Bước đầu nghiên cứu hiệu quả điều trị lơxêmi cấp dòng lympho tái phát ở người lớn bằng phác đồ hyper cvad

Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết học trong cả liệu trình điều trị hyper-CVAD 6 đợt 26 3.3.2.. Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm máu ngoại vi và tuỷ xương của bệnh n

-

Đào thị thanh nga

bước đầu NGHIÊN CứU hiệu quả điều trị

lơxêmi cấp dòng lympho tái phát ở

người lớn bằng phác đồ Hyper - cvad

-

Đào thị thanh nga

bước đầu NGHIÊN CứU hiệu quả điều trị

lơxêmi cấp dòng lympho tái phát ở người lớn bằng phác đồ Hyper - cvad

Chuyên ngành: Huyết học - Truyền máu

T«i xin cam ®oan nghiªn cøu nµy lµ cña riªng t«i, nh÷ng sè liÖu trong nghiªn cøu nµy lµ cã thËt, do t«i thu thËp t¹i ViÖn HuyÕt häc - TruyÒn m¸u Trung

Với lòng biết ơn vô hạn, tôi xin trân trọng cảm ơn:

Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng quản lý sau đại học và Bộ môn Huyết học

- Truyền máu Trường Đại học Y Hà nội;

Ban L7nh đạo Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, tập thể cán bộ Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương;

Ban giám đốc Bệnh viện hữu nghị Việt Đức, Khoa Truyền máu Bệnh viện Việt đức

Đ7 giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm

Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trường Đại học Y Hà nội; Phó Viện trưởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, Người Thầy hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo

và định hướng cho tôi trong nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Anh Trí, Viện trưởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, Phó chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trường Đại học Y Hà nội, đ7 giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và làm luận văn

Tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Công Khanh, Người Thầy đ7 hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo, động viên, tận tình hướng dẫn và cho tôi nhiều kiến thức, phương pháp nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ts Nguyễn Hà Thanh, giảng viên bộ môn Huyết học - Truyền máu trường Đại học Y Hà nội, Người Thầy đ7 trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn, luôn bên cạnh, động viên tôi những lúc khó khăn trong nghiên cứu, đ7 góp cho tôi những ý kiến quý báu trong nghiên cứu và hoàn thành bản luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Thị Lan, TS Dương Bá Trực cùng các Thầy, Cô giáo trong Bộ môn Huyết học - Truyền máu

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Bạch Quốc Khánh, Phó Viện trưởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, Trưởng Khoa C8 cùng các bác

sỹ, y tá Khoa Bệnh máu C8 đ7 giúp đỡ tôi nhiệt tình, tạo điều kiện cho tôi thực hiện đề tài nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Huyết học- Truyền máu Trung ương đ7 giúp đỡ tôi nhiệt tình, tạo điều kiện cho tôi thực hiện

đề tài nghiên cứu

Tôi xin cảm ơn các bệnh nhân và người nhà bệnh nhân vì nhờ có sự hợp tác của họ mà tôi có thể tiến hành, thực hiện được công trình nghiên cứu này

Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn lớp Cao học 15 chuyên ngành Huyết học - Truyền máu Trường Đại học Y Hà nội về sự gắn bó, chia sẻ với tôi những khó khăn vất vả và những thành công trong học tập, nghiên cứu

Tôi kính trọng tỏ lòng biết ơn tới Mẹ kính yêu và những người thân trong gia đình, đ7 giành tất cả để tôi học tập, phấn đấu và trưởng thành trong cuộc sống

và sự nghiệp Cám ơn chồng và các con thân yêu đ7 chia sẻ với tôi mọi mặt cả về vật chất và tinh thần và là nguồn sức mạnh thôi thúc tôi phấn đấu và vươn lên

Xin cám ơn tất cả bạn bè đ7 giành cho tôi nhiều sự giúp đỡ quý báu

Đào Thị Thanh Nga

ALL Acute Lymphoblastic Leukemia

AML Acute Myelogenous Leukemia

Ara-C Arabinosyl-cytosine (cytarabin)

CALGB Cancer and Leukemia Group B

CR………Complete remisson

FAB French - American - British

G - CSF Granulocyte Colony – Stimulating Factor

G/l Giga/lÝt (109/lÝt)

HST HuyÕt s¾c tè

Hyper-CVAD Hyperfractionated cyclophosphamid, vincristin,

doxorubicin vµ dexamethason KLB Kh«ng lui bÖnh

LBHT Lui bÖnh hoµn toµn

Đặt vấn đề 1

1.5 Điều trị lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) ở người trưởng thành 6

1.5.5 Hoá trị liệu liều cao trong ALL tái phát và phác đồ hyper-

1.6 Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị ALL ở Việt Nam 14

2.2.2 Các tiêu chuẩn chẩn đoán ALL tái phát 17

2.2.6 Theo dõi điều trị 20

3.1 Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nghiên cứu 23

3.2 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm máu ngoại vi và tuỷ xương của

3.3 Kết quả điều trị ALL tái phát bằng phác đồ hyper-CVAD 26 3.3.1 Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết

học trong cả liệu trình điều trị hyper-CVAD (6 đợt) 26 3.3.2 Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết

học trước và sau từng đợt điều trị hyper-CVAD 29 3.3.3 Diễn biến của từng đợt điều trị hyper-CVAD 34 3.3.4 Biến chứng nhiễm trùng sau điều trị hoá chất 38 3.3.5 SLBC thấp nhất và thời điểm phục hồi SLBCHTT sau điều

4.1 Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nghiên cứu 50

4.2 Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm máu ngoại vi và tuỷ xương

của bệnh nhân trước điều trị phác đồ hyper-CVAD 50

4.3.1 Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết

học trong cả liệu trình điều trị hyper-CVAD 53 4.3.2 Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết

4.3.3 Diễn biến của từng đợt điều trị hyper-CVAD 57 4.3.4 Biến chứng nhiễm trùng qua các đợt điều trị 60 4.3.5 Thời điểm phục hồi SLBCHTT sau điều trị hoá chất 65 4.3.6 Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD 66

Tài liệu tham khảo

Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

Trang

Bảng 3.1 Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết học trước điều trị

Bảng 3.2 Các chỉ số huyết học trong quá trình điều trị

Bảng 3.3 Triệu chứng thiếu máu trước và sau từng đợt điều trị

Bảng 3.4 Triệu chứng xuất huyết trước và sau từng đợt điều trị

Bảng 3.5 Hội chứng thâm nhiễm trước và sau từng đợt điều trị

Bảng 3.6 Triệu chứng nhiễm trùng trước và sau từng đợt điều trị

Bảng 3.7 Chỉ số xét nghiệm tế bào máu ngoại vi trước và sau từng đợt

điều trị

Bảng 3.8 Chỉ số xét nghiệm tế bào tuỷ xương trước và sau từng đợt

điều trị

Bảng 3.9 Phân bố vị trí nhiễm trùng trong từng đợt điều trị (số bệnh nhân)

Bảng 3.10 Thời điểm xuất hiện biểu hiện nhiễm trùng sau từng đợt

điều trị

Bảng 3.11 Các tác nhân gây nhiễm trùng phân lập được trong từng đợt

điều trị

Bảng 3.12 SLBC và SLBCTT thấp nhất sau điều trị hoá chất

Bảng 3.13 Thời điểm phục hồi SLBCTT ≥ 0,5 G/l

Bảng 3.14 Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị

Bảng 3.15 Tỷ lệ tăng GOT sau từng đợt điều trị (%)

Bảng 3.16 Tỷ lệ tăng GPT sau từng đợt điều trị (%)

Bảng 3.17 Tỷ lệ tăng creatinin sau từng đợt điều trị (%)

Bảng 4.1 Tỷ lệ bệnh nhân ALL có biểu hiện lâm sàng

Bảng 4.2 Các chỉ số tế bào máu ngoại vi và tuỷ xương trước điều trị

Trang

Sơ đồ 1.1 Mô hình đánh giá mức độ nguy cơ trong ALL

Sơ đồ 2.1 Thiết kế nghiên cứu

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi của bệnh nhân nghiên cứu

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới

Biểu đồ 3.3 Phân bố thể bệnh của bệnh nhân nghiên cứu

Biểu đồ 3.4 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng trong liệu trình điều trị

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ % blast máu và tuỷ trong liệu trình điều trị

Biểu đồ 3.6 SLTB tuỷ trong liệu trình điều trị

Biểu đồ 3.7 Diễn biến nồng độ HST (g/l) trong từng đợt điều trị

Biểu đồ 3.8 Diễn biến SLBC (G/l) trong từng đợt điều trị

Biểu đồ 3.9 Diễn biến SLBCHTT (G/l) trong từng đợt điều trị

Biểu đồ 3.10 Diễn biến SLTC (G/l) trong từng đợt điều trị

Biểu đồ 3.11 Các vị trí nhiễm trùng thường gặp sau điều trị hoá chất

Biểu đồ 3.12 Tỷ lệ nhiễm trùng sau từng đợt điều trị

Biểu đồ 3.13 Tỉ lệ xác định được tác nhân gây nhiễm trùng

Biểu đồ 3.14 Tỷ lệ các tác nhân gây nhiễm trùng phân lập được

trong cả liệu trình điều trị Biểu đồ 3.15 Thời điểm phục hồi SLBCTT ≥ 0,5 G/l sau từng đợt

điều trị Biểu đồ 3.16 Tỷ lệ lui bệnh sau từng đợt điều trị

Biểu đồ 3.17 Tỷ lệ lui bệnh sau cả liệu trình điều trị

Đặt vấn đề

Lơxêmi cấp (LXM cấp) là một nhóm bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh

và tích luỹ trong tuỷ xương và ở máu ngoại vi những tế bào tạo máu ác tính, những tế bào này dần dần sẽ ức chế, lấn át quá trình trưởng thành và phát triển của các dòng tế bào máu bình thường [35] Lơxêmi cấp được chia ra làm hai loại: lơxêmi cấp dòng tuỷ (Acute Myelogenous Leukemia - AML) và lơxêmi cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukemia - ALL) [35] LXMc là nhóm bệnh thường gặp nhất trong các bệnh máu ác tính

Theo Hoffbrand, tỉ lệ mắc bệnh LXM cấp ở Mỹ là là 2,3/100.000 dân, chiếm khoảng 1,2% các bệnh ung thư [34]

Sinh bệnh học của LXM cấp gắn liền với những biến loạn nhiễm sắc thể (NST) dẫn tới rối loạn trong quá trình tổng hợp các protein tham gia vào quá trình phát triển và trưởng thành của các tế bào tạo máu [34]

Mục đích của điều trị LXM cấp là tiêu diệt tối đa các tế bào ác tính nhằm tạo ra và duy trì tình trạng lui bệnh hoàn toàn [32] Hiện nay có nhiều phương pháp điều trị LXM cấp như hóa chất, tia xạ, ghép tế bào gốc tạo máu

đồng loài phù hợp HLA, nhưng đa hóa trị liệu vẫn là phương pháp điều trị quan trọng nhất [11], [32], [34]

Trong ALL hoá trị liệu tấn công cho phép đạt tỷ lệ lui bệnh cao [4], [13], [24], [28], [32], [33] Tuy vậy tình trạng tái phát khá thường gặp với nhiều biến chứng nặng và tiên lượng xấu Vì vậy, việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp trong ALL tái phát sẽ giúp bệnh nhân duy trì khả năng lui bệnh lâu dài hơn Trong trường hợp này, điều trị hoá chất với liều rất cao thường

được cân nhắc [27] Với ALL tái phát, hyper-CVAD là một phác đồ điều trị khá hiệu quả [26], [37], [38], [42] Phác đồ này mới được áp dụng gần đây ở

nước ta Do thời gian điều trị kéo dài nên việc theo dõi toàn bộ liệu trình điều trị còn hạn chế Vì vậy, để góp phần đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ hyper-CVAD, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu:

“Nghiên cứu một số diễn biến lâm sàng và xét nghiệm tế bào máu ngoại vi và tuỷ xương của bệnh nhân lơxêmi cấp dòng lympho tái phát

điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương”

Chương 1 Tổng quan tài liệu

1.1 Dịch tễ học bệnh lơxêmi cấp

Theo Hoffbrand, tại Mỹ tỷ lệ LXM cấp trong cộng đồng là 2,3/100.000 người, chiếm khoảng 1,2% các bệnh ung thư [34] Tỉ lệ nam/ nữ

là 2,9/1,9 Tại Việt Nam, tỉ lệ mắc bệnh LXM cấp trong cộng đồng chưa

đ-ược xác định Theo Trần Thị Minh Hương, giai đoạn 1997 – 1999 tại Viện Huyết học Và Truyền máu, bệnh LXM cấp gặp nhiều nhất trong số các bệnh

về máu với tỷ lệ 38,5% trong đó LXM cấp dòng lympho chiếm tỷ lệ 17,3% [3]

1.2 Bệnh nguyên, bệnh sinh bệnh lơxêmi cấp

1.2.1 Nguyên nhân gây bệnh

Trong quá trình tạo máu, sự đột biến có thể xảy ra ở bất kỳ giai đoạn nào, tại bất kỳ dòng tế bào nào và gây nên bệnh lý tế bào tạo máu Lơxêmi cấp thuộc nhóm bệnh lý chỉ tăng sinh nhưng không biệt hoá [34], [76]

Hiện nay nguyên nhân gây bệnh LXM cấp vẫn chưa được xác định một cách chính xác, các yếu tố nguy cơ gây bệnh gồm: yếu tố di truyền, phóng xạ, hóa chất, thuốc và phơi nhiễm nghề nghiệp [25], [34], [50], [65], [76]

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của lơxêmi cấp hiện nay vẫn chưa được xác định rõ

Đa số các tác giả trên thế giới đều cho rằng sinh bệnh học của lơxêmi cấp gắn liền với những biến loạn nhiễm sắc thể (NST) Các biến loạn NST này dẫn tới rối loạn trong quá trình tổng hợp các protein tham gia vào quá trình

phát triển và trưởng thành của các tế bào tạo máu và gây ra bệnh lơxêmi cấp [25], [34], [59], [76] Nguyên nhân sâu xa của những biến loạn này là những yếu tố nguy cơ ở trên

1.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Bệnh khởi phát cấp tính, biểu hiện với triệu chứng mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, chán ăn, sụt cân, đau các xương dài, ức, sườn, đau khớp Ngoài ra còn có thể gặp sốt cao kéo dài, xuất huyết, nổi hạch, ra mồ hôi nhiều [34], [76]

Triệu chứng thực thể thường liên quan một cách chặt chẽ với quá trình giảm sinh của các dòng tế bào tạo máu bình thường do sự tăng sinh ác tính của các tế bào lơxêmi và sự thâm nhiễm vào các cơ quan, bao gồm: (1) Thiếu máu; (2) Xuất huyết do số lượng tiểu cầu giảm; (3) Nhiễm trùng (NT) do giảm số lượng và chức năng của bạch cầu hạt trung tính (BCHTT); (4) Thâm nhiễm, trong đó nhiều bệnh nhân ALL có thâm nhiễm thần kinh trung ương (TKTƯ) [20], [21], [34], [39], [76]

1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng

Máu ngoại vi bệnh nhân thường có số lượng hồng cầu (SLHC) và nồng

độ huyết sắc tố (HST) giảm, số lượng bạch cầu (SLBC) thường tăng Bạch cầu hạt trung tính thường có rối loạn chức năng thực bào và bất thường về hình thái

Đa số bệnh nhân có số lượng tiểu cầu (SLTC) giảm [34], [76]

Tủy xương bệnh nhân thường thấy tình trạng tủy giàu tế bào trừ một số

ít trường hợp tủy nghèo hoặc mật độ bình thường Các dòng tế bào tạo máu bình thường bị lất át bởi những tế bào non ác tính chiếm tỷ lệ >30% các tế bào có nhân trong tủy xương [16], [34]

Xét nghiệm tế bào di truyền và sinh học phân tử cho thấy nhiều tổn thương NST và gen (chẳng hạn NST Ph1), có ý nghĩa tiên lượng [57], [63]

1.4 phân loại LXM cấp dòng lympho

1.4.1 Phân loại theo FAB

Lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) được chẩn đoán xác định khi tế bào non - ác tính chiếm ít nhất 30% các tế bào có nhân trong tủy xương [16]

Phân loại ALL dựa vào đặc điểm hình thái tế bào, hóa học tế bào, miễn dịch và những biến đổi di truyền của các tế bào non - ác tính Phân loại về hình thái học và hóa học tế bào dựa theo hệ thống phân loại của FAB, chia bệnh ALL ra làm 3 thể ký hiệu là L1, L2, L3 [16]

1.4.2 Phân loại theo WHO

Bổ sung cho phân loại FAB, phân loại WHO nhấn mạnh ý nghĩa tiên lượng của các tổn thương gen và tế bào di truyền trong LXM cấp Trong phân loại WHO, ALL được chẩn đoán xác định khi tế bào non - ác tính chiếm ít nhất 20% các tế bào có nhân trong tủy xương và được xếp chung với bệnh lý

ác tính dòng lympho theo các dưới nhóm sau:

(1) ALL và u lympho tế bào tiền thân dòng B;

(2) ALL và u lympho tế bào tiền thân dòng T;

(3) U lympho và lơxêmi cấp Burkit [32], [49], [50], [76]

1.4.3 Phân loại theo dấu ấn miễn dịch

Dựa trên đặc điểm về dấu ấn miễn dịch, ALL được chia thành các dưới nhóm chính bao gồm [15], [19]:

• Tiền B: hình thái: L1, L2; dấu ấn miễn dịch: HLA-DR, TdT, CD19,

1.5.1 Nguyên tắc điều trị ALL

Hiện nay, việc điều trị ALL đ thay đổi cơ bản so với trước, nhằm đạt mục tiêu là lui bệnh lâu dài và tiến đến khỏi bệnh [11], [24], [32], [33] Với các phương pháp điều trị mới, tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn lên tới 90%, tỷ lệ khỏi bệnh đạt 25-40% [13], [28], [30] Trên nguyên tắc, việc điều trị bao gồm các bước sau:

(1) Đánh giá mức độ nguy cơ;

(2) Lựa chọn phác đồ đa hóa trị liệu;

(3) Thực hiện liệu trình điều trị bao gồm: điều trị tấn công, củng cố, dự phòng xâm lấn hệ thần kinh trung ương, duy trì [11], [21], [35], [55], [63], [64]

Mô hình đánh giá mức độ nguy cơ (theo Cancer and Leukemia Group

B - CALGB) được đưa ra dựa trên các tiêu chí: lâm sàng, miễn dịch, tế bào di truyền, mức độ đáp ứng với điều trị tấn công Mô hình này chia bệnh nhân

