Đánh giá kết quả điều trị u lympho ác tính không hodgkin độ ác tính cao bằng phác đồ hoá xạ trị kết hợp

Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của hoá chất phác đồ CHOP kết hợp xạ trị trong điều trị bệnh ULAKH độ ác tính cao... Việc điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép t

Bé Gi¸o dôc vμ ®μo t¹o Bé Y tÕ

Tr−êng §¹i häc Y Hμ Néi

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập nghiên cứu hoàn thành luận văn này Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới: Thầy Phó giáo sư Tiến sĩ Nguyễn Văn Hiếu, Trưởng bộ môn ung thư trường Đại học Y Hà Nội, Phó giám đốc Bệnh viện K đã tận tình giúp đỡ, dạy

dỗ, cung cấp cho tôi những kiến thức, phương pháp luận và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đè tài này

Thầy Tiến sĩ Lê Chính Đại, Phó giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân Bạch Mai đã tận tình dạy dỗ, hướng dẫn, động viên, khuyến khích tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Bộ môn Ung thư trường

Đại học Y Hà Nội đã động viên cũng như đóng góp ý kiến cho tôi trong suốt quá trình hoàn thành luận văn này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Bác sĩ, anh chị em trong khoa Hoá chất, khoa Xạ trị, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ, phòng Chỉ đạo tuyến, Thư viện và các khoa, phòng nơi tôi đã học tập và nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Hải Dương, nơi tôi đang công tác, đã tạo điều kiện về thời gian và kinh phí cho quá trình học tập của tôi

Tôi vô cùng biết ơn những người thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp

đã luôn sát cánh bên tôi, động viên, khích lệ, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và nghiên cứu Tôi luôn ghi nhớ công lao đó

Hà Nội, ngày 25 tháng 01 năm 2010

ĐμO HồNG Kỳ

Mục lục

Đặt vấn đề 1

Chương 1: Tổng quan tài liệu 4

1.1 Sự biệt hoá và chức năng của các dòng tế bào Lympho 4

1.2 Bệnh sinh của ULAKH: 5

1.3 Chẩn đoán ULAKH: 5

1.3.1 Lâm sàng 5

1.3.2 Cận lâm sàng 7

1.4 Phân loại mô bệnh học ULAKH: 8

1.5 Điều trị ULAKH: 10

1.5.1 Phẫu thuật: 11

1.5.2 Hoá trị: 11

1.5.3 Xạ trị: 16

1.5.4 Kết hợp hoá-xạ trị: 19

1.5.5 Điều trị sinh học 20

1.5.6 Phác đồ điều trị: 20

1.5.7 áp dụng điều trị cụ thể với một số bệnh thường gặp 22

1.6 Các yếu tố tiên lượng: 27

1.7 Theo dõi: 28

1.7.1 Theo dõi sau điều trị: 28

1.7.2 Điều trị tái phát: 29

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 30

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: 30

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 30

2.2 Phương pháp nghiên cứu: 30

2.2.1 Điạ điểm nghiên cứu: 30

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu: 30

2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu: 30

2.2.4 Nội dung nghiên cứu: 31

2.3 Xử lý số liệu: 37

2.4 Các biện pháp khống chế sai số: 37

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu: 37

Chương 3: Kết quả nghiên cứu 38

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: 38

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 38

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 44

3.2 Kết quả điều trị 47

3.2.1 kết quả điều trị 47

3.2.2 Tác dụng không mong muốn sau điều trị hóa chất phác đồ CHOP 49 3.2.3 Tác dụng không mong muốn sau xạ trị 50

3.2.4 Theo dõi sau điều trị 51

Chương 4: Bàn luận 55

4.1 ĐặC ĐIểM LÂM Sàng 55

4.1.1 Tuổi và giới 55

4.1.2 Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán 56

4.1.3 Thời gian khởi phát 56

4.1.4 Vị trí tổn thương 57

4.1.5 Kích thước tổn thương 57

4.1.6 Số vị trí tổn thương ngoài hạch 58

4.1.7 Giai đoạn bệnh 58

4.2 Đặc điểm cận lâm sàng 59

4.2.1 Tế bào học 59

4.2.2 Mô bệnh học 59

4.2.3 Huyết tuỷ đồ và chỉ số sinh hoá 61

4.3 Kết quả điều trị 62

4.3.1 Phác đồ điều trị 62

4.3.2 Đáp ứng sau hoá trị phác đồ CHOP 63

4.3.3 Đáp ứng sau hoá-xạ trị 63

4.3.4 Tác dụng không mong muốn sau hoá trị phác đồ CHOP 64

Kết luận 68

Kiến nghị 70 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

UI CC : HiÖp héi Quèc tÕ chèng ung th−

UTBM : Ung th− biÓu m«

WHO : Tæ chøc y tÕ ThÕ giíi

WF : Working fomulation for Clinical Usage

(C«ng thøc thùc hµnh l©m sµng)

danh mục bảng

Bảng 1.1 Các giai đoạn lâm sàng theo Ann Arbor 6

Bảng 1.2: Phân loại theo WHO 2001 8

Bảng 1.3: Công thức thực hành lâm sàng 9

Bảng 1.4: Bảng tiên lượng quốc tế 1993: 28

Bảng 2.1: Chỉ số toàn trạng 32

Bảng 2.2: Phân độ độc tính của thuốc trên tế bào máu 35

Bảng 2.3: Phân độ độc tính của thuốc trên gan thận 36

Bảng 2.4: Phân độ độc tính của thuốc trên lâm sàng 36

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi giới 38

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo thời gian chẩn đoán 39

Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo triiệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán 40

Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo tình trạng toàn thân 41

Bảng 3.5: Phân bố bệnh nhân theo vị trí tổn thương 41

Bảng 3.6: Phân bố tổn thương hạch theo vị trí giải phẫu 42

Bảng 3.7: Phân bố bệnh nhân theo kích thước tổn thương, số vị trí ngoài hạch 43 Bảng 3.8: Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn Ann-Anbor 43

Bảng 3.9 Kết quả tế bào học 44

Bảng 3.10 Phân bố thể mô bệnh học 45

Bảng 3.11: Phân bố thể mô bệnh học theo nguồn gốc tế bào 45

Bảng 3.12 Phân bố bệnh nhân theo chỉ số máu và sinh hóa 46

Bảng 3.13 Tỷ lệ đáp ứng hoá chất phác đồ CHOP 47

Bảng 3.14 Tỷ lệ đáp ứng sau hoá - xạ trị 48

Bảng 3.15 Phân độ độc tính trên hệ tạo máu và gan thận 49

Bảng 3.16 Phân độ độc tính trên lâm sàng 50

Bảng 3.17 Tình hình bệnh nhân khi kết thúc nghiên cứu 51

Bảng 3.18 Phân bố bệnh nhân tái phát theo thời gian theo dõi 51

danh mục biểu đồ

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi giới 38

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo thời gian chẩn đoán 39

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn Ann-Anbor 44

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ đáp ứng hoá chất phác đồ CHOP 47

Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ đáp ứng sau hoá - xạ trị 48

Biểu đồ 3.6 Sống thêm toàn bộ 52

Biểu đồ 3.7 Sống thêm không bệnh 53

Biểu đồ 3.8 Sống thêm toàn bộ theo giai đoạn 54

đặt vấn đề

U lympho ác tính không Hodgkin thuộc nhóm bệnh tăng sinh ác tính dòng tế bào lympho với biểu hiện phức tạp về lâm sàng, mô bệnh học và tiên lượng Bệnh phát sinh và phát triển chủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết Tuy nhiên, tế bào lympho còn phân bố ở khắp nơi trong cơ thể nên ULAKH có thể phát sinh ở ngoài hệ thống hạch bạch huyết như ở dạ dày, ruột, phổi, xương,

vú, da

ULAKH là một trong mười bệnh ung thư phổ biến ở nhiều nước trên thế giới Theo thống kê của tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) 1988, tỷ

lệ bệnh trong tổng số ung thư ở nam là 4,3%, ở nữ là 2,8% [6]

ở Mỹ ước tính trong năm 2005 có 56.390 trường hợp mới mắc và có khoảng 19.200 trường hợp tử vong vì bệnh này, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư

ở Việt Nam bệnh có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 5,2/100.000 dân và

đứng hàng thứ 7 trong các loại ung thư với xu hướng mắc ngày càng tăng Tỷ

lệ mắc bệnh cao ở các nhóm tuổi 35- 40 và 50-55, u lympho ác tính không

Hodgkin loại tế bào B chiếm khoảng 2/3 các trường hợp [9]

ULAKH là một trong những bệnh ung thư có đáp ứng tốt với điều trị, với sự tiến bộ của các phương pháp hoá trị, xạ trị, miễn dịch, ghép tuỷ xương Một số dạng bệnh có thể chữa khỏi với tỷ lệ cao Tỷ lệ sống sau 5 năm đạt từ 30-51% [5], [12] ULAKH chia làm 2 nhóm dựa vào phân loại mô bệnh học của WHO năm 2001 đó là nhóm độ ác tính thấp (indolent NHL) và nhóm dộ ác tính cao (Aggressive NHL) Khoảng 90% ULAKH độ ác tính thấp khi được chẩn đoán đã ở giai đoạn III hoặc IV và thường có lan tràn ra

máu ngoại vi Với ULAKH độ ác tính thấp mặc dù điều trị ở mức độ tối thiểu nhưng thời gian sang thêm trung bình của bệnh nhân có thể đạt tới 7,5 – 9 năm 25% ULAKH độ ác tính thấp có thể chung sống hoà bình với bệnh nhân

mà không cần điều trị Với ULAKH độ ác tính cao, phương pháp điều trị chủ yếu là hoá chất đơn thuần hoặc xạ trị kết hợp hoá chất, trong đó hoá chất là phương pháp quan trọng nhất Hiện nay phác đồ hoá chất được sử dụng rộng rãi là CHOP, R – CHOP, EPOCH Việc điều trị hoá chất có thể gây độc cho nhiều cơ quan trong cơ thể như: gan, thận, phổi, da, đặc biệt là máu và cơ quan tạo máu

Bên cạnh những bệnh nhân có đáp ứng tốt với điều trị, thời gian sống thêm kéo dài, vẫn còn một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân đáp ứng kém hoặc tái phát sau điều trị lần đầu Theo một số nghiên cứu, 5 - 10% bệnh nhân ULAKH độ

ác tính cao không đáp ứng với điều trị, 5 - 15% chỉ đạt được đáp ứng một phần,

20 - 40% tái phát sau đáp ứng hoàn toàn với điều trị ban đầu [33], [44] Vì vậy chọn phác đồ điều trị phối hợp hoá xạ trị sẽ góp phần làm giảm tái phát và tăng

mức độ đáp ứng của bệnh

Từ lâu tia xạ được coi là vũ khí có hiệu quả trong điều trị u lympho, nhất

là ở giai đoạn sớm I, II Có thể điều trị khỏi ULAKH tế bào lớn giai đoạn sớm bằng xạ trị đơn thuần, song một số trường hợp không đánh giá được hết tiên lượng, trường chiếu xạ không đủ khống chế hết nên việc tiến triển xa trong lúc

đang xạ trị đã xảy ra

Việc dùng hoá chất trước rồi xạ trị sau đã cho kết quả tốt hơn, đối với các trường hợp lui bệnh không hoàn toàn sau điều trị hoá chất, xạ trị là biện pháp dự trữ cần thiết cho tất cả các giai đoạn bệnh [6]

ở Việt Nam ULAKH được điều trị chủ yếu tại bệnh viện K, bệnh viện ung bướu thành phố Hồ Chí Minh và ở một số trung tâm khác nhưng chủ yếu

là điều trị bằng hoá chất Việc điều trị kết hợp hóa xạ cho bệnh này mới được

thực hiện trong thời gian gần đây, do vậy ch−a có nghiên cứu đánh giá kết quả

điều trị phối hợp căn bệnh này nói chung và thể ULAKH độ ác tính cao nói riêng, vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này tại bệnh viện K nhằm 2 mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH độ ác tính cao điều trị tại bệnh viện k từ tháng 1/2004 - 12/2006

2 Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của hoá chất phác đồ CHOP kết hợp xạ trị trong điều trị bệnh ULAKH

độ ác tính cao

Chương 1 Tổng quan tμi liệu

1.1 Sự biệt hoá vμ chức năng của các dòng tế bμo Lympho

Các tế bào lympho đều có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng của tuỷ xương, tuỳ theo sự biệt hoá của tế bào và theo chức năng, người ta chia các tế bào lympho làm 3 dòng: Dòng tế bào lympho B (có đời sống ngắn nên luôn

đổi mới, có vai trò trong miễn dịch dịch thể), dòng tế bào lympho T (có đời sống dài, có vai trò trong miễn dịch tế bào), tế bào NK (Natural Killer Cell- tế bào diệt tự nhiên)

Mô lympho của cơ thể được chia thành 2 loại:

- Mô lympho nguyên thuỷ ở tuỷ xương và tuyến ức

- Mô lympho thứ phát bao gồm hạch bạch huyết, lách và những mô không có vỏ bọc (mô lympho ở niêm mạc)

Tế bào lympho B được biệt hoá ở tuỷ xương, các lympho T được biệt hoá ở tuyến ức Các tế bào biệt hoá và trưởng thành được di chuyển đến các tổ chức lympho thứ phát hay máu ngoại vi, nơi đó cùng tồn tại có lympho B và lympho T là trung tâm của phản ứng miễn dịch Tuỷ xương vẫn là cơ quan lympho nguyên phát và thứ phát vì chứa cả lympho B và lympho T trưởng thành, tế bào lympho này được đưa đến theo hệ tuần hoàn, hạch bạch huyết là

đơn vị chức năng của mô lympho có vai trò chủ yếu trong nhiều cơ chế bảo vệ của cơ thể Hạch lympho được chia làm 3 vùng: vùng vỏ (gồm các nang lympho), vùng tuỷ (có nhiều xoang lympho) và vùng cận vỏ nằm giữa vùng vỏ

và tuỷ hạch (bao gồm cả mô lympho liên nang) Cả 2 vùng vỏ và tuỷ là vùng của tế bào lympho B, vùng cận vỏ là vùng của các tế bào lympho T di động

1.2 Bệnh sinh của ULAKH:

Người ta cho rằng ULAKH xuất phát từ quần thể dòng tế bào B và T, bị kích thích ở giai đoạn trung gian của quá trình biệt hoá Đa số trường hợp thuộc dòng tế bào B [5] Nguyên nhân sinh bệnh chưa được chứng minh một cách rõ ràng Tuy nhiên dựa trên những quan sát dịch tễ người ta có thể đưa ra các giả thiết sau:

- Những người bệnh bị suy giảm miễn dịch: Có nguy cơ cao mắc ULAKH

- Yếu tố di truyền: Những rối loạn bất thường của nhiễm sắc thể, đặc biệt là nhiễm sắc thể 14, 17,18

- Yếu tố nhiễm khuẩn:

Virus Epstein - Barr (EBV): EBV liên quan đến u lympho Burkitt ở trẻ

em Châu phi

Virus HTLV-1 là tác nhân liên quan đến u lympho T ở da

Nhiễm vi khuẩn Helico barter pylori (HP): Nhiễm HP làm tăng nguy cơ mắc ULAKH tế bào B độ ác tính thấp ở dạ dày (MALT)

- Yếu tố phóng xạ: Tỷ lệ ULAKH và bạch cầu cấp tăng cao sau vụ ném bon nguyên tử ở Hiroshima

- Một số tác nhân môi trường như: Hoá chất Dioxin và các thuốc độc tế bào, thuốc trừ sâu…

*Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”:

Sốt không rõ nguyên nhân Vã mồ hôi về đêm

Sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

Đôi khi có sẩn ngứa ở da

Bệnh ở giai đoạn tiến triển có thể có một số hội chứng và triệu chứng: Chèn ép tĩnh mạch chủ trên do hạch trung thất, đau xương do xâm lấn, lồi mắt

do u ở hốc mắt

Nói chung ULAKH biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và khó đánh giá về tiên lượng

*Xếp loại giai đoạn ULAKH theo hệ thống Ann Arbor (1971):

Bảng 1.1 Các giai đoạn lâm sàng theo Ann Arbor (1971)

Giai

I Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch

II Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ hoành hoặc

tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và hạch lympho vùng của nó, kèm theo học không tổn thương vùng lympho khác ở một phía của cơ hoành

III Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ hoành, có

kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạch hoặc kèm theo tổn thương lách

IV Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngoài hạch

kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổn thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa

A Không có triệu chứng toàn thân

B Có ít nhất một trong các triệu chứng toàn thân kèm theo:

Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng Sốt cao > 380 không rõ nguyên nhân

Ra mồ hôi ban đêm

1.3.2 Cận lâm sàng

- Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học: Là xét nghiệm có giá trị quyết

định trong chẩn đoán và phân loại bệnh

- Tế bào học

- Huyết đồ: Đánh giá tình trạng máu ngoại vi

- Tuỷ đồ: Đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương, sự xâm lấn của

tế bào ung thư trong tuỷ

- Chất chỉ điểm u: B2Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l

LDH (Lactatdehydrogenase) là xét nghiệm dấu ấn của khối u, dù không

đặc hiệu nhưng là yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc type GPB

Định lượng men LDH huyết thanh có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi kết quả phát hiện tái phát sớm Giá trị bình thường 207 – 414g/l

- Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận: Định lượng Ure máu, Creatinine máu, men Transaminase

- Xquang phổi, siêu âm ổ bụng, chụp đường tiêu hoá, xương, chụp bạch mạch khi có chỉ định

- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng đánh giá giai đoạn bệnh

- Hoá mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: Giúp phân loại chính xác nguồn gốc các tế bào B, T và các thể mô bệnh học mới mà trước đây không phân loại được

- Chụp PETscan đánh giá giai đoạn rất có giá trị, tuy nhiên đây là xét nghiệm đắt tiền và hiện nay chưa được áp dụng rộng rãi

1.4 Ph©n lo¹i m« bÖnh häc ULAKH:

* Ph©n lo¹i m« bÖnh häc ULAKH cña WHO n¨m 2001

B¶ng 1.2: Ph©n lo¹i theo WHO 2001

§é ¸c tÝnh cao (Aggressive NHL)

1 ULAKH thÓ lan to¶ tÕ bµo lín

2 ULAKH thÓ lan to¶ tÕ bµo lín nguyªn ph¸t ë trung thÊt

3 ULAKH thÓ nang tÕ bµo lín

4 ULAKH thÓ bÊt thôc s¶n tÕ bµo lín

5 ULAKH lo¹i tÕ bµo NK/T ngoµi h¹ch

6 ULAKH d¹ng u h¹t

7 ULAKH tÕ bµo T nguyªn bµo miÔn dÞch m¹ch m¸u

8 ULAKH tÕ bµo T ngo¹i vi

9 ULAKH tÕ bµo T type ruét

10 ULAKH tÕ bµo lín néi m¹c m¸u tÕ bµo B

11 ULAKH lan to¶ tÕ bµo nhá kh«ng khÝa

12 ULAKH lo¹i nguyªn bµo lympho

13 ULAKH lo¹i tÕ bµo T ng−êi lín

14 ULAKH tÕ bµo mantle

15 Rối loạn tăng sinh dòng lympho sau ghép tuỷ

16 ULAKH loại mô bào thực sự

17 ULAKH thể tràn dịch nguyên phát

* Phân loại theo bảng công thức thực hành (Working Formulation = WF)

của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (1982) ưu điểm của phân loại này là đơn giản, dễ sử dụng, có giá trị thực hành lâm sàng nên được áp dụng phổ biến

ULAKH được chia ra 3 nhóm theo mức độ ác tính: thấp, cao và trung bình; trong mỗi nhóm lại chia ra các độ nhỏ, đánh số từ 1 đến 10 Tiên lượng của bệnh càng nặng dần kể từ độ 1 đến độ 10

Bảng 1.3: Công thức thực hành lâm sàng

Độ ác tính thấp:

1 Lympho bào nhỏ “WF1”

2 Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía “WF2”

3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ và to nhân khía “WF3”

Độ ác tính trung bình:

4 Dạng nang, ưu thế tế bào lớn “WF4”

5 Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhân khía “WF5”

6 Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào to và nhỏ “WF6”

7 Dạng lan toả, tế bào to có khía hoặc không có khía “WF7” Độ ác tính cao:

8 Tế bào to, nguyên bào miễn dịch “WF8”

9 Nguyên bào lympho “WF9”

10 Tế bào nhỏ, nhân không khía “WF10”

Một số trường hợp không điển hình về hình ảnh mô bệnh học có thể xếp vào nhóm “không xếp loại”

* Phân loại theo miễn dịch (xét nghiệm hoá mô miễn dịch tìm tế bào đích)

Những quần thể lympho bao gồm lympho B và lympho T là chủ yếu,ngoài ra còn có tế bào không T không B (Natural killer-NK) Bằng phương pháp hình thái học không phân biệt được Người ta có thể dùng phương pháp kháng thể đa dòng (phát hiện các kháng nguyên trên bề mặt tế bào) hoặc kháng thể đơn dòng (phát hiện kháng nguyên đặc hiệu của màng tế bào), gọi là cụm biệt hoá (Cluster of differentiation antigen-CD) dể phân biệt

LCA(CD45RB): Là kháng nguyên chung bạch cầu LCA là glycoprotein màng bào tương tế bào và chỉ có ở các tế bào máu như lympho bào B, lympho bàoT,đại thực bào, bạch cầu đơn nhân,bạch cầu đa nhân Phản ứng hoá mô miễn dịch phát hiện LCA được sử dụng để chẩn đoán phân biệt u lympho vơi các u không phải là lympho

CD20: Là dấu miễn dịch tế bào B CD20 bộc lộ mạnh ở các tế bào lympho B trưởng thành CD20 dương tính ở hầu hết bệnh bạch cầu tế bào B và những u lympho không Hodgkin tế bào B; u lympho tế bào T âm tính với CD20 Phương pháp hoá mô miễn dịch phát hiện CD20 được sử dụng để chẩn

đoán các u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B

CD3: Là kháng thể xác định protein kết hợp với thụ thể của tế bào T CD3 phản ứng với 75% u lympho không Hodgkin tế bào T, không phả ứng với

u lympho không Hodgkin tế bào B

1.5 Điều trị ULAKH:

Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn cứ vào kết quả chẩn đoán mô bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh Sự có mặt hay không của hội chứng B cũng cần được cân nhắc Phương hướng chung trong việc điều trị ULAKH là kết hợp nhiều phương pháp, chủ yếu là bằng hoá xạ trị kết hợp

1.5.1 Phẫu thuật:

Vai trò của phẫu thuật chỉ được sử dụng để sinh thiết chẩn đoán Trong một số trường hợp phẫu thuật được chỉ định để cắt bỏ khối u lympho ngoài hạch như ở dạ dày, ruột Ngoài ra u lympho biểu hiện ở dạ dày, ruột có nguy cơ chảy máu hoặc thủng khi điều trị hoá chất, để phòng ngừa biến chứng này người ta có thể cắt bỏ tổn thương trước khi hoá trị [9]

Việc điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc đạt kết quả cao trong việc kiểm soát bệnh này, đặc biệt u lympho ác tính không Hodgkin kháng với hoá trị hoặc tái phát [9]

Một số phác đồ hoá chất thường dùng trong điều trị ULAKH

Prednisone 60mg/m2, uèng, ngµy 1- 6

Chu kú 21 ngµy

Thuốc hấp thu tốt sau khi uống ,đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh trong vòng 1 giờ sau khi uống và trong vòng 2-3 giờ sau tiêm tĩnh mạch Thải trừ qua nước tiểu ở dạng không biến đổi (dưới 10%) và dạng chuyển hóa (85-90%)

Thuốc được chỉ định dùng trong điều trị nhiều bệnh ác tính: u Lympho ác tính, bạch cầu cấp, bạch cầu mãn, ung thư vú, ung thư cổ tử cung…

Chống chỉ định: Người có mẫn cảm với thuốc, viêm bàng quang xuất huyết, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu rõ rệt, nhiễm khuẩn cấp, bất sản tuỷ xương

Liều lượng và cách dùng tùy vào từng loại bệnh và từng người bệnh

Có nhiều tác dụng không mong muốn như: giảm bạch cầu, tiểu cầu, buồn nôn, rụng lông ,tóc…[4]

2 Vincristin

Là một alkaloid chống ung thư, được chiết xuất từ cây dừa cạn Cơ chế tác dụng của Vincristin chưa được biết thật chi tiết nhưng là chất ức chế mạnh tế bào Thuốc liên kết đặc hiệu với tubulin là các protein của ống vi thể, phóng bế sự tạo thành các thoi phân bào cần thiết cho sự phân chia tế bào, đặc biệt là ở kỳ giữa Với nồng độ cao thuốc diệt tế bào, với nồng độ thấp làm ngừng phân chia tế bào Vincristin bị chuyển hóa ở gan, khoảng 40-70% thuốc được thải trừ qua mật và 10% được thải trừ qua nước tiểu

Vincristin được phối hợp với các hóa chất khác trong điều trị bệnh bạch cầu cấp, u lympho ác tính ,sarcom cơ vân…Thuốc thải trừ chậm nên có nguy cơ gây tích lũy nếu dùng lặp lại Liều dùng cho người lớn từ 10-30 microgam/kg trọng lượng hoặc 400 microgam đến 1,4 mg/m2 da, tối đa 2mg/m2 da

Chống chỉ định: Quá mẫn cảm với thuốc, người có thai và cho con bú Tác dụng không mong muốn hay gặp trên hệ tạo huyết, thần kinh ngoại vi, buồn nôn, táo bón…[4]

3 Doxorubicin

Là một kháng sinh chống u thuộc nhóm anthracyclin gây độc cho tế bào được phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces peucetius var Ceacius Thuốc gián tiếp phá vỡ chuỗi DNA bởi tác dụng của anthracyclin trên topoisomerase II, xen vào giữa DNA, ức chế men trùng hợp DNA do đó

ức chế sự nhân lên, phát triển của tế bào ung thư

Sau khi tiêm truyền ,thuốc phân bố chủ yếu ở các mô của cơ thể Thể tích phan bố khoảng 25 lít/kg Thời gian bán hủy khoảng 30 giờ Trong huyết tương, khoảng 70% doxorubicin liên kết với các protein Chuyển hóa chậm ở người suy gan Trong vòng 5 ngày sau khi dùng thuốc ,khoảng 5% liều đào thải qua thận, trong vòng 7 ngày khoảng 40-50% thải trừ qua mật

Doxorubicin được chỉ định dùng trong điều trị u lympho ác tính, u xương ác tính, carcinom tuyến giáp…Liều dùng đơn hóa chất dao động trong khoảng 60-76mg/m2 da, khi dùng phối hợp với các hóa chất khác liều giảm xuống còn khoảng 30-40mg/m2 da

Chống chỉ định: Quá mẫn cảm với thuốc, người có biểu hiện suy giảm tuỷ xương rõ, suy tim

Thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn như: ức chế tủy ,buồn nôn, nôn, độc tính trên tim…[4]

4 Prednisolon

Là một glucocorticoid có tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch Khả dụng sinh học theo đường uống của prednisolon xấp xỉ 82% Nồng độ đỉnh huyết tương đạt từ 1-2 giờ sau khi dùng thuốc Prednisolon liên kết với protein khoảng 90-95%, độ thanh thải là 8,7 1,6ml/phút/kg Prednisolon được chuyển hóa ở gan Nửa đời của Prednisolon xấp xỉ 1,7-2,7 giờ

Prednisolon được dùng khi cần đến tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch Chỉ định trong các bệnh ung thư, bệnh bạch cầu cấp, bệnh u lympho ác tính…

Chống chỉ định: Viêm giác mạc do Herpes, nhiễm nấm toàn thân, quá mẫn cảm với Prednisolon

Thuốc cú nhiều tỏc dụng khụng mong muốn như: Phù, tăng huyết áp,

đái tháo đường, loét dạ dày tá tràng…[4]

1.5.3 Xạ trị:

Xạ trị trong ung thư là phương thức sử dụng bức xạ ion hoá cao chiếu vào khối ung thư Đó là các sóng điện từ (tia x và tia gamma) hoặc các hạt nguyên tử, hạt beta, các điện tử Tia xạ sẽ tác động ngay đến các chuỗi AND của tế bào làm cho chuỗi này bị tổn thương (gãy đoạn, đảo đoạn, đứt đoạn…),

từ đó tạo ra các đột biến dễ bị chết Tia xạ còn gây ra hiện tượng ion hoá tạo ra các gốc tự do (trong đó chủ yếu là các gốc tự do của phân tử nước) trong môi trường tế bào Gốc này sẽ tác dụng trực tiếp vào các chuỗi AND và làm thay

đổi tính thấm của màng tế bào vì vậy các tế bào dễ bị tổn thương [8] Các tế bào phân chia càng nhanh thời gian phân chia càng kéo dài, hình thái, chức năng càng chưa ổn định, thì độ cảm ứng với tia xạ càng mạnh Tác dụng của xạ trị đối với tế bào không có tính chọn lọc giữa tế bào lành và tế bào u Điều cơ bản để ứng dụng tia xạ trong điều trị ung thư đó là khả năng phục hồi tế bào lành tốt hơn tế bào ung thư

Xạ trị được coi là phương pháp hữu hiệu trong điều trị triệt căn u lympho giai đọan sớm và điều trị phối hợp với hoá chất Xạ trị đơn thuần được chỉ định trong các trường hợp chống chỉ định với hoá chất Xạ trị sau hoá chất mục đích là hoàn thiện phác đồ điều trị trong ung thư hạch hệ thống

Xạ trị nhằm mục đích phân bố một liều xạ để tiêu diệt các tế bào ung thư ở vùng hạch tổn thương và đôi khi ở vùng tiếp cận Khi bệnh còn khu trú, xạ trị ở một hoặc hai vùng hạch Khi bệnh lan tràn rộng ở nhiều ổ, xạ trị phải bao trùm tất cả vùng hạch (trên hoặc dưới cơ hoành hoặc kết hợp cả hai để xạ trị toàn bộ hạch bạch huyết hoặc bán phần) Đôi khi kết hợp xạ trị vòng bạch huyết Waldayer (vòm họng, họng miệng)

Liều xạ diệt u thay đổi theo type mô bệnh học Đối với ULAKH độ ác tính thấp, liều xạ 30 Gy phân làm 15 buổi chiếu trong 3 tuần ULAKH độ ác tính cao, liều xạ 45 Gy trong 4,5 đến 5 tuần Trải liều 2 Gyngày x 5 ngày /tuần, phân liều giảm xuống 1,8 Gy hoặc 1,5 Gy khi xạ trị diện lớn ở ổ bụng [30] Đối với ULAKH thể nang, khối u lớn, xạ trị là phương pháp hữu hiệu nhất để kiểm soát bệnh tại chỗ Xạ trị có thể làm giảm nhẹ được bệnh ở những bệnh nhân có thể GPBL thuộc loại tế bào lớn có u kích thước to mà đã kháng với điều trị hoá chất Xạ trị có thể chữa khỏi cho 80% bệnh nhân giai đoạn I, thể tế bào lớn với điều kiện bệnh nhân phải được đánh giá giai đoạn bằng soi ổ bụng Cũng cùng những bệnh nhân ở đối tượng này, nếu dùng hoá chất phác đồ phối hợp như CHOP trong 6 đợt hoặc 3 đợt CHOP phối hợp với xạ trị, tỷ lệ chữa khỏi bệnh lên tới 90%

Máy xạ trị thường được sử dụng là máy Cobalt hoặc máy gia tốc có năng lượng từ 4 - 10 Mev (Megavoltage) với lập trình bằng máy mô phỏng và máy tính Kích thước trường chiếu được quy định như sau:

- U hạch ở phía trên cơ hoành: Xạ trị theo trường chiếu Mantelet đầy đủ hoặc Mantelet thu bớt một phần trung thất (giới hạn trên là xương hàm dưới, giới hạn dưới đốt sống D12 - L1, che chì bảo vệ thanh quản, xương cánh tay, phổi), Trường chiếu bao gồm toàn bộ hệ hạch cổ, hạch nách, trung thất

- U hạch dưới cơ hoành: Xạ trị toàn ổ bụng, khung chậu và hạch bẹn có che chì để bảo vệ gan, thận

- Đối với những trường hợp xạ trị bổ xung sau điều trị hoá chất, xạ trị khu trú vào những vùng hạch lớn ban đầu hoặc trên diện hạch còn sót lại

1.5.4 Kết hợp hoá-xạ trị:

Có thể điều trị khỏi ULAKH tế bào lớn bằng xạ trị đơn thuần Nhưng nhiều trường hợp không đánh giá được hết tổn thương, trường hợp chiếu xạ không đủ khống chế hết nên bệnh tiếp tục tiến triển xa trong lúc đang xạ trị Việc dùng hoá chất trước rồi xạ trị sau đã cho kết quả tốt hơn

Đối với những trường hợp lui bệnh không hoàn toàn sau điều trị hoá chất xạ trị là biện pháp dự trữ cần thiết cho tất cả các giai đoạn bệnh

1.5.5 Điều trị sinh học

của hệ thống miễn dịch của cơ thể bằng cách sử dụng các chất điều hòa sinh học (BRMs- biologic response modifiers) Theo viện ung thư Mỹ, các chất

điều hòa sinh học là các chất hoặc biện pháp làm thay đổi mối quan hệ giữa túc chủ và khối u bằng cách làm thay đổi đáp ứng miễn dịch của cơ thể với các tế bào ác tính Các chất này có thể tác dụng theo 3 con đường chính là: gây độc trực tiếp tế bào ung thư; hồi phục, tăng cường và điều chỉnh đáp ứng miễn dịch của cơ thể; thay đổi các hoạt động sinh học khác như làm thay dổi thời gian sống của tế bào ác tính và khả năng di căn của chúng

Điều trị kháng thể đơn dòng hiện đang được nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Đây là biện pháp điều trị đích giúp phát hiện và tiêu diệt tế bào ung thư dựa vào các recepter bề mặt của tế bào ung thư Thuốc đang được sử dụng hiện nay là Rituximab, giúp phát hiện kháng nguyên CD20 trong các u lympho thể nang, u lympho tái phát hoặc không đáp ứng điều trị hoá chất Kháng thể đơn dòng, interferon- anpha và các thuốc tăng cường miễn dịch không đặc hiệu là 3 nhóm chất điều chỉnh sinh học được áp dụng điều rị ULAKH ở nhiều thử nghiệm lâm sàng

1.5.6 Phác đồ điều trị:

1.5.6.1 Nhóm u lympho ác tính không Hodgkin thể ác tính thấp

Với nhóm ULAKH thể ác tính thấp, giai đoạn bệnh khu trú tại thời điểm chẩn đoán, xạ tị đơn thuần là biện pháp điều tị được lựa chọn Các nghiên cứu chỉ ra rằng, phối hợp hoá chất và xạ trị không giúp cải thiện thời gian lui bệnh

và thời gian sống thêm

Với nhóm ULAKH thể ác tính thấp, giai đoạn lan tràn tại thời điểm chẩn đoán, điều trị đơn chất với chất alkyl hóa giúp giảm triệu chứng và nâng

cao chất lượng cuộc sống cho phần lớn bệnh nhân trong thời gian dài Việc

điều trị đa hoá chất kết hợp không giúp cải thiện thời gian lui bệnh Tuy nhiên, phối hợp ìN anpha với phác đồ đa hoá chất giúp tăng tỷ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian lui bệnh nhứng không cải thiện thời gian sống thêm [37]

Với những bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng tại thời điểm chẩn đoán, theo dõi đơn thuần và trì hoãn điều trị cho tới lúc biểu hiện triệu chứng là biện pháp điều trị an toàn được lựa chọn

Với những bệnh nhân tái phát sau điều trị ban đầu, phần lớn có tỷ lệ

đáp ứng lại với các phác đồ có alkyl hoá Với các bệnh nhân tái phát hoặc tiến triển với thuốc alkyl hoá, phác đồ có anthracyclin có hiệu quả trong điều trị

Điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào nguồn/ tủy tự thân có thể đem lại thời gian lui bệnh kéo dài tuy nhiên hiệu quả điều trị chưa được khẳng

định Các thuốc điều trị mới đang được nghiên cứu như: kháng thể đơn dòng Rituximab, thuốc chặn Purine có hiệu quả cho các bệnh nhân tái phát hoặc các bệnh nhân kháng hoá chất khi được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp hoá chất, giúp kéo dài thời gian lui bệnh và tăng tỷ lệ đáp ứng

1.5.6.2 Nhóm u lympho ác tính không Hodgkin thể tấn công

Với các bệnh nhân ULAKH thể tấn công giai đoạn khu trú giai đoạn I và II kích thước < 10 cm, điều trị hoá chất- xạ trị kết hợp giúp điều trị khỏi cho phần lớn các bệnh nhân Đặc biệt với bệnh nhân giai đoạn I kịch thước u < 10 cm, không kèm theo yếu tố tiên lượng xấu (theo IPI), xạ trị vùng đơn thuần cho kết quả điều trị tốt [36]

Với các bệnh nhân giai đoạn lan tràn hay bệnh nhân già yếu (≥ 65 tuổi), phác đồ hoá chất CHOP (Doxorubicine, Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisolon), giúp điều trị khỏi 1/3 số trường hợp các bệnh nhân ULAKH Tuy nhiên với nhóm bệnh nhân có yếu tố tiên lượng xấu, phác đồ CHOP thường không đủ để điều trị bệnh Điều trị hoá chất liều cao kèm theo ghép

tủy tự thân thường không cho kết quả tốt hơn phác đồ CHOP, với nhóm này các phác đồ ngoài phác đồ CHOP như MINE, ESHAP có thể cho kết quả tốt hơn và còn đang được tiếp tục nghiên cứu

Với nhóm bệnh nhân trẻ, yếu tố tiên lượng xấu, điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào nguồn tự thân được đặt ra tuy nhiên kết quả còn đang bàn cãi

Với nhóm bệnh nhân tái phát sau điều trị ban đầu, đổi phác đồ điều trị

có thể cho kết quả làm tăng tỷ lệ đáp ứng tuy nhiên thường thời gian lui bệnh ngắn và rất hiếm trường hợp thời gian sống thêm kéo dài, điều trị hoá chất liều cao không cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân nhóm này Với những bệnh nhân nhạy cảm với hoá chất có tái phát, điều trị hoá chất liều cao kèm ghép tế bào nguồn giúp kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân

1.5.7 áp dụng điều trị cụ thể với một số bệnh thường gặp

* ULAKH độ ác tính thấp

1.5.7.1 U lympho thể nang

U lymphô thể nang chiếm 20% các ULALK và 70% các U lymphô độ

ác tính thấp Phần lớn bệnh nhân ở độ tuổi > 50 và thường ở giai đoạn lan tràn tại thời điểm chẩn đoán Thường gặp tổn thương tại hạch và kèm theo tổn thương lách và tuỷ xương Sự sắp xếp lại gen Bcl12 gặp ở 90% các trường hợp bệnh nhân và đây là lý do không thể loại bỏ hoàn toàn u lympho

Mặc dù ở giai đoạn lan tràn, thời gian sống thêm của bệnh từ 8- 12 năm, tuy nhiên với các biện pháp điều trị thông thường hiện nay, bệnh không

được điều trị khỏi hoàn toàn và tỉ lệ tái phát hằng định theo thời gian ngay cả với các bệnh nhân đạt tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn Các bệnh nhân dù ở giai đoạn tiến triển nhưng không có biểu hiện triệu chứng, việc điều trị có thể được trì hoãn cho đến khi có biểu hiện triệu chứng với sự theo dõi sát

Hiện nay, đối với u lympho thể ác tính thấp, có 5 yếu tố tiên lượng được xác định gồm:

Các biện pháp điều trị được lựa chọn là theo dõi, hoá chất nhóm alkyl hoá đường uống, đa hoá chất, INF và kháng thể đơn dòng Ghép tuỷ tự thân hoặc ngoại lai, ghép tế bào nguồn hiện đang được nghiên cứu áp dụng cho các bệnh nhân tái phát hoặc không đáp ứng với hoá chất [50]

1.5.7.2 U lymphô tương bào (lyphoplasmacytic lymphoma)

U lymphô lympho tương bào thường kết hợp với tăng nồng độ IgM đơn dòng huyết thanh, phần lớn bệnh nhân có biểu hiện xâm lấn tuỷ xương, hạch

và lách, một số có biểu hiện tăng áp lực keo Điều trị chống tương bào là biện pháp điều trị tạm thời các triệu chứng như biến chứng thận, suy tim, rối loạn thần kinh trung ương [39]

ở những bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng với áp lực keo dưới 4 thường được chỉ định điều trị hoá chát ngay lúc khởi đầu, các bệnh nhân chưa

có biểu hiện triệu chứng, việc điều trị có thể được trì hoãn cho đến lúc bệnh tiến triển với sự theo dõi kiểm soát bệnh [39]

Các biện pháp điều trị bao gồm: hoá chất, nhóm alkyl hoá, ngăn tổng hợp nucléotide đơn hoặc đa hoá chất, kháng thế đơn dòng Rituximab và INF Rituximab cho tỷ lệ đáp ứng 60- 80% đối với các bệnh nhân chưa được điều trị trước đó, tuy nhiên cần theo dõi nồng độ IgM huyết thanh do nguy cơ tăng IgM tại thời điểm bắt đầu điều trị INF được chứng minh có hiệu quả trong

điều trị các bệnh nhân u lymphô thể nang thất bại sau điều trị hoá chất

1.5.7.3 U lympho vùng rìa của hạch

U lympho vùng rìa của hạch phân theo loại trước bao gồm u lympho hỗn hợp tế bào u lympho nhỏ, khi nằm vị trí hạch được gọi là u lymphô tế bào

B đơn bào, ở vị trí ngoài hạch: ống tiêu hoá, tuyến giáp, vú, phổi, da được gọi là u lymphô tổ chức lymphô niêm mạc (MALT) Phần lớn bệnh biểu hiện

ở dạ dày và thường ở giai đoạn I và II, trong một số trường hợp kèm theo nhiễm khuẩn Helicobacter Pylori, bệnh biến mất khi được điều trị bằng kháng sinh đặc biệt khi bệnh ở giai đoạn khu trú, khi bệnh tái phát được điều trị bằng xạ trị, Rituximab, phẫu thuật cắt dạ dày toàn bộ hoặc bán phần, hoá trị liệu hoặc kết hợp các biện pháp điều trị Những tổn thương khu trú ở vị trí khác như hạch bạch huyết, tuỷ xương hoặc tế bào máu được điều trị như u lymphô

ác tính khác

1.5.7.4 U lympho vùng rìa của lách

U lympho vùng rìa của lách là một nhóm bệnh u lympho ác tính với biểu hiện lách to (độ 3, 4), xâm nhiễm tế bào máu ngoại biên và tuỷ xương

mà thường không có biểu hiện tại hạch Điều trị cắt lách toàn bộ giúp kéo dài thời gian lui bệnh Phác đồ điều trị tương tự như các u lymphô độ ác tính thấp khác Trong số 9 bệnh nhân u lympho vùng rìa của lách được điều trị có 8 bệnh nhân đạt tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn và 1 bệnh nhân đạt tỷ lệ lui bệnh 1 phần

1.5.7.5 U lympho tế bào lớn nguyên phát ở da

Còn gọi là u lympho tế bào T nguyên phát ở da CD 30+, ở giai đoạn lan tràn khu trú được điều trị bằng xạ trị đơn thuần, giai đoạn lan tràn khu trú

được điều trị bằng hoá chất với phác đồ có Doxorubicin

* ULAKH độ ác tính trung bình

Phác đồ thường dùng là phác đồ CHOP Ngoài ra có các phác đồ như BACOP, MACOP-B Một số tác giả chủ trương dùng phác đồ phối hợp đa hoá chất mạnh trong thời gian ngắn, tuy nhiên qua kết quả nghiên cứu cho thấy không có tính ưu việt hơn phác đồ CHOP

Một phương pháp khác là dùng hóa chất liều cao kết hợp với truyền tế bào nguồn tự thân Phương pháp này cải thiện được thời gian sống thêm không tái phát nhưng không cải thiện được tỷ lệ sống thêm toàn bộ

* Nhóm ULPATKH thể ác tính cao

1.5.7.6 U lymphô tế bào lớn lan toả

Là thể thường gặp nhất chiếm 30%, biểu hiện lâm sàng là những khối u phát triển nhanh và thường kèm hội chứng B Phần lớn các bệnh nhân giai

đoạn khu trú có thế được điều trị khỏi bằng các biện pháp điều trị phối hợp hoặc đa hoá chất ở giai đoạn lan tràn, khoảng 50% các bệnh nhân được điều trị khỏi với phác đồ có Doxorubicin kết hợp với kháng thể đơn dòng [49] Có

5 yếu tố giúp đánh giá tiên lượng ULAKH thể ác tính cao:

ư Tuổi: trên và dưới 60 tuổi

ư LDH huyết thanh: bình thường hoặc tăng

ư Thể trạng: 0-1 hoặc 2-4

ư Giai đoạn bệnh: 1-2 hoặc 3-4

ư Số lượng tổn thương ngoài hạch: 0-1 hoặc 2-4

Những bệnh nhân có > 2 yếu tố nguy cơ, giảm 50% thời gian sống thêm không bệnh và tỷ lệ sống thêm sau 5 năm ở những bệnh nhân có u nguyên phát ở xoang cạnh mũi hoặc tinh hoàn cần điều trị dự phòng u xâm lấn thần kinh trung ương bằng truyền Methothexate nội tuỷ 4-6 đợt hoặc Methothexate liều cao toàn thân Điều trị dự phòng xâm lấn TKTW ở những bệnh nhân có xâm lấn tuỷ còn đang được bàn cãi

1.5.7.7 U lympho tế bào B lớn trung thất

Là một thể u lympho tế bào B lớn lan toả với đặc điểm mô bệnh học là

sự tăng sinh xơ Thường gặp bệnh nhân nữ, trẻ 30- 40 tuổi, với các triệu chứng hô hấp do khối hạch hoặc u chèn ép gây ra Tiên lượng và điều trị bệnh tương

tự như các bệnh nhân thuộc nhóm u lympho lan toả tế bào lớn trừ trường hợp giai đoạn lan tràn có kèm theo tràn dịch màng phổi tế bào học dương tính có tiên lượng xấu hơn (giảm 20% thời gian sống thêm không bệnh) ở nhóm bệnh nhân này chỉ định điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào nguồn tự thân được đặt ra tuy nhiên kết quả còn chưa được khẳng định [38]

1.5.7.8 U lympho tế bào T diệt tự nhiên ngoài hạch

Đặc điểm nhóm này là những u lympho độ ác tính cao với tính chất hoại

tử mạnh và xâm lấn mạch máu Phần lớn bệnh biểu hiện ngoài hạch tại các vị trí như xoang mũi, xoang cạnh mũi, ngoài ra còn gặp ở các vị trí khác như khí quản, da, ống tiêu hoá, Bệnh liên quan đến virus EBV và hoá mô miễn dịch biểu hiện CD56 dương tính Những trường hợp xâm lấn máu và tuỷ xương

được gọi là bệnh bạch cầu diệt tự nhiên Việc điều trị dự phòng xâm lấn TKTW bằng methotrexat nội tuỷ, xạ trị dự phòng não, kết hợp với hoá chất có Arthracycline được đặt ra do nguy cơ cao xâm nhiễm TKTW Ngoài ra điều trị hoá chất liều cao kết hợp với ghép tuỷ tự thân có chỉ định trong các trường hợp

u tíên triển nhanh, kém đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm ngắn Những

bệnh nhân có biểu hiện duy nhất ở da đặc biệt có CD30 dương tính và CD56 dương tính có tiên lượng tốt hơn

1.5.7.9 U lympho tế bào T ngoại vi

Đặc điểm nhóm bệnh này là u lympho lan toả tế bào lớn hoặc lan toả tế bào hỗn hợp với biểu hiện CD4 hoặc CD8(+) Tiên lượng xấu cho tỷ lệ đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm ngắn hơn u lympho tế bào B độ ác tính cao cùng giai đoạn Điều trị tương tự như u lympho tế bào B lớn, phác đồ hoá chất

sử dụng có Doxorubicine Phần lớn bệnh nhân có yếu tố tiên lượng xấu như tuổi cao, giai đoạn muộn, nhiều tổn thương ngoài hạch và tăng LDH huyết thanh Chỉ định điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tuỷ tự thân đặt ra cho các bệnh nhân giai đoạn muộn tuy nhiên kết quả chưa được khẳng định Chỉ

định điều trị kháng thể đơn dòng chống CD56 bằng Alemtuzumab áp dụng cho các bệnh nhân thất bại sau điều trị hoá chất ban đầu Có một số thể đặc biệt của nhóm này như u lymphô tế bào T ngoại vi biểu hiện gan lách hoặc tổ chức dưới da và hội chứng tăng sinh tế bào mãu thường có tiên lượng rất xấu

và tiến triển rất nhanh [36], [37]

1.6 Các yếu tố tiên lượng:

Các yếu tiên lượng trong ULAKH bao gồm: Tuổi, tình trạng toàn thân, kích thước u, số vị trí tổn thương ngoài hạch, tình trạng có hay không hội chứng “B”, hàm lượng LDH huyết thanh

Dự án Quốc tế về u lympho đã tìm được 5 yếu tố tiên lượng độc lập: Tuổi, giai đoạn bệnh, nồng độ LDH, toàn trạng, số vị trí liên quan ngoài hạch

Bảng 1.4: Bảng tiên lượng quốc tế 1993:

Nguy cơ thấp : 0 hoặc 1 điểm

Nguy cơ trung bình thấp : 2 điểm

Nguy cơ trung bình cao : 3 điểm

Nguy cơ cao : 4 hoặc 5 điểm

Bảng tiên lượng quốc tế 1993 hiện nay được sử dụng khá phổ biến ở các trung tâm và các thử nghiệm lâm sàng

Ngoài các yếu tố trên, một yếu tố tiên lượng quan trọng là thể giải phẫu bệnh lý, trên thực tế lâm sàng thường chia làm hai loại lớn, thể giải phẫu bệnh thuận lợi (WF1-WF3) thể giải phẫu bệnh không thuận lợi (WF4-WF10)

1.7 Theo dõi:

1.7.1 Theo dõi sau điều trị:

Khám lại định kỳ 2 tháng một lần trong 2 năm đầu 6 tháng một lần trong năm thứ 3, 4 Một năm một lần sau 5 năm

Khám lâm sàng lại và làm các xét nghiệm: siêu âm ổ bụng, chụp phổi, công thức máu, chỉ điểm u

D−íi 6 th¸ng: T¸i ph¸t sau x¹ trÞ chuyÓn ho¸ trÞ

T¸i ph¸t sau ho¸ trÞ xem xÐt ho¸ chÊt liÒu cao + truyÒn

tÕ bµo gèc

Chương 2 đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Gồm 55 bệnh nhân có chẩn đoán bệnh ULAKH độ ác tính cao được

điều trị lần đầu (hoá chất và tia xạ) tại bệnh viện K từ tháng 1/2004- 12/2006

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Có chẩn đoán mô bệnh học là ULAKH độ ác tính cao

- Được điều trị triệt căn bằng hoá chất kết hợp xạ trị

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án

- Không có bệnh ung thư khác đồng thời

- Có thông tin sau điều trị qua thư thăm dò hoặc khám lại

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Các bệnh nhân không đáp ứng đủ các tiêu chuẩn trên

- Các bệnh nhân bỏ dở điều trị, không tuân theo đầy đủ phác đồ

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1 Điạ điểm nghiên cứu: Tại bệnh viện K

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu: Mô tả lâm sàng định hướng hồi cứu

2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu:

Cỡ mẫu được tính theo công thức:

2 2 / 1

)P(

)P1(PZ

ε

ư

α

ư

55 , 0 45 , 0 96 ,

Cì mÉu tèi thiÓu lµ n = 52

2.2.4 Néi dung nghiªn cøu:

- §Æc ®iÓm tuæi, giíi

- Thêi gian khëi ph¸t bÖnh

- TriÖu chøng l©m sµng lóc chÈn ®o¸n

- T×nh tr¹ng toµn th©n: §¸nh gi¸ t×nh tr¹ng toµn th©n theo ECOG

Bảng 2.1: Chỉ số toàn trạng

0 Hoạt động bình thường, không có triệu chứng bị bệnh

1 Có triệu chứng, hoạt động bình thường

2 Có triệu chứng, nằm < 50% thời gian

3 Có triệu chứng, nằm > 50% thời gian, không nằm liệt giường

4 Nằm liệt giường 100% thời gian

- Đặc điểm tổn thương lâm sàng:

+ Vị trí tổn thương: trong hạch, ngoài hạch

+ Kích thước tổn thương và số vị trí ngoài hạch

- Đặc điểm giai đoạn bệnh:

- Đánh giá giai đoạn lâm sàng theo Ann Arbor: Giai đoạn I, II, III, IV (theo bảng 1.1)

Các u lympho B: Khi các tế bào u dương tính với CD20 , CD79Các u lympho T: Khi các tế bào u dương tính với CD3 , CD7, CD43

- Đánh giá các chỉ số huyết tuỷ đồ, sinh hoá, LDH

• Đánh giá đáp ứng sau điều trị 6 - 8 đợt hoá chất:

+ Xạ trị: Ngay sau khi kết thúc điều trị hoá chất bệnh nhân được chuyển sang điều trị tia xạ

• Máy xạ trị được sử dụng là máy Cobalt hoặc máy gia tốc có năng lượng từ 4-10 Mev (Megavoltage) Tổng liều chiếu xạ là 36 - 40Gy tùy từng trường hợp cụ thể, phân liều: 2Gy/ ngày

Số buổi chiếu xạ: 5 buổi/ tuần Kỹ thuật chiếu xạ: DSA khoảng cách

từ nguồn đến tâm tổn thương

• Đánh giá đáp ứng sau hoá xạ trị

- Độc tính điều trị: phân loại mức độc tính theo WHO

+ Độc tính trên hệ tạo máu và gan thận

+ Độc tính trên lâm sàng