Sinh bệnh học các biến chứng mạn bệnh đái tháo đường

Thật vậy, các biến chứng cấp do ĐTĐ ngày càng ít gặp, trong khi các biến chứng mạn ngày càng gia tăng do các lý do sau12 : Tỉ lệ bệnh ĐTĐ ngày càng gia tăng trên toàn thế giới nhưng do c

SINH BỆNH HỌC CÁC BIẾN CHỨNG MẠN BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Nguyễn Thị Thu Thảo*

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong nhiều năm gần đây, mức độ quan

trọng của biến chứng do đái tháo đường

(ĐTĐ) đã có nhiều thay đổi Thật vậy, các biến

chứng cấp do ĐTĐ ngày càng ít gặp, trong khi

các biến chứng mạn ngày càng gia tăng do các

lý do sau(12) :

Tỉ lệ bệnh ĐTĐ ngày càng gia tăng trên

toàn thế giới nhưng do có sự cải thiện về

phòng bệnh và điều trị tích cực bệnh ĐTĐ đã

giúp ngăn ngừa các biến chứng cấp và làm

chậm sự xuất hiện của các biến chứng mạn

Bên cạnh đó dân số ngày càng già hơn, không

chỉ ở các nước phương Tây mà còn cả ở các

nước đang phát triển cũng góp phần làm gia

tăng bệnh ĐTĐ trên toàn cầu Trong đó bệnh

ĐTĐ típ 2 chiếm tỉ lệ lớn, chủ yếu xảy ra sau

tuổi 40, là một bệnh diễn tiến chậm khó xác

định được thời điểm bị bệnh, nên ngay ở thời

điểm bệnh được chẩn đoán đã có thể xuất hiện

ít nhiều các biến chứng mạn Nếu không được

chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời, các biến

chứng sẽ gia tăng góp phần làm gia tăng tỉ lệ

biến chứng mạn của ĐTĐ

Các biến chứng mạn làm gia tăng độ tàn

phế và tử vong trên bệnh nhân ĐTĐ Vì thế,

gánh nặng biến chứng mạn do ĐTĐ sẽ gia

tăng nhanh trong những năm tới, trong đó bao

gồm các biến chứng mạch máu lớn và mạch

máu nhỏ

ĐỊNH NGHĨA

Bệnh đái tháo đường là một nhóm bệnh

chuyển hoá được đặc trưng bởi tình trạng tăng

đường huyết do hậu quả của sự thiếu insulin

tương đối hoặc tuyệt đối Tình trạng tăng

đường huyết lâu dài sẽ gây ra nhiều rối loạn

chức năng ở các cơ quan, đặc biệt là các mạch

máu lớn và mạch máu nhỏ(4) Cơ chế bệnh sinh

của bệnh ĐTĐ típ 2 bao gồm nhiều yếu tố phức tạp, diễn tiến trong nhiều năm, đó là:

- Đề kháng insulin làm giảm sự thu nạp glucose ở mô ngoại vi, đây là hiện tượng quan trọng khởi đầu trong bệnh ĐTĐ típ 2

- Cơ chế thứ hai là tình trạng tăng sản xuất glucose từ gan, bình thường khi glucose máu tăng, insulin sẽ gắn vào thụ thể đặc hiệu để ức chế sự sản xuất glucose từ gan; nếu không có

sự ức chế này, glucose máu sẽ tăng cao và glycogen bị lắng đọng

- Cơ chế thứ ba là có rối loạn tiết insulin của tế bào β tụy, mặc dù đề kháng insulin là hiện tượng khởi đầu trong bệnh ĐTĐ típ 2, nhưng nếu chỉ riêng đề kháng insulin thì không đủ để gây bệnh; chính đáp ứng của tế bào β với tình trạng đề kháng insulin mới là yếu tố quyết định diễn tiến đến rối loạn dung nạp glucose và ĐTĐ típ 2, và chính điều này giúp cho sự quyết định chọn lựa cách điều trị Tuy nhiên, dù cơ chế bệnh sinh khác nhau, nhưng các biến chứng mạn đều xảy ra ở cả 2 típ ĐTĐ bao gồm các biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ và các biến chứng không phải mạch máu(12).

CÁC BIẾN CHỨNG MẠN CỦA ĐTĐ

Tất cả các biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ đều có thể gặp trong ĐTĐ típ 1 cũng như ĐTĐ típ 2 Tuy nhiên, có những biến chứng hay gặp trong ĐTĐ típ này nhiều hơn trong típ kia(3) Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 tử vong nhiều nhất do các biến chứng tim mạch, còn bệnh nhân ĐTĐ típ 1

tử vong nhiều nhất do biến chứng thận(9) Các biến chứng mạn gia tăng theo tình trạng tăng đường huyết kéo dài, thường xuất hiện sau thập kỷ thứ hai của bệnh, bởi vì ĐTĐ típ 2 có một thời gian dài không triệu chứng và nhiều bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đã có các biến

* Khoa Nội Tiết - Thận, Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định

chứng ngay tại thời điểm mới chẩn đoán

Việc điều trị, dù được tuân thủ và theo dõi

nghiêm ngặt cũng khó lòng đạt được mục đích

kiểm soát đường huyết tối ưu lâu dài Vì lẽ đó,

sự xuất hiện của một hoặc nhiều biến chứng

mạn trong quá trình diễn tiến bệnh là điều khó tránh khỏi Các biến chứng mạn của ĐTĐ được phân chia thành hai loại là biến chứng mạch máu và không phải mạch máu(12).

Hình 1: Các biểu hiện lâm sàng của bệnh ĐTĐ (11)

- Các biến chứng mạch máu bao gồm biến

chứng mạch máu nhỏ (mắt, thận, thần kinh) và

biến chứng mạch máu lớn (bệnh mạch vành, bệnh

mạch máu ngoại biên và bệnh mạch máu não)

- Các biến chứng không phải mạch máu

bao gồm rối loạn tiêu hoá, rối loạn tình dục,

nhiễm trùng (hình 1) và những thay đổi ở da

SINH LÝ BỆNH CÁC BIẾN CHỨNG MẠN CỦA

BỆNH ĐTĐ (12)

Tác dụng trực tiếp của tăng đường huyết

lên sự xuất hiện các biến chứng ĐTĐ đã được

bàn cải từ lâu Độ trầm trọng của các biến chứng mạch máu nhỏ có liên hệ mật thiết với thời gian mắc bệnh và mức tăng đường huyết (Sơ đồ 1)

Nghiên cứu DCCT thực hiện trên 1441 trên bệnh nhân ĐTĐ típ 1 công bố năm 1993 và nghiên cứu UKPDS thực hiện trên 5102 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 công bố năm 1998 cho thấy nếu kiểm soát đường huyết (ĐH) chặt chẽ sẽ làm giảm rõ rệt nguy cơ phát triển và diễn tiến của các biến chứng mạch máu nhỏ

B ệ nh lý võng

m ạ c

Đụ c th ủ y tinh th ể

B ệ nh lý

th ậ n (suy

th ậ n)

B ấ t l ự c

R ố i lo ạ n th ầ n kinh t ự

ñộ ng (d ạ dày gi ả m co bóp, tiêu ch ả y)

B ệ nh m ạ ch vành ( ñ au

ng ự c, NMCT, …)

B ệ nh m ạ ch máu não

B ệ nh lý th ầ n kinh ngo ạ i biên ( ñ au, m ấ t c ả m giác)

B ệ nh m ạ ch máu ngo ạ i biên (c ắ t c ụ t chi)

Sơ ñồ 1: Cơ chế bệnh sinh của tăng ñường huyết mạn tính (15)

Thuyết chuyển hoá (5)

Glycat hoá protein không enzyme

Glucose + Protein Shiff base (Aldimine) Ketoamin

Là sự gắn kết của một phân tử glucose với

một protein mà không cần enzym Lysine và

Valine là 2 vị trí acid amin đầu tiên mà glucose

gắn kết Khi glucose kết hợp với protein sẽ làm

thay đổi cấu trúc và chức năng của các protein

Đường huyết càng tăng và sự tiếp xúc giữa

đường và protein càng lâu thì quá trình này càng

lan rộng Quá trình glycat hoá sản sinh ra các gốc

tự do và các sản phẩm gọi chung là AGE

(Advanced Glycosylation End products)(15) AGE

có vai trò rất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh

các biến chứng mạn của ĐTĐ

Khi AGE gắn vào các thụ thể của nó, chủ

yếu ở các đại thực bào và các tế bào nội mạc

mạch máu, các nguyên bào sợi, tế bào trung

mô sẽ gây phóng thích các yếu tố gây hoại tử

mô (TNF), interleukin I, yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF 1), và các yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (PDGF), các yếu tố của mô, gây tăng tính thấm thành mạch và ảnh hưởng đến quá trình đông máu Ngoài ra, PDGF còn làm tăng sản xuất chất nền ở tế bào trung mô gây ra những biến đổi tại cầu thận AGEs trên

bề mặt hồng cầu của người bị ĐTĐ sẽ gắn kết với các tế bào nội mạc, gây ra các stress oxy hóa là yếu tố quan trọng trong sự phát triển các biến chứng mạch máu

May thay trên thực nghiệm ở động vật, người ta nhận thấy aminoguanidine ức chế sự thành lập AGEs, là chất có vai trò dự phòng

Tăng ñường huyết

• Tăng hoạt tính men

Aldose Reductase

• Tích tụ Sorbitol

• Giảm myoinositol

• Thay ñổi hoạt ñộng

bơm Na - KATPase

•Tăng hoạt tính DAG và

β2 PKC

• Thay ñổi tính co thắt và ñáp ứng hormone của cơ trơn mạch máu

• Thay ñổi tính thấm của TB nội mô

• Tăng quá trình Glycat hoá không enzym

• Hoạt hoá các thụ thể AGE ñại thực bào và TB nội mô

• Thay ñổi lipoprotein, chất nền và cấu trúc protein của màng cơ bản

Các biến chứng ñái tháo ñường

một số biến chứng của ĐTĐ ở động vật làm

ngăn ngừa sự hoạt hoá đại thực bào, sự kích

thích các cytokin, bài tiết các yếu tố tăng

trưởng, tăng tính thấm của tế bào nội mạc Do

đó, việc điều trị bằng aminoguanidine cho các

bệnh nhân ĐTĐ sẽ làm chậm các biến chứng

thần kinh, võng mạc và bệnh lý thận do ĐTĐ(15)

Quá trình glycat hóa có thể xảy ra với

hemoglobin, albumin, protein của thủy tinh

thể, fibrin, collagen, lipoprotein và hệ thống

glycoprotein trong tế bào nội bì của gan,

antithrombin gây ra những thay đổi về cấu

trúc và chức năng của các thành phần kể

trên Vì thế, AGEs có vai trò rất quan trọng

trong cơ chế bệnh sinh của các biến chứng mạn của ĐTĐ

Glycat hoá hemoglobin

Là một trong những quá trình glycat hóa được nhấn mạnh trên bệnh nhân bị ĐTĐ Hemoglobin bị glycat hóa có ái lực cao với oxy nên khó phóng thích oxy hơn so với hemoglobin bình thường(15) , gây ra tình trạng thiếu oxy đồng thời làm giảm khả năng biến dạng của hồng cầu, ảnh hưởng đến đặc tính huyết lưu Ở trạng thái bình thường, sự giảm chuyển nhượng oxy cho mô không đủ gây khuyết dưỡng nhưng sẽ trở nên quan trọng khi nhu cầu oxy của mô gia tăng(1)

Glycat hóa albumin

Khi glucose kết hợp với albumin sẽ làm

albumin bị biến dạng, cấu trúc và chức năng bị

thay đổi Albumin bị glycat hóa sẽ không được

thu nhận ở gan bởi các glycoprotein và được

đưa vào thành các mạch máu nhỏ nhanh hơn

các albumin bình thường, làm xơ hoá cầu thận

ở người bị ĐTĐ(15)

Glycat hóa fibrin

Fibrin bị glycat hóa sẽ không được tiêu hủy

bởi plasmin, do đó tích tụ lại ở các mô của

người bị ĐTĐ và làm ảnh hưởng đến quá trình

đông máu

Glycat hóa protein của thủy tinh thể

Thúc đẩy sự hình thành đục thuỷ tinh thể

do sự gia tăng các cầu nối disulfide giữa các

phân tử protein làm tăng sản xuất NO làm dãn

các mạch máu ở võng mạc Tuy nhiên, cơ chế

gây đục thuỷ tinh thể còn chưa được biết rõ hết

Glycat hóa collagen (12)

Các collagen bị glycat hóa sẽ kém hòa tan

và khó bị thoái giáng hơn so với collagen bình

thường Người ta nghi ngờ có lẽ đây là chất có

vai trò quan trọng trong sự làm dầy màng đáy

cơ bản cầu thận ở người bị ĐTĐ dẫn đến tăng

tính thấm của màng cơ bản Ngoài ra, quá trình

glycat hóa còn gây rối loạn cấu trúc lớp

collagen của da, làm hạn chế cử động khớp

được xem như là các yếu tố nguy cơ làm gia tăng các biến chứng muộn của ĐTĐ

Glycat hóa màng hồng cầu

Đóng vai trò quan trọng trong việc làm giảm thời gian sống sót của tế bào hồng cầu, làm mất khả năng biến dạng của hồng cầu bình thường nơi người bị ĐTĐ không được kiểm soát tốt, làm giảm tốc độ máu lưu thông, gây thiếu máu cục bộ ở cầu thận và võng mạc Ngoài ra, AGE trên bề mặt hồng cầu của người bị đái tháo đường sẽ gắn kết với các tế bào nội mạc, gây ra các stress oxy hoá là yếu tố quan trọng trong sự phát triển các biến chứng mạch máu

Glycat hóa myelin protein làm giảm tốc độ

dẫn truyền thần kinh gây nên bệnh lý thần

kinh ngoại vi do ĐTĐ

Glycat hóa màng tế bào bạch cầu máu làm

giảm sự điều hòa thẩm thấu, tình trạng xuyên mạch, giảm hoạt động của các thực bào và của các vi khuẩn, đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đưa đến tình trạng dễ nhiễm trùng trên bệnh nhân ĐTĐ

Glycat hóa yếu tố Von Willebrand’s

Glycat hóa quá mức các yếu tố Von Willebrand’s góp phần làm gia tăng kết dính

Aldose reductase Sorbitol dehydrogenase

+

NADH

tiểu cầu ở người ĐTĐ kiểm soát kém gây ra

các biến chứng mạch máu lớn của bệnh ĐTĐ

Glycat hóa lipoprotein

AGEs tác động trực tiếp với các lipoprotein

torng huyết tương ngăn không cho các mô

nhận biết được thụ thể LDL Các LDL

cholesterol bị glycat hóa sẽ không được thu

nhận tại các thụ thể LDL trên bề mặt tế bào

gan do đó làm tăng LDL trong huyết tương

Trong khi đó, ngược lại, HDL bị glycat hóa sẽ

chuyển hoá nhanh hơn nên làm giảm HDL

trong huyết tương đưa đến hậu quả rối loạn

chuyển hoá lipid, góp phần gây xơ vữa mạch

máu nơi người bị ĐTĐ

Chuyển hoá Glucose theo con đường

polyol (15)

Chuyển hoá glucose theo con đường

polyol góp phần gây ra glycat hoá protein

không enzym

Giai đoạn 1 của con đường polyol là tạo ra

sorbitol (Sơ đồ 2)

Ở người bình thường, Glucose vào tế bào

được phosphoryl hoá bởi men hexokinase để

tạo ra G6 – phosphat và tiếp tục đi theo con

đường ly giải vào chu trình Krebs để tạo năng

lượng Và như vậy ở người bình thường con

đường polyol là con đường chuyển hoá phụ

Ở người ĐTĐ, khi đường huyết tăng, Glucose vào tế bào do sự chênh lệch áp suất thẩm thấu, do đó Glucose trong tế bào tăng và men hexokinase bị bão hoà, lúc này men aldose reductase được hoạt hoá và Glucose trong tế bào được chuyển hoá theo con đường polyol để tạo sorbitol dưới tác dụng của men aldose reductase vốn có nhiều ở võng mạc, cầu thận, thủy tinh thể, tế bào schwann và động mạch chủ

Do sorbitol không qua màng tế bào nên bị tích tụ lại trong tế bào, gây ra những thay đổi

về áp suất thủy tĩnh, làm phá hủy tế bào Sự tích tụ sorbitol bao gồm ở mô thần kinh và các

mô khác như cầu thận, võng mạc v.v… Sự tích

tụ này làm giảm myoinositol trong tế bào, vốn rất cần cho hoạt động của hệ Na+- K+ ATPase,

do đó làm giảm hoạt động của hệ này là hệ duy trì điện thế của màng tế bào Khi hệ thống này hoạt động kém sẽ làm rối loạn hoạt động khử cực của tế bào, tức làm thay đổi điện thế màng và vận tốc dẫn truyền thần kinh, làm chết các chu bào Các biến đổi sinh hoá này làm giảm nồng độ glutathion, sinh tố E và sinh

tố C vốn có vai trò thải trừ các gốc tự do gây độc tế bào Vì thế, việc điều trị với các chất chống oxy hoá như sinh tố E, C, … sẽ cải thiện chức năng mạch máu nhỏ và tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ

Sơ đồ 2: Cơ chế tác động của con đường Polyol lên chức năng tế bào (2)

Người ta đã chứng minh rằng các bệnh lý

thần kinh ngoại vi, bệnh lý võng mạc, đục

thủy tinh thể, bệnh lý thận do ĐTĐ ở động vật

có thể phòng ngừa bằng cách ức chế con

đường polyol Tuy nhiên, nhiều thử nghiệm

trên người khi ức chế men aldose reductase đã

không chứng minh được hiệu quả có lợi trên lâm sàng ở các biến chứng mạch máu nhỏ

Giai đoạn 2 của con đường polyol là sự tạo

ra fructose (Sơ đồ 2)

Là đường có áp lực thẩm thấu cao hơn rất nhiều so với Glucose Fructose có vai trò quan

NADP NADPH

Rối loạn chức năng tế bào

trọng trong việc gây ra các biến chứng mạn

ĐTĐ hơn là giai đoạn chuyển hoáthành

sorbitol vì quá trình glycat hóa xảy ra với fructose nhanh hơn Glucose gấp 7 – 8 lần

Hình 2: Sự hoạt hoá PKC và tích tụ AGE (13)

Hoạt hóa Protein Kinase C (PKC) (12)

Khi đường huyết tăng sẽ kích hoạt tổng

hợp diacylglycerol và làm hoạt hóa men PKC

PKC bị hoạt hóa, làm thay đổi sự sao chép gen

cho fibronectin, collagen loại IV, các protein co

cơ, các protein nền trong tế bào nội bì và các

neurons Các yếu tố tăng trưởng xuất hiện

đóng vai trò quan trọng trong biến chứng mạn

của ĐTĐ, như yếu tố tăng trưởng nội mạc

mạch máu (VEGF) và yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-β) Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu gia tăng trong bệnh võng mạc tăng sinh do ĐTĐ, còn yếu tố tăng trưởng giống insulin gia tăng trong bệnh thận ĐTĐ, kích thích các tế bào trung mô tăng sản xuất collagen và fibronectin, làm dầy màng đáy cơ bản ở cầu thận (Sơ đồ 3)

Sơ đồ 3: Cơ chế phân tử và tế bào trong biến chứng mạch máu của bệnh ĐTĐ (11)

Tăng đường huyết

↑Aldose Reductase

↑Sorbitol

↓Myoinositol

↓Na + /K + ATPase

↑vasodilatory

prostaglandins

↑ NADH NAD + Tỉ lệ

Thay đổi tình trạng redox tế bào

↑ Diacyl glycerol

Hoạt hoá PKC

↑acid arachidonic

↑ AGEs

Thay đổi:

Chức năng Protein Dẫn truyền tín hiệu Biểu lộ gen

↓ Na+/K+ATPase Rối loạn chức năng mạch máu

Ngoài ra, các yếu tố tăng trưởng khác như yếu tố tăng trưởng tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng nội bì, các yếu tố tăng trưởng giống insulin, hormôn tăng trưởng (GH), các nguyên bào sợi, thậm chí cả insulin cũng gợi ý là có vai trò quan trọng trong các biến chứng của ĐTĐ

Tăng ĐH, mặc dù được xem là yếu tố khởi động ban đầu trong biến chứng ĐTĐ, tuy nhiên vẫn còn chưa xác định rõ liệu có cùng tiến trình sinh bệnh lý ở tất cả các biến chứng hay tiến trình này chỉ xảy ra ở một vài cơ quan mà thôi Cuối cùng, stress oxy hóa

và sự hình thành các gốc tự do là hậu quả của tăng đường huyết, cũng có thể thúc đẩy

sự phát triển các biến chứng mạn ĐTĐ Như vậy, các sản phẩm oxy hóa có thể xuất phát

từ quá trình glycat hóa hoặc do tăng hoạt tính oxy hóa khi kích hoạt protein kinase Do

đó việc điều trị với những chất chống oxy hóa sẽ cải thiện được các biến chứng mạn ở bệnh nhân ĐTĐ vì ngăn sự hoạt hóa protein kinase

Rối loạn huyết động học (12,15)

Các rối loạn huyết động học do bất thường về nội tiết dẫn đến tăng độ lọc cầu thận, tăng lượng máu đến thận và tăng áp suất thủy tĩnh mao mạch cầu thận làm tăng áp lực cầu thận Từ đó, gây nên các tổn thương cầu thận do ĐTĐ

Ở người bình thường, tại thận các tiểu động mạch đến và đi khỏi cầu thận có thể co dãn độc lập để điều chỉnh áp lực lưu lượng máu ở cầu thận Nếu huyết áp hệ thống giảm, động mạch tới cầu thận sẽ dãn nở để duy trì độ lọc cầu thận Khi huyết áp hệ thống tăng, động mạch tới cầu thận sẽ co lại để làm giảm áp lực ở cầu thận

Trên bệnh nhân ĐTĐ, thận sẽ mất cơ chế tự điều chỉnh này, hậu quả là làm tăng áp lực mao mạch và tăng áp lực cầu thận, từ đó gây nên các tổn thương cầu thận do ĐTĐ(5) Giai đoạn đầu huyết áp còn bình thường, nhưng sức đề kháng ở tiểu động mạch cầu thận đã bắt đầu giảm Khi áp suất thủy tĩnh tại các giường mạch máu gia tăng sẽ làm tăng sự lọc protein và các đại phân tử khác bao gồm các phức hợp miễn dịch qua thành mạch máu và trung mô, làm tổn thương trung mô và màng đáy cơ bản Những thay đổi

về lưu lượng máu có thể đảo ngược khi:

- Kiểm soát đường huyết tốt

- Dùng thuốc ức chế men aldose reductase

- Dùng thuốc ức chế men chuyển

Tuy nhiên, giả thuyết về huyết động học ít thuyết phục hơn các giả thuyết trên, nhưng cho thấy có mối liên hệ rõ rệt trong bệnh thận ĐTĐ

THUYẾT DI TRUYỀN

Đa số các tác giả đều cho rằng, tăng đường huyết mạn tính và các bất thường về chuyển hoá gây ra các biến chứng mạn của ĐTĐ Tuy nhiên, bên cạnh các yếu tố trên cũng còn nhiều yếu tố chưa xác định rõ cũng có liên quan đến sự phát triển các biến chứng mạn do ĐTĐ Sự tiến triển của bệnh lý thận không liên quan rõ ràng với thời gian mắc bệnh ĐTĐ hay sự kiểm soát ĐH, và ở người sự tăng ĐH đơn độc không đủ để giải thích những tổn thương thận trên gần nữa số bệnh nhân ĐTĐ(10)

Tần suất bệnh thận đái tháo đường thay đổi theo chủng tộc Nhiều nghiên cứu cho thấy các chủng tộc gốc Phi hoặc châu Á có nguy cư mắc bệnh thận ĐTĐ nhiều hưn

người da trắng gấp 6 đến 13,6 lần, và hầu hết những bệnh nhân có trực hệ gần với người bệnh thận đái tháo đường thì dễ bị bệnh thận ĐTĐ(8)

Người ta ghi nhận một số bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có đường huyết tăng cao kéo dài lại không bao giờ có biến chứng thận hoặc biến chứng mắt Ngược lại, một số bệnh nhân ĐTĐ típ 2 được kiểm soát đường huyết tốt thì lại bị biến chứng mạch máu nhỏ Vì lẽ đó, người ta cho rằng có lẽ yếu tố di truyền cũng có vai trò đặc biệt trong sự phát triển các biến chứng mạn(12) Tuy nhiên, vấn đề này cũng còn đang tranh cãi

Nhiều nghiên cứu dịch tễ gợi ý có tác động qua lại giữa các yếu tố chuyển hóa như đường huyết cao và yếu tố di truyền trong sự tiến triển bệnh lý thận do ĐTĐ Hiện tượng hàng loạt bệnh lý thận cùng xảy ra trên anh chị em cho thấy yếu tố gia đình góp phần trong bệnh lý thận do đái tháo đường Ngoài ra các đối tượng có tầm vóc thấp, nhẹ cân lúc sinh cũng có nguy cơ cho sự phát triển bệnh thận ĐTĐ được giải thích có

lẽ do giảm số lượng nephron(10)

Các nghiên cứu cũng chứng minh tính đa dạng của men chuyển angiotensin I là yếu tố nguy cơ làm gia tăng bệnh mạch máu lớn do đái tháo đường(7) Một nghiên cứu

ở Pháp(15) với 316 bệnh nhân đái tháo đường tip 2 cho thấy có sự giảm đáng kể gen tạo men chuyển angiotensin, là yếu tố nguy cơ độc lập và mạnh mẽ cho việc khởi phát bệnh mạch vành ở giai đoạn sớm, độc lập với tăng huyết áp và mức lipid máu Tuy nhiên, bằng chứng này lại không được khẳng định ở một số dân tộc khác(14,15)

Ngoài ra một bằng chứng củng cố cho tính di truyền trong sự phát triển biến chứng mạch máu lớn là mức lipoprotein(a) là yếu tố nguy cơ cho bệnh vữa xơ mạch máu Trong một nghiên cứu ở ÚC trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có tiểu đạm, người ta nhận thấy mức lipoprotein(a) tăng rất cao trong máu Điều này cũng tương tự như một nghiên cứu ở người Mỹ La tinh bị ĐTĐ típ 2 Tuy nhiên bằng chứng này lại không được khẳng định trong một nghiên cứu ở Đan mạch cũng thực hiện trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có tiểu đạm cho thấy mức lipoprotein(a) không tăng(15) Người ta cho rằng có một hệ di truyền nhạy cảm cho sự xuất hiện các biến chứng mạch máu nhỏ trên bệnh nhân đái tháo đường, đặc biệt là đối với bệnh lý thận và bệnh

lý thần kinh

KẾT LUẬN

Cơ chế sinh bệnh học của các biến chứng mạn do ĐTĐ mặc dù đã được nghiên cứu rất nhiều qua các thử nghiệm nhưng cho đến nay vẫn còn nhiều bàn cãi và vẫn cần phải tiếp tục nghiên cứu Việc điều trị bằng các chất ức chế sự thành lập AGE hay ức chế men aldose reductase (Sorbinil) hoặc sử dụng các tác nhân chống oxy hoá cho đến nay vẫn chưa

có hiệu quả rõ ràng

Các nghiên cứu DCCT và UKPDS cũng như nhiều nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên cho cả 2 típ ĐTĐ đều đã chứng minh được rằng việc kiểm soát ĐH chặt chẽ sẽ làm giảm

rõ rệt các biến chứng mạch máu nhỏ Và các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy có mối liên hệ giữa tăng ĐH mạn và bệnh mạch máu lớn Do đó tình trạng tăng ĐH mạn có lẽ

là vấn đề cốt lõi trong cơ chế bệnh sinh của các biến chứng mạn ĐTĐ Vì thế trong điều trị bệnh ĐTĐ, mục tiêu quan trọng hàng đầu là việc kiểm soát ĐH chặt chẽ chũng như

HbA1c, đồng thời loại bỏ các yếu tố nguy cơ, tăng cường thể lực đều đặn, duy trì nếp sống lành mạnh nhằm giảm thiểu tối đa các biến chứng

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 American Diabetes Association (2003), Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus” Diabetes Care, Vol 26, suppl 1, pp S5 – S13

2 Atkinson AM et al (2000) Type 1 Diabetes In: Kahn CR Atlas of Diabetes Science Press Limited: 45 – 58

3 Brownlee M et al (2000) Mechanism of Hyperglycemic Damage in Diabetes In: Kahn CR Atlas of Diabetes Science Press Limited: 121 – 123

4 Cooper M.E (1998) “Pathogenesis, prevention, and treatment of diabetic nephropathy”, The Lancet, Vol 352, Issue

9123, pp 213 – 219

5 Effective Health Care (2000), “Complication of diabetes Renal disease and promotion of self management”, The Royal Society of Medecine Press Limited, Vol 6(1), pp 2 – 5

6 Mai Thế Trạch (1999) Biến chứng mãn tính của bệnh Đái Tháo Đường Nội Tiết Học Đại Cương Mai Thế Trạch – Nguyễn Thy Khuê NXB TPHCM: trang 507

7 Masharani U et al (2001) Pancreatic Hormones and Diabetes Mellitus In: Grenspan FS Basic and Clinical Endocrinology 6th Ed, McGraw – Hill: 634 – 688 – 694

8 Mogyorosi A (2001) Diabetic Nephropathy In: Massry SG Textbook of Nephrology4th Ed, Lippincott Williams and Wilkins: 874 – 886

9 Mudaliar SR et al (2000) Management and Prevention of Diabetic Complications.In: Kahn CR Atlas of Diabetes Science Press Limited: 84 – 87

10 Nguyễn Thị Thanh Thủy (2000) Khảo Sát Sự Tương Quan Giữa Microalbumin Niệu và Bệnh Lý Võng Mạc Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Luận án Thạc Sĩ Y Học

11 Powers AC et al (2001) Diabetes Mellitus In: Braunwald E Principles Of Internal Medecine Harrison’s 15th ed McGraw - Hill: 2109 – 2135

12 Reusch Jane E.B (2003) “Diabetes, microvascular complications, and cardiovascular complications: what is it about glucose?” J Clin Invest Vol 112:7, pp 986 – 988

13 Santon R.C (2000), “Diabetes and Kiney” In: Kahn C R Atlas of diabetes Science Press Limited, pp 152 – 160

14 Trần Thị Tố Quyyên (2000) Tổng Kết Các Biến Chứng Mạn Của Bệnh Đái Tháo Đường Nhập Viện Tại Khoa Nội Tiết Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 1998 Luận văn Thạc Sĩ Y Học

15 Unger RH (1998) Diabetes Mellitus In: Wilson JD Williams Textbook of Endocrinology.9th Ed, W.B Sauders company: 979 – 1023