ALL làm 2 nhóm: nhóm nguy cơ tiêu chuẩn và nhóm nguy cơ cao, trên cơ sở

đó lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp [43], [45] Sơ đồ 1.1 dưới đây mô tả chi tiết mô hình đánh giá mức độ nguy cơ trong ALL

Sơ đồ 1.1 Mô hình đánh giá mức độ nguy cơ trong ALL (theo CALGB) [43]

1.5.2 Hoá trị liệu

1.5.2.1 Điều trị tấn công

Mục tiêu của hoá trị liệu tấn công trong ALL nhằm đạt tình trạng lui bệnh hoàn toàn (Complete remission – CR) về huyết học (không còn tế bào blast trong máu và tuỷ xương (<5% blast trong tuỷ), hồi phục sinh máu bình thường) [33], [76]

Đặc điểm

miễn dịch

Đặc điểm lâm sàng

Đặc điểm tế bào di truyền

Mức độ đáp ứng điều trị

t(9;22) hoặc BCR-ABL

Không đạt lui bệnh hoàn toàn sau 4 tuần

điều trị tấn công

t(4;11) hoặc tái tổ hợp gen MLL)

Nguy cơ cao

Nguy cơ

tiêu chuẩn

Dựa trên đặc điểm đáp ứng thuốc của ALL, thuốc hoá chất cơ sở thường dùng trong điều trị tấn công bao gồm vincristin và prednisolon Thử nghiệm CALGB bổ sung anthracyclin (daunorubicin) giúp tăng tỷ lệ CR lên 70-85% Các phác đồ hiện nay thường bổ sung thêm L-asparaginase và/hoặc cyclophosphamid (vincristin, prednisolon, daunorubicin, asparaginase ± cyclophosphamid) [33], [52], [53], [60], [61] Các thể ALL tái phát hoặc không đáp ứng với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn cần cân nhắc dùng hoá trị liệu liều cao (ví dụ Hyper-CVAD)

Asparaginase có cơ chế tác động tương đối đặc hiệu trong ALL: là men có nguồn gốc từ vi khuẩn, phân huỷ amino acid asparagin có trong tuần hoàn Tế bào ALL không có khả năng tổng hợp asparagin do đó cần asparagin ngoại sinh để tổng hợp protein [53], [58]

Phác đồ điều trị tấn công ALL liều tiêu chuẩn thường dùng bao gồm: (1) Prednisolon 60 mg/m2 đường uống ngày 1-7;

(2) Vincristin 2 mg đường tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22;

(3) Daunorubicin 45 mg/m2 đường tĩnh mạch (truyền trong 30 phút) ngày 1, 8, 15, 22;

(4) L-asparaginase 5.000 IU/m2 đường tĩnh mạch (truyền trong 30 phút) ngày 15-28 [58], [60], [68], [76]

1.5.2.2 Điều trị củng cố

Trong ALL, người ta thường điều trị củng cố sau CR bằng các thuốc không kháng chéo để tiêu diệt nốt các tế bào ung thư còn sót lại sau điều trị tấn công [58] Nghiên cứu trên ALL trẻ em cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều trị củng cố Tuy nhiên kết quả không rõ ràng với ALL người lớn Nghiên cứu của Anh (UKALL study group) và của Italia (GIMEMA) không cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều trị củng cố sớm (ngay sau khi đạt CR) cũng như

muộn (tuần 20 sau hoá trị liệu tấn công) [13], [28] Nghiên cứu của Mỹ (CALGB) và Đức (GMALL), ngược lại, cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều trị củng cố giúp kéo dài thời gian lui bệnh và sống thêm (tương ứng là 29 và 36 tháng) so với nhóm chứng lịch sử [44], [30], [31], [33], [45] Như vậy, vấn đề

điều trị củng cố trong ALL người lớn còn nhiều bàn ci

Các phác đồ điều trị củng cố thông thường cho ALL người lớn hiện nay bao gồm:

(1) Với ALL nguy cơ tiêu chuẩn:

• Methotrexate liều cao + L-asparaginase;

• Teniposid + cytarabin

(2) Với ALL nguy cơ cao:

• Cytarabin liều cao + mitoxantron;

• Methotrexate liều cao + L-asparaginase;

• Cyclophosphamid + cytarabin [58], [76]

1.5.2.3 Điều trị duy trì

Nghiên cứu trên ALL trẻ em cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều trị duy trì Với ALL người lớn một số nghiên cứu như CALGB cũng cho thấy hiệu quả của điều trị duy trì [35] Phác đồ thường dùng bao gồm 6-mercaptopurin hàng ngày và methotrexate hàng tuần, phối hợp với các đợt điều trị bằng vincristin và prednisolon [34]

Cơ chế điều trị duy trì là làm tế bào ung thư phơi nhiễm lâu dài với thuốc, do đó có thể tiêu diệt các dòng tế bào ALL kháng thuốc phân chia chậm còn sót lại [33], [76] Cũng vì vậy mà thường không điều trị duy trì với ALL tế bào B trưởng thành đáp ứng điều trị tấn công tốt (là tế bào trưởng thành có khả năng gián phân nhanh và mạnh)

Phác đồ điều trị duy trì bao gồm:

• 6-mercaptopurin 60 mg/m2/ngày uống hàng ngày;

• Methotrexate 20 mg/m2 uống hàng tuần;

• Điều trị duy trì kéo dài trong 2 năm [58]

1.5.2.4 Điều trị dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương

Dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương là một phương pháp điều trị cơ bản trong ALL do tỷ lệ thâm nhiễm thần kinh trung ương khá cao (khoảng 1/3 số bệnh nhân), nhất là ALL tế bào B trưởng thành (10% bệnh nhân khởi phát với triệu chứng thâm nhiễm thần kinh trung ương) [20], [21]

Ưu điểm của phương pháp này được chứng minh bằng thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng [24], [54]

Phác đồ điều trị thường bao gồm hoá chất nội tuỷ (methotrexate, cytarabin) và/hoặc tia xạ sọ no, ngay khi bắt đầu hoá trị liệu tấn công Phác

đồ dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương [58], [76]:

• Methotrexate 15 mg tiêm tuỷ sống ngày 1;

• Cytarabin 40 mg tiêm tuỷ sống ngày 1;

• Dexamethason 4 mg tiêm tuỷ sống ngày 1

1.5.3 Điều trị hỗ trợ

1.5.3.1 Sử dụng hợp lý các sản phẩm máu

Nếu huyết sắc tố (HST) giảm < 80 g/l cần truyền khối hồng cầu

Truyền khối tiểu cầu nhất là khi tiểu cầu giảm nặng (< 10 G/l) Nếu bệnh nhân có số lượng bạch cầu giảm quá nặng (< 0,5 G/l) và không đáp ứng với

điều trị kháng sinh có thể truyền khối bạch cầu hạt trung tính [34]

1.5.3.2 Chống nhiễm trùng

Nhiễm trùng cơ hội thường gặp ở bệnh nhân LXMc điều trị hoá chất:

nhiễm vi khuẩn Gram (+); nhiễm nấm (candida albica); nhiễm virus thường

là CMV, Herpes [12], [48] Điều trị dự phòng bằng kháng sinh, γ-globulin miễn dịch, truyền bạch cầu hạt trung tính nếu số lượng bạch cầu hạt < 0,5G/l [14] Sau khi có kết quả nuôi cấy vi khuẩn, nấm và kết quả kháng sinh đồ, cần dùng kháng sinh đặc hiệu, liều cao nhằm nhanh chóng dập tắt tình trạng nhiễm trùng hoặc nấm Có thể phối hợp với các chất kích thích sinh bạch cầu hạt như G-CSF, GM-CSF [34], [45]

1.5.3.3 Ghép tế bào gốc tạo máu điều trị ALL

Ghép tế bào gốc tạo máu điều trị ALL chủ yếu là ghép đồng loại phù hợp HLA [62] Ngoài tác dụng điều trị hỗ trợ đơn thuần, phương pháp ghép

tế bào gốc tạo máu điều kiện hạn chế phối hợp với truyền tế bào lympho của người cho mới được áp dụng gần đây [59], [76] Phương pháp này cho phép tận dụng hiệu ứng mảnh ghép chống LXM, giúp đạt được tình trạng lui bệnh với ít biến chứng hơn ghép tế bào gốc diệt tuỷ cổ điển, đồng thời mở rộng

được phạm vi chỉ định ghép

1.5.4 Điều trị một số thể ALL người lớn

Lựa chọn điều trị trong một số thể bệnh ALL người lớn không đáp ứng tốt theo liệu trình hoá trị liệu thông thường được mô tả kỹ hơn dưới đây

1.5.4.1 ALL tế bào T và tế bào tiền B

• Hoá trị liệu tấn công và dự phòng xâm lấn thần kinh trung ương cho tất cả bệnh nhân;

• Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ tiêu chuẩn đạt CR được tiếp tục điều trị củng cố và duy trì; bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao được khuyến cáo ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại sau CR lần 1;

• Điều trị củng cố hoàn tất trong vòng 6 tháng kể từ khi bắt đầu hoá trị liệu tấn công;

• Điều trị duy trì kéo dài 2 năm bằng 6-mercaptopurin và methotrexate, xen kẽ bằng các đợt điều trị vincristin và prednisolon [34], [41], [60]

Kết quả thử nghiệm CALGB 8811 cho thấy tỷ lệ CR là 85%, thời gian

CR trung bình là 27 tháng, tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 43 tháng là 46% [44]

1.5.5 Hoá trị liệu liều cao trong ALL tái phát và phác đồ hyper-CVAD

Trong quá trình điều trị các bệnh nhân ALL người lớn, tỷ lệ lui bệnh

đạt được có thể lên tới 60-80% Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân tái phát khá cao, chiếm khoảng 30-40%, kèm theo là tiên lượng xấu Trong những trường hợp này người ta thường phải sử dụng các phác đồ hoá trị liệu liều rất cao nhằm tái lập và cố gắng duy trì tình trạng lui bệnh hoàn toàn [42], [46], [47] Các phác đồ hoá trị liệu liều cao còn được sử dụng cho các thể ALL đáp ứng kém với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn [18], [22], [23], [27], [71]

Nguyên tắc chung của hoá trị liệu liều cao là sử dụng liệu trình điều trị quay vòng nhiều đợt, mỗi đợt ngắn ngày nhưng hoá chất sử dụng liều rất cao

2 phác đồ chính hiện nay là phác đồ B-NHL 86 (Đức) và Hyper-CVAD (Trung tâm ung thư M.D Anderson – Mỹ) Cả 2 phác đồ này đều gồm 6-8

đợt điều trị liều cao, không kèm theo điều trị duy trì Ngoài ra, một số trung tâm còn sử dụng phác đồ hoá chất với cytarabin (Ara-C) liều cao để điều trị ALL tái phát

Phác đồ hyper-CVAD bắt đầu với nghiên cứu của Murphy nhằm xây dựng liệu trình điều trị cho trẻ bị u lympho Burkitt giai đoạn cuối [40], [51] Tuy vậy, nhiều nghiên cứu về sau chỉ ra rằng phác đồ này cũng rất hiệu quả trong điều trị tấn công cũng như điều trị ALL tái phát ở người lớn [42], [72] Phác đồ hyper-CVAD sử dụng cyclophosphamid và doxorubicin liều cao luân phiên với methotrexate liều cao và cytarabin trong 6-8 đợt điều trị [42] Phác đồ hyper-CVAD cho phép đạt CR trên 44% trường hợp ALL tái phát và 50% trường hợp ALL kháng với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn Tỷ lệ này ở các nghiên cứu khác giao động từ 17-80% Một số nghiên cứu của các tác giả nư-

ớc ngoài cho thấy phác đồ hyper-CVAD ưu việt hơn phác đồ Ara-C liều cao, chủ yếu do tác động chọn lọc hơn tới các tế bào lymphoblast và ít độc tính hơn [67], [69] Nghiên cứu ở Trung tâm Ung thư Anderson điều trị bệnh nhân ALL tái phát bằng phác đồ này đạt tỷ lệ lui bệnh là 44% và thời gian sống thêm trung bình là 42 tuần Kantarjian đ sử dụng hyper-CVAD điều trị bệnh nhân ALL chẩn đoán lần đầu cũng cho hiệu quả rất tốt, tỷ lệ lui bệnh

đạt tới 91%, tỷ lệ sống trên 5 năm là 38% Hiện có các nghiên cứu phối hợp phác đồ hyper-CVAD và rituximab để điều trị ALL tế bào B, hyper-CVAD phối hợp imatinib điều trị ALL có NST Ph1 dương tính, đều cho kết quả khả quan [56], [57], [70], [73]

Phác đồ B-NHL 86 dùng methotrexate liều cao liên tục phối hợp với cyclophosphamid và ifosfamid luân phiên nhau [76] Hiện chưa có nhiều thông tin về so sánh hiệu quả điều trị của hai phác đồ B-NHL và hyper-CVAD

1.6 Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị ALL ở Việt Nam

Tại Việt Nam, việc điều trị ALL đ có rất nhiều tiến bộ, từ áp dụng đa hoá trị liệu cho đến tiến hành ghép tế bào gốc tạo máu Tuy nhiên, đa hoá trị liệu vẫn là phương pháp cơ bản nhất, phù hợp nhất trong điều kiện kinh tế của nước ta hiện nay [11]

Ё có một số nghiên cứu về điều trị ALL ở nước ta Với điều trị ALL trẻ em, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Minh Thi và cộng sự (2008) về phác đồ Fralle 93 trên 128 bệnh nhi cho thấy 90,63% đạt lui bệnh hoàn toàn (LBHT), tỷ lệ tái phát sau LBHT là 20,31% [10] Tác giả Nguyễn Thị Trúc

Lệ và cộng sự (2008) nghiên cứu về phác đồ Fralle 2000 (sử dụng methotrexate liều cao) trên 67 bệnh nhi ALL thấy rằng 97% đạt LBHT [7] Tác giả Bùi Ngọc Lan và cộng sự (2006) nghiên cứu trên 55 bệnh nhi ALL nguy cơ tiêu chuẩn cho thấy tỷ lệ LBHT sau điều trị hoá chất tấn công là 89,1%; tỷ lệ tái phát là 18,4% [6]

Về ALL người lớn, tác giả Đặng Hoàng Anh và cộng sự (2006) đ mô tả đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của 65 bệnh nhân ALL [1] Tác giả Bạch Quốc Khánh và cộng sự (2004) đ nghiên cứu 71 bệnh nhân ALL người lớn

và mô tả đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh lý này [5] Tác giả Bạch Quốc Khánh và cộng sự (2004) cũng nghiên cứu trên 69 bệnh nhân ALL chẩn đoán lần đầu được điều trị hoá chất tấn công với kết quả 82,6% bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn; 5,8% đạt lui bệnh một phần (LBMP) và 11,6% không lui bệnh (KLB) [4] Cũng trong nghiên cứu này, tác giả Bạch Quốc Khánh cho biết tỷ lệ tái phát sau 1-3 năm là khá cao, lên tới 56,1% [4]

Nhìn chung, các nghiên cứu về điều trị ALL ở Việt nam đều thống nhất rằng tỷ lệ lui bệnh sau điều trị hoá chất tấn công khá cao, nhất là ở trẻ

em [4], [6], [7], [8], [10] Mặc dù vậy, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân tái phát nhanh chóng sau khi đạt LBHT lần đầu [4], [6], [10] Điều này đặt ra nhu cầu

phải lựa chọn phác đồ điều trị tái tấn công cho các bệnh nhân tái phát Một số nghiên cứu ban đầu cho thấy hoá chất liều rất cao (chẳng hạn methotrexate trong phác đồ Fralle 2000) cho phép đạt và duy trì tỷ lệ LBHT cao hơn, gợi ý việc −u tiên lựa chọn phác đồ sử dụng hoá chất liều rất cao cho ALL tái phát, chẳng hạn phác đồ hyper-CVAD nh− mô tả ở trên Tuy nhiên điều trị ALL tái phát ch−a đ−ợc nghiên cứu nhiều, phần nào do việc theo dõi dọc còn gặp khó khăn, nhất là với các phác đồ đòi hỏi điều trị nhiều đợt và kéo dài nh− phác đồ hyper-CVAD

Chương 2

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 36 bệnh nhân lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) tái phát được điều trị tại Khoa Lâm sàng bệnh máu C8, Viện Huyết học - Truyền máu Trung

ương từ tháng 1/2006 đến tháng 8/2008, đáp ứng các tiêu chuẩn sau: (1)

Được chẩn đoán ALL tái phát; (2) Tuổi từ 16 trở lên; (3) Bệnh nhân, gia đình

đồng ý và tuân theo chế độ điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi thuộc loại nghiên cứu phối hợp hồi cứu và tiến cứu Các dữ liệu lâm sàng và xét nghiệm được xử lý thống kê so sánh trước, trong và sau quá trình điều trị:

(1) Theo dõi sự thay đổi lâm sàng và xét nghiệm trước và sau điều trị tái phát bằng phác đồ: Hyper – CVAD

(2) Theo dõi tỷ lệ lui bệnh của bệnh nhân ALL tái phát sau điều trị Sơ đồ thiết kế nghiên cứu được mô tả dưới đây

Xét nghiệm huyết tuỷ đồ

xét nghiệm

chẩn đoán hình ảnh

Sơ đồ 2.1 Thiết kế nghiên cứu

2.2.2 Các tiêu chuẩn chẩn đoán ALL tái phát

Bệnh nhân đ được chẩn đoán xác định ALL và đ được điều trị đưa về lui bệnh hoàn toàn, sau đó xuất hiện lại các triệu chứng về lâm sàng và/hoặc xét nghiệm sau:

(1) Lâm sàng: bệnh nhân có biểu hiện của ít nhất một trong các hội chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, thâm nhiễm

(2) Xét nghiệm tuỷ đồ: tế bào non ác tính chiếm ≥ 5% các tế bào có nhân trong tủy xương (theo FAB)

2.2.3 Phác đồ điều trị hyper-CVAD

Phác đồ hyper-CVAD bao gồm 6 đợt điều trị, chia thành 2 loại đợt A

và B, điều trị xen kẽ [42]

Bệnh nhân ALL vào viện

Chẩn đoán ALL tái phát

Điều trị phác đồ hyper-CVAD

Đánh giá kết quả

từng đợt và cả liệu trình điều trị

• Methotrexate 12 mg tiêm tủy sống ngày thứ 2;

