So sánh hiệu quả phương pháp IUI có kích thích buồng trứng bằng AI hoặc CC trong điều trị vô sinh tại bệnh viện phụ sản trung ương từ tháng 52009 đến tháng 102009

CÁC CHỮ VIẾT TẮTAI : Aromatase Inhibitor Men thơm hóa BMI : Body Mass Index Chỉ số khối lượng cơ thể BTĐN : Buồng trứng đa nang BVPSTƯ : Bệnh viện Phụ Sản Trung ương BVBMVTSS : Bảo vệ bà

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

  

TRẦN THỊ NGỌC PHƯỢNG

SO SÁNH HIỆU QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP IUI

CÓ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG VỚI AI HOẶC CC TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN

TRUNG ƯƠNG TỪ THÁNG 05 – 10/2009

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II

HÀ NỘI – 2009

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AI : Aromatase Inhibitor (Men thơm hóa)

BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối lượng cơ thể)

BTĐN : Buồng trứng đa nang

BVPSTƯ : Bệnh viện Phụ Sản Trung ương

BVBMVTSS : Bảo vệ bà mẹ và trẻ sơ sinh

CRNN : Chưa rõ nguyên nhân

FSH : Follicle Stimulating Hormone

GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone

GnRHa : GnRH đồng vận

HCG : human Chorionic Gonadotropin

HTSS : Hỗ trợ sinh sản

ICSI : Intracytoplamic Sperm Injection

IGF-1 : Insulin like-grow-factor-1

IGF-2 : Insulin like-grow-factor-2 IGFBP : Insulin like-grow factor-binding protein

IU : International Unit – Đơn vị quốc tế

IUI : (IntraUterine Insemination – IUI) Bơm tinh trùng vào

buồng tử cung

IVF : In – Vitro – Fertilization

PTTK : Phẫu thuật tiểu khung

Lời cảm ơn!

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ và những chân tình sâu nặng của quớ Thầy

Cô, bạn bè đồng nghiệp cựng cỏc cơ quan.

Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn :

Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn phụ sản Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt cho tôi trong thời gian qua.

Đảng ủy, Ban Giám Đốc Bệnh Viện Phụ Sản Trung Ương, Trung tâm

hỗ trợ sinh sản, Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Phụ sản Trung ương đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới

Gs.Ts TRẦN THỊ PHƯƠNG MAI.nguyên là:

- Phó Vụ trưởng Vụ sức khỏe sinh sản Bộ Y Tế,Giỏo sư đầu ngành sản phụ khoa,Giảng viờn chớnh Bộ môn phụ sản Đại Học Y Hà Nội.

- Giáo sư của Bệnh viện Phụ sản Trung ương.

- Phó chủ tịch Hội phòng chống HIV Việt Nam.

- Uỷ viên ban chấp hành Hội Kế hoạch hóa gia đình Việt Nam

- Thành viên ủy ban Y Tế khu vực Châu Á Thái Bình Dương của Tổ chức Y Tế Thế giới.

Nay là cố vấn cao cấp chuyên môn về BVBMTE Bộ Y Tế

Là Người Mẹ, Người Thầy đã dìu dắt, giúp đỡ, tạo mọi điều kiện, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành tốt luận văn này

PGs.Ts NGUYỄN VIẾT TIẾN Giám đốc Bệnh viện Phụ sản Trung ương,

Chủ nhiệm Bộ môn Phụ sản – Trường Đại học Y Hà Nội, Thầy đã nhiệt tình

giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Ts LÊ MINH CHÂU,Phó khoa khám bệnh Bệnh Viện Phụ Sản Trung ương

đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn chỉnh luận văn.

Các giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ trong hội đồng khoa học thông qua đề

cương và bảo vệ luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn chỉnh luận văn tốt nghiệp.

Tập thể cán bộ nhân viên Trung tâm hỗ trợ sinh sản , khoa khám bệnh Bệnh viện Phụ sản Trung ương đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học

tập và nghiên cứu để tôi hoàn thành luận văn.

Lãnh đạo Sở y tế An giang, Ban Giám Đốc Bệnh viện Đa khoa Huyện Tõn Chõu Tỉnh An Giang.

Đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới CHỒNG TễI và tất cả người thân

trong gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, chia sẽ khó khăn với tôi

trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Xin trân trọng cám ơn !

Hà nội ngày 29 tháng 12 năm 2009 Trần Thị Ngọc Phượng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu "So sánh hiệu quả của phương

pháp IUI có kích thích buồng trứng với AI hoặc CC trong điều trị vô sinh tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương từ tháng 05 – 10/2009" là đề tài do tự bản

thân tôi thực hiện

Các số liệu trong bản luận văn là hoàn toàn thực tế, chưa từng đượccông bố ở bất kỳ một công công trình nào khác

Trần Thị Ngọc Phượng.

1.3.1 Sự di chuyển của tinh trùng vào noãn 13

1.3.2 Các điều kiện cần phải có để thụ tinh và làm tổ 16

1.4 Kích thích buồng trứng trong IUI 18

1.4.1 Các thuốc KTBT thường dùng trong IUI 18

1.4.2 Phác đồ kích thích buồng trứng với clomiphene citrate, aromatase

inhibitor trong IUI 27

1.5 Kỹ thuật IUI 28

1.5.1 Chuẩn bị tinh trùng :28

1.5.2 Kỹ thuật IUI 28

1.6 Chỉ định của IUI 31

1.7 Tai biến của IUI 31

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 Đối tượng nghiên cứu 32

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 32

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 32

2.2 Phương pháp nghiên cứu 33

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 33

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 33

2.2.3.Tiến hành nghiên cứu 34

2.3 KTBT: 35

2.4 Chỉ định IUI: 35

2.5 Thực hiện IUI: 35

2.6 Thu thập số liệu 36

2.6.1 Các biến số về lâm sàng 36

2.6.2 Các biến số về phi lâm sàng 36

2.6.3 Các tiêu chuẩn có liên quan đến nghiên cứu 36

2.6.4 Tiêu chuẩn đánh giá thành công 36

2.7 Xử lý số liệu 37

2.8 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu: 37

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 38

3.3.1 Tỷ lệ có thai lâm sàng trong cả 2 phác đồ 43

3.3.2 Tỉ lệ có thai trên số bệnh nhân của phác đồ CC và AI43

3.3.3 Liên quan giữa nhóm tuổi và có thai 43

3.3.4 Liên quan giữa loại vô sinh và có thai 43

3.3.5 Liên quan giữa số vòi trứng thông và có thai 43

3.3.6 Liên quan giữa số lượng nang noãn và tỉ lệ có thai 43

3.3.7 Liên quan giữa kích thước nang noãn và có thai 43

3.3.8 Liên quan giữa độ dày niêm mạc tử cung và tỷ lệ có thai 433.3.9 Liên quan giữa số lần IUI trong 1 CK và có thai 43

Chương 4: BÀN LUẬN 43

4.1 Mô tả đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 43

4.2 Độ dày niêm mạc tử cung 43

4.3 Nang noãn trưởng thành trong hai phác đồ 43

4.3.1 Số nang noón trưởng thành trung bỡnh trờn tổng số chu kỳ 434.3.2 Kớch thước nang noón trưởng thành trung bỡnh giữa 2 phỏc đồ

434.4 Kết quả cú thai trong hai phỏc đồ 43

4.4.1 Tỷ lệ cú thai trờn số bệnh nhõn 43

4.4.2.Tỷ lệ cú thai trờn tổng số chu kỳ 43

4.5 Xác định các yếu tố liên quan đến tỉ lệ có thai của hai phác đồ qua kỹthuật IUI 43

4.5.1 Mối liờn quan giữa tuổi vợ và cú thai 43

4.5.2 Liờn quan giữa số lượng nang noón trưởng thành và cú thai 434.5.3 Liờn quan giữa độ dày nội mạc tử cung và cú thai 43

4.5.4 Liờn quan giữa vũi tử cung thụng và cú thai 43

4.5.5 Mối liờn quan giữa tỉ lệ cú thai với số lần bơm IUI trờn 1 chu kỳ

434.5.6 Sự khỏc nhau của tỉ lệ cú thai theo phõn loại vụ sinh 43

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Một số giá trị bình thường của TDĐ 13

Bảng 3.1 So sánh về tuổi, thời gian bị vô sinh, số vòi trứng bị tắc giữa

hai nhóm 43Bảng 3.2 So sánh tỷ lệ phân bố loại vô sinh 43

Bảng 3.3 So sánh nguyên nhân vô sinh giữa 2 nhóm 43

Bảng 3.4 Tỉ lệ số nang noãn > 18 mm tính trên mỗi chu kỳ giữa 2 phác đồ

43Bảng 3.5 So sánh số nang noãn > 18mm trung bình trong tổng số chu kỳ

giữa 2 phác đồ 43Bảng 3.6 So sánh kích thước nang noãn trưởng thành trung bình giữa 2

phác đồ 43Bảng 3.7 Độ dày niêm mạc tử cung trung bình vào ngày phóng noãn giữa 2

phác đồ 43Bảng 3.8 Tỉ lệ có thai cộng dồn trên tổng số chu kỳ 43

Bảng 3.9 Liên quan giữa nhóm tuổi và có thai/ phác đồ KTBT 43Bảng 3.10 Liên quan giữa số lượng nang noãn và tỉ lệ có thai 43

Bảng 3.11 Liên quan giữa kích thước nang noãn và có thai 43

Bảng 3.12 Liên quan giữa độ dày niêm mạc tử cung và tỉ lệ có thai/ 2 phác đồ

43Bảng 3.13 Liên quan giữa số lần IUI trong 1 CK và có thai trong 2 phác đồ

43Bảng 4.1 Tuổi của bệnh nhân trong 1 số nghiên cứu khác 43

DANH MỤC BIỂU

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi vợ theo nhóm 38

Biểu đồ 3.2 Phân bố thời gian vô sinh 39

Biểu đồ 3.3 Loại vô sinh 39

Biểu đồ 3.4 Nguyên nhân vô sinh 40

Biểu đồ 3.5 Phân bố tuổi vợ theo nhóm 40

Biểu đồ 3.6 Phân bố thời gian vô sinh 41

Biểu đồ 3.7 Loại vô sinh 42

Biểu đồ 3.8 Nguyên nhân vô sinh 42

Biểu đồ 3.9 Nguyên nhân chuyển phác đồ của 2 nhóm điều trị 43

Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ có thai lâm sàng của cả 2 phác đồ 43

Biểu đồ 3.11 Tỉ lệ có thai trên số bệnh nhân của phác đồ CC và AI 43Biểu đồ 3.12 Liên quan giữa loại vô sinh và có thai trong 2 phác đồ 43Biểu đồ 3.13 Liên quan giữa số vòi trứng thông và có thai trong 2 phác đồ

43

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Sơ đồ minh họa vai trò của trục vùng dưới đồi tuyến yên

-buồng trứng 4

Hình: 1.2 Sơ đồ minh hoạ sự phát triển nang noãn 7

Hình: 1.3 Sơ đồ minh họa cơ chế phóng noãn 11

Hình: 1.4 Hình dạng và kích thước tinh trùng bình thường [6] 12

Hình 1.5: Công thức hóa học của CC 20

Hình 1.6: Dạng bào chế của CC 20

Hình 1.7 Công thức cấu tạo của tamoxifen 24

Hình 1.8 Dạng bào chế của Tamoxifen (Nolvadex) 25

Hình:1.9 Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung 30

Hình:1.10 Hiện tượng thụ tinh trong IUI 30

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vô sinh không chỉ là vấn đề đã và đang được quan tâm ở các nước mà còn

là một trong những vấn đề hàng đầu trong chiến lược chăm sóc sức khoẻ sinhsản của thế giới

Ở Việt Nam tỷ lệ vô sinh ngày càng cao.Tỷ lệ này theo Nguyễn KhắcLiêu là 13%, trong đó nguyên nhân do chồng là 40%, do vợ là 40% số còn lại

là không rõ nguyên nhân [8]

Từ thực trạng trên, ở nước ta việc điều trị vô sinh là một nội dung quan trọngcủa chiến lược chăm sóc sức khoẻ sinh sản và chiến lược dân số từ năm 2001 – 2010

Có nhiều phương pháp điều trị vô sinh, trong đó phương pháp kíchthích buồng trứng (KTBT) bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI), làphương pháp phổ biến, đơn giản, ít nguy hiểm, chi phí thấp, đạt hiệu quả cao,phù hợp với hoàn cảnh thực tiễn hiện nay.Vỡ kỹ thuật này có thể triển khairộng rãi đến tuyến tỉnh và các trung tâm y tế có cán bộ được đào tạo và có đủtrang thiết bị đáp ứng cho kỹ thuật này

Các báo cáo về tỷ lệ có thai lâm sàng của phương pháp IUI dao động rấtlớn từ 10% - 30% Sự kết hợp KTBT với IUI đã đưa đến sự cải thiện rõ rệt tỷ

lệ có thai lâm sàng của kỹ thuật này

KTBT bằng Clomiphen Citrate (CC) kết hợp với IUI đã được chứngminh là có hiệu quả trong điều trị vô sinh do người vợ có rối loạn phúngnoón Cỏc chu kỳ sử dụng CC, mặc dù chi phí thấp nhưng thường gây niêmmạc tử cung (NMTC) mỏng và chất nhày cổ tử cung (CTC) không thuận lợi,tác dụng kháng estrogen kéo dài Các tác dụng này khiến tỷ lệ có thai thấp và

tỷ lệ sẩy thai tăng [35]

Trong những năm gần đây, thuốc ức chế men thơm hoá AromataseInhibitor (AI) đã được nghiên cứu để điều trị vô sinh [58], AI là mộtcytochrome P – 450 haemoprotein, phức hợp enzyme có tác dụng làm ngăn

chặn quá trình chuyển hóa của androstenedione và testosterone thành estrogen

do đó làm ức chế chọn loc quá trình tổng hợp estrogen [30]

Khi sử dụng AI vào đầu pha nang noãn, có thể gia tăng sự chế tiết củaFSH từ tuyến yên và kích thích nang noãn phát triển AI có thời gian bán huỷngắn (48 giê) so với CC và do đó nó được đào thải nhanh chóng khỏi cơ thể[38],[61] Ngoài ra, do không có tác dụng ức chế cạnh tranh với thụ thểestrogen trên mô đích nên nó không có những tác dụng bất lợi của CC mà ta

đã biết [57]

Nhiều báo cáo gần đây đã chứng minh hiệu quả của AI trong KTBT trênbệnh nhân kháng CC [56],[57] AI với các đặc tính và hiệu quả nổi bật, có thểtrở thành một trong những thuốc sử dụng thường quy để KTBT trong tương lai

Cho đến nay, chưa có báo cáo nào ở Việt Nam khảo sát về hiệu quảcủa các chất AI với các phác đồ khác nhau để kích thích buồng trứng

Tại bệnh viện Phụ Sản Trung ương đã thực hiện kỹ thuật IUI sau khi kíchthích sự phát triển của nang noãn và gây phóng noãn từ gần 30 năm nay[14],nhưng chưa có thống kê chính xác về việc so sánh hiệu quả có thai của phươngpháp IUI qua từng phác đồ kích thích nang noãn phát triển

Xuất phát từ thực tế nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “So

sánh hiệu quả phương pháp IUI có kích thích buồng trứng bằng AI hoặc

CC trong điều trị vô sinh tại Bệnh viện Phụ sản trung ương từ tháng 5/2009 đến tháng 10/2009" với các mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm của đối tượng nghiên cứu.

2 So sánh hiệu quả kích thích nang noãn phát triển của hai phác đồ.

3 Xác định tỷ lệ có thai của hai phác đồ qua kỹ thuật IUI.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Định nghĩa về vô sinh

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), vô sinh là trạng thái không cóthai sau một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháptránh thai nào [8]

Đối với những trường hợp mà nguyên nhân vô sinh đã tương đối rõràng thì việc tính thời gian không còn được đặt ra, hoặc với các cặp vợ chồng

mà vợ trên 35 tuổi, sau 6 tháng mong muốn có con mà không có thai cũng đãđược coi là vô sinh, cần được khám và điều trị sớm

Vô sinh nguyờn phỏt (vô sinh I) là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứphát (vô sinh II) là trong tiền sử đã từng có thai ít nhất 1lần Vô sinh nam là

vô sinh có nguyên nhân hoàn toàn do người chồng, vô sinh nữ là khi nguyênnhân hoàn toàn do người vợ Vô sinh không rõ nguyên nhân là trường hợpkhám và làm các xét nghiệm thăm dò kinh điển hiện có mà không phát hiệnđược nguyên nhân nào có thể giải thích được

1.2 Sự thụ thai

Sự thụ thai bao gồm hai quá trình: sự thụ tinh và sự làm tổ của trứng.Thụ tinh là sự kết hợp của một tế bào đực (tinh trùng) và một tế bào cỏi(noón) để tạo thành một tế bào mới là trứng Trứng sẽ làm tổ để phát triểnthành thai và phần phụ của thai [20]

1.2.1 Noãn bào

1.2.1.1 Sinh lý sinh sản của nữ giới:

Chức năng sinh sản của cả nam và nữ giới được điều hoà và kiểm soátbởi hệ thống thần kinh - nội tiết Trung tâm của hệ thống sinh sản nữ giới là haibuồng trứng với hai chức năng sản xuất nội tiết và sản xuất noãn Sự hoạt độngcủa các chức năng buồng trứng được gắn với một hệ thống kiểm soát phức tạp,bao gồm chức năng của hệ thần kinh trung ương, vùng dưới đồi, tuyến yên và

bản thân nội tại buồng trứng Tất cả các cơ quan tham gia vào quá trình điều hoànày nằm trong mối tương tác qua lại dưới dạng kích thích hoặc ức chế thông quacác nội tiết tố hướng sinh dục hoặc nội tiết tố sinh dục [2].

1.2.1.2 Vai trò của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng

Chức năng của buồng trứng (BT) có liên quan mật thiết với hoạt độngcủa trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng Trong mối liên quan củacác hormone được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiếtđược thực hiện hài hoà nhờ có cơ chế hồi tác

Hỡnh 1.1 Sơ đồ minh họa vai trò của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng

(Theo Clinical Gynecologic Endocrinogy and Infertility-Sixth Edition-Lippincott Williams and Wilkins)

Vùng dưới đồi

Tuyến yên

Buồng trứng

* Vùng dưới đồi:

Vùng dưới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3

và nằm chính giữa hệ thống viền, tiết ra hormone giải phóng FSH và LH gọi

là GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) GnRH được phóng thích vào

hệ thống mạch máu tới thuỳ trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh và đượcbài tiết theo nhịp, cứ 1 đến 3 giờ GnRH được bài tiết một lần, mỗi lần kéo dàitrong vài phút [3]

Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thuỳ trước tuyến yên bài tiếtFSH và LH theo cơ chế gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiếncalci nội bào tăng và hoạt hoỏ cỏc tiểu đơn vị của gonadotropin Khi sử dụngGnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dẫn đến làm giảm thụthể, do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống Vì vậy, thiếu GnRH hoặcnếu đưa GnRH liên tục vào tuyến máu đến tuyến yên thì cả FSH và LH đềukhông được bài tiết [68],[27]

* Tuyến yên:

Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xương bướm Tuyếnyên gồm 2 phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khác nhau

đó là thuỳ trước và thuỳ sau [3]

Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chếtiết nhiều loại hormone khác nhau, trong đó cú cỏc tế bào bài tiết hormonehướng sinh dục FSH và LH duới tác dụng của GnRH [3],[46]

Mỗi hormone mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quanđến tác dụng hiệp lực:

FSH: Có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển

và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏcủa nang noãn

LH: Có tác dụng :

- Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành

- Phối hợp FSH gây hiện tượng phúng noón

- Kích thích tế bào hạt và vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồngthời duy trì sự tồn tại của hoàng thể

- Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiếtprogesterone và tiếp tục bài tiết estrogen

* Buồng trứng :

Có hai buồng trứng hình bầu dục nằm ở hai bên, cạnh tử cung với kíchthước 4 x 2 x 1 cm Ở người trưởng thành, người ta chia buồng trứng làm haiphần theo cấu trúc và chức năng là vùng vỏ buồng trứng và vùng tuỷ buồngtrứng Các nang noón nguyờn thuỷ tập trung chủ yếu ở phần vỏ buồng trứng,chúng bao gồm cỏc noón bào được bao quanh bởi các tế bào hạt, ngoài cùng

là các tế bào vỏ Vùng tuỷ buồng trứng chủ yếu là các tế bào của tổ chức liênkết không có chức năng sinh sản [2]

Khởi đầu thời kỳ trưởng thành sinh dục ở hai buồng trứng có khoảng400.000 nang noón nguyờn thuỷ và nang noãn ở tất cả các giai đoạn Sựtrưởng thành của nang noãn trải qua các giai đoạn nang noón nguyờn thuỷ,nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, tam cấp và nang de Graaf Sự trưởngthành từ nang noón nguyờn thuỷ đến giai đoạn nang noãn thứ cấp phụ thuộchormone FSH và LH kéo dài khoảng 3 tháng [40]

Hình: 1.2 sơ đồ minh hoạ sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis).

(Theo CONSER VATIVE INSER TILITY MANAGEMENT-Informa Healthcare-2007 )

▪ Chức năng của buồng trứng:

Chức năng ngoại tiết (sinh noãn)

Nang noón nguyờn thuỷ có đường kính 0,05 mm Dưới tác dụng của FSHnang noãn lớn lên, chín Nang noón chớn có đường kính xấp xỉ 20 mm Noãn chứatrong nang này cũng chín và chịu tác dụng phân bào Noón chớn có đường kínhkhoảng 100 àm Dưới tác dụng của LH nang noón chớn phúng ra 1 noónchớn có thể thụ tinh được vào giữa chu kỳ kinh nguyệt

Chức năng nội tiết (chế tiết hormone sinh dục)

BT chế tiết ra 3 hormone chính: estrogen, progesterone và androgen làcác hormone sinh dục có nhân steran nờn cũn được gọi là các steroid sinhdục

.Estrogen do các tế bào hạt các lớp áo trong của nang noãn bài tiếttrong nửa đầu CKKN và nửa sau do hoàng thể bài tiết ra

.Progesterone do các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết ra.

.Androgen do các tế bào rốn của BT chế tiết ra

Các hormone của nang noãn và cả hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTCgiúp cho phôi làm tổ và nếu như người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây

ra kinh nguyệt [40]

1.2.1.3.Cơ chế phúng noón

Trong mỗi một chu kỳ rụng trứng có khoảng 30 nang noãn tạo thành mộtđoàn hệ noãn mà sự phát triển và trưởng thành của chúng phụ thuộc vàogonadotropin Từ đoàn hệ noãn này sẽ có một nang noãn vượt trội được pháttriển và trưởng thành Các hormone tham gia vào quá trình phát triển và trưởngthành nang noãn gồm có các gonadotropin, inhibin và activin Quá trình chọnlọc, phát triển và trưởng thành của nang noón nguyờn thuỷ bao gồm :

- Nang sơ cấp có đường kính khoảng 50àm

- Nang thứ cấp có đường kính khoảng 200àm

- Nang tam cấp có đường kính khoảng 500àm, bắt đầu hình thành lớp

vỏ trong nang, hình thành gũ noón và dịch trong nang

- Nang noãn trưởng thành có đường kính khoảng 20mm, dịch trongnang chế tiết nhiều, tế bào vỏ tăng sinh mạnh

Người ta chia quá trình phát triển nang noãn thành những giai đoạn sau:

* Pha nang noãn sớm

FSH sau khi vượt qua giá trị ngưỡng cửa từng cá thể sẽ kích thích các

tế bào hạt của buồng trứng sản xuất insulin like-grow-factor-2 (IGF-2) Dướitác động của IGF-2 các tế bào vỏ buồng trứng biệt hoá thành lớp tế bào vỏtrong và bao bọc nang noãn một cách trực tiếp Các tế bào vỏ trong này đápứng với tác động điều hoà của các hormone tuyến yên thông qua các thụ thể

của FSH và LH Khi cholesterol trong máu được đưa vào tế bào vỏ chúngđược chuyển hoá thành các androstenedione và testosterone Các steroid này

sẽ được phóng thích khoảng một nửa vào máu ngoại vi Nửa còn lại khuyếchtán vào trong lớp tế bào hạt đang trưởng thành và sẽ được tạo vòng thơm dướitác động của aromatase để thành estrone và estradiol [50]

FSH là hormone điều hòa chính của tuyến yên đối với sự phát triển củanang noãn Trước hết, dưới tác dụng của FSH các tế bào hạt sẽ được kíchthích sản xuất ra IGF-2 IGF-2 biệt hoá tế bào vỏ buồng trứng thành lớp tếbào vỏ trong Cuối cùng dưới tác dụng của LH, các tế bào vỏ trong sản xuấttestosterone từ cholesterol sẽ chuyển thành estradiol dưới tác động củaaromatase

Để hạn chế sự sản xuất androgen quá mức, các tế bào hạt tiết ra activin.Chất activin này không những ức chế sự sản xuất androgen trong tế bào vỏ

mà còn kích thích tuyến yên sản xuất FSH Cơ chế điều hoà này đảm bảo chocác hệ thống tạo vòng thơm cho estradiol hoạt động đầy đủ trong các tế bàohạt, đồng thới giúp cho các tế bào hạt trở nên nhạy cảm với LH

- Trong pha nang noãn sớm, FSH kích thích tế bào hạt buồng trứng sảnxuất cả activin lẫn inhibin

- Khi nồng độ activin tại buồng trứng tăng sẽ kích thích tuyến yên chếtiết FSH và ức chế tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol

- Khi nồng độ inhibin tại buồng trứng tăng sẽ ức chế tuyến yên tiếtFSH và kích thích tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol

FSH còn kích thích sự tăng sinh tế bào hạt buồng trứng thông quainsulin line-grow-factor-1 (IGF-1) IGF-1 được sản xuất tại gan dưới tác độngcủa hormone tăng trưởng gonadotropin releasing hormone (GnRH), dướidạng insulin grow factor-binding protein (IGFBP) Khi nồng độ FSH tăng sẽ

kích thích tác dụng của IGFBP protease, khi đó IGF-1 được tách khỏi IGFBP

và có tác dụng lên tế bào hạt buồng trứng [55]

* Pha chọn lọc

Khi các nang noãn càng trưởng thành, số lượng tế bào hạt ngày càngtăng, sự sản xuất follistatin cũng tăng lên Follistatin gắn một cách đặc hiệuvào activin và nó làm giảm tác dụng của activin Mặt khác chất inhibin đồngthời sản xuất sẽ có tác dụng đối lập với activin làm cho FSH thiếu hụt mộtcách tương đối Chỉ những nang noón cú lượng tế bào tăng nhạy với FSH mới

Những nang noãn mà sự nhạy cảm của các tế bào hạt không đủ tới mứccần thiết do sự thiếu hụt tương đối FSH sẽ thoái triển để nhường chỗ cho nangnoãn vượt trội Chỉ một nang noãn vượt trội tiếp tục phát triển trưởng thành

và chín ở giai đoạn tiền phúng noón [37]

* Sự phúng noón

Nang noãn vượt trội ngày càng chế tiết nhiều estradiol đến một mức độcao vào giữa chu kỳ dẫn đến xuất hiện đỉnh LH Lượng lớn LH kích thích cácprostaglandin tạo ra chuỗi phản ứng sinh ra các men huỷ protein trên thànhnang noón Các men proteinase tiêu huỷ màng cơ bản của nang noãn dẫn đếnhiện tượng phúng noón (cũn gọi là hiện tượng rụng trứng) [40]

