Tên "chất kháng sinh - antibiotics" được hình thành từ kết quả Waksman, 1941 nghiên cứu tác động qua lại của các vi sinh vật trong tự nhiên và để chỉ các yếu tố vật chất chủ yếu tạo nên
Trang 1bệnh kéo dài từ vài giờ đến 1 - 2 tuần, tiên lượng thường tốt Bệnh có thể
khỏi nếu không có biến chứng
Cấp cứu choáng huyết thanh bằng cách đặt gia súc nơi thoáng, yên
tĩnh, chườm nóng chân, tắm nước ấm cho con vật, dùng thuốc cấp cứu:
calci chlorid, caffein, ephedrin Khi cần xử trí bệnh huyết thanh cần dùng
cortisol, nếu suy tim mạch thì dùng caffein, ephedrin
Để phòng choáng huyết thanh cần sản xuất huyết thanh tinh khiết, loại trừ các chất đạm lạ, hâm nóng huyết thanh 58 °C trước khi dùng; tiêm huyết thanh lần thứ hai không để cách lần tiêm trước quá từ 3 - 4 ngày, nếu
để quá 5 ngày thì trước khi tiêm phải giải mẫn theo phương pháp Betret (tiêm dưới da 1/10 - 1/20 toàn liều cần dùng, tiêm phần còn lại sau 30 - 60 phút)
2 Điều trị bằng globulin miễn dịch
Việc sử dụng kháng huyết thanh tiêm vào cơ thể vật bệnh cũng là tạo miễn dịch thụ động Chế sẵn gamma-globulin tinh khiết chống lại nhiều loại mầm bệnh một lúc là phương thức phòng trị bệnh khá phổ biến trong y học để chữa bệnh ở người khi nguy cơ dịch, trong trường hợp suy giảm miễn dịch hoặc mất miễn dịch bẩm sinh Trong lĩnh vực thú y, việc chế sẵn gamma-globulin cho mục đích điều trị còn hạn chế Nhiều nước chế và sử dụng gamma-globulin ngựa đông khô Ở nước ta đã có gamma-globulin kháng Gumboro dùng trị bệnh Gumboro ở gà, kháng thể dịch tả vịt dùng chữa bệnh dịch tả vịt,
II Thuốc trị cảm nhiễm vi khuẩn
Phần lớn các hóa dược dùng để chữa triệu chứng, một số hóa dược dùng chữa nguyên nhân bệnh vì có tác dụng đặc hiệu đến mầm bệnh, trong khi không hoặc ít gây hại cơ thể
Các chất tác động đến mầm bệnh có thể đưa vào cơ thể động vật và
người để điều trị bệnh được gọi chung là yếu tố hóa trị liệu hay thuốc hóa
trị liệu (chemotherapeutic agent) Các hóa dược này có tác dụng tiêu diệt mầm bệnh đồng thời làm giúp cho cơ thể sản sinh kháng thể nhanh chóng, làm dung giải vi khuẩn, giải phóng nội độc tố Tuy nhiên, lượng nội độc tố giải phóng ồ ạt khi vi khuẩn bị dung giải dưới tác động của yếu tố hóa trị liệu có thể làm tình trạng bệnh trầm trọng
Thuốc trị cảm nhiễm vi khuẩn (hay thuốc kháng vi khuẩn) có thể chia thành hai nhóm là thuốc kháng sinh (antibiotics) và thuốc hóa trị liệu
Trang 2tổng hợp (synthetic chemotherapeutics) Tên "chất kháng sinh -
antibiotics" được hình thành từ kết quả (Waksman, 1941) nghiên cứu tác động qua lại của các vi sinh vật trong tự nhiên và để chỉ các yếu tố vật chất chủ yếu tạo nên mối quan hệ kháng sinh (antibiosis, đối lập với cộng sinh - symbiosis) giữa chúng, tức là "hiện tượng một số loại sinh vật sản sinh và bài xuất ra môi trường những chất gây hại cho sinh vật khác nhằm giành chiếm thức ăn và chỗ cư trú" Tuy nhiên, nhờ khoa học kỹ thuật phát triển, nhiều chất kháng sinh được phân tích xác định công thức hóa học và được chế tạo hoàn toàn bằng con đường tổng hợp hóa học nên ranh giới giữa thuốc kháng sinh và thuốc hóa trị liệu tổng hợp không còn Vì vậy, ta
thường có định nghĩa chất kháng sinh theo nghĩa hẹp gồm các chất có nguồn gốc sinh học và chất kháng sinh theo nghĩa rộng bao gồm cả các
