Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc avastin tiêm nội nhãn trong điều trị tân mạch võng mạc do đái tháo đường

54 ĐẶT VẤN ĐỀ Sinh tân mạch bất thường là một quá trình bệnh lý xảy ra trong nhiều bệnh lý khác nhau ở mắt cũng như các bệnh toàn thân khác như: bệnh võng mạc đái tháo đường, thoái hóa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện Mắt Trung ương, Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Mắt trung ương, Phòng Đào tạo sau đại học và Bộ môn Mắt trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đỗ Như Hơn, giám đốc Bệnh viện Mắt trung ương, chủ nhiệm Bộ môn Mắt trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã tận tâm hướng dẫn và dìu dắt tôi trên con đường học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ths.Bs Nguyễn Thị Nhất Châu, trưởng khoa Đáy mắt Màng bồ đào Bệnh viện Mắt Trung ương, người đã giúp đỡ tôi từ những bước đi đầu tiên trên con đường học tập và nghiên cứu về chuyên ngành Dịch kính võng mạc, động viên và đóng góp ý kiến cho tôi trong quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn các GS, PGS, TS trong hội đồng, những nhà khoa học đã giúp đỡ và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn này

Tôi xin cảm ơn tập thể các bác sỹ và nhân viên khoa Đáy mắt Màng bồ đào Bệnh viện Mắt Trung ương đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Mắt Thái Bình đã tạo điều kiện về vật chất cũng như tinh thần cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình tôi, bạn bè đồng nghiệp đã động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập

Hà Nội, ngày 5 tháng 1 năm

2012

Bs Nguyễn Bá Chiến

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan, đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu ghi trong luận văn này là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác!

Hà Nội, ngày 5 tháng 1 năm 2012

Nguyễn Bá Chiến

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor

(Yếu tố phát triển nội mô mạch máu) ĐTĐ: Đái tháo đường

VMĐTĐ : Võng mạc đái tháo đường

VMĐTĐ TS: Võng mạc đái tháo đường tăng sinh

CMHQ: Chụp mạch huỳnh quang

HATT: Huyết áp tâm thu

DTĐT: Diện tích đĩa thị

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 10

Chương 1: TỔNG QUAN 13

1.1 Sơ lược giải phẫu hệ tuần hoàn võng mạc 13

1.1.1 Hệ động mạch võng mạc 13

1.1.2 Hệ mao mạch võng mạc 13

1.1.3 Hệ tĩnh mạch võng mạc 14

1.2 Bệnh võng mạc đái tháo đường 15

1.2.1 Sơ lược về bệnh đái tháo đường 15

1.2.2 Dịch tễ học bệnh võng mạc đái tháo đường 15

1.2.3 Biểu hiện lâm sàng 16

1.2.4 Tần xuất bệnh võng mạc đái tháo đường: 17

1.2.5 Các yếu tố nguy cơ 17

1.2.6 Phân loại lâm sàng bệnh VMĐTĐ theo nghiên cứu điều trị sớm bệnh VMĐTĐ 18

1.3 Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh 19

1.3.1 Đại cương 19

1.3.2 Sinh bệnh học 19

1.3.3 Những dấu hiệu lâm sàng 20

1.3.4 Tiến triển của bệnh VMĐTĐ tăng sinh 21

1.3.5 Cơ chế phát triển tân mạch võng mạc 22

1.4 Điều trị bệnh võng mạc đái tháo đường 23

1.4.1 Laser quang đông võng mạc 23

1.4.2 Điều trị ngoại khoa 23

1.4.3 Điều trị nội khoa 24

1.5 Sử dụng Bevacizumab trong điều trị các bệnh sinh tân mạch võng mạc 24

1.5.1 Giới thiệu về bevacizumab 25

1.5.2 Liều dùng bevacizumab 26

1.5.3 Kết quả của các nghiên cứu hiện nay trên thế giới 27

1.5.4 Độ an toàn khi sử dụng bevacizumab tiêm nội nhãn trong điều trị các bệnh sinh tân mạch ở mắt 31

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 34

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 34

2.2 Phương pháp nghiên cứu 34

2.2.1 Loại hình nghiên cứu 34

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 34

2.2.3 Thu thập thông tin 35

2.2.4 Phương tiện nghiên cứu 35

2.2.5 Quy trình nghiên cứu: 36

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 40

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 41

3.1.1 Tình hình bệnh nhân theo tuổi và giới 41

3.1.2 Đặc điểm về địa dư 42

3.1.3 Phân loại đái tháo đường 42

3.1.4 Tình trạng thị lực đã chỉnh kính 43

3.1.5 Tình trạng nhãn áp 43

3.1.6 Tình trạng huyết áp 44

3.1.7 Tình hình kiểm soát đường huyết 44

3.1.8 Thời gian phát hiện mắc bệnh ĐTĐ 45

3.2 Tình trạng tân mạch và một số yếu tố liên quan 45

3.2.1 Các hình thái tăng sinh 45

3.2.2 Mức độ tân mạch võng mạc và đĩa thị trước tiêm 46

3.2.3 Liên quan giữa mức độ tân mạch trước điều trị và thời gian bị bệnh ĐTĐ 46

3.2.4 Liên quan giữa mức độ tân mạch và tình trạng đường huyết trước điều trị 47 3.2.5 Liên quan giữa thị lực và hình thái tăng sinh 48

3.3 Tình trạng hoàng điểm và một số yếu tố liên quan 49

3.3.1 Tình trạng hoàng điểm trước điều trị 49

3.3.2 Liên quan giữa mức độ phù hoàng điểm và thời gian bị bệnh ĐTĐ 50

3.3.3 Liên quan giữa mức độ phù hoàng điểm và thị lực 50

3.4 Kết quả điều trị 51

3.4.1 Mức độ cải thiện thị lực sau điều trị tại các thời điểm 1 tuần, 4 tuần 51

3.4.2 Nhãn áp sau điều trị tại các thời điểm 1 tuần, 4 tuần 52

3.4.3 Tình trạng huyết áp 52

3.4.4 Mức độ thoái triển tân mạch sau điều trị tại thời điểm 1 tuần và 4 tuần 53

3.4.5 Các hình thái tăng sinh sau điều trị 1 tuần và 4 tuần 54

3.4.6 Mức độ giảm phù hoàng điểm sau điều trị 1 tuần và 4 tuần 54

3.5 Biến chứng 55

3.5.1 Biến chứng tại mắt 55

3.5.2 Các biến chứng toàn thân 56

Chương 4: BÀN LUẬN 57

4.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 57

4.1.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân theo tuổi và giới 57

4.1.2 Phân loại typ đái tháo đường và thời gian bị bệnh đái tháo đường 58

4.1.3 Đặc điểm về thị lực 59

4.1.4 Tình hình kiểm soát đường huyết 60

4.1.5 Tình trạng huyết áp 60

4.2 Tình trạng hoàng điểm 63

4.3 Nhận xét kết quả điều trị 64

4.3.1 Kết quả về giải phẫu 64

4.3.2 Kết quả về thị lực 67

4.3.3 Tai biến và biến chứng 68

KẾT LUẬN 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Tình hình bệnh nhân theo tuổi và giới 41

Bảng 3.2 Phân bố thị lực trước điều trị 43

Bảng 3.3 Tình trạng nhãn áp trước điều trị 43

Bảng 3.4 Tình trạng huyết áp 44

Bảng 3.5 Tình hình kiểm soát đường huyết trước điều trị 44

Bảng 3.6 Các hình thái tân mạch 45

Bảng 3.7: Mức độ tân mạch trước điều trị 46

Bảng 3.8: Liên quan giữa mức độ tân mạch và thời gian bị bệnh ĐTĐ 46

Bảng 3.9: Liên quan giữa thị lực và hình thái tăng sinh 48

Bảng 3.10 Liên quan giữa mức độ phù HĐ và thị lực 50

Bảng 3.11: Tình hình nhãn áp sau điều trị 52

Bảng 3.12 Các hình thái tăng sinh sau điều trị 54

Bảng 3.13: Các biến chứng tại mắt 55

Bảng 3.14: Các biến chứng toàn thân 56

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm địa dư 42 Biểu đồ 3.2: Phân loại typ ĐTĐ 42 Biểu đồ 3.3: Thời gian phát hiện mắc bệnh đái tháo đường 45 Biểu đồ 3.4: Liên quan giữa mức độ tân mạch và tình hình kiểm soát đường

huyết 47 Biểu đồ 3.5: Tình trạng hoàng điểm trước điều trị 49 Biểu đồ 3.6: Liên quan giữa mức độ phù HĐ và thời gian bị bệnh ĐTĐ 50 Biểu đồ 3.7: Mức độ cải thiện thị lực sau điều trị 51 Biểu đồ 3.8: Mức độ thoái triển tân mạch sau điều trị 53 Biểu đồ 3.9: Mức độ phù HĐ sau điều trị 1 tuần và 4 tuần 54

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sinh tân mạch bất thường là một quá trình bệnh lý xảy ra trong nhiều bệnh lý khác nhau ở mắt cũng như các bệnh toàn thân khác như: bệnh võng mạc đái tháo đường, thoái hóa hoàng điểm tuổi già, bệnh võng mạc trẻ đẻ non, các bệnh sinh tân mạch khác ở mắt khác như cận thị nặng, bệnh giả kẻ vân mạch máu, tân mạch hắc mạc vô căn, u, viêm khớp dạng thấp… Tân mạch võng mạc là nguyên nhân chính gây mù lòa trong các bệnh lý sinh tân mạch ở mắt

Một trong những nguyên tắc trong điều trị tân mạch võng mạc là nhằm mục đích ức chế tân mạch phát triển và làm thoái triển tân mạch võng mạc

nhằm bảo tồn thị lực cho bệnh nhân

Trong lịch sử nhãn khoa, đã có rất nhiều công trình nghiên cứu tìm tòi, khám phá nhằm điều trị bệnh lý này như laser, thuốc điều trị nội khoa Tuy nhiên, cho đến nay, chưa thực sự có phương cách nào thực sự có hiệu quả

Việc phát hiện yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEGF) và vai trò của

nó trong điều hòa sinh tân mạch tạo bước ngoặt lớn cho việc nghiên cứu và điều trị các bệnh sinh tân mạch ở mắt trên thế giới

Gần đây, các chất ức chế yếu tố phát triển nội mô mạch máu (anti VEGF) được phát hiện như: Pegatanib(Macugen), Bevacizumab(Avastin), Ranibizumab (Lucentis) đã bước đầu được ứng dụng trên lâm sàng và thu được những kết quả hết sức khích lệ, tạo ra một cuộc cách mạng trong nghiên cứu và điều trị các bệnh có sinh tân mạch ở mắt

Bevacizumab (Avastin Roche, Genetech, Inc) là một kháng thể đơn dòng kháng VEGF của người tái tổ hợp, có đầy đủ chiều dài, kết nối với tất cả các đồng dạng VEGF-A, do đó ức chế sự kết nối của VEGF với các receptor của chúng trên bề mặt tế bào nội mô Avastin đã được FDA (Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ) chứng nhận trong điều trị bệnh nhân ung thư trực tràng di căn

Gần đây, một số tác giả trên thế giới đã công bố kết quả của phương pháp dùng các chất ức chế đặc hiệu (anti VEGF) tiêm nội nhãn điều trị các bệnh sinh tân mạch ở mắt như: tân mạch hắc mạc, phù hoàng điểm và bệnh võng mạc đái tháo đường (VMĐTĐ) tăng sinh cho kết quả rất tốt Tại khoa Đáy mắt bệnh viện Mắt trung ương, đã có một số bác sỹ áp dụng phương pháp này, sử dụng thuốc Avastin để điều trị bệnh tân mạch võng mạc do ĐTĐ Nhằm tìm hiểu về tác dụng của Avastin trông điều trị tân mạch do bệnh

lý võng mạc ĐTĐ, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc Avastin tiêm nội nhãn trong điều

trị tân mạch võng mạc do đái tháo đường”

Với hai mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc Avastin trong điều trị tân mạch võng mạc do đái tháo đường

2 Nhận xét mức độ an toàn của thuốc Avastin trong điều trị tân mạch võng mạc do đái tháo đường

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Sơ lược giải phẫu hệ tuần hoàn võng mạc

1.1.1 Hệ động mạch võng mạc

Hệ động mạch trung tâm võng mạc xuất phát từ động mạch mắt, đi dọc phía ngoài và dưới của thị thần kinh Cách cực sau nhãn cầu khoảng 10mm nó chui vào lòng và đi dọc theo trục của thị thần kinh, xuyên qua màng sàng đến đĩa thị Phần lớn các trường hợp khi động mạch trung tâm võng mạc đến gần đĩa thị thì chia làm 2 nhánh là nhánh mũi và nhánh thái dương, từ đó các nhánh này tiếp tục phân chia theo kiểu phân đôi đến tận vùng võng mạc chu biên (ora - serrata) Người bình thường, 20-25% có động mạch mi – võng mạc, là một hay nhiều nhánh của vòng động mạch Zinn (nguồn gốc từ hệ mạch hắc mạc) đi về hướng hoàng điểm

Động mạch trung tâm võng mạc chỉ đảm bảo tưới máu cho 2 lớp tế bào thần kinh ở trong cùng của võng mạc là tế bào hạch và tế bào hai cực Lớp tế bào cảm thụ và lớp biểu mô sắc tố cũng như vùng hoàng điểm và vùng ora serrata nhận được chất dinh dưỡng nhờ sự thẩm thấu từ mạch máu hắc mạc qua màng Bruch

Động mạch võng mạc là mạch tận, các tiểu động mạch không có nối thông nhau và không bổ xung nhau khi bị tắc

1.1.2 Hệ mao mạch võng mạc

Từ các tiểu động mạch các mao mạch được tách ra đi sâu vào lớp giữa của võng mạc đến lớp rối ngoài ở phần lớn võng mạc, các mao mạch được xếp thành 2 lớp:

+ Lớp mao mạch nông: Được xếp thành một mạng ở trong lớp sợi thần kinh thị giác

+ Lớp mao mạch sâu: Được xếp dày đặc hơn nằm giữa lớp hạt trong và lớp rối ngoài.

Giữa hai mạng này có các mao mạch nối chắp

Ở một số vùng võng mạc, lưới mao mạch có sự phân bố đặc biệt:

+ Ở quanh hoàng điểm: Mạnh mao mạch có 3 lớp do lớp mao mạch nông bị tách thành hai Mạng mao mạch thứ ba nằm giữa lớp rối trong và lớp hạt trong, các mạng mao mạch này dừng lại cách trung tâm võng mạc một vùng đường kính khoảng 0,4 – 1 mm, đó là vùng vô mạch của hoàng điểm

+ Ở quanh đĩa thị có 4 lớp mao mạch, 3 lớp giống ở quanh hoàng điểm

và một lớp nữa nằm ở phần sâu của lớp sợi thần kinh thị giác

+ Ở vùng võng mạc chu biên, cấu trúc hai lớp mao mạch nông và sâu trở nên ngắt quãng và đến vùng ora serrata chỉ còn một đám rối mao mạch nông

Thành của các mao mạch chỉ gồm lớp màng đáy, ở ngoài có các tế bào quanh thành mạch (pericytes) tăng cường và ở trong là lớp nội mô xếp khít nhau

1.1.3 Hệ tĩnh mạch võng mạc

Ở phần trung tâm võng mạc, tĩnh mạch thường đi kèm theo đường đi của động mạch võng mạc, đôi khi bắt chéo nhau và phần lớn tĩnh mạch ở nông hơn động mạch Tại những nơi động mạch và tĩnh mạch bắt chéo nhau, bao thần kinh đệm của các mạch máu này hợp nhất trở thành một bao chung

Các tĩnh mạch nhỏ của võng mạc tập trung thành 4 nhánh chính, khi đến gần đĩa thị thì hợp thành hai tĩnh mạch đĩa thị trên và dưới, cuối cùng đổ vào một thân chung là tĩnh mạch trung tâm võng mạc Sau khi qua màng sàng của đĩa thị, tĩnh mạch trung tâm võng mạc đi theo trục thị thần kinh rồi qua khe bướm đổ vào xoang tĩnh mạch hang