• Doxorubicin 50 mg/m2 tiêm tĩnh mạch ngày thứ 4;

• Vincristine 2mg tiêm tĩnh mạch ngày thứ 4 và ngày 11;

• Dexamethasone 40 mg/ngày tiêm tĩnh mạch hoặc uống từ ngày 1

đến ngày 4 và ngày 11 đến ngày 14;

• Cytarabine 70 mg tiêm tĩnh mạch ngày thứ 7

• Sodium Bicarbonate 600 mg uống trước khi tiêm Methotrexate;

• Cytarabin 3000 mg/ m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, 12 giờ một lần, vào ngày 2 và ngày 3

Giảm liều:

• Giảm 50% liều methotrexate nếu độ thanh thải creatinin từ 0,2-0,8 ml/giây;

• Dừng methotrexate nếu độ thanh thải creatinin dưới 0,2 ml/giây;

• Giảm hoặc dừng cytarabin nếu creatinin máu tăng để tránh độc tính lên no của thuốc khi suy giảm chức năng thận;

• Giảm liều doxorubicin, methotrexate và vincristin 50% nếu bilirubin máu tăng trên 2 lần;

• Dừng doxorubicin và methotrexate nếu bilirubin máu tăng trên 4 lần;

• Giảm 50% liều vincristin nếu có biểu hiện tổn thương dây thần kinh nhất là thần kinh sọ [33]

2.2.4 Điều trị hỗ trợ

Bệnh nhân được tư vấn về chế độ dinh dưỡng và vệ sinh cá nhân hợp

lý

Bệnh nhân có biểu hiện sốt cùng với các dấu hiệu nhiễm trùng được

điều trị kháng sinh phổ rộng đường tĩnh mạch Phác đồ tiêu chuẩn bao gồm phối hợp cephalosporin thế hệ thứ 3 trở lên và aminosid Có thể chuyển sang

sử dụng kháng sinh mạnh hơn như imipenem hoặc bổ sung vancomycin, kháng sinh chống nấm và thuốc chống virus nếu tình trạng nhiễm trùng không được cải thiện

Truyền khối hồng cầu cho bệnh nhân khi nồng độ HST <70 g/l, truyền khối tiểu cầu khi SLTC <50 G/l và có biểu hiện xuất huyết hoặc truyền khối tiểu cầu dự phòng khi SLTC <10 G/l

2.2.5 Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị (Theo Viện Ung thư Quốc gia

Mỹ – 1990) [34], [58]

• Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn:

(1) Tế bào non ác tính trong tủy xương dưới 5%

(2) Máu ngoại vi không có tế bào non

(3) SLTC trên 100 G/l, SLBCHTT trên 1 G/l

(4) Không có dấu hiệu xâm lấn ngoài tuỷ

• Tiêu chuẩn lui bệnh một phần:

(1) Tế bào non ác tính trong tủy từ 5 - 25%

(2) Máu ngoại vi không có tế bào non

(3) SLTC trên 100 G/l, SLBCHTT trên 1 G/l

(4) Không có dấu hiệu xâm lấn ngoài tuỷ

• Tiêu chuẩn không lui bệnh:

(1) Tế bào non ác tính trong tủy > 25%

• Tiêu chuẩn chẩn đoán tử vong: bệnh nhân tử vong tại bệnh viện hoặc diễn biến nặng xin ra viện và được gia đình thông báo đ tử vong

2.2.6 Theo dõi điều trị

Tất cả các bệnh nhân đều được theo dõi về lâm sàng và xét nghiệm trước, trong và sau quá trình điều trị (đến hết tuần thứ 5 sau điều trị)

2.2.6.1 Lâm sàng

Bệnh nhân được thăm khám lâm sàng hàng ngày trong đợt điều trị để phát hiện các dấu hiệu nhiễm trùng, xuất huyết da, niêm mạc hay nội tạng

2.2.6.2 Cận lâm sàng

Tế bào máu ngoại vi

Các bệnh nhân được xét nghiệm tế bào máu ngoại vi 2 ngày/ lần, theo quy trình tiêu chuẩn tại Khoa tế bào và tổ chức học Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương [9]

Xét nghiệm tủy đồ

Các phương pháp nhuộm hóa học tế bào được sử dụng gồm: PAS; Peroxydase; Sudan đen; Esterase không đặc hiệu [9] Xét nghiệm được thực hiện trước và sau mỗi đợt điều trị (thời điểm trước và đầu tuần thứ 5 sau điều trị)

Xét nghiệm sinh hóa máu

Bệnh nhân được làm xét nghiệm sinh hóa máu 2 lần/tuần để theo dõi

độc tính của thuốc trên gan, thận bao gồm: urê, creatinin, GOT (AST), GPT (ALT) Các xét nghiệm được tiến hành tại Khoa sinh hóa Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

Xét nghiệm vi sinh

Xét nghiệm vi sinh được thực hiện với các bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng để tìm nguyên nhân gây bệnh và làm kháng sinh đồ, bao gồm:

• Cấy máu: khi bệnh nhân sốt trên 39oC kéo dài ít nhất 1 giờ

• Cấy đờm: khi bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng đường hô hấp:

ho, đau ngực, khó thở, nghe phổi có ran

• Cấy nước tiểu: khi bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng đường tiết niệu: sốt, đái buốt, đái rắt, nước tiểu đục

• Cấy phân: khi bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm trùng đường tiêu hóa như đau bụng, tiêu chảy, phân có lẫn nhầy máu

Các xét nghiệm khác

Xét nghiệm dịch no tuỷ được thực hiện trước điều trị khi có biểu hiện thâm nhiễm TKTƯ để chẩn đoán xác định và sau mỗi lần tiêm tuỷ sống để theo dõi sự thuyên giảm của triệu chứng này Các xét nghiệm khác như điện tâm đồ, chụp X-quang tim phổi, siêu âm, chụp CT, chụp cộng hưởng từ v.v

được thực hiện với mục đích xác định các ổ nhiễm trùng, xuất huyết hoặc tổn thương khác khi có dấu hiệu lâm sàng tương ứng

2.2.7 Xử lý số liệu

Xử lý số liệu theo chương trình Excel và Epi-Info 6.04 của Tổ chức Y

tế Thế giới

2.2.8 Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu

Chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm mục đích tìm hiểu hiệu quả điều trị của phác đồ hyper-CVAD trên bệnh nhân ALL tái phát tại Viện HH-TM TW

Chương 3 Kết quả nghiên cứu

3.1.Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nghiên cứu

Nhóm bệnh nhân nghiên cứu gồm 36 bệnh nhân lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) tái phát được điều trị tại Khoa Lâm sàng bệnh máu C8, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương từ tháng 1/2006 đến tháng 8/2008

3.1.1 Tuổi của bệnh nhân nghiên cứu

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi của bệnh nhân nghiên cứu

Nhóm bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi có tuổi trung bình là 28,2 ±

11,5 Bệnh nhân có tuổi cao nhất là 59, thấp nhất là 16 tuổi Phân bố bệnh nhân theo các nhóm tuổi được mô tả trong biểu đồ 3.1

Tỷ lệ (%)

Tuổi

3.1.2 Giới tính của bệnh nhân nghiên cứu

41.7%

58.3%

NamNữ

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới

Biểu đồ 3.2 cho thấy nhóm nghiên cứu có 21 bệnh nhân nam chiếm 58,3% và 15 bệnh nhân nữ chiếm 41,7%

3.1.3 Thể bệnh của bệnh nhân nghiên cứu

Biểu đồ 3.3 Phân bố thể bệnh của bệnh nhân nghiên cứu

Kết quả phân bố thể bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi đ−ợc trình bầy trong biểu đồ 3.3 Cao nhất là thể L2 chiếm 94,4 %, thể L1 chiếm 5,6 % Chúng tôi không gặp thể L3 trong nghiên cứu này

Tỷ lệ (%)

Thể bệnh

3.2 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm máu ngoại vi và tuỷ xương của nhóm nghiên cứu trước điều trị

Các số liệu về biểu hiện lâm sàng (thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, hội chứng thâm nhiễm), xét nghiệm tế bào máu ngoại vi và tuỷ xương (HST, SLBC, SLTC, tỷ lệ blast) trước khi tiến hành liệu trình điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết học trước điều trị

3.3 kết quả điều trị ALL táI phát bằng phác đồ hyper-cvad 3.3.1 Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết học trong cả liệu trình điều trị hyper-CVAD (6 đợt)

3.3

46.7 48.4

48.5 51.4

63.9 72.2

10 9.7

12.1 14.3

16.7 22.2

13.3 16.1

15.2 17.1

16.7 22.2

23.3 25.8

30.3 31.4

36.1 41.7

3.2 6.1

2.9 8.3

% Thâm nhiễm TKTƯ

Biểu đồ 3.4 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng trong liệu trình điều trị

Biểu đồ 3.4 mô tả sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng chủ yếu trong cả liệu trình điều trị (biểu hiện bằng tỷ lệ % bệnh nhân có triệu chứng dương tính xác định vào thời điểm trước mỗi đợt điều trị trong liệu trình hyper-CVAD)

Tỷ lệ (%)

Đợt điều trị

Bảng 3.2 Các chỉ số huyết học trong quá trình điều trị

Chỉ số

X ± SD

Đợt 1 n=36

Đợt 2 n=36

Đợt 3 n=35

Đợt 4 n=33

Đợt 5 n=31

Đợt 6 n=30

p

HST (g/l) 116,8 ±

19,7

106,6 ± 16,5

95,3 ± 14,4

88,4 ± 14,4

89,6 ± 12,1

87,4 ± 20,3 > 0,05 SLBC (G/l) 19,88 ±

21,92

11,56 ± 43,28

7,18 ± 30,31

5,83 ± 1,92

5,41 ± 2,99

6,32 ± 1,08 >0,05 SLBCHTT

98,9 ± 64,0

79,7 ± 66,3

96,3 ± 85,2

89,8 ± 39,6 >0,05 Blast máu

(%)

21,35 ± 22,76

15,25±

10,26

6,93 ± 5,47

4,92 ± 3,05

3,25 ± 2,92

2,88 ± 3,44 <0,05 SLTB tủy

(G/l)

133,1 ± 111,3

113,4 ± 78,8

93,8 ± 94,7

78,5 ± 176,6

77,5 ± 157,5

55,9 ± 49,4 <0,05 Blast tuỷ

(%)

28,72 ± 22,65

25,26 ± 19,23

17,91 ± 16,47

12,27 ± 13,05

8,43 ± 7,92

7,89 ± 8,44 <0,05

Bảng 3.2 mô tả sự thay đổi các chỉ số huyết học chủ yếu của máu ngoại vi và tuỷ xương (các chỉ số đo tại thời điểm trước mỗi đợt điều trị)

8.43

2.88 7.89

% Blast máu % Blast tuỷ

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ % blast máu và tuỷ trong liệu trình điều trị

Biểu đồ 3.6 SLTB tuỷ trong liệu trình điều trị

Biểu đồ 3.5 và 3.6 minh hoạ rõ nét hơn về 3 chỉ số huyết học có sự thay đổi rõ nét nhất trong quá trình điều trị là tỷ lệ % tế bào blast máu ngoại

vi và tuỷ xương, và số lượng tế bào tuỷ

3.3.2 Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết học trước

và sau từng đợt điều trị hyper-CVAD

Các bảng 3.3 đến 3.6 dưới đây mô tả chi tiết sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu trước và sau từng đợt điều trị của liệu trình hyper-CVAD Chúng tôi cũng thực hiện phép so sánh sự thay đổi của từng chỉ số trước và sau mỗi đợt điều trị và tính giá trị p để đánh giá mức

Đợt 2 n=36

Đợt 3 n=35

Đợt 4 n=33

Đợt 5 n=31

Đợt 6 n=30

p*

72,2%

23 63,9%

18 51,4%

16 48,5%

15 48,4%

14 46,7%

50%

11 30,6%

13 37,1%

12 36,4%

12 38,7%

8 26,7%

Đợt 2 n=36

Đợt 3 n=35

Đợt 4 n=33

Đợt 5 n=31

Đợt 6 n=30

p*

22,2%

6 16,7%

5 14,3%

4 12,1%

3 9,7%

3 10,0%

5,5%

1 2,8%

1 2,9%

2 6,1%

0 0%

0 0%

<0,05

*: Giá trị p trong 2 bảng trên là p so sánh từng cặp của các chỉ số trước

và sau điều trị