chất kháng sinh có nguồn gốc sinh học lẫn các thuốc hóa trị liệu tổng hợp, chủ yếu để phân định chúng với các chất chống khuẩn khác (các chất sát trùng: chất khử khuẩn, chất tẩy uế)
1 Chất kháng sinh
Thuốc kháng sinh là các chất (thường do vi sinh vật sản sinh ra:
chất kháng sinh nghĩa hẹp) có tác dụng diệt khuẩn (làm chết vi khuẩn)
hoặc chế khuẩn (ức chế sự phát triển của vi khuẩn) ở liều thấp (tức ở mức phân tử) một cách đặc hiệu vào một hoặc một số chu trình chuyển hóa thiết yếu của vi khuẩn Thuốc kháng sinh có tính đặc hiệu nghĩa là nó có tác dụng ngăn cản sự sinh sản hoặc tiêu diệt vi khuẩn nhóm này mà không có tác dụng đối với vi khuẩn nhóm khác
Ngoài tác dụng chữa bệnh, kháng sinh còn dùng để phòng bệnh và kích thích sinh trưởng của động vật Bên cạnh các chất kháng sinh có nguồn gốc vi sinh vật, dùng trong điều trị bệnh cảm nhiễm vi khuẩn còn có các hợp chất hóa học tổng hợp, trong đó có các sulfamid, nhóm nitrofuran, Sulfamid được phát hiện bởi Domagk vào năm 1935, là một trong những yếu tố hóa trị liệu quan trọng, được dùng khá rộng rãi và từ khi xuất hiện đã thay thế các chất có tính độc cao như các hợp chất của arsen (thạch tín) và các kim loại nặng khác trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn Các sulfamid cũng có cơ chế tác động cạnh tranh trung tâm hoạt động của enzym ở tầm phân tử một cách chọn lọc và tương tự các chất kháng sinh chiết xuất từ các sinh vật Do đó, chất hóa tổng hợp này cũng còn được coi như những chất kháng sinh theo nghĩa rộng vì có cơ chế tác động tương tự, còn về mặt nguồn gốc thì chúng không khác các chất kháng
Trang 3sinh trước đây thu được từ vi sinh vật nhưng nay được sản xuất hoàn toàn
bằng con đường hóa học (chloramphenicol, )
Các chất kháng sinh (nghĩa hẹp) được dùng phổ biến để chữa bệnh
ở nước ta là penicillin, streptomycin, tetracyclin, oreomycin, Thời gian gần đây các thuốc nhóm cephalosporin và neoquinolon được sử dụng ngày càng rộng rãi
2 Cơ chế tác động và điểm tác động của chất kháng sinh
2.1 Cơ chế tác động
Các chất kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn hoặc chế khuẩn đều nhờ có cấu trúc không gian tương tự với cấu trúc không gian của cơ chất nào đó của quá trình chuyển hóa Bình thường cơ chất này đều được chuyển hóa thành sản phẩm tương ứng nhờ phản ứng sinh hóa có sự xúc tác của một enzym hoặc một chuỗi các enzym Mặc dù các enzym không thay đổi thành phần hóa học sau phản ứng, nhưng trong một thời gian nhất định của phản ứng thành phần của chúng có sự thay đổi, chúng là những vật mang tạm thời các nhóm chức khác nhau phân cắt ra khỏi cơ chất mà sau đó tham gia vào phản ứng với nhóm chức khác cũng trong trung tâm hoạt động của chúng để tạo thành sản phẩm mới Enzym có những tác dụng xúc tác là nhờ có phân tử lượng lớn và có khu vực có cấu trúc không gian tương thích với cấu trúc không gian (của cả hoặc chỉ một khu vực) của cơ chất Vùng phân tử enzym mà cơ chất gắn kết tạm thời trong quá trình phản ứng gọi là trung tâm hoạt động của enzym Trung tâm này tuy chiếm một phần rất nhỏ thể tích của phân tử enzym nhưng là miền trọng yếu của nó quyết định phản ứng có thể bắt đầu hay không (hoạt hóa hay vô hoạt) cũng như quy định tính đặc hiệu của phản ứng Một khi trung tâm hoạt động của enzym không được hoạt hóa hoặc không ở trạng thái tự do thì enzym mất luôn khả năng xúc tác phản ứng vốn có của nó Thuộc tính xúc tác của enzym có những cơ chế sinh hóa khác nhau nhưng trước hết trung tâm hoạt động của chúng phải ở trạng thái tự do và được hoạt hóa Các chất kháng sinh tác động làm mất tính tự do của enzym Phụ thuộc vào tính thuận nghịch hay không của sự kết hợp chất kháng sinh với trung tâm
hoạt động của enzym mà ta có cơ chế cạnh tranh hay cơ chế che phủ Về bản chất, hai cơ chế này tương tự nhau Tuy nhiên, trong cơ chế cạnh tranh
chất kháng sinh kết hợp một cách thuận nghịch với trung tâm hoạt động của enzym tương ứng, vì vậy chúng có tác dụng khi nồng độ khá cao và dễ
bị mất tác dụng khi cơ chất chuyển hóa có nồng độ cao một cách áp đảo Tuy vậy, do các enzym trong cơ thể thường được thay đổi thế hệ liên tục
Trang 4nên tính thuận nghịch của phản ứng kết hợp này giúp chất kháng sinh
không bị đào thải cùng với enzym bị lão hóa mà được giải phóng và duy trì tác động trong thời gian kéo dài hơn với enzym mới được tổng hợp Ngược
lại, trong cơ chế che phủ chất kháng sinh kết hợp không thuận nghịch với
trung tâm hoạt động của enzym làm phản ứng sinh hóa trên enzym đó không thể xảy ra cả khi hàm lượng chất kháng sinh thấp Tuy vậy, khi cơ thể vi khuẩn tiếp tục tổng hợp enzym khác thay thế enzym lão hóa thì tác dụng của chất kháng sinh bị hạn chế Khi đó ngoài yếu tố nồng độ khá cao thì chất kháng sinh muốn có tác dụng đối với vi khuẩn phải được bổ sung mới thường xuyên
2.2 Điểm tác động
Cơ chất cần chuyển hóa trong cơ thể vi khuẩn nói chung có nhiều loại cũng như số lượng chủng loại enzym là rất phong phú Tuy nhiên có thể chia các phản ứng sinh hóa đó thành bốn điểm chính: vách tế bào, màng tế bào chất, bộ máy di truyền và bộ máy tổng hợp protein Các chất kháng sinh vì vậy cũng có các điểm tác động ở các vùng tương ứng nêu trên Như vậy các điểm tác động của chất kháng sinh có thể là vách tế bào, màng tế bào chất, cấu trúc nhân và ribosom
Các chất kháng sinh tác động đến vách tế bào (như penicillin) có đích tác động là enzym xúc tác quá trình kết nối các mạch hở của phân tử peptidoglycan là thành phần chính của vách tế bào (đặc biệt vi khuẩn Gram dương) Mạch hở này là kết quả tất yếu cần thiết cho sự phát triển về thể tích của vi khuẩn khi quá trình sinh trưởng xảy ra Mối liên kết giữa các monomer của peptidoglycan liên tục được tháo ra bởi một enzym và ráp thêm monomer mới nhờ enzym khác Khi enzym tái lắp ráp không hoạt động các mạch hở vách tế bào hình thành ngày càng nhiều làm vách tế bào không thể duy trì được tế bào chất ở bên trong Màng tế bào chất khi đó bị
vỡ dẫn đến việc dung giải tế bào vi khuẩn Do ở các vi khuẩn Gram âm vách tế bào cấu tạo từ lớp peptidoglycan mỏng được bổ sung thêm màng ngoài cấu tạo từ lipopolysaccharid (LPS) và protein nên nói chung chúng thường ít mẫn cảm với các chất kháng sinh nhóm này
3 Chủng loại kháng sinh và hoạt phổ kháng sinh
3.1 Phân loại kháng sinh
Kháng sinh có thể phân loại theo nhiều cách: theo nguồn gốc, theo tính chất chữa bệnh, theo hiệu quả tác động, theo cơ chế tác động và theo
họ (theo bản chất hóa học)
Trang 5Phân loại theo nguồn gốc: theo nguồn gốc các chất kháng sinh có
thể là kháng sinh lấy từ nguyên liệu vi sinh vật (kháng sinh tự nhiên), kháng sinh sản xuất theo con đường tổng hợp hóa học hoàn toàn (kháng sinh hóa tổng hợp) và kháng sinh bán tổng hợp Các loại sinh vật khác nhau (vi khuẩn gồm cả xạ khuẩn, các loại nấm men, nấm sợi, thực vật và động vật) đều có thể sản sinh ra chất kháng sinh Khởi đầu, khái niệm của chất kháng sinh bắt nguồn từ sự nghiên cứu hiện tượng kháng sinh, vì vậy yếu tố "do các sinh vật, chủ yếu là vi sinh vật, sản sinh ra" là yếu tố xác định nghĩa hẹp của khái niệm chất kháng sinh Nhưng do nhiều chất kháng sinh được tổng hợp bằng con đường hóa học hoàn toàn (như chloramphenicol) nên quan niệm chất kháng sinh thay đổi và bao gồm tất
cả các chất có thuộc tính diệt khuẩn hoặc chế khuẩn ở tầm phân tử (hay liều thấp) một cách đặc hiệu vào một hoặc một số quá trình chuyển hóa của vi khuẩn Những chất kháng sinh bán tổng hợp là những chất thu từ nguyên liệu vi sinh vật nhưng sau đó được cải biến cấu trúc hóa học bằng con đường hóa học
Phân loại theo tính chất chữa bệnh: các chất kháng sinh có thể chia
thành hai nhóm: các chất kháng sinh thông dụng (như penicillin, streptomycin, ampicillin, và các chất kháng sinh không thông dụng
Phân loại theo hiệu quả tác động lên tế bào vi khuẩn: chất kháng
sinh có thể là chế khuẩn (kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn) hoặc diệt khuẩn (phá hủy tế bào) Việc phân loại này có ý nghĩa lớn trong điều trị các bệnh cảm nhiễm vi khuẩn Trường hợp bệnh nặng thì nên dùng các chất kháng sinh diệt khuẩn vào kỳ đầu của bệnh, sau đó sử dụng các chất kháng sinh chế khuẩn Các thuốc kháng sinh diệt khuẩn như penicillin và dẫn xuất, oxacyclin, ampicillin, carbenicillin, xeporin, gentamycin, ristomycin, Các thuốc kháng sinh chế khuẩn bao gồm erythromycin, oleandomycin, lincomycin, furidin, tetracyclin, morfocyclin, levomycetin (chloramphenicol),
Phân loại theo cơ chế tác động: nghĩa là xác định chính xác phần
gen chịu tác động hoặc khâu nào đó trong quá trình chuyển hóa của tế bào
vi khuẩn chịu tác động Theo cách này có thể chia các chất kháng sinh thành 4 nhóm:
- Các chất kháng sinh kìm hãm tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: penicillin, bacitracin, vancomycin,
Trang 6- Các chất kháng sinh làm tăng thẩm thấu màng tế bào chất:
streptomycin, polymyxin, Hai nhóm trên có hiệu quả diệt khuẩn
- Các chất kháng sinh kìm hãm tổng hợp protein: chủ yếu gồm các chất kháng sinh tác động lên ribosom (chủ yếu) hoặc kìm hãm sự tổng hợp ARN Thuộc nhóm này có chloramphenicol, streptomycin, kanamycin, tetracyclin,
- Các chất kháng sinh tác động lên di truyền: là những chất có tính
ái lực cao đối với ADN hai sợi và ngăn trở quá trình tách đôi của chuỗi xoắn kép hoặc phong tỏa hệ thống enzym tham gia quá trình tổng hợp ADN Ví dụ, actinomycin, novobiocin, Hai nhóm sau có hiệu quả chế khuẩn
Phân loại theo họ: Cách sắp xếp này được coi là hợp lý hơn cả Các
chất kháng sinh tùy thuộc chủ yếu vào bản chất hóa học được chia thành
- Các sulfamid: là họ gồm nhiều hợp chất khác nhau, những chất ban đầu có hoạt phổ rộng nhưng càng ngày càng phát hiện ra những chất
có hoạt phổ hẹp
- Các nitrofuran: furagin, furazolidon, Các chất này gần đây bị cấm sử dụng trong thú y vì dư lượng của chúng trong thực phẩm gây tác hại đối với sức khỏe người tiêu dùng
- Họ beta-lactam gồm một số nhóm, như sau:
Nhóm penicillin G (benzylpenicillin) và các phân tử gần gũi là những chất có tác dụng lên vi khuẩn Gram dương và dễ bị phân hủy bởi enzym penicillinaza do các vi khuẩn tiết ra
Trang 7Nhóm methicillin - oxacillin và dẫn xuất là những chất có cấu trúc
phân tử gần giống các penicillin nêu trên nhưng không bị penicillinaza phân hủy
Ampicillin là dẫn xuất penicillin có hoạt phổ rộng, tác động lên tất
cả các vi khuẩn Gram dương Cũng giống penicillin chất kháng sinh này cũng bị một số penicllinaza phân hủy
Cephalosporin có chung ba nhóm nhân beta-lactam, có hoạt phổ rộng như penicillin nhưng ít nhạy cảm với các penicillinaza
- Các dẫn xuất của axit izonicotinic: izoniazid (rimifon), etionamid, Hoạt phổ hẹp (hoạt phổ chọn lọc) và có tác động lên các
Mycobacterium
- Họ các macrolid có tác động lên các vi khuẩn Gram dương và một
số vi khuẩn Gram âm thuộc họ Parvobacteriaceae (họ cũ, gồm
(Burkholderia)) Họ này gồm erythromycin, oleandomycin, spiramycin,
lincomycin, katazamycin,
- Họ các synergistin gồm pristinamycin, verginiamycin,
- Họ các polymyxin gồm các chất có cấu trúc hóa học là polypeptid vòng, thường chỉ tác động lên vi khuẩn Gram âm: colistin, polymyxin,
- Nhóm các chất tác động lên vi khuẩn Gram dương có bản chất hóa học khác nhau: bacitracin, novobiocin, axit furidic, vancomycin, rifamycin SV,
- Nhóm các chất kháng sinh chỉ tác động lên vi khuẩn Gram âm: axit nalidixic,
- Các chất kháng sinh chống nấm: gồm nhiều loại, có bản chất hóa học khác nhau (xem kháng sinh chống nấm), thường dùng nistatin, griseofulvin, các azol
3.2 Hoạt phổ của các loại chất kháng sinh
Tác động của các thuốc kháng sinh có tính chọn lọc hay có tính đặc hiệu, cũng nhờ vậy mà chúng có tính độc thấp đối với động vật trong khi tác động mạnh đến những loại vi sinh vật nhất định Thuốc kháng sinh có tính đặc hiệu nghĩa là nó có tác dụng ngăn cản sự sinh sản hoặc tiêu diệt vi khuẩn nhóm này mà không có tác dụng đối với vi khuẩn nhóm khác Tính đặc hiệu của một thuốc kháng sinh càng cao thì hoạt phổ của nó càng hẹp
Trang 8Hoạt phổ của một chất kháng sinh được hiểu là tỷ lệ giữa các vi khuẩn mẫn
cảm với chất kháng sinh đó so với toàn bộ giới vi khuẩn hay vi sinh vật Các kháng sinh hoạt phổ rộng có tác dụng đối với cả vi khuẩn Gram âm lẫn vi khuẩn Gram dương, trong khi các kháng sinh có hoạt phổ hẹp chỉ tác động lên một số ít nhóm vi khuẩn Chất kháng sinh có hoạt phổ càng rộng thì thường có độc tính càng cao đối với động vật do tính chọn lọc thấp Nhờ độc tính chọn lọc thuốc kháng sinh có tính độc đối với vi khuẩn (vi sinh vật) mà không có tính độc đối với động vật và đây là điểm khác biệt
cơ bản với các chất sát trùng (có tính độc với cả hai phía và tác động toàn bộ) Bảng dưới đây nêu hoạt phổ của một số kháng sinh đối với các vi khuẩn mầm bệnh cảm nhiễm tiêu biểu ở gia súc, gia cầm
Trang 9Bảng: Hoạt phổ của một số kháng sinh chủ yếu đối với một số vi khuẩn mầm bệnh tiêu biểu ở gia súc, gia cầm