1.2 Bệnh võng mạc đái tháo đường

1.2.1 Sơ lược về bệnh đái tháo đường

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một thuật ngữ chung dùng để chỉ cho một nhóm các hội chứng có các biểu hiện lâm sàng và bệnh căn khác nhau, nhưng

có chung đặc điểm là không dung nạp glucose Nhóm nghiên cứu ĐTĐ quốc gia của viện Y tế quốc gia đã phân loại ĐTĐ thành hai nhóm: nhóm 1, ĐTĐ type 1, phụ thuộc Insulin Nhóm này có đặc điểm là khởi phát đột ngột, phụ thuộc Insulin để duy trì cuộc sống và để phòng ngừa toan máu Khởi phát thường từ lúc bé hay thiếu niên, nhưng cũng có thể xảy ra ở bất kỳ lứa tuổi nào Nhóm 2, ĐTĐ type 2, không phụ thuộc Insulin Những bệnh nhân này không không phụ thuộc Insulin, không bị toan máu mặc dù đôi khi cần dùng Insulin để điều chỉnh đường máu Khởi phát thường sau tuổi 40, nhưng cũng

có thể trẻ hơn

1.2.2 Dịch tễ học bệnh võng mạc đái tháo đường

Nghiên cứu dịch tễ học bệnh VMĐTĐ, các tác giả nhận thấy có mối liên quan giữa độ nặng của bệnh lý võng mạc với bệnh mạch máu toàn thân ĐTĐ với bệnh võng mạc tăng sinh có tỷ lệ bệnh thận, đột quỵ và nhồi máu cơ tim cao

Các nghiên cứu cho thấy rằng, yếu tố quan trọng nhất dẫn đến bệnh VMĐTĐ là thời gian mắc bệnh ĐTĐ Nếu bệnh ĐTĐ tiến triển trên 30 năm thì có 80% bệnh nhân có bệnh VMĐTĐ Bệnh VM tăng sinh chủ yếu xảy ra với type 1 và chiếm 2% bệnh nhân ĐTĐ Bệnh nhân ĐTĐ type 2 có bệnh cảnh lâm sàng nhanh hơn so với ĐTĐ type 1 Nghiên cứu bệnh nhân ĐTĐ có bệnh lý VM tiến triển, Bordansky và cộng sự [58] thấy bệnh nhân type 1 có tỷ

lệ bệnh VM tăng sinh cao hơn phù hoàng điểm và ngược lại với type 2 Ngoài

ra các nghiên cứu cho thấy có nhiều yếu tố khác có ảnh hưởng đến sự phát

triển bệnh VMĐTĐ là nống độ axit uric ở huyết thanh, giới, protein niệu và cao huyết áp, phụ thuộc Insulin, trọng lượng cơ thể thấp, tuổi mắc bệnh trẻ, ĐTĐ kéo dài Vai trò của kiểm soát đường máu tốt trong việc dự phòng bệnh VMĐTĐ còn nhiều tranh cãi

1.2.3 Biểu hiện lâm sàng

Bệnh VMĐTĐ biểu hiện trên lâm sàng chủ yếu qua những hình thái sau:

1.2.3.1 Bệnh võng mạc khởi đầu:

Khám đáy mắt thường là bình thường trong giai đoạn này Chụp mạch huỳnh quang thấy ở cực sau là những vùng thiếu tưới máu rất nhỏ, các mao mạch giãn (mà bình thường không nhìn thấy được) bao quanh những vùng khuếch tán huỳnh quang

1.2.3.2 Bệnh võng mạc đái tháo đường hình thái phù:

Khám đáy mắt thấy các tổn thương của thành mao mạch ở các mức độ khác nhau Khám lâm sàng thấy vi phình mạch, xuất tiết cứng, phù trong võng mạc, xuất huyết võng mạc, giãn tĩnh mạch

1.2.3.3 Bệnh võng mạc đái tháo đường hình thái thiếu máu:

Đặc trưng trên mạch ký huỳnh quang xuất hiện của một hay nhiều vùng không có mao mạch ở thì sớm cho dù là giai đoạn tiền tăng sinh hay giai đoạn tăng sinh

1.2.3.4 Giai đoạn tiền tăng sinh:

- Xuất tiết dạng bông

- Biến đổi khẩu kính và đường đi của tĩnh mạch: tĩnh mạch giãn hình tràng hạt và những võng tĩnh mạch ở vùng mao mạch võng mạc không tưới máu

- Tắc mao mạch tỏa lan: Trên mạch ký huỳnh quang thấy những đám đen giảm huỳnh quang có những mạch máu lớn vắt qua trong khi mạng mao mạch biến mất

- Các bất thường vi mạch trong võng mạc: Giãn mao mạch tạo thành nối thông tiểu động mạch và tiểu tĩnh mạch, các vi phình mạch và tăng tính thấm mao mạch, chụp mạch huỳnh quang thấy hiện tượng khuếch tán huỳnh quang

1.2.3.5 Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh

Đây là hình thái biến chứng của bệnh võng mạc thiếu máu Các vùng võng mạc thiếu máu lan rộng gây sinh ra tân mạch qua trung gian yếu tố sinh mạch hay tăng sinh mạch Tân mạch có thể xuất hiện ở võng mạc, đĩa thị hay mống mắt Tân mạch được thấy rõ hơn trên mạch ký huỳnh quang Biểu hiện đặc trưng của nó là lấp đầy sớm, khuếch tán huỳnh quang nhanh và nhiều dưới dạng tăng huỳnh quang rất sớm, đồng nhất và tăng nhanh cả về cường độ lẫn

bề mặt

1.2.4 Tần xuất bệnh võng mạc đái tháo đường:

Tần xuất bệnh VMĐTĐ trong type 1 (40%) cao hơn trong type 2 (20%)

Bệnh VMĐTĐ là nguyên nhân gây mù thường gặp nhất ở những người < 65 tuổi

- Tỷ lệ bệnh VMĐTĐ phụ thuộc vào thời gian bị bệnh đái tháo đường

- Tuổi mắc bệnh đái tháo đường càng cao thì nguy cơ bị bệnh VMĐTĐ càng thấp

- Bệnh nhân trẻ tuổi bị đái tháo đường type 1 thường có biến chứng nặng

do bệnh VMĐTĐ tăng sinh, trong khi đa số bệnh nhân lớn tuổi mắc đái tháo đường type 2 bị giảm thị lực do phù hoàng điểm

1.2.5 Các yếu tố nguy cơ

- Thời gian mắc bệnh: Rất quan trọng Sau 20 năm mắc bệnh đái tháo đường, hầu hết bệnh nhân đái tháo đường type 1 và khoảng 60% bệnh nhân đái tháo đường type 2 bị bệnh VMĐTĐ

- Sự kiểm soát đường huyết tốt: Không ngăn chặn được bệnh VMĐTĐ

mà chỉ làm chậm quá trình tiến triển bệnh VMĐTĐ

- Những yếu tố hỗn hợp: Có thai, cao huyết áp, bệnh lý thận…là những yếu tố làm cho bệnh VMĐTĐ tiến triển nhanh và nặng hơn bình thường

- Một số yếu tố thuận lợi: Tăng lipid máu, béo phì, thiếu máu…cũng làm tăng tỷ lệ mắc bệnh VMĐTĐ

1.2.6 Phân loại lâm sàng bệnh VMĐTĐ theo nghiên cứu điều trị sớm bệnh VMĐTĐ (ETDRS) [35]

Không có bệnh VMĐTĐ

Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh nhẹ:

- Ít nhất 1 vi phình mạch

- Vi phình mạch và xuất huyết mức độ nhẹ

Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh trung bình:

- Vi phình mạch và xuất huyết mức độ trung bình

- Xuất tiết dạng bông, tĩnh mạch chuỗi hạt và bất thường vi mạch trong

VM mức độ trung bình

Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh nặng: Bất kỳ một trong các dấu hiệu sau:

- Xuất huyết trong võng mạc và vi phình mạch nặng ở cả 4 phần tư

- Tĩnh mạch chuỗi hạt trong hơn 2 phần tư

- Bất thường vi mạch trong võng mạc ở ít nhất 1 phần tư

Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh rất nặng: 2 trong số các dấu hiệu sau:

- Xuất huyết trong võng mạc và vi phình mạch nặng ở cả 4 phần tư

- Tĩnh mạch chuỗi hạt trong hơn 2 phần tư

- Bất thường vi mạch trong võng mạc ở ít nhất 1 phần tư

Bệnh VMĐTĐ tăng sinh sớm: tân mạch võng mạc hay tân mạch đĩa thị,

nhẹ hơn bệnh VMĐTĐ tăng sinh nguy cơ cao

Bệnh VMĐTĐ tăng sinh nguy cơ cao: bất kỳ 1 trong các dấu hiệu sau:

- Tân mạch đĩa thị ≥ 1/3 – 1/2 đĩa thị

- Tân mạch đĩa thị và xuất huyết trước võng mạc hay xuất huyết dịch kính

- Tân mạch võng mạc ≥ 1/2 đĩa thị và xuất huyết trước võng mạc hay dịch kính

Bệnh VMĐTĐ tăng sinh nặng/xuất huyết dịch kính: Đáy mắt bị xuất huyết trước võng mạc hay dịch kính che lấp, hay hoàng điểm bong, hay glôcôm tân mạch

1.3 Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh

1.3.1 Đại cương

- Dấu hiệu lâm sàng sớm nhất của bệnh VMĐTĐ là vi phình mạch võng mạc biểu hiện bằng các chấm đỏ ở võng mạc và tăng huỳnh quang khi chụp mạch huỳnh quang

- Bệnh VMĐTĐ tăng sinh đặc trưng bởi sự phát triển tân mạch ở võng mạc do phản ứng bù trừ với tình trạng thiếu máu của võng mạc

1.3.2 Sinh bệnh học

Tăng sinh tế bào nội mô và tân mạch là do thiếu máu các lớp trong của võng mạc dẫn đến giải phóng các yếu tố tăng sinh mạch từ võng mạc thiếu máu, đó là các yếu tố tăng sinh mạch máu (VEGF) VEGF có tác dụng khu trú

và tỏa lan qua dịch kính tới các vùng võng mạc khác, tới đĩa thị, mống mắt và góc tiền phòng tạo tân mạch ở các vùng này Tân mạch kèm các tế bào xơ và

tế bào đệm phát triển Co kéo tổ chức xơ mạch dọc theo màng hyaloid sau làm bong dịch kính sau, thường bắt đầu ở gần cực sau, gần cung mạch thái dương trên, phía ngoài hoàng điểm, trên hoặc dưới đĩa thị Cùng với tiến triển

của bong dịch kính sau, co kéo dịch kính nên những tăng sinh xơ mạch dễ vỡ gây xuất huyết dịch kính

Co kéo dịch kính và võng mạc, làm đứt các mạch võng mạc, biến dạng hoàng điểm, rách võng mạc, bong võng mạc co kéo

Tóm lại, bệnh VMĐTĐ tăng sinh được khởi đầu bằng tăng sinh tân mạch theo mặt trước võng mạc kèm theo tổ chức xơ gây dính dịch kính - võng mạc (ở bề mặt dịch kính sau) Tổ chức xơ mạch co kéo làm bong dịch kính sau và bong dịch kính sau lại góp phần co kéo mạng tân mạch và võng mạc nằm dưới bởi sự co lại của dịch kính Xuất huyết dịch kính tái phát và các biến chứng co kéo võng mạc là biểu hiện cuối cùng của quá trình tăng sinh tân mạch mà quá trình này bắt đầu do tắc mao mạch võng mạc

1.3.3 Những dấu hiệu lâm sàng

1.3.3.1 Bệnh sử

- Tiền sử nhãn khoa

- Tuổi: Bệnh võng mạc thường ở những bệnh nhân trên 40 tuổi

- Tiền sử đái tháo đường

- Thời gian mắc bệnh đái tháo đường tăng làm tăng nguy cơ bệnh VMĐTĐ

- Chế độ điều trị bệnh đái tháo đường

- Kiểm soát đường huyết chặt chẽ sẽ làm giảm tỷ lệ bệnh võng mạc đái tháo đường

- Bệnh thận, cao huyết áp làm tăng nguy cơ mắc bệnh võng mạc

và là dấu hiệu tốt đánh giá sự tiến triển sự phát triển bệnh võng mạc đái tháo đường

- Thai nghén thúc đẩy sự phát triển bệnh võng mạc đái tháo đường, nhất là người trước đó đã có bệnh võng mạc đái tháo đường

1.3.3.3 Cận lâm sàng

- Chụp mạch huỳnh quang với chất cản quang là Fluorescein giúp phác họa vùng và mức độ phát triển của tân mạch trước khi điều trị

- Chụp ảnh màu nổi đáy mắt để đánh giá những thay đổi lâu dài ở võng mạc

- Chụp OCT để đánh giá độ dày và thể tích hoàng điểm

1.3.4 Tiến triển của bệnh VMĐTĐ tăng sinh

Giai đoạn tăng sinh của bệnh VMĐTĐ được phân chia thành kì tăng sinh và kì co rút Sự tăng sinh xơ - mạch ngoại võng mạc là một đáp ứng với

tắc mao mạch nội võng mạc và thiếu máu cục bộ mãn tính

Tân mạch võng mạc tiến triển theo 3 giai đoạn:

- Ban đầu xuất hiện những tân mạch nhỏ kèm theo rất ít mô xơ

- Tăng kích thước và mức độ tân mạch kèm theo tăng thành phần xơ

- Thoái triển tân mạch và mô xơ còn lại tạo ra những lớp vô mạch dọc theo màng dịch kính sau [1]

- Mức độ co rút của mô tăng sinh xơ-mạch và dịch kính ảnh hưởng đến tiên lượng thị lực Bong dịch kính sau một phần thường xuất hiện ở những mắt có tăng sinh xơ mạch, gây ra sự nhô lên và co kéo của tân mạch, dẫn đến

xuất huyết dịch kính kèm theo hình thành mảng xơ dày đặc và biến chứng do

- Hệ thống tân mạch sinh ra từ thị thần kinh

- Mức độ tân mạch võng mạc và mô xơ võng mạc

- Xuất huyết dịch kính và xuất huyết trước võng mạc

1.3.5 Cơ chế phát triển tân mạch võng mạc

Trong bệnh VMĐTĐ, do có sự thay đổi thay đổi bất thường của mao mạch như: dày màng đáy, tổn thương tế bào nội mô, tăng tập kết và kết dính tiểu cầu gây tắc các tiểu mao mạch võng mạc, hồng cầu bị biến dạng làm giảm khả năng vận chuyển oxy Hậu quả là gây ra những vùng thiếu cấp máu và thiếu máu cục bộ Quá trình thiếu máu mãn tính sẽ giải phóng các VEGF kích thích sự hình thành tân mạch võng mạc

Về cơ bản, người ta phân biệt được 4 giai đoạn của quá trình sinh tân mạch đó là:

- Giãn mạch và tăng thấm, rối loạn cân bằng mạch máu

- Thoái triển chất nền, tăng sinh tế bào nội mô và di trú

- Hình thành lòng mạch

- Ổn định mạch máu

Quá trình tổ chức lại qua nhiều giai đoạn này làm cho những đám rối nguyên thủy phát triển thành một hệ thống thứ phát biệt hóa hơn bằng cách đâm chồi và phân nhánh của các tân mạch từ các mạch máu có từ trước

Người ta tin rằng, VEGF-A là yếu tố chính trong điều hòa sinh tân mạch

và tham dự vào cả 4 giai đoạn của sinh tân mạch

1.4 Điều trị bệnh võng mạc đái tháo đường

1.4.1 Laser quang đông võng mạc

Theo nghiên cứu bệnh VMĐTĐ, nên laser toàn bộ võng mạc đối với những mắt có nguy cơ cao Nhóm nghiên cứu bệnh VMĐTĐ thấy quang đông toàn bộ võng mạc dự phòng mất thị lực nặng 50% sau 2 – 4 năm theo dõi [33,34] Laser bổ xung khi vẫn còn tân mạch và những vùng trước đây bị

bỏ qua chưa làm quang đông toàn bộ võng mạc Đặt các vết đốt ở những vùng chưa được làm laser trước đó, giữa các vết sẹo, gần trung tâm hơn về phía đĩa thị, hoàng điểm và vùng có tân mạch

Laser argon (514nm), laser doubled Nd: YAG (532nm), krypton đỏ (647nm), diode (810nm) tất cả đều có hiệu quả trong điều trị bệnh VMĐTĐ

Về quan điểm lâm sàng, bước sóng nào không quan trọng lắm và không ảnh hưởng đến kết quả thị lực Điều trị laser focal với quang đông laser nhẹ và laser vi xung dưới ngưỡng diode cũng đã xuất hiện [24] tạo những vết đốt ở biểu mô sắc tố không nhìn thấy được, không chạm đến lớp võng mạc thần kinh Đây là phương pháp ít xâm nhập hơn và ít gây biến chứng phụ

1.4.2 Điều trị ngoại khoa

Áp dụng cho những thể lâm sàng quá nặng hay biến chứng của bệnh VMĐTĐ tăng sinh

 Áp lạnh đông: dùng độ lạnh để phá hủy những vùng võng mạc thiếu máu

ở chu biên Kỹ thuật này được ứng dụng khi không thể sử dụng được laser

 Cắt dịch kính: cho phép lấy sạch máu trong dịch kính và cắt bỏ các cầu dịch kính

 Điện đông nội nhãn: cho phép làm đông các mạch máu trong dịch kính

1.4.3 Điều trị nội khoa

Cho đến nay, biện pháp tốt nhất để đẩy lùi bệnh VMĐTĐ hay làm giảm tiến triển của bệnh một khi bệnh đã xảy ra là cân bằng chuyển hóa đường máu thật tốt và điều trị các yếu tố nguy cơ kết hợp (tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu…) Điều trị nội khoa nhằm vào ba mức độ để kiểm soát bệnh VMĐTĐ

Mức độ một là nhanh chóng ổn định đường máu ngay khi đã xác định chẩn đoán bệnh ĐTĐ Việc này đặc biệt có ích nếu chưa có hay chỉ có bệnh bệnh VMĐTĐ khởi phát

Mức độ hai là điều trị các thay đổi sinh hóa trong võng mạc do đường máu cao gây ra

Mức độ ba, điều trị nội khoa có thể có vai trò then chốt ngay tại vị trí tổn thương Tiêm nội nhãn các chất ức chế yếu tố phát triển nội mô mạch máu (anti-VEGF) có thể có vai trò quan trọng trong việc ổn định và dự phòng tiến triển của bệnh VMĐTĐ [39] VEGF đã được chứng minh có vai trò quan trọng trong bệnh VMĐTĐ tăng sinh, được cho là nguồn gốc gây sinh tân mạch và tăng tính thấm thành mạch Ức chế VEGF bằng thuốc được Adamis

và Shima [15] nghiên cứu kỹ từ năm 2005 Từ đó đến nay nhiều tác giả nghiên cứu ứng dụng các thuốc ức chế VEGF trong điều trị các bệnh sinh tân mạch, trong đó có bệnh VMĐTĐ

1.5 Sử dụng Bevacizumab trong điều trị các bệnh sinh tân mạch võng mạc

Bệnh VMĐTĐ tăng sinh là nguyên nhân phổ biến nhất gây mất thị lực ở những bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường Mặc dù hiện nay, laser quang đông

võng mạc vẫn là phương pháp đầu tay của các bác sỹ nhãn khoa trong điều trị bệnh VMĐTĐ tăng sinh Tuy nhiên, gần đây đã có rất nhiều các công trình nghiên cứu chứng minh hiệu quả của thuốc bevacizumab (Avastin) trong điều trị bệnh VMĐTĐ tăng sinh, và là một biện pháp thay thế laser trong những trường hợp khó thực hiện laser võng mạc, đặc biệt là ở những bệnh nhân có xuất huyết dịch kính Tuy bị hạn chế bởi thời gian tác động của thuốc ngắn (thời gian bán hủy là 20 ngày), song bevacizumab vẫn được các bác sỹ nhãn khoa sử dụng rộng rãi trong nhiều trường hợp điều trị các bệnh có sinh tân mạch ở mắt, đặc biệt là trong điều trị bệnh VMĐTĐ tăng sinh Trong báo cáo của các nghiên cứu hiện nay, bevacizumab được sử dụng đơn thuần hoặc như một thuốc hỗ trợ cho các

liệu pháp khác trong việc điều trị bệnh VMĐTĐ tăng sinh

1.5.1 Giới thiệu về bevacizumab (Avastin)

Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng đầy đủ kháng VEGF của người tái tổ hợp, được tổng hợp từ kháng thể người (93%) và chuột (7%) có công thức hóa học là C23H27N cho một chuỗi amino acid, kết nối với tất cả các đồng dạng VEGF-A, do đó ức chế sự kết nối của VEGF với các receptor của chúng trên bề mặt tế bào nội mô Nó có được nhờ sự ghép nối lần lượt các ARN thông tin gọi là VEGF121, VEGF165 và sản phẩm phân tách ra do phân giải protein có hoạt tính sinh học VEGF110 Bevacizumab trung hòa hoạt tính sinh học của VEGF, làm giảm thấm mạch và tân mạch, do đó, có tác dụng trong hạn chế khối u phát triển và di căn và trong điều trị các bệnh mắt có sự phát triển mạch máu và tăng thấm mạch là nguyên nhân gây mất thị lực [55]

Bevacizumab (Avastin Roche, Genetech, Inc) là một chất kháng VEGF được FDA chứng nhận trong điều trị bệnh nhân ung thư trực tràng di căn Kể từ khi thuốc này được chấp nhận như là thuốc ngoài danh mục điều trị tân mạch thoái hóa hoàng điểm tuổi già bằng cách tiêm vào buồng dịch kính có hiệu quả thì sự quan tâm đã được chú trọng đến những bệnh lý võng

mạc khác trong đó có bệnh VMĐTĐ tăng sinh Phân tử của thuốc bevacizumab có kích thước lớn (trọng lượng phân tử là 148 kDa), có lợi thế

do có thời gian bán hủy dài gấp 2 lần so với ranibizumab Do đó tác dụng bevacizumab kéo dài hơn trong điều trị tân mạch võng mạc Cho đến nay, bevacizumab (Avastin) vẫn được sử dụng rộng rãi nhất so với ranibizumab (Lucentis) và pegatanib sodium (Macugen)[58] Bevacizumab được ghi nhận

về hiệu quả điều trị các bệnh có tăng sinh tân mạch ở nhãn cầu Sử dụng bevacizumab nội nhãn có lợi là giảm liều thuốc dùng và tránh các biến chứng phụ khi dùng đường toàn thân

có sự khác biệt đáng kể với liều dao động từ 1,25mg đến 6,2mg Tuy nhiên tác giả đưa ra giả thuyết rằng với liều sử dụng cao hơn thì thời gian tác dụng của thuốc là dài hơn Các tác giả Ingrid U, Scott MD [32] cũng có báo cáo cho thấy không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa hai liều tiêm 1,25mg và 2,5mg trong khoảng thời gian 6 tuần sau điều trị Tuy nhiên, thực tế chưa có kết luận nào được rút ra để so sánh hiệu quả điều trị lâu dài giữa hai liều

Tương tự như vậy, tần số sử dụng bevacizumab trong chỉ định này vẫn còn chưa rõ ràng Hầu hết các nghiên cứu chỉ tiêm nhắc lại khi thấy có rò huỳnh quang tái phát

1.5.3 Kết quả của các nghiên cứu hiện nay trên thế giới

1.5.3.1 Các nghiên cứu lâm sàng sử dụng bevacizumab tiêm nội nhãn trong điều trị bệnh VMĐTĐ tăng sinh

VEGF xuất hện trong giai đoạn sớm của bệnh VMĐTĐ ngay cả trước giai đoạn tăng sinh và kháng VEGF mang lại nhiều hứa hẹn trong việc điều trị bệnh VMĐTĐ tăng sinh cũng như phù hoàng điểm Bevacizumab kết nối với tất cả các đồng dạng VEGF-A đã được đánh giá là một thuốc điều trị phối hợp cho những trường hợp bệnh VMĐTĐ tăng sinh không đáp ứng với điều trị laser và làm giảm chiều dày võng mạc, giảm dò và giảm xuất huyết dịch kính

và một số tác dụng có lợi khác trên thị lực [61] Tuy nhiên đó vẫn là những nghiên cứu hồi cứu nhỏ, sử dụng các chế độ điều trị khác nhau, cần được khẳng định thêm bằng các nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên lớn Một nghiên cứu hồi cứu phân tích thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng [59]đánh giá bevacizumab điều trị cho 16 bệnh nhân bị bệnh VMĐTĐ tăng sinh cho thấy: 8/13 (62%) được tiêm bevacizumab (3 mũi tiêm x 1,25mg trong 12 tuần) giảm tân mạch, giảm dò huỳnh quang, trong khi đó không một bệnh nhân nào trong số 3 bệnh nhân ở nhóm chứng cho thấy giảm tân mạch trên ảnh màu hay giảm dò huỳnh quang của tân mạch hay cả hai vào tuần thứ 36 Nhiều nghiên cứu ca lâm sàng cho thấy tiêm Bevacizumab nội nhãn có thể làm giảm tân mạch mống mắt, đĩa thị, võng mạc và giảm rò mạch trong bệnh VMĐTĐ [54][51]

Avery RL, J Pearlman, Rabena MD và cộng sự [22] nghiên cứu trên 44 mắt của 32 bệnh nhân bị bệnh VMĐTĐ tăng sinh cho thấy: tiêm nội nhãn một liều duy nhất 1,25mg (0,05ml) bevacizumab, 44/44 (100%) mắt có giảm dò huỳnh quang trong vòng 1 tuần sau khi tiêm Sự giảm dò huỳnh quang sớm nhất được ghi nhận là 24 giờ sau khi tiêm 42/44 (95,5%) mắt không thấy có hiện tượng dò huỳnh quang tái phát sau 11 tuần theo dõi Có 2/44 (4,5%) mắt

bắt đầu thấy có dò huỳnh quang tái phát sau tiêm 2 tuần

Một nghiên cứu có can thiệp một loạt 19 trường hợp lâm sàng đánh giá tiêm bevacizumab nội nhãn cho 19 mắt thiếu võng mạc ngoại vi trong bệnh VMĐTĐ [51] Sau 1 tháng theo dõi, thị lực cải thiện (p = 0,08), và trên mạch

ký huỳnh quang thấy giảm thiếu máu võng mạc ngoại vi ở thì sớm (p = 0,02)

và thì muộn (p< 0,001), dù không thấy chiều dày võng mạc thay đổi trên OCT Kết quả này cho thấy bevacizumab là một lựa chọn điều trị tốt cho những trường hợp thiếu máu võng mạc trong bệnh VMĐTĐ tăng sinh

Nghiên cứu phase III lâm sàng không đối chứng, không ngẫu nhiên, đánh giá hiệu quả của tiêm bevacizumab nội nhãn đang được tiến hành ở Iran

và phase II/III nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng, open label đang được tiến hành ở Mexico

1.5.3.2 Phù hoàng điểm do đái tháo đường

Trong bệnh phù hoàng điểm do ĐTĐ, Arevalo và cộng sự [18] nghiên cứu một loạt 10 mắt tiêm nội nhãn 3 mũi bevacizumab (1mg cách nhau 6 tuần), 40% cải thiện thị lực ít nhất 10 chữ, sau 6 tháng cho thị lực tốt hơn laser, với giảm chiều dày võng mạc trung bình 45µm nhưng không mang lại chiều dày bình thường ở hoàng điểm hay hố trung tâm Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, tiến cứu có đối chứng giả dược đánh giá bevacizumab (3 mũi tiêm 1,25mg bevacizumab cách nhau 6 tuần) dùng đơn độc hay kết hợp với tiêm nội nhãn triamcinolone trong 115 mắt của 101 bệnh nhân bị phù HĐ khó điều trị [16] Vào tuần 24, chiều dày võng mạc trung tâm đo được bằng OCT giảm đáng kể so với liệu pháp đơn độc (giảm trung bình 92,1µm), sự thay đổi này có ý nghĩa thống kê nếu so với nhóm chứng (biến đổi trung bình 34,9µm ) (liệu pháp đơn độc p = 0,01, liệu pháp kết hợp p = 0,022) Biến đổi thị lực cũng có ý nghĩa so với nhóm chứng

(liệu pháp đơn độc p=0,01, liệu pháp kết hợp p=0,006) Việc sử dụng thêm triamcinolone trong nghiên cứu này không có hiệu quả rõ ràng lên kết quả giải phẫu, nhưng có kết quả trong việc cải thiện thị lực sớm hơn Một nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự [60] Nghiên cứu của Kook D

và cộng sự [46] trên 126 mắt cũng cho kết quả: tiêm nhiều lần với liều 1,25mg bevacizumab nội nhãn làm giảm chiều dày võng mạc trung tâm 89

và 106µm sau 6 và 12 tháng (p<0,001 cho cả hai trường hợp) và tăng thị lực + 5,1 chữ sau 12 tháng (p<0,05)

Arevalo JF, Sanchez JG, Lasave AF và cộng sự [19] nghiên cứu trên 43 mắt của 39 bệnh nhân bị bệnh VMĐTĐ tăng sinh, theo dõi 24 tháng sau điều trị 100% số mắt đều có phù hoàng điểm, 31 mắt (70,1%) đã được laser phân tán ít nhất là 6 tháng trước khi tiêm bevacizumab 24 mắt (55,8%) được tiêm liều 1,25 mg bevacizumab, 19 mắt (44,2%) được tiêm liều 2,5mg bevacizumab nội nhãn So với trước điều trị, thị lực trung bình là 20/176, mức độ cải thiện thị lực tại thời điểm 24 tháng sau tiêm bevacizumab là 20/94, trong đó (p<0,0005)

1.5.3.2 Bevacizumab nội nhãn và các bệnh sinh tân mạch khác

Năm 2004, nghiên cứu sử dụng bevacizumab toàn thân trong điều trị tân mạch thoái hóa hoàng điểm tuổi già bắt đầu tại Viện Mắt Bascom Palmer Trong nghiên cứu này, bevacizumab đường toàn thân được sử dụng như là biện pháp cuối cùng cho các bệnh nhân tân mạch hắc mạc thoái hóa hoàng điểm tuổi già Những bệnh nhân này không thích hợp hay từ chối điều trị bằng laser Bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch 3 lần bevacizumab, sau đó được theo dõi chặt chẽ, tiêm nhắc lại nếu có dò huỳnh quang Tác dụng phụ duy nhất có ý nghĩa là tăng huyết áp nhẹ, điều chỉnh với thuốc hạ huyết áp Không

có biến chứng huyết khối gây nghẽn mạch nào được ghi nhận

Trong nghiên cứu này, liệu pháp bevacizumab toàn thân đã gặt hái được kết quả ấn tượng trong điều trị thoái hóa hoàng điểm tuổi già, cải thiện thị lực OCT và kết quả trên chụp mạch huỳnh quang [43]

Rosenfeld và cộng sự [49][50] đã báo cáo kết quả sử dụng bevacizumab toàn thân và nội nhãn trong điều trị tân mạch thoái hóa hoàng điểm tuổi già Tiêm tĩnh mạch bevacizumab 5mg/kg thể trọng, cách nhau 2 tuần làm giảm đáng kể chiều dày võng mạc và cải thiện thị lực trong một nhóm nhỏ [43] Tiêm nội nhãn 1mg bevacizumab trên 1 bệnh nhân duy nhất thoái hóa hoàng điểm được báo cáo làm giảm đáng kể chiều dày võng mạc 1 tuần sau khi tiêm, không có tác dụng phụ sớm nào [28]

Một nghiên cứu khác của Avery và cộng sự [21], tiêm nội nhãn bevacizumab với liều 1,25mg làm cải thiện thị lực từ 1/10 lên 3/10 cho tân mạch thoái hóa hoàng điểm tuổi già 8 tuần sau khi tiêm

Sử dụng bevacizumab nội nhãn ưu điểm là liều lượng thấp hơn nhiều (1/300-1/400) so với đường toàn thân, trong khi tránh được biến chứng hiếm gặp như nguy cơ đáng kể nghẽn mạch huyết khối

Những nghiên cứu gần đây cho thấy bệnh nhân bị tắc nhánh hay tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc sau khi dùng bevacizumab hoặc ranibizumab thị lực được cải thiện một cách nhanh chóng [48][37] Tuy nhiên thị lực thu được có liên quan đến phù hoàng điểm giảm và cần điều trị nhắc lại nhiều lần để có kết quả lâu dài

Nghiên cứu tiến cứu có can thiệp lâm sàng 21 bệnh nhân tắc tĩnh mạch võng mạc, tiêm một mũi bevacizumab, thị lực tăng tuần thứ 3 đến tuần thứ 6 sau tiêm so với trước (tăng 2,4 ± 0,4 dòng, p<0,001), tương ứng với giảm chiều dày trung tâm võng mạc trước đó Tuy nhiên thị lực lại giảm vào tuần thứ 6-9, tương ứng với tăng phù hoàng điểm giữa tuần thứ 3-6 [62]

Bệnh võng mạc đẻ non đã được điều trị thành công bằng tiêm

bevacizumab nội nhãn [37] mà không có biến chứng toàn thân mặc dù có một trường hợp biến chứng bong võng mạc Người ta đang tiến hành nghiên cứu

so sánh tác dụng của bevacizumab so với điều trị kinh điển bằng laser trong việc dự phòng tái phát giai đoạn 3 của bệnh võng mạc đẻ non, và một nghiên cứu khác dựa trên tính ức chế VEGF trong điều trị bệnh võng mạc đẻ non

1.5.4 Độ an toàn khi sử dụng bevacizumab tiêm nội nhãn trong điều trị các bệnh sinh tân mạch ở mắt

 Tác dụng phụ toàn thân

Tác dụng phụ toàn thân được khuyến cáo hay gặp hơn cả là nguy cơ thuyên tắc huyết khối mạch máu não và tim Hầu hết các báo cáo có tác dụng phụ toàn thân là khi dùng thuốc đường tĩnh mạch với liều cao hơn đường nội nhãn khoảng 400 lần Trong điều trị các bệnh có tăng sinh tân mạch ở mắt, bevacizumab được tiêm vào nội nhãn qua đường củng mạc vùng plana vào buồng dịch kính, tuy nhiên thuốc có thể vào hệ thống tuần hoàn và có thể gây

ra tác dụng phụ toàn thân Bởi vì điều trị bằng ức chế VEGF cho bệnh VMĐTĐ tăng sinh có thể kéo dài hàng năm nên có thể gây ra một số tác dụng phụ không rõ ngay từ đầu Các tác dụng phụ có thể xảy ra như:

- Tăng huyết áp do co mạch, protein niệu do sưng các tế bào nội mô ống thận và vỡ các vòng mao mạch Tuy nhiên, tác dụng phụ này thường xuyên được báo cáo là tác dụng phụ khi dùng Bevacizumab toàn thân trong thử nghiệm lâm sàng điều trị ung thư trực tràng di căn [50]

- Giảm lành vết thương: Có thể dẫn đến nguy cơ chảy máu tăng khi dùng liệu pháp ức chế VEGF đường toàn thân [50]

- Tổn thương sự phát triển mạch nối thông: Có thể liên quan đến hiện tượng nhồi máu cơ tim được báo cáo trong các thử nghiệm bằng ức chế VEGF Tuy nhiên, VEGF và thụ thể của nó được tìm thấy có nồng độ cao

trong bệnh VMĐTĐ và nó đặc biệt cần thiết cho bệnh VMĐTĐ phát triển Ngược lại, trong cơ tim của bệnh nhân đái tháo đường, VEGF và thụ thể của

nó có nồng độ thấp Các phát hiện này gợi ý rằng, bệnh nhân ĐTĐ có nguy

cơ nhồi máu cơ tim cao hơn nếu dùng các thuốc ức chế VEGF

Thực tế, hầu hết các nghiên cứu của các tác giả như: Avery RL và cộng

sự 2006 [19], Arevalo và cộng sự 2007 [16], Chen E và cộng sự 2006 [27]

và nhiều tác giả khác báo cáo cho thấy không có trường hợp nào có tác dụng phụ toàn thân khi được điều trị bằng bevacizumab đường nội nhãn với liều sử dụng nhiều nhất là 8 lần tiêm (1,25mg cho mỗi lần tiêm) và thời gian theo dõi dài nhất là 12 tháng

Tuy nhiên các tác giả Ingrid U, Scott MD [32] nghiên cứu 121 mắt trên

121 bệnh nhân phù hoàng điểm do đái tháo đường Các bệnh nhân được tiêm nội nhãn 1,25mg bevacizumab và được theo dõi trong 6 tuần Báo cáo cho thấy có 1 bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim vào ngày thứ 73 sau khi tiêm 1,25mg bevacizumab liều thứ hai Bệnh nhân này 78 tuổi và có tiền sử bị hẹp động mạch vành mà không được phẫu thuật Báo cáo không cho thấy bệnh nhân được tiêm bevacizumab mũi thứ hai vào ngày thứ bao nhiêu trong quá trình điều trị Có hay không một đợt tái phát bệnh mạch vành trong thời gian bệnh nhân được điều trị phù hoàng điểm bằng thuốc bevacizumab?

 Tai biến và tác dụng phụ tại mắt

Viêm nội nhãn, chấn thương thủy tinh thể, bong võng mạc là những tai biến hay xảy ra nhất, nhưng các báo cáo cho thấy, trong tất cả các trường hợp,

tỷ lệ gặp <1,5%/ bệnh nhân/ năm [TDT58]

Những biến chứng phụ do bản thân việc tiêm nội nhãn có thể có tác dụng phụ tại mắt do ức chế VEGF Nghiên cứu cho thấy, các tế bào hạch võng mạc giảm, phụ thuộc liều tiêm một kháng thể chẹn tất cả các đồng

dạng VEGF ở chuột [52] Tuy nhiên, các tác giả khác không thấy tiêm bevacizumab toàn thân có bất kỳ tác dụng độc trực tiếp nào lên tế bào hạch võng mạc Ngoài ra, bevacizumab dường như trung tính với một số loại tế bào võng mạc (kể cả tế bào hạch) nuôi cấy [48] Tuy nhiên, mitochondri của đầu trong photoreceptor bị phá vỡ (dưới kính hiển vi điện tử) và tỷ lệ chết tế bào cao gặp ở mắt thỏ sau khi tiêm bevacizumab nội nhãn [52] Hơn nữa, tiêm bevacizumab nội nhãn làm giảm đáng kể sự thủng lỗ tế bào nội mô mao mạch hắc mạc ở loài linh trưởng

Do nhiều chất đã được đưa vào sử dụng trên lâm sàng, các bác sỹ chuyên khoa võng mạc đã bắt đầu tiêm các kháng VEGF vào nội nhãn cho nhiều bệnh lý khác nhau Kết quả của các nghiên cứu trên lâm sàng về sử dụng bevacizumab trong điều trị tân mạch võng mạc do đái tháo đường và các bệnh sinh tân mạch mắt khác cho nhiều hứa hẹn Việc theo dõi các thuốc này

để xác định tính an toàn lâu dài là rất cần thiết Cần theo dõi kỹ các tác dụng phụ tại chỗ và toàn thân trong khi tìm tòi thêm những chỉ định có thể có của các liệu pháp điều trị này

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Đề tài nghiên cứu được thực hiện tại khoa Đáy mắt Màng bồ đào Bệnh viện Mắt Trung ương trên bệnh nhân bị tân mạch võng mạc do bệnh VMĐTĐ tăng sinh

Thời gian từ 1/2011-12/2011

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:

- Những bệnh nhân được chẩn đoán tân mạch võng mạc do bệnh VMĐTĐ tăng sinh

- Bệnh nhân chấp nhận tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Những mắt bị bệnh VMĐTĐ tăng sinh có biến chứng: xuất huyết dịch kính, bong võng mạc, tân mạch mống mắt hay glôcôm tân mạch

- Những mắt có đục giác mạc: sẹo giác mạc, thoái hóa giác mạc, đục thủy tinh thể nhiều hoặc đục dịch kính nhiều cản trở đến khám đáy mắt và chụp mạch huỳnh quang

- Những bệnh nhân toàn thân quá yếu, đường huyết quá cao, bệnh nhân chưa điều trị đái tháo đường, có tiền sử đột quỵ, bệnh lý mạch vành

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Loại hình nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả tiến cứu không nhóm chứng

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

2.2.2.1 Công thức tính cỡ mẫu:

Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức:

n = (Z2 1 /2.p.q)/∆2

Trong đó: p là tỷ lệ thành công mong muốn của phương pháp điều trị

p lấy = 0,95

q = 1- p

∆ là ước lượng sai số tối thiếu cho phép của p (lấy là 0,08)

Từ công thức trên, ta tính được n ≥ 29 mắt

2.2.2.2 Chọn mẫu :

Chọn từ bệnh nhân đầu tiên đến đủ số lượng bắt đầu từ tháng 2 năm

2011

2.2.3 Thu thập thông tin :

Ngoài bệnh án quy ước như các bệnh nhân mắt khác, mỗi bệnh nhân có một bệnh án nghiên cứu và các mẫu theo dõi sau điều trị Khi vào viện, bệnh nhân được hỏi bệnh để khai thác bệnh sử Những bệnh nhân có tình trạng toàn thân nặng như : bệnh lý tim mạch, đường máu quá cao, suy thận nặng cần phải chạy thận nhân tạo, tiên lượng sống ngắn thì được gửi điều trị nội khoa đến khi có đủ điều kiện tham gia nghiên cứu mới quay lại để điều trị mắt

2.2.4 Phương tiện nghiên cứu

2.2.4.1 Phương tiện thu thập và xử lý số liệu:

- Hồ sơ bệnh án nghiên cứu: Ghi các chỉ số trước và sau điều trị

- Mẫu bệnh án nghiên cứu

- Máy vi tính và phần mềm SPSS 16.0

2.2.4.2 Phương tiện thăm khám:

 Dụng cụ phục vụ cho khám và đánh giá kết quả

- Bảng đo thị lực Snellen

- Nhãn áp kế Maclakov với quả cân 10g

- Máy sinh hiển vi đèn khe INAMI

- Kính Volk Superfield

- Thuốc Fluorescein 10%

- Bơm tiêm nhựa 5-10 ml

- Máy chụp mạch huỳnh quang VISUCAM - Carl Zeiss

- Máy OCT 3 STRATUS OCT – Carl Zeiss

- Thuốc giãn đồng tử Mydrin – P 0,5%

- Các thuốc phục vụ cho hồi sức cấp cứu, chống sốc

 Phương tiện dùng để tiêm nội nhãn

- Săng vô khuẩn

2.2.5 Quy trình nghiên cứu:

+ Nhóm 3: > 10 năm

- Tình hình điều trị đái tháo đường

- Thời điểm phát hiện bệnh võng mạc đái tháo đường và tình hình điều trị bệnh võng mạc đái tháo đường

- Khám, điều trị nội khoa và nội tiết: Tất cả các bệnh nhân đều được gửi

đi khám chuyên khoa Nội tiết và Nội khoa để xác định týp đái tháo đường: typ 1, typ2

- Chức năng thận

- Tình trạng huyết áp: Chúng tôi chia thành 2 mức độ:

+ Huyết áp bình thường: HATT < 140mmHg

+ Huyết áp cao: HATT ≥ 140mmHg

- Tình hình Glucose huyết lúc đói: Chúng tôi chia thành 3 mức độ

+ Mức 1: Đường huyết được kiểm soát tốt: < 7 mmol/l

+ Mức 2: Đường huyết được kiểm soát trung bình: 7 – 10 mmol/l + Mức 3: Đường huyết được kiểm soát kém: > 10 mmol/l

- Tình trạng toàn thân

 Khám lâm sàng:

- Thử thị lực: Dựa theo phân loại các mức độ thị lực của tổ chức Y

tế thế giới - WHO (1999) chúng tôi chia các mức độ thị lực thành 4 nhóm như sau:

- Khám phần trước bằng quan sát trực tiếp và kính sinh hiển vi để dánh giá tình trạng mắt, phát hiện các tổn thương phối hợp kèm theo: đục thủy tinh thể, tân mạch mống mắt

- Khám đáy mắt:

 Phát hiện các tổn thương của bệnh võng mạc do đái tháo đường: vi phình mạch, xuất huyết võng mạc, xuất tiết võng mạc, bất thường các mạch máu võng mạc

 Phát hiện tân mạch võng mạc và đĩa thị, đánh giá mức độ tân mạch, vị trí tân mạch

- Chụp ảnh màu theo các trường tiêu chuẩn của ETDRS:

- Vùng 1: Có trung tâm là gai thị

- Vùng 2: Có trung tâm là hoàng điểm

- Vùng 3, 4, 5: Phía thái dương của hoàng điểm

- Vùng 6,7: là vùng tiếp tuyến với các đường ngang đi qua bờ trên và bờ dưới gai thị và đường thẳng đứng đi qua giữa gai thị

 CMHQ: Chẩn đoán xác định tân mạch võng mạc và tân mạch đĩa thị, mức độ và vị trí tân mạch, tình trạng hoàng điểm phối hợp

 Xác định diện tích tân mạch võng mạc và đĩa thị nhờ phần mềm phân tích hình ảnh trên máy CMHQ Đơn vị tính: Diện tích đĩa thị

Chúng tôi chia với 4 mức độ:

+ Mức 1: < 2 diện tích đĩa thị (sau đây gọi là Mức độ I)

+ Mức 2: 2 – 3 diện tích đĩa thị (Mức độ II)

+ Mức 3: > 3 – 5 diện tích đĩa thị (Mức độ III)

+ Mức 4: > 5 diện tích đĩa thị (Mức độ IV)

 Chụp OCT: Đánh giá tình trạng hoàng điểm

+ Không phù

+ Có phù

2.2.5.2 Tiêm Avastin nội nhãn

 Chuẩn bị bệnh nhân:

- Giải thích cho bệnh nhân biết về tình trạng bệnh tật, về lợi ích của điều trị và những tai biến có thể xảy ra

- Bệnh nhân ký giấy cam đoan đồng ý tham gia nghiên cứu

- Sát trùng mắt bằng dung dịch Betadine 5% 2 lần trước khi tiêm, mỗi lần cách nhau 10 phút

 Tiêm Avastin nội nhãn:

- Gây tê bề mặt bằng nhỏ dung dịch Dicain 2% 2 lần cách nhau 5 phút

- Tiêm 0,05ml dung dịch Avastin (tương đương 1,25mg) nội nhãn qua pars plana cách rìa 3,5mm

- Tra mỡ Oflovid, băng mắt

 Sau tiêm hướng dẫn bệnh nhân tra mắt đã tiêm bằng dung dịch Cravit 3lần/ngày trong 5 – 7 ngày

2.2.5.3 Theo dõi sau điều trị

 Khám lại ngày thứ nhất và 1 tuần sau tiêm:

- Khám đánh giá các triệu chứng liên quan đến mũi tiêm: đau, cộm, chói sáng, chảy nước mắt, xung huyết kết mạc, xuất huyết kết mạc, chấn thương thủy tinh thể, bong võng mạc, viêm nội nhãn

- Khám đánh giá bệnh nhân được hẹn khám lại sau 1 tuần, 4 tuần

+ Thử thị lực theo bảng thị lực Snellen

+ Đo nhãn áp, sử dụng nhãn áp kế Maclakov với quả cân 10g

+ Đo diện tích tân mạch võng mạc và đĩa thị trên ảnh màu và mạch ký huỳnh quang

+ Chụp OCT: đo chiều dày vùng hoàng điểm

 Ghi nhận các biến chứng toàn thân có thể xảy ra

2.3 Đánh giá kết quả:

2.3.1 Đánh giá kết quả về chức năng:

Đánh giá mức độ cải thiện thị lực tại các thời điểm sau tiêm Avastin 1 tuần, 4 tuần theo bảng thị lực Snellen

2.3.2 Đánh giá kết quả về giải phẫu:

- Đánh giá mức độ thoái triển tân mạch tại các thời điểm sau tiêm Avastin 1 tuần và 4 tuần trên ảnh màu và mạch ký huỳnh quang thì tĩnh mạch (20 giây)

- Đánh giá mức độ giảm phù hoàng điểm tại các thời điểm sau tiêm Avastin 1 tuần và 4 tuần Mức độ giảm phù hoàng điểm so với trước tiêm Avastin

2.3.3 Nhận xét các tai biến có thể gặp do tiêm và biến chứng do thuốc

- Các tai biến do tiêm: kích thích chảy nước mắt, xuất huyết dưới kết mạc, xuất huyết dịch kính, chấn thương thủy tinh thể, tăng nhãn áp

- Biến chứng tại mắt: Nhiễm độc, nhiễm trùng, đục thủy tinh thể, đục dịch kính, bong võng mạc, tắc mạch võng mạc

- Biến chứng toàn thân do thuốc: Đột quỵ do nghẽn mạch huyết khối, tăng huyết áp, rối loạn đông máu

2.4 Xử lý số liệu

Xử lý số liệu theo phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 16.0, các thủ thuật toán thống kê, Excel

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu

 Đề cương nghiên cứu đã được hội đồng chấm luận văn thông qua

 Đối tượng nghiên cứu đã được giải thích rõ về tình hình bệnh tật, phương pháp điều trị, các tai biến có thể xảy ra và triển vọng sau điều trị Bệnh nhân và gia đình tự nguyện chấp nhận điều trị

 Chỉ định và phương pháp điều trị được lãnh đạo Khoa và Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Mắt Trung ương thông qua Các trường hợp từ chối nghiên cứu được chấp nhận và không bị phân biệt đối xử

 Các tai biến và biến chứng trong khi làm thủ thuật và điều trị được xử trí và khắc phục tới mức tốt nhất