Hình: 1.3 Sơ đồ minh họa cơ chế phúng noón

(Theo CONSER VATIVE INSER TILITY MANAGEMENT-Informa Healthcare-2007 )

1.2.2 Tinh dịch và tinh trùng.

1.2.2.1 Tinh trùng bình thường.

Tinh trùng bình thường với kích thước 5,0 x 3,5 àm ,cú đầu hình ovalđều đặn, với phần acrosome dễ xác định chiếm khoảng 40-70 % phần chópnhọn của đầu Dưới phần đáy của đầu kéo dài thành một đuôi (flagellium)được gắn cân xứng với phần đầu Ngay dưới phần đầu, phần đầu tiên của đuôiđược coi như là phần giữa (mid-piece) có vẻ như dài hơn 1 chút so với phầnđuôi, chiều ngang tối đa là 1àm và dài khoảng 7,0-8,0 àm Đường kính phần

Vượt trội

Sự phóng noãn

Thể vàng Bạch thể

đuôi từ 0,4-0,5àm và dài khoảng 50 àm Đuụi không được bị cuộn hay cóđường kính không đồng nhất Phần đuôi cũng không được gẩy khúc một cáchbất thường và có điểm cuối dễ nhìn thấy Để tuân thủ trong việc đánh giá hìnhdạng, tất cả những dạng không nằm trong ranh giới giới hạn bình thường kể trênđều được coi là bất thường [19]

Hình: 1.4 Hình dạng và kích thước tinh trùng bình thường [6].

1.2.2.2 Tinh dịch đồ.

Trong quá trình khám và chẩn đoán một cặp vợ chồng vô sinh, tinh dịch

đồ là một xét nghiệm thường quy, bắt buộc Tinh dịch đồ là một xét nghiệmđơn giản, dễ thực hiện cũng là xét nghiệm cơ bản, đầu tiên được làm để đánhgiá bước đầu khả năng sinh sản của người chồng [19]

Bảng 1.1: Một số giá trị bình thường của TDĐ (WHO 1999)[19],[76]

* Độ di động của tinh trùng được đánh giá như sau:

A: di động tiến tới, nhanhB: di động tiến tới, chậmC: di động không tiến (nhúc nhích tại chỗ)D: không di động

Trong đó A là chỉ số quan trọng

1.3 Sự thụ tinh và làm tổ của trứng

1.3.1 Sự di chuyển của tinh trùng vào noãn

1.3.1.1 Sự di chuyển của tinh trùng.

Khi giao hợp, tinh trùng từ túi tinh, các ống sinh tinh đổ xuống và trộnvới dịch của túi tinh, tuyến tiền liệt và ống dẫn tinh, hỗn hợp dịch này đượcgọi là tinh dịch chứa tinh trùng Tinh trùng được phóng vào âm đạo, đọng ởcùng đồ sau của âm đạo pH tinh dịch là 7,2 - 7,8, trong khi pH âm đạo

thường < 5,0 do đó ngay sau khi phóng tinh, tinh dịch đụng, vún cục nhờ cácenzym đông đặc của dịch tuyến tiền liệt tác dụng vào fibrinogen có trong tinhdịch để bảo vệ tinh trùng khỏi môi trường acid của âm đạo và giữ tinh trùng ở

vị trí gần cổ tử cung, tránh chảy ngược ra ngoài Môi trường âm đạo sau đó bịkiềm hoá do pH kiềm của tinh dịch Sự ly giải bắt đầu xảy ra, nhờ tác độngcủa fibrinolysin có trong dịch tuyến tiền liệt và giải phóng tinh trùng Các cơchế này làm tăng tối đa số lượng tinh trùng vào được đến cổ tử cung [7]

Trong giai đoạn phúng noón, do ảnh hưởng của estrogen, chất nhầy cổ tửcung nhiều và loãng hơn, thuận lợi cho sự di chuyển của tinh trùng vào cổ tửcung Niêm mạc cổ tử cung có nhiều kẽ Rất nhiều tinh trùng sau khi đi vào cổ

tử cung bị giữ ở các kẽ này Sau đó tinh trùng tiếp tục từ các kẽ này đi lên vàobuồng tử cung Sự di chuyển của tinh trùng trong buồng tử cung nhờ đuôi vậnđộng và được hỗ trợ bởi nhiều yếu tố: sự co giãn của cơ trơn tử cung, dịchtrong lòng tử cung và nếp gấp nội mạc tử cung, sự co giản của cơ trơn vòi tửcung, các nhung mao của biểu mụ vũi tử cung và môi trường của vòi tử cung

Trong thời gian di chuyển tại tử cung và vòi tử cung đầu tinh trùngđược hoạt hoá Quá trình này tạo sự thay đổi của màng ở đầu tinh trùng, làmtiền đề cho phản ứng cực đầu và sự thụ tinh với noãn sau này [7]

1.3.1.2 Ảnh hưởng của chất nhầy cổ tử cung (CTC) đối với sự thâm nhập của tinh trùng

CTC người có cấu trúc hình trụ, thành dầy thuôn về phía lỗ ngoàiCTC Tuyến nhầy CTC là một hệ phức tạp các khe, tụ lại với nhau tạo thànhcác khoang ảo của tuyến Cấu trúc của các khe thay đỗi theo lứa tuổi, tìnhtrạng bệnh tật và các giai đoạn của vòng kinh

Biểu mô CTC bao gồm các dạng tế bào chế tiết khác nhau và có nhiềucác hạt chế tiết Dịch tiết của các tế bào này góp phần tạo nên chất nhầy CTC.Chất nhầy CTC được chế tiết bởi các tế bào biểu mô trụ và những tế bào này

thay đổi theo chu kỳ nội tiết của vòng kinh Các hormone của buồng trứngđiều khiển hoạt động chế tiết chất nhầy CTC: estrogen kích thích sự sản sinhnhiều dịch nhầy còn progestin thì ức chế hoạt động chế tiết của các tế bàobiểu mô tuyến này Ở những người phụ nữ bình thường, trong độ tuổi sinh đẻ,lượng dịch nhầy được sản sinh trong một ngày thay đổi từ 0,5ml ở giữa vòngkinh xuống 0,1ml ở các giai đoạn khác của vòng kinh [3].

Sự thay đổi chu kỳ về độ đậm đặc của chất nhầy CTC có thể ảnh hưởngtới khả năng thâm nhập và sự sống còn tinh trùng [22]

Tinh trùng có khả năng thâm nhập vào chất nhầy CTC bắt đầu vàokhoảng ngày thứ 9 của vòng kinh 28 ngày và tăng lên một cách từ từ tới thờiđiểm phúng noón Sự thâm nhập của tinh trùng thường bị giảm sau khi phúngnoón 1-2 ngày Những tinh trùng di động được hướng theo sợi nhầy vào CTC,

ở đó nó được phóng thích từ từ vào tử cung và vào vòi Fallop CTC và sự chếtiết chất nhầy của nó ảnh hưởng tới tinh trùng như sau [9]:

1- Làm tăng khả năng thâm nhập của tinh trùng vào chất nhầy xungquanh thời điểm phúng noón và làm giảm khả năng này vào những thời điểmkhác của vòng kinh

2- Bảo vệ tinh trùng khỏi bị ảnh hưởng của các tác nhân có hại trongmôi trường âm đạo và khỏi bị thực bào

3- Bổ sung năng lượng dự trữ cho tinh trùng

Nếu chất nhầy CTC có độ nhớt cao (đặc) và có nhiều bạch cầu, tinhtrùng thâm nhập vào CTC kém và mất khả năng hoạt động Điều này cũngxảy ra khi chất nhầy CTC của người vợ có kháng thể kháng tinh trùng [18]

1.3.1.3 Sự di chuyển của noãn.

Đoạn đường đi của noãn ngắn hơn so với tinh trùng, nhưng noón khụng

tự di chuyển được, nó phải dựa vào các yếu tố xung quanh

Khi vỡ nang Graff, noãn thoát ra và nằm ở bề mặt của buồng trứng (ởgiai đoạn noãn bào cấp II) Trước khi phúng noãn, những tua của loa vòi tửcung chuyển động mạnh, quét trên khắp vòi tử cung Khi được phóng thích rakhỏi buồng trứng, noãn được bọc ngoài bởi một màng trong suốt và lớp tế bàohạt [18] Sau đú noãn được hút về vòi tử cung (chưa rõ cơ chế này) trong đóchỉ biết rằng chỉ có sự hoạt động của các tua vòi tử cung, yếu tố "hướng tâm"của chất dịch chuyển động về phía loa vũi đó có sẵn trong ổ bụng Khi tới lỗcủa loa vòi tử cung noãn sẽ vượt qua và di chuyển vào trong vòi tử cung khánhanh, chỉ vài giờ sau là tới chỗ tinh trùng [7]

Ngoài ra, nồng độ estrogen cao trong giai đoạn phúng noón đó kíchthích sự co bóp các cơ trơn nờn đó đẩy noãn đi nhanh hơn Noãn và tinh trùng

sẽ gặp nhau và thụ tinh khoảng 1/3 ngoài của vòi tử cung [7]

1.3.2 Các điều kiện cần phải có để thụ tinh và làm tổ.

1.3.2.1 Những điều kiện của sự thuù tinh

- Phải có giao tử cái, đó là noón chớn, đó được phóng ra khỏi vỏ nang

- Phải có giao tử đực, đó là tinh trùng, với số lượng và chất lượng đầy đủ

- Phải có sự tiếp xúc giữa noãn và tinh trùng, hoặc bằng giao hợp xuấttinh tự nhiên, hoặc bằng thụ tinh nhân tạo, hoặc bằng thụ tinh ống nghiệm

- Phải có sự đâm xuyên của tinh trùng vào noãn và có kết hợp giữa hai tiềnnhân đực và cái để thành trứng, có khả năng phát triển nhanh thành phôi,thành thai Sự đâm xuyên này có thể tự nhiên, có thể qua phương pháp bơmtinh trùng vào noãn [9]

1.3.2.2 Những điều kiện của sự làm tổ

- Vòi tử cung phải thông tốt có nhu động thích hợp, sinh lý, để trứng di

chuyển vào trong buồng tử cung được

- Nội mạc tử cung phải được chuẩn bị trước bằng estrongen rồi estongen

và progesterone để đạt được khả năng chế tiết tốt, trở thành màng rụng Chấtchế tiết này là chất nuôi dưỡng trứng ở giai đoạn lơ lửng trong buồng tử cung,chưa làm tổ ngay

- Trứng phải ở giai đoạn phôi nang để có những nguyên bào nuôi bao

quanh ở bên ngoài tiết enzym tiêu protein, làm huỷ tế bào nội mạc tử cung,vựi sõu vào nội mạc tử cung và bám chắc được vào nội mạc tử cung

- Khi trứng đã bám chắc được vào nội mạc tử cung, các enzym của cỏc

nguyờn bào nuôi phải tiếp tục làm lỏng được tế bào của nội mạc tử cung biếnchúng thành chất dinh dưỡng ban đầu cho trứng, đồng thời giúp cho trứng lỳnsõu được vào lòng của nội mạc tử cung và làm tổ [7]

Ở mổi giai đoạn cũn cú nhiều yếu tố khác tham gia vào sự hình thànhthai nghén và sinh đẻ Chỉ cần thiếu một trong những yếu tố trên đây là khôngthực hiện được thai nghén và sinh đẻ

Có khoảng vài trăm tinh trùng đến được 1/3 ngoài vòi tử cung để gặpnoãn Sự thụ tinh diễn ra ở đoạn bóng của vòi tử cung Dưới tác động của cỏclụng chuyển và sự co thắt của cơ trơn vòi tử cung, phôi di chuyển trong dịchcủa vòi tử cung về hướng buồng tử cung Phôi đến buồng tử cung khoảng 4-5ngày sau khi thụ tinh Ở trong buồng tử cung phôi tiếp tục phân chia trongmôi trường dịch tiết của nội mạc tử cung vài ngày trước khi làm tổ Trongthời gian đó, nội mạc tử cung được chuẩn bị cho quá trình làm tổ dưới ảnhhưởng của progesterone do buồng trứng tiết ra trong giai đoạn hoàng thể [20]

1.4 Kích thích buồng trứng trong IUI

Kích thích buồng trứng (KTBT) được sử dụng trong điều trị vô sinhmột cách đơn thuần hoặc phối hợp bơm tinh trùng vào buồng tử cung(intrauterine insemination – IUI), hoặc các biện pháp hỗ trợ sinh sản (HTSS)khác như thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fetilization – IVF) hoặc tiêm tinhtrùng vào bào tương trứng và chuyển phôi

1.4.1 Các thuốc KTBT thường dùng trong IUI

Hiện tại hai loại thuốc được sử dụng nhiều nhất trong kích thích buồngtrứng là thuốc kháng estrogen uống (clomiphene citrate) và thuốc gonadotrophintiêm Mặc dù có khả năng kích thích gõy phúng noón cao, CC lại thường gâynhững tác dụng phụ bất lợi và cho tỷ lệ có thai thấp [35],[31].Với những bệnhnhân thất bại với CC thì thuốc tiêm gonadotrophin được chọn lựa tiếp theo [34].Tuy nhiên, sử dụng gonadotropin thường hay đi kèm với gia tăng nguy cơ quỏkớch buồng trứng và đa thai, đặc biệt trong nhóm bệnh nhân bị hội chứngbuồng trứng đa nang (HCBTĐN) [45] Do đó nhu cầu điều trị cần có một loại

thuốc uống hiệu quả, có thể sử dụng an toàn không sợ bị quỏ kớch buồngtrứng mà lại không cần phải theo dõi nhiều.

Chất ức chế men thơm hóa nếu được sử dụng vào đầu chu kỳ kinhnguyệt, chất này có khả năng gây rụng trứng bằng cách giải phóng vùng hạ đồi

và hoặc/tuyến yên khỏi ức chế phản hồi do estrogen gây ra [58] Đó có báo cáo

về những thành công của chất này trong việc kích thích và gia tăng rụng trứng.Ngoài ra, hiệu quả gia tăng androgen tại buồng trứng của chất này có thể tácdụng cộng hưởng với giảm estrogen trung tâm giúp tăng sự đáp ứng của buồngtrứng với gonadotrophin Sự tăng nhạy cảm với FSH này có thể đặc biệt có lợicho những bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng [57]

Trong phạm vi nghiên cứu này chúng tôi chỉ nghiên cứu hiệu quả của

CC ngày càng ít được sử dụng một cách đơn độc mà thường được dùng phốihợp với một số thuốc khác để giảm bớt nguy cơ kháng thuốc [53],[47]

Thuốc thường được dùng là clomiphene citrate dạng viên chứa 50mgdưới cỏc tờn biệt được: Clomid, Serophen, Ovophen, Duinum

▪ Thành phần:

Nguồn gốc:

Clomiphene citrate có tên hoá học là :

2-[p-(2-chloro-1,2diphenyl)phenoxyl] triethylamin dihydrogen citrate.

Công thức cấu tạo như sau:

Hình 1.5: Công thức hóa học của CC

Như vậy, một phân tử acid citric đã được gắn về mặt hóa học với mộtphân tử clomiphene CC là một chất tương tự về mặt hóa học với các hợp chấttriarylethylene khác như chlorotrianisene và chất ức chế cholesterol, triparanol

Dạng bào chế:

CC được bào chế dạng viờn nộn màu trắng có vạch ở giữa, chứa 50mgClomiphene citrate USP, vỉ 10 viên

Hình 1.6: Dạng bào chế của CC.

▪ Dược động học của CC:

Các nghiên cứu với CC đã đánh dấu C14 cho thấy chất này sau khiuống được hấp thu ngay ở người và được thải ra chủ yếu qua phân Trungbình 51% liều dùng được thải trừ sau 5 ngày, sự xuất hiện C14 ở phân sau 6tuần cho thấy rằng thuốc còn lại được chuyển hoá và thải trừ chậm qua chutrình gan ruột riêng biệt [72],[64]

▪ Dược lý

Clomiphene citrate có hai dạng đồng phân: đồng phân cis làzuclomiphene và dạng trans là enclomiphene Trong một viên thuốc có khoảng30-50% là đồng phân cis [47].CC là một thuốc có tác dụng dược lý mạnh, cóthể kích thích phát triển nang noãn và gõy phúng noón ở 75% phụ nữ có rốiloạn phúng noón Liệu pháp với CC coi như để điều chỉnh hiện tượng rụngtrứng qua sự gia tăng sản xuất các gonadotropin tuyến yên

CC là thuốc có hai hoạt tính đối lập nhau là estrogenic và antiestrogenic [29]

* Với hoạt tính là một antiestrogen, CC tác dụng lên những cơ quan sau:

- Tại vùng dưới đồi: CC gắn vào recepter của estrogen tại vùng dướiđồi, ngăn cản khả năng hồi tỏc õm của estrogen tại vùng dưới đồi, gây ra tăngtiết GnRH Như vậy, với tác dụng gây tăng tiết GnRH của vùng dưới đồi, CC

đã gián tiếp gây tăng tiết FSH và LH tại tuyến yên, nhờ đó kích thích nangnoãn phát triển trưởng thành và phúng noón

- Tại cổ tử cung: Do tác dụng đối kháng với estrogen, CC làm giảmlượng dịch nhầy cổ tử cung và làm cô đặc chất dịch này

- Tại nội mạc tử cung: CC làm giảm độ dày của nội mạc tử cung, đồngthời làm thay đổi mạch máu của nội mạc Như vậy CC làm ảnh hưởng xấuđến khả năng tiếp nhận phôi của nội mạc tử cung

* Với hoạt tính estrogen, CC tác động lên những cơ quan sau:

- Tại tuyến yên: CC gây tăng tiết LH của tuyến yờn vỡ nú tác dụnghiệp lực với estrogen nội sinh

- Tại buồng trứng: Giống như tác dụng của estrogen nội sinh, CCkhuyếch đại tác động của FSH và aromatase đối với nang noãn làm cho nangnoãn phát triển và chín

▪ Chỉ định

- Kích thích phúng noón trong chu kỳ khụng phúng noón, tinh trùng ít,HCBTĐN, thiểu kinh, vô kinh thứ phỏt, vụ kinh sau khi uống thuốcngừa thai

- Suy tuyến yên nguyờn phỏt

- Suy giáp, suy tuyến thượng thận

- Chảy máu tử cung chưa rõ nguyên nhân

- Rối loạn thị giác

▪ Tác dụng phụ

- Rối loạn thần kinh trung ương, cơn bốc hỏa, nhìn mờ, nổi mẩn, phìđại buồng trứng, khó chịu vùng bụng, chức năng gan bất thường, đa thai ▪ Liều dùng

- Dùng CC 50-250mg/ngày x 5 ngày, bắt đầu từ ngày thứ 2 hoặc cho đếnngày thứ 6 của vòng kinh Liều khởi đầu và phổ biến là 50mg/ngày nếu khôngđáp ứng thì tăng liều dần mỗi CK sau, hầu hết đáp ứng với liều

<150mg/ngày Nếu sử dụng sớm từ ngày thứ 2,3 thì số nang noãn trưởngthành sẽ nhiều hơn

1.4.1.2 Aromatase Inhibitor(AI)

Aromatase là một thành viên của họ enzyme chứa heamoprotein P450cytochrome (P450 arom, sản phẩm của gen CYP19) xúc tác giai đoạn chuyểnandrostenedione và testosterone tương ứng thành estrone và estradiol, mộtgiai đoạn trong sản xuất estrogen Hoạt động thơm hoá hiện diện ở nhiều loại

mô hình như: buồng trứng, não, mô mỡ, cơ, gan, mụ vỳ, và khối u ác tính ở

vú Nguồn estrogen lưu hành chủ yếu ở phụ nữ mãn kinh là từ buồng trứng,

và ở phụ nữ sau mãn kinh là từ mô mỡ

Những loại thuốc ức chế men thơm hóa hiện nay gồm có:

Letrozone, Anatrozone, Anazone, Femara, Tamoxifen(Nolvadex)

Trong phạm vi nghiên cứu này chỉ sử dụng Tamoxifen với những đặcđiểm như sau: (Nguồn trích dẫn [16]).

▪ Đặc tính dược động học.

Tamoxifen có tác dụng kháng estrogen do cản trở sự kết hợp của estrogenvới recepter đặc điểm ở các cơ quan đích Tamoxifen có thời gian bán thải dài,nên chỉ cần uống một lần duy nhất mổi ngày

Sau khi uống, ‘Tamoxifen’ được hấp thu nhanh với nồng độ tối đatrong huyết thanh đạt được trong vòng 4 – 7giờ Nồng độ ở trạng thái hằngđịnh đạt được sau 4 tuần điều trị với liều 40mg mỗi ngày Thuốc gắn kếtmạnh với albumin huyết thanh (>99%) Chuyển hoá bằng cách hydroxy hoá,demethyl hoá và liên hợp, tạo thành những chất chuyển hoá có tác động dược

lý tương tự với hợp chất gốc và góp phần vào tác động điều trị Đào thải chủyếu qua phân, thời gian bán thải khoảng 7 ngày đối với tamoxifen và 14 ngàychất chuyển hoỏ chớnh trong tuần hoàn, N-desmethyltamoxifen

▪ Đặc tính dược lực học:

Tamoxifen thuộc nhóm triphenylene, không steroid có tác động kết hợpcủa các tác dụng dược lý tương tự chất đồng vận estrogen và đối khángestrogen ở cỏc mụ khác nhau

* Công thức cấu tạo là:

Hình 1.7 Công thức cấu tạo của tamoxifen.

Hình 1.8 Dạng bào chế của Tamoxifen (Nolvadex).

▪ Cơ chế tác dụng:

Tamoxifen là một chất ức chế estrogen cạnh tranh ở các thụ thể estrogenđồng thời lại có hoạt tính chủ vận bán phần Nó được sử dụng trong liệu phápđiều trị bổ sung cho bệnh nhân ung thư vú, điều trị ung thư vú tái phát, và đểgiảm tần suất phát triển ung thư vú ở nhóm phụ nữ có nguy cơ cao

Ở bệnh nhân ung thư vú, tại khối u tamoxifen tác động chủ yếu nhưmột chất kháng estrogen, ngăn chặn estrogen gắn kết vào thụ thể estrogen.Tuy nhiện, các nghiên cứu lâm sàng cho thầy thuốc cũng có tác dụng có lợitrờn các bướu không có thụ thể estrogen Điều này cho thấy ‘tamoxifen’ còn

có cơ chế tác động khỏc Trờn lâm sàng người ta nhận thấy tamoxifen làmgiảm nồng độ cholesterol toàn phần và LDL trong máu khoảng 10-20% ở phụ

nữ trong thời kỳ mãn kinh Hơn nữa tamoxifen được ghi nhận là duy trì mật

độ khoáng của xương ở phụ nữ trong thời kỳ hậu mãn kinh

▪ Chỉ định

Điều trị bổ trợ trong điều trị ung thư vú giai đoạn sớm và ung thư biểu

mô nội mạc tử cung ở phụ nữ

Điều trị bổ trợ ở phụ nữ trong ung thư có hạch nách dương tính và cũngdùng để điều trị ung thư di căn ở cả nam và nữ.

Phụ nữ có thụ thể estrogen dương tính và phụ nữ sau mãn kinh có đápứng với tamoxifen Có thể phối hợp tamoxifen với thuốc hoá trị liệu chốngung thư và với xạ trị

Kích thích buồng trứng trong những trường hợp vô sinh do rối loạnphúng noón, bổ sung tamoxifen trước khi dùng gonadotropin trong kích thíchbuồng trứng để hỗ trợ sinh sản

▪ Chống chỉ định:

- Quá mẫn cảm với một trong những thành phần của thuốc.

- Có giảm nặng: tiểu cầu, bạch cầu hoặc tăng canxi máu.

- Cần thận trọng đặc biệt với người suy gan, suy thận, tiểu đường, bệnh

về mắt

- Người có thai, thời kỳ cho con bú Phải ngừa thai ít nhất 3 tháng sau

khi ngừng thuốc, viên thuốc ngừa thai không đủ phù hợp để tránh thai trongtrường hợp này

- Trước khi bắt đầu điều trị bằng tamoxifen phải cai sữa cho cỏc chỏu bộ.

▪ Liều lượng và cách sử dụng

Người lớn (kể cảc người cao tuổi): Liều dùng mỗi ngày trong khoảng

từ 20 đến 60 mg, uống một lần duy nhất hoặc chia làm hai lần

▪ Tác dụng phụ:

- Thường gặp choỏng vỏn, trầm cảm, nhức đầu, đỏ nóng mặt, ban đỏ,khô da, ngoại ban chán ăn, buồn nôn, nôn, tăng tiết dịch âm đạo, kinh nguyệtkhông điều

- Có thể gặp to xương, đau khối u, chuột rút, rối loạn vị giác, táo bón,

đi lỏng, rụng tóc hoặc làm tăng mọc lông tóc

- Ít gặp giảm bạch cầu và tiểu cầu

- Một số trường hợp hiếm gặp rối loạn thị giác, đục thể thuỷ tinh, thayđổi giác mạc hoặc bệnh võng mạc, viêm tĩnh mạch huyết khối, có rối loạnchức năng gan , thay đổi enzym gan, ứ mật, gan nhiễm mỡ, viêm gan

- Nhiều tác dụng phụ kể trên chỉ là thoáng qua và thường mất đi khigiảm liều thuốc

▪ Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy

Chưa có bằng chứng cho thấy tamoxifen làm suy giảm các hoạt động này

1.4.2.1 Phác đồ kích thích buồng trứng với clomiphene citrate

Clomiphene citrate 50mg (viên) Liều dùng 50-100 mg/ngày x 5 ngày,bắt đầu từ ngày thứ 2 hoặc cho đến ngày thứ 6 của vòng kinh Liều khởi đầu

và phổ biến là 50mg/ngày Nếu không đáp ứng thì tăng liều dần mỗi CK sau

1.4.2.2 Phác đồ kích thích buồng trứng với aromatase inhibitor

Liều dùng: 60 mg/ngày x 5 ngày Bắt đầu từ ngày thứ 2 hoặc cho đếnngày thứ 6 của vòng kinh

Hai phác đồ trên được phối hợp với hCG để kích thích giai đoạn pháttriển tiếp theo của noãn và gõy phúng noón bằng cách cho hCG khi nang

>18mm và thực hiện IUI sau khi tiêm hCG 34 – 38 giờ

1.5 Kỹ thuật IUI

1.5.1 Chuẩn bị tinh trùng (Lọc rửa tinh trùng) :

Hiện tại bệnh viện Phụ sản Trung ương thực hiện lọc rửa tinh trùngtheo 02 phương pháp :

* Phương pháp dùng thang nồng độ

* Phương pháp bơi lên (Swim - up):

1.5.2 Kỹ thuật IUI

Sau khi đó cú chỉ định cụ thể, phác đồ IUI gồm:

1 Kích thích buồng trứng bằng thuốc để được số nang phát triển Thuốc

sử dụng là Clomiphene Citrate (CC) hoặc Aromatase Inhibitor (AI) Bệnhnhân được theo dõi bằng siêu âm đầu dò âm đạo để đánh giá sự trưởng thànhcủa nang noãn

2 Cho hCG (human chorionic gonadotrophin) 5.000 - 10.000 đơn vị để

kích thích giai đoạn phát triển cuối cùng của nang noãn và gây phúng noãn

3 Lấy tinh dịch, lọc rửa và bơm tinh trùng cho bệnh nhân 34-38 giờ sau

khi tiêm hCG Thời điểm bơm tinh trùng không quá 2 giờ sau khi lấy mẫutinh dịch Một số trường phái đề nghị bơm tinh trùng 2 lần: 18 và 42 giờ saukhi tiêm hCG để tăng khả năng thụ tinh