Đánh giá hiệu quả của hoá trị bổ trợ ECX trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày sau phẫu thuật tại bệnh viện k

Do đó, điều trị phẫu thuật đơn thuần với những bệnh nhân BN này không còn phù hợp mà cần phải điều trị hóa chất bổ trợ sau mổ để kéo dài thời gian sống thêm.. Trải qua hơn 30 năm nghiên

TRường đại học y hμ nội

Trịnh thị hoa

đánh giá hiệu quả của hoá trị bổ trợ ECX trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dμy sau phẫu thuật tại bệnh viện K (2006-2009)

LUậN VĂN THạC Sỹ Y HọC

Hà Nội - 2009

TRường đại học y hμ nội

Trịnh thị hoa

đánh giá hiệu quả của hoá trị bổ trợ ECX trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dμy sau phẫu thuật tại bệnh viện K (2006-2009)

Với tấm lòng chân thμnh của một người học trò tôi xin bμy tỏ lòng biết

ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Tuyết Mai - Trưởng khoa Nội 1, Bệnh viện K, người thầy hướng dẫn đã luôn tận tình giúp đỡ tôi để tôi hoμn thμnh bản luận văn nμy

Tôi xin chân thμnh cảm ơn những lời nhận xét xác đáng, những góp ý xây dựng quí báu của PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu - Chủ tịch hội đồng, Phó giám đốc Bệnh viện K, Trưởng bộ môn Ung thư, vμ các thầy, cô trong Hội

đồng: PGS.TS Ngô Thu Thoa, PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh, TS Lê Chính

Đại, TS Tạ Văn Tờ Xin gửi tới các thầy, cô vμ gia đình lời chúc sức khỏe Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đμo tạo sau đại học Trường Đại học Y Hμ Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K, khoa Nội 1, Nội 2, khoa Giải phẫu bệnh vμ Phòng Kế hoạch tổng hợp đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin khắc sâu những kiến thức chuyên môn, những bμi học kinh nghiệm mμ các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hμ Nội, trong đó có thầy giáo trẻ đầy nhiệt huyết Lê Văn Quảng đã đem hết sức mình dìu dắt các thế hệ đi sau

Có lẽ không có lời nμo có thể diễn đạt hết được nỗi niềm cảm ơn của tôi với ThS Nguyễn Hoμi Nga - Trưởng phòng Chỉ đạo tuyến, cùng các anh chị em phòng Chỉ đạo tuyến nơi tôi đang công tác Sự sẻ chia, động viên của

đồng nghiệp lμ một phần không thể thiếu được của bản luận văn nμy

Tôi xin giữ cho riêng mình những tình cảm thiêng liêng, sâu lắng của gia đình, bạn bè, những người thân yêu nhất dμnh cho tôi, những người luôn lặng lẽ ở bên tôi, giúp tôi vượt qua mọi khó khăn, gian khổ để có được thμnh công ngμy hôm nay

Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mμ bệnh nhân vμ người thân của họ không may phải trải qua

Hà Nội, ngày 25 tháng 12 năm 2009

Trịnh Thị Hoa

Mục lục

Đặt vấn đề 1

Chương 1: Tổng quan 3

3

6

1.3.3 Xếp giai đoạn ung thư dạ dày 9

1.4 Điều trị ung thư dạ dày 10

1.4.1 Phẫu thuật 10

1.4.2 Hóa trị 12

1.4.3 Hóa xạ trị kết hợp 13

1.4.4 Một số phác đồ hóa chất sử dụng trong điều trị UTDD 14

1.5 Một số công trình nghiên cứu về điều trị hóa chất trong UTDD ở nước ta 16 1.6 Các yếu tố tiên lượng trong ung thư dạ dày 17

1.7 Các hóa chất được sử dụng trong nghiên cứu 18

1.7.1 Epirubicin 18

1.7.2 Cisplatin 19

1.7.3 Xeloda 20

1.1 Phôi thai học, giải phẫu và mô học của dạ dày 3

1.1.1 Phôi thai học 3

1.1.2 Giải phẫu

1.1.3 Mô học 4

1.2 Dịch tễ học ung thư dạ dày 4

1.2.1 Tỷ lệ mắc bệnh 4

1.2.2 Bệnh sinh và một số yếu tố nguy cơ của ung thư dạ dày 5

1.3 Chẩn đoán ung thư dạ dày 6

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng của ung thư dạ dày 6

1.3.2 Các thăm dò cận lâm sàng

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 22

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.2.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu 23

2.2.3 Cách thức tiến hành 24

2.2.4 Quy trình điều trị hóa chất phác đồ ECX 24

2.2.5 Các tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 26

2.2.6 Xử lý số liệu 29

2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 29

2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 29

Chương 3: Kết quả nghiên cứu 31

3.1 Một số Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 31

3.1.1 Tuổi và giới 31

3.1.2 Lý do vào viện 31

3.1.3 Các triệu chứng lâm sàng trước phẫu thuật 32

3.1.4 Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện và biện pháp điều trị trước phẫu thuật 33

3.1.5 Tiền sử bản thân và tiền sử gia đình 34

3.1.6 Vị trí tổn thương 34

3.1.7 Giai đoạn bệnh 35

3.1.8 Phân loại đại thể và độ biệt hóa mô học 36

3.1.9 Các chỉ số huyết học và sinh hóa trước điều trị hóa chất 37

3.2 Kết quả điều trị 38

3.2.1 Liều và số đợt điều trị 38

3.2.2 Đánh giá thay đổi cân nặng sau điều trị 38

3.2.3 Thời gian sống thêm 39

3.2.4 Một số tác dụng phụ của phác đồ ECX 48

Chương 4: 4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 50

4.1.1 Tuổi và giới 50

4.1.2 Lý do vào viện và triệu chứng lâm sàng 50

4.1.3 Thời gian kể từ khi có triệu chứng đến khi vào viện và biện pháp điều trị trước phẫu thuật 52

4.1.4 Tiền sử bản thân và tiền sử gia đình 52

4.2 4.2.4 Kết Kiến Tài l Phụ Bàn luận 50

4.1.5 Vị trí tổn thương 53

4.1.6 Giai đoạn bệnh 53

4.1.7 Phân loại đại thể và độ biệt hóa mô học 55

4.1.8 Các chỉ số huyết học và sinh hóa trước điều trị hóa chất 56

Kết quả điều trị 57

4.2.1 Liều và số đợt điều trị 57

4.2.2 Sự thay đổi cân nặng sau điều trị 57

4.2.3 Thời gian sống thêm 58

Một số tác dụng phụ của hóa chất 64

luận 69

nghị 71 iệu tham khảo

lục

3.2 Kết quả điều trị 38

3.2.1 Liều và số đợt điều trị 38

3.2.2 Đánh giá thay đổi cân nặng sau điều trị 38

3.2.3 Thời gian sống thêm 39

3.2.4 Một số tác dụng phụ của phác đồ ECX 48

Chương 4: 4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 50

4.1.1 Tuổi và giới 50

4.1.2 Lý do vào viện và triệu chứng lâm sàng 50

4.1.3 Thời gian kể từ khi có triệu chứng đến khi vào viện và biện pháp điều trị trước phẫu thuật 52

4.1.4 Tiền sử bản thân và tiền sử gia đình 52

4.2 4.2.4 Kết Kiến Tài l Phụ Bàn luận 50

4.1.5 Vị trí tổn thương 53

4.1.6 Giai đoạn bệnh 53

4.1.7 Phân loại đại thể và độ biệt hóa mô học 55

4.1.8 Các chỉ số huyết học và sinh hóa trước điều trị hóa chất 56

Kết quả điều trị 57

4.2.1 Liều và số đợt điều trị 57

4.2.2 Sự thay đổi cân nặng sau điều trị 57

4.2.3 Thời gian sống thêm 58

Một số tác dụng phụ của hóa chất 64

luận 69

nghị 71 iệu tham khảo

lục

BN: BÖnh nh©n

cea: Carcinoembryonic antigen

(Kh¸ng nguyªn ung th− biÓu m« ph«i) CLS: CËn l©m sµng

CLVT: C¾t líp vi tÝnh

CMF Cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil

cs: Céng sù

ECX: Epirubicin, Cisplatin, Xeloda

FdUMP: 5-fluoro-2-deoxyuridine monophosphate

FUTP: 5-fluorouridine triphosphate

G§ Giai ®o¹n

HST: HuyÕt s¾c tè

MAGIC: Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional

Chemotherapy MBH: M« bÖnh häc

REAL-2: Randomized ECF for Advanced and Locally Advanced

UTDD: Ung th− d¹ dµy

WHO: World health organization (Tæ chøc y tÕ thÕ giíi)

XQ: X quang

5-FU: 5-fluorouracil

danh mục bảng

Bảng

Bảng 1.2: Tỷ lệ sống 5 năm theo giai đoạn 17

Bảng Bảng B Bảng 3.2: Lý do vào viện 31

Bản Bảng Bảng 3.5: 34 Bảng 3.6: 34 Bảng 3.7: Bảng Bảng Bảng 3.10: Các chỉ số huyết học và sinh hóa trước điều trị hóa chất 37

Bảng Bảng Bảng Bảng 3.14: Bảng 3.15: Bảng Bảng Bảng Bảng 3.19: Sống thêm theo tình trạng di căn hạch 45

Bảng B B Bảng 3.23: Tác dụng phụ trên huyết học và chức năng gan-thận 49

B T qua các nghiên cứu 54

Bảng 4.2: Tỷ lệ di căn hạch qua các nghiên cứu 54

Bảng 4.3: Giai đoạn UTDD qua các nghiên cứu 55

Bảng 4.4: Thời gian sống thêm sau phẫu thuật UTDD triệt căn 60

1.1: Tỷ lệ mắc UTDD trên thế giới và Việt Nam 5

2.1: Phân độ một số tác dụng phụ biểu hiện trên lâm sàng 28

2.2: Phân độ tác dụng phụ trên huyết học và chức năng gan-thận 28

ảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới tính 31

g 3.3: Các triệu chứng lâm sàng trước phẫu thuật 32

3.4: Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện và biện pháp điều trị trước phẫu thuật 33

Bảng tiền sử bản thân và tiền sử gia đình

Vị trí tổn thương

Phân bố bệnh nhân theo TNM 35

3.8: Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh 36

3.9: Phân loại đại thể và độ biệt hóa mô học 36

3.11: Liều và số đợt điều trị 38

3.12: Đánh giá thay đổi cân nặng sau điều trị 38

3.13: Tình trạng BN tại thời điểm kết thúc nghiên cứu 39

Sống thêm không bệnh 40

Sống thêm toàn bộ 41

3.16: Sống thêm theo nhóm tuổi 42

3.17: Sống thêm theo giới tính 43

3.18: Sống thêm theo độ xâm lấn của khối u 44

3.20: Sống thêm theo giai đoạn bệnh 46

ảng 3.21: Sống thêm theo độ biệt hóa mô học 47

ảng 3.22: Một số tác dụng phụ biểu hiện trên lâm sàng 48

ảng 4.1: So sánh

danh mục biểu đồ

Biểu đồ 3.6:

Biểu đồ 3.1: Sống thêm không bệnh 40

Biểu đồ 3.2: Sống thêm toàn bộ 41

Biểu đồ 3.3: Sống thêm theo nhóm tuổi 42

Biểu đồ 3.4: Sống thêm theo giới tính 43

Biểu đồ 3.5: Sống thêm theo độ xâm lấn của khối u 44

Sống thêm theo tình trạng di căn hạch 45

Biểu đồ 3.7: Sống thêm theo giai đoạn bệnh 46

Biểu đồ 3.8: Sống thêm theo độ biệt hóa mô học 47

Đặt vấn đề

Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới Năm 2002, trên toàn thế giới có 934.000 trường hợp mới mắc và 700.000 trường hợp tử vong do ung thư dạ dày, UTDD đứng ở vị trí thứ tư về tỷ lệ mới mắc nhưng đứng thứ hai trong các nguyên nhân gây tử vong do ung thư [83] Tại Việt Nam, UTDD đứng thứ hai ở cả 2 giới, sau ung thư vú ở nữ và sau ung thư phế quản phổi ở nam [15]

Ung thư biểu mô tuyến dạ dày chiếm 95% các khối u ác tính ở dạ dày [11] Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, nhưng đến nay tiên lượng của bệnh còn rất xấu Ngay cả với UTDD đã được phẫu thuật triệt căn thì vẫn có tới 80% trường hợp có khả năng tái phát trong vòng 5 năm [42] Tại Nhật Bản, nơi mà các biện pháp sàng lọc được thịnh hành từ những năm 60, tỷ lệ sống còn sau 5 năm ở bệnh nhân UTDD là 52% Tỷ lệ này ở Tây Âu là 27% và ở vùng cận Sahara của châu Phi chỉ có 6% [83] Tại Việt Nam, kết quả điều trị UTDD tại Bệnh viện K và Bệnh viện Việt Đức, tỷ lệ sống 5 năm sau phẫu thuật dao động từ 18% - 31% [23], [26], [36]

Cho tới nay, phẫu thuật vẫn là phương pháp chủ đạo trong điều trị UTDD Các phương pháp khác như hóa trị, xạ trị chỉ là bổ trợ Các nghiên cứu

ở nước ta cho thấy hơn 80% bệnh nhân UTDD khi mổ đã có di căn hạch, chứng

tỏ bệnh đã ở giai đoạn muộn [24], [26], [31] Do đó, điều trị phẫu thuật đơn thuần với những bệnh nhân (BN) này không còn phù hợp mà cần phải điều trị hóa chất bổ trợ sau mổ để kéo dài thời gian sống thêm

Thử nghiệm hóa trị bổ trợ trong ung thư dạ dày đầu tiên do Fujimoto tiến hành tại Nhật Bản năm 1977, so sánh phẫu thuật đơn thuần với phẫu thuật và uống 5-FU cho kết quả cải thiện sống còn 2 năm có ý nghĩa thống kê [61] Trải qua hơn

30 năm nghiên cứu lâm sàng, đến nay các nhà khoa học đã công nhận là điều trị hóa chất trong UTDD có vai trò kéo dài thời gian sống thêm sau mổ [79], [89]

Phác đồ ECF là phối hợp của Epirubicin, Cisplatin và 5-FU ra đời vì trên

in vitro, Cisplatin và 5-FU có tác dụng hiệp đồng [56] Epirubicin được thêm vào

để làm tăng cường tác dụng độc tế bào Nghiên cứu pha II đầu tiên tiến hành năm

1994 trên 128 bệnh nhân UTDD di căn xa cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 71%, hiệu quả cao nhất so với các công bố trước kia [59] Nhưng phác đồ này có nhược điểm là 5-FU phải truyền tĩnh mạch liên tục qua thiết bị tiếp cận với tĩnh mạch trung tâm Hơn nữa, BN còn có nguy cơ bị nhiễm trùng hoặc huyết khối

Để khắc phục nhược điểm này, năm 2002, Evans và các cộng sự tại nước Anh đã

tiến hành nghiên cứu pha I thành công về phác đồ ECX, bao gồm Epirubicin,

Cisplatin và Capecitabine (Xeloda) [58] Xeloda được dùng thay thế cho 5-FU truyền tĩnh mạch trong phác đồ ECF, chính là tiền chất của 5-FU ở dạng uống, phát huy tác dụng chọn lọc tại mô của khối u qua 3 bước hoạt hóa enzym Nghiên cứu pha III công bố năm 2008, so sánh 2 phác đồ ECF và ECX đã khẳng

định phác đồ ECX có ưu điểm giảm thời gian truyền thuốc, tăng cơ hội để

BN có cuộc sống bình thường mà hiệu quả không thua kém [52] Hiện nay, trên thế giới, phác đồ ECX đang là phác đồ chuẩn trong điều trị ung thư dạ dày tiến triển [52], [57]

Tại Bệnh viện K, từ năm 2006 đến nay, phác đồ ECX đã được lựa chọn hàng đầu để điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cho bệnh nhân UTDD loại biểu mô tuyến, giai đoạn IB-IV Nhưng cho đến nay, ở nước ta chưa có tác giả nào nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ này Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô tuyến dạ dày

2 Đánh giá hiệu quả của phác đồ ECX trong điều trị bổ trợ sau phẫu thuật ung thư biểu mô tuyến dạ dày giai đoạn II-IV (M0), tại Bệnh viện K, từ 2006 đến 2009

Chương 1 Tổng quan

1.1 Phôi thai học, Giải phẫu vμ mô học của dạ dμy

1.1.1 Phôi thai học

Dạ dày xuất hiện vào tuần thứ tư của quá trình phát triển phôi dưới dạng một đoạn nở to hình thoi ở đoạn dưới của ruột trước Nguyên thuỷ, dạ dày là một ống dính vào thành bụng sau bởi mạc treo vị sau Trong quá trình phát triển dạ dày xoay theo hai trục dọc và trục trước sau [20]

Thần kinh: dạ dày được 2 dây thần kinh X trước và sau thuộc hệ phó giao

cảm và những sợi thần kinh từ đám rối tạng thuộc hệ giao cảm chi phối [14]

- Nhóm 3: các hạch dọc theo bờ cong nhỏ

- Nhóm 4: các hạch dọc theo bờ cong lớn

- Nhóm 5: các hạch trên môn vị

- Nhóm 6: các hạch dưới môn vị

- Nhóm 12: các hạch trong dây chằng gan tá tràng, cuống gan

- Nhóm 13: các hạch mặt sau đầu tụy

- Nhóm 14: các hạch ở gốc mạc treo ruột non

- Nhóm 15: các hạch dọc theo các mạch máu đại tràng giữa

- Nhóm 16: các hạch xung quanh động mạch chủ

1.1.3 Mô học

Cấu tạo của thành dạ dày từ trong ra ngoài gồm 4 lớp [7]:

+ Lớp niêm mạc: gồm lớp biểu mô lợp, lớp đệm, lớp cơ niêm

so với năm 1985 Ung thư dạ dày có tính chất vùng Những nơi có tỷ lệ mới mắc cao bao gồm Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc [54], [83] Tại khu vực

Đông Nam á, Việt Nam có tỷ lệ mới mắc UTDD cao nhất, tiếp theo là Singapore rồi đến Myamar và Malaysia [11] Ghi nhận ung thư trên người Hà

Nội giai đoạn 2001-2005 cho thấy tỷ lệ mới mắc UTDD chuẩn theo tuổi ở nam: 29,2/100.000 dân, ở nữ là 14,3/100.000 dân [15] UTDD thường xuất hiện ở tuổi trung niên và người già, ít gặp ở tuổi trước 40 [11], [15]

Bảng 1.1: Tỷ lệ mắc UTDD trên thế giới và Việt Nam

1.2.2 Bệnh sinh và một số yếu tố nguy cơ của ung thư dạ dày

Yếu tố môi trường và chế độ ăn uống

Người ta nhận thấy những người dân di cư từ nơi có nguy cơ cao đến nơi nguy cơ thấp thì nguy cơ mắc UTDD cũng giảm đi dần dần và điều này phụ thuộc vào tuổi của người nhập cư [76] Chế độ ăn uống nhiều rau xanh, hoa quả tươi chứa nhiều vitamin C có vai trò bảo vệ chống lại nguy cơ mắc ung thư dạ dày Ngược lại, chế độ ăn nhiều muối, nhiều nitrate làm tăng nguy cơ mắc bệnh [82], [96]

Vai trò của Helicobacter pylori với ung thư dạ dày

Helicobacter pylori (HP) có khả năng gây tổn thương niêm mạc, từ đó viêm niêm mạc dạ dày kết hợp cùng với các yếu tố khác dẫn tới dị sản, loạn sản và ung thư [64], [90] Nhiều nghiên cứu đã cho thấy thuốc lá có nguy cơ mắc UTDD cao, nhất là khi đồng thời bị nhiễm HP [67]

Tiền sử bệnh lý ở dạ dày

Một số bệnh lý được coi là nguy cơ cao gây UTDD là viêm teo dạ dày, vô toan, thiếu máu ác tính, dị sản ruột, u tuyến dạ dày Đặc biệt, dị sản ruột có thể coi là tiền ung thư dạ dày [11]

Các yếu tố khác

Nguy cơ UTDD ở những người có tiền sử trong gia đình có người mắc UTDD là 13,3 lần so với người bình thường Sự tăng cân của cơ thể cũng là một yếu tố nguy cơ liên quan đến ung thư tâm vị Nhóm máu A cũng có thể liên quan với tăng tỷ lệ mắc UTDD [11]

1.3 Chẩn đoán ung thư dạ dμy

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng của ung thư dạ dày

Triệu chứng của ung thư dạ dày thường rất nghèo nàn và không đặc hiệu với các biểu hiện: ấm ách, đầy hơi vùng thượng vị, đau thượng vị không có chu

kỳ, nuốt nghẹn, mệt mỏi, chán ăn Gầy sút cân gặp ở trên 80% số ca UTDD Khi sút cân trên 10% trọng lượng là một dấu hiệu tiên lượng xấu Đôi khi bệnh nhân đến bệnh viện vì biến chứng như thủng dạ dày, hẹp môn vị hoặc xuất huyết tiêu hóa Sờ thấy u thượng vị hoặc hạch thượng đòn là dấu hiệu bệnh đã ở giai đoạn muộn [10], [11], [29]

1.3.2 Các thăm dò cận lâm sàng

Chụp X quang dạ dày hàng loạt có thuốc cản quang: là phương pháp kinh

điển để chẩn đoán UTDD Tổn thương tồn tại thường xuyên trên các phim hàng loạt Các hình ảnh X quang điển hình của UTDD: hình khuyết, hình cắt cụt, hình thấu kính, hình thâm nhiễm Đặc biệt, chụp đối quang kép cho phép phát hiện tổn thương rất rõ ngay cả khi mới chỉ có bất thường ở niêm mạc dạ dày

Nội soi dạ dày ống mềm và sinh thiết: là phương pháp chẩn đoán chính xác

nhất Trong những trường hợp UTDD tiến triển, độ chính xác của nội soi đạt trên 95% Sinh thiết dạ dày qua nội soi kết hợp với nhuộm màu bằng indigocarmin cho kết quả chẩn đoán đúng đạt tới 96,1% [21]

Chụp cắt lớp vi tính

Hiện nay, với phương pháp chụp xoắc ốc 3 pha có thể phát hiện khối UTDD nhỏ để đánh giá mức độ xâm lấn trước mổ Theo Takao và CS, chụp cắt lớp vi tính có thể chẩn đoán được khối u ở giai đoạn tiến triển là 85% và ở giai đoạn sớm là 15% [91]

Soi ổ bụng

Phương pháp này cho biết tình trạng xâm lấn UTDD vào cơ quan lân cận, di căn gan, di căn phúc mạc, trong 1 số trường hợp giúp tránh được mở bụng thăm dò

Các chất chỉ điểm khối u

Độ nhậy của các chỉ số CA 72-4, CA 19-9, CEA trong chẩn đoán UTDD tương ứng là 59,1%; 45,5%; 41% Độ đặc hiệu của CA 72-4 và CEA là 100%, CA 19-9 là 88,9% Ung thư càng ở giai đoạn muộn thì độ nhạy của cả 3 chỉ số càng tăng CA 72-4 là chỉ số có giá trị nhất trong UTDD Nên phối hợp 2 xét nghiệm

CA 72-4 với CEA để làm tăng độ nhạy [1], [33]

Giải phẫu bệnh

• Đại thể

Năm 1995, Hiệp hội Nghiên cứu ung thư dạ dày Nhật Bản đã dựa vào cách phân loại của Bormann (1962) để đưa ra phân loại đại thể ung thư dạ dày gồm 6 týp từ týp 0 đến týp V Týp 0 là UTDD sớm, các týp còn lại là ung thư dạ dày muộn Phân loại này đã được quốc tế công nhận và nhiều nước áp dụng [11], [13]

ư Týp 0: khối u có kích thước ≤ 3cm, khu trú ở niêm mạc, hạ niêm mạc, chưa xâm lấn vào lớp cơ

ư Týp I: thể sùi Tổn thương có giới hạn rõ, phát triển vào trong lòng dạ dày,

có loét trợt, có thể có xước trên mặt u U có cuống hoặc đáy rộng xâm lấn thành dạ dày

ư Týp II: thể loét ổ loét hình đĩa, loét ở giữa, bờ rõ và nhô cao, có sự xâm lấn

tối thiểu của bờ ổ loét

ư Týp III: thể loét - xâm nhập hay còn gọi là loét - thâm nhiễm Loét không

có giới hạn, bờ ổ loét lẫn với niêm mạc bên cạnh, đáy ổ loét thâm nhiễm thành dạ dày và niêm mạc bên cạnh

ư Týp IV: thể thâm nhiễm lan toả hay còn gọi là thể xơ đét

ư Týp V: bao gồm những trường hợp khối u có hình dạng không thể xác định

được thuộc vào týp nào như đã mô tả ở trên

• Vi thể: có 2 phân loại mô học được sử dụng rộng rãi hơn cả là phân loại của Lauren 1965 và phân loại của WHO 2000 [11], [13], [30]

∗ Phân loại của Lauren 1965: gồm 3 týp là týp ruột, týp lan tỏa và týp pha Týp

pha gồm hỗn hợp týp ruột và týp lan tỏa UTBM tế bào nhẫn theo phân loại của

Tổ chức Y tế Thế giới thuộc týp lan tỏa

∗ Phân loại của WHO năm 2000

- Tân sản nội biểu mô - u tuyến

- Ung thư biểu mô tuyến: bao gồm các týp sau

+ Týp ruột

+ Týp lan toả

+ Ung thư biểu mô tuyến nhú

+ Ung thư biểu mô tuyến ống nhỏ

+ Ung thư biểu mô tuyến nhầy

+ Ung thư biểu mô tế bào nhẫn

+ Ung thư biểu mô tuyến vảy

+ Ung thư biểu mô tế bào vảy

+ Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

+ Ung thư biểu mô không biệt hóa

- Các loại khác: carcinoid (u nội tiết biệt hóa cao), u mô đệm đường tiêu hóa, u lymphô ác tính, sarcom cơ trơn, sarcom Kaposi

Về mức độ biệt hóa, ung thư biểu mô tuyến có 4 mức độ như sau:

+ Biệt hóa cao: > 95% cấu trúc u hình thành tuyến, lòng tuyến rộng, dễ nhận biết, phủ bởi các tế bào u thuần thục, hầu hết là các tế bào u chế nhầy, có nhiều hạt nhân lớn không đều, thường có nhiều nhân chia

+ Biệt hóa vừa: 50% - 95% cấu trúc u hình thành tuyến, thường các tuyến có một thể nang hoặc sàng với mô đệm xen kẽ đa dạng

+ Kém biệt hóa: gồm có 5%-50% cấu trúc tuyến, mất sự dính các tế bào, khuynh hướng tăng sinh lan toả Các tế bào u nhỏ, không thành thục, nhiều

nhân quái và nhân chia không điển hình

+ Không biệt hóa: gồm có < 5% cấu trúc tuyến hoặc mất sự biệt hóa về cấu

trúc và chức năng của tế bào [11], [30]

1.3.3 Xếp giai đoạn ung thư dạ dày

Xếp giai đoạn theo UICC 2002:

T (Primary tumor): khối u nguyên phát

Tx: không đánh giá được u nguyên phát

T0: không có u nguyên phát

Tis: ung thư tại chỗ

T1: u khu trú ở lớp niêm mạc và dưới niêm mạc

T2: u lan tới lớp cơ

T3: u xâm lấn thanh mạc, chưa xâm lấn cấu trúc lân cận

T4: u xâm lấn trực tiếp vào cơ quan lân cận hoặc thủng vào tạng trong ổ bụng

N (Regional lymph nodes): hạch lympho vùng

Giai đoạn 0: Tis N0 M0

Giai đoạn IA: T1 N0 M0

Giai đoạn IB: T1 N1 M0; T2 N0 M0

Giai đoạn II: T1 N2 M0; T2 N1 M0; T3 N0 M0

Giai đoạn IIIA: T2 N2 M0; T3 N1 M0; T4 N0 M0

Giai đoạn IIIB: T3 N2 M0

Giai đoạn IV: T4 N1-N3 M0; T1-T3 N3 M0; T bất kỳ N bất kỳ M1

Phân loại giai đoạn ung thư dạ dày theo Adachi

Năm 1994, lần đầu tiên Adachi và cộng sự đã áp dụng cách phân loại của Dukes vào phân loại giai đoạn ung thư dạ dày [37]

- Dukes A: ung thư ở niêm mạc, dưới niêm mạc, hoặc vào lớp cơ thành dạ dày

- Dukes B: ung thư đã lan tới lớp thanh mạc

nghẽn Năm 1987, UICC đưa ra bảng phân loại phẫu thuật sau mổ để đánh giá tính chất triệt căn của phẫu thuật:

ư R0: không còn tổ chức ung thư

ư R1: còn tồn tại tế bào ung thư trên vi thể

ư R2: còn tồn tại tổ chức ung thư trên đại thể

Một phẫu thuật được coi là triệt căn phải đạt các tiêu chuẩn sau [27]:

ư Cắt bỏ được 1 phần hay toàn bộ dạ dày có tổn thương mà diện cắt trên và dưới u không còn tổ chức ung thư Phía trên lấy xa bờ khối u ít nhất từ 6-8

cm Phía dưới lấy quá môn vị tới tá tràng Trường hợp khối u ở vùng thân vị

và vùng 1/3 trên (tâm - phình vị) thì nên cắt toàn bộ dạ dày

ư Lấy bỏ toàn bộ mạc nối lớn cùng với các bạch huyết nằm trong phần mạc

này cùng với phần dạ dày cắt bỏ thành 1 khối

ư Lấy bỏ hết tổ chức bị xâm lấn và di căn Khi phải cắt toàn bộ dạ dày cùng với ít nhất là 2 tạng kèm theo thì gọi là cắt toàn bộ dạ dày mở rộng

ư Lấy bỏ các hạch bạch huyết theo các chặng hạch đã được mô tả trong giải

phẫu dạ dày kinh điển, gọi là "nạo vét hạch”

Hiệp hội Nghiên cứu ung thư dạ dày Nhật Bản phân định mối liên quan giữa

vị trí ung thư nguyên phát và các chặng hạch bạch huyết dựa trên 16 nhóm hạch vùng như sau [11]:

Tuỳ theo vị trí của khối u, vét hạch D1, D2, D3, D4 tương ứng với vét các nhóm hạch N , N , N , N trên [71]

ư Phẫu thuật D0: không nạo vét hạch

ư Phẫu thuật D1: nạo vét tất cả các hạch thuộc chặng 1 (N1)

ư Phẫu thuật D2: nạo vét tất cả các hạch thuộc chặng 1 và 2 (N

ư Phẫu thuật D3: nạo vét tất cả các hạch thuộc chặng 1, 2 và 3 (N , N và N

ư Phẫu thuật D4: nạo vét tất cả các hạch thuộc chặng 1, 2, 3 và 4 (N , N , N , N

Phẫu thuật D0 được áp dụng cho những trường hợp UTDD sớm, chưa có hạch, ung thư mới chỉ khu trú ở lớp niêm mạc Phẫu thuật D1 được áp dụng hầu hết cho các trường hợp UTDD sớm, di căn hạch mới ở chặng 1 Phẫu thuật D2, D3 được áp dụng rộng rãi thành 1 quy trình cho tất cả các trường hợp UTDD ở Nhật Bản [80], [92] ở Châu Âu, phẫu thuật nạo vét hạch chủ yếu là D1 Phẫu thuật D4 ít được quan tâm vì khi ung thư đã xâm lấn tới nhóm hạch N4 thì coi như là đã di căn xa, việc nạo vét hạch không làm cải thiện thời gian sống sau mổ.[27]

1.4.2 Hóa trị

ư Hóa trị trướ

Điều trị hóa chất trước mổ làm giảm bớt sự tiến triển của u để sau đó có thể thực hiện cuộc phẫu thuật có tính triệt để Nghiên cứu tân bổ trợ pha 3 MAGIC cho thấy nhóm được điều trị hóa chất ECF trước mổ, kích thước khối u nhỏ đi đáng kể Ngoài ra, thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm dùng hóa trị trước và sau mổ cũng được cải thiện có ý nghĩa thống kê so với nhóm phẫu thuật đơn thuần [53]

Hóa trị bổ trợ: là điều trị hóa chất sau phẫu thuật triệt căn Theo

giả Hoa Kỳ thì chỉ có giai đoạn 0 và IA là không cần hóa trị bổ trợ Còn từ giai đoạn IB trở đi là có chỉ định điều trị bổ trợ [11]

Nghiên cứu ngẫu nhiên pha III của Bouché và CS (200

UTDD giai đoạn II-IV M0, điều trị tại 64 trung tâm của Pháp cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm là 41,9% ở nhóm chỉ điều trị phẫu thuật đơn thuần và 46,6%

ở nhóm điều trị hóa chất 5-FU và Cisplatin bổ trợ, sự khác nhau không có ý nghĩa thống kê, nhưng đã quan sát thấy có giảm nguy cơ tái phát ở nhóm được

điều trị hóa chất bổ trợ (HR=0,7; 95% CI 0,51-0,97; p=0,032) [46]

Nghiên cứu của Nakajima công bố năm 2007 cho thấy tỷ lệ sống còn 5 năm

sau phẫu thuật [74]

ở nhóm được điều trị bổ trợ bằng UFT sau phẫu thuật tăng có ý nghĩa thống

kê so với nhóm chỉ phẫu thuật đơn thuần (86% so với 73%) [79]

Sakuramoto (2007) nghiên cứu trên 1059 BN UTDD giai đoạn II

cáo tỷ lệ sống còn 3 năm ở nhóm 529 BN được điều trị bổ trợ bằng S1 cao hơn so với nhóm 530 BN chỉ điều trị phẫu thuật đơn thuần (80,1% so với 70,1%, p=0,003) [89]

Điều trị hóa chất triệ

phẫu thuật triệt căn hoặc ung thư ở giai đoạn cuối, mục đích làm giảm nhẹ triệu chứng, giảm đau, chống chèn ép, chống chảy máu, cải thiện các dấu hiệu chủ quan, kéo dài thời gian sống thêm Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng đối với UTDD giai đoạn muộn, điều trị hóa chất giúp kéo dài thời gian sống thêm và nâng cao chất lượng cuộc sống của người bệnh hơn cả chăm sóc nâng đỡ tốt nhất [62], [85]

.3 Hóa xạ trị kết hợp

Nghiên cứu của Mo

óm BN sau phẫu thuật được điều trị tia xạ kết hợp với hóa chất 5-FU cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm BN sau phẫu thuật chỉ điều trị tia xạ đơn thuần (23% so với 4%) [78] Năm 2001, Macdonald và CS so sánh một nhóm

BN chỉ được điều trị phẫu thuật đơn thuần và một nhóm BN được điều trị thêm hóa xạ đồng thời sau phẫu thuật Kết quả thời gian sống thêm trung bình là 27 tháng và 36 tháng, ưu thế nghiêng về nhóm được điều trị thêm hóa xạ đồng thời

1.4.4 Một số phác đồ hóa chất sử dụng trong điều trị UTDD

Vào những năm 60 của thế kỷ trước, 5-FU là hóa chất duy nhất được

àn bộ khoảng 20%

g toàn bộ đạt tới 40%, thời gian sống

đánh giá là có tác dụng trong điều trị UTDD với tỷ lệ đáp ứng to

Những năm sau đó, các công thức đa hóa trị được áp dụng Một số công thức điều trị hóa chất trong UTDD [32]:

ư FAM (5-FU, Doxorubicin, Mitomycin C): nghiên cứu của Macdonald và

CS năm 1980 cho kết quả tỷ lệ đáp ứn

trung bình là 7 tháng [73]

FAMTX: (5 FU, Doxorubicin, Methotrexate) Công thức này được dùng nhiều

ở Mỹ và các nước châu Âu t

là 40% và thời gian sống thêm trung bình là 10,5 tháng [6]

EAP (Etoposide, Adriamycin, Cisplatin): nghiên cứu của Preusser và CS (1989) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 51% [84] Nh

cứu của Lerner và CS (1992) cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 33%, 4 BN (11%) chết vì độc tính của hóa chất Các tác giả kết luận phác đồ này cho tỷ lệ đáp ứng kém mà lại có độc tính cao, đặc biệt là độc tính với tuỷ xương [72]

FUP (5-FU, Cisplatin): nghiên cứu của Rougier cho kết quả khả quan với tỷ

để khắc phục nhược điểm này [58]

ECX (Epirubicin, Cisplatin, Xeloda): Xeloda là một tiền chất của 5-FU dạng uống, được thay thế cho 5-FU truyề

Nghiên cứu pha III gần đây nhất là REAL-2, công bố 2008, cho thấy tỷ lệ

đáp ứng toàn bộ của phác đồ ECX đạt 46%, của phác đồ ECF là 41%, thời gian sống thêm toàn bộ của cả 2 phác đồ là 9,9 tháng [52] Hiện nay, trên thế giới phác đồ ECX đang là phác đồ chuẩn trong điều trị UTDD tiến triển Phác đồ đa hóa chất có nhóm Taxane: trong nghiên cứu pha III so sánh hiệu quả của phác đồ DCF (Docetaxel, Cisplatin, 5-FU) với phác đồ FUP (5

và Cisplatin) trên BN UTDD giai đoạn muộn cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ của DCF là 38,7% và của FUP là 23,3%, thời gian sống thêm toàn bộ của DCF là 10,2 tháng và của FUP là 8,5 tháng (p<0,05) [55] Song, các phác đồ có Taxane có nhược điểm là giá thành còn quá đắt so với khả năng của hầu hết

BN ở nước ta

trong utdd ở nước ta

u trị triệu chứng gồm 14 bệnh nhân UTDD giai đo

chất triệu c

thuật bằng phác đồ ELF cho thấy tỷ lệ sống t

iá chỉ dừ

ệt- Tiệp H

n khả năng PT triệt căn tại Bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh: nhóm chăm sóc triệu chứng đơn thuần gồm 78 BN, nhóm

một số công trình nghiên cứu về điều trị hóa chất

Nghiên cứu của Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Tuyết Mai và CS (2001) tại Bệnh viện K cho thấy nhóm điề

ạn tiến triển: bệnh ổn định 43%, đáp ứng 1 phần 7,1%; nhóm điều trị

bổ trợ gồm 19 BN, nhưng không đánh giá được thời gian sống thêm Các phác

đồ được sử dụng điều trị bổ trợ nhiều nhất là ELF, tiếp theo là FAM [5]

Đoàn Lực (2002) đánh giá hiệu quả điều trị triệu chứng cho bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ở nhóm điều trị hóa

hứng là 14,1%, bệnh ổn định 32,8%, bệnh tiến triển 53,1% Thời gian sống thêm trung bình ở nhóm điều trị hóa chất là 8,48 tháng, ở nhóm săn sóc triệu chứng là 2,98 tháng (p<0,05) Các phác đồ hóa chất sử dụng là 5-FU (28 BN), ELF (27 BN), FAM (9 BN) [22]

Vũ Hồng Thăng (2006) đánh giá thời gian sống thêm trên 45 bệnh nhân UTDD được điều trị bổ trợ sau phẫu

hêm 3 năm không bệnh và toàn bộ tương ứng là 63,2% và 63,4% [34] Nguyễn Tiến Cương (2007) nghiên cứu điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ ELF cho BN sau phẫu thuật UTDD tại Bệnh viện Bạch Mai, nhưng sự đánh g

ng lại ở kết quả bước đầu không có số liệu về thời gian sống thêm [4] Nguyễn Lam Hòa (2008) so sánh tỷ lệ sống thêm 5 năm sau mổ giữa nhóm được điều trị hóa chất bổ trợ và nhóm phẫu thuật đơn thuần tại BV Vi

ải Phòng nhận thấy có sự khác biệt ở loại UTBM kém biệt hóa (13,5% so với 0%) và Dukes Cb (11% so với 0%), ưu thế nghiêng về nhóm được điều trị hóa chất bổ trợ Các phác đồ hóa chất sử dụng là 5-FU (24 BN), FUFA (29 BN), ELF (26 BN) [16]

Phan Tấn Thuận (2009) công bố kết quả nghiên cứu trên 142 BN UTDD giai đoạn muộn không cò

phẫu t

Giai đoạn bệnh

Yếu tố tiên lượng quan trọng nhất là tình trạng di căn hạch Tỷ lệ sống

h di căn hối u nguyên phát cũng là một yếu tố tiên lượng rất quan trọng

huật đơn thuần gồm 21 BN, nhóm điều trị hoá chất đơn thuần gồm 46

BN, nhóm điều trị hoá chất sau phẫu thuật cắt dạ dày gồm 29 BN, thời gian sống thêm trung bình tương ứng là 6,03 tháng; 7,8 tháng; 12,3 tháng; 17,5 tháng (p=0,000) [35]

1.6 Các yếu tố tiên lượng trong ung thư dạ dμy

5 năm từ 60-80% khi không có hạch di căn chỉ còn 20-30% khi có hạc

[87] Tình trạng k

Tỷ lệ sống 5 năm ở giai đoạn T1, T2, T3, T4 tương ứng là 94%, 51%, 23%, 5% [80] Khi khối u chưa xâm lấn thanh mạc, tỷ lệ sống 5 năm sau phẫu thuật là 75,9%, nhưng khi khối u đã xâm lấn thanh mạc thì tỷ lệ này chỉ còn 47,1% [44] Bảng sau đây cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm giảm dần khi giai

ính chất triệt căn của uật

Phẫu thuật triệt để ho thấy ống 5 n 35%, nế cắt cònt

3% khi diện cắt còn ung thư trên đại t

Vị trí u

ch huyết và khó khăn trong việc

ật triệt để làm cho tiên lượng bệnh kém hơn so với u ở các vị trí khác (tỷ lệ s

tỷ lệ chết sau 12 tháng là 50% và ]

Chất chỉ điểm khối u:

Ung thư ở cực trên dạ dày thường gặp ở người lớn tuổi, giai đoạn muộn cùng với tính chất di căn nhanh theo đường bạ

ư Độ biệt hóa mô học: tỷ lệ sống 5 năm với loại có độ biệt hóa cao tốt hơn

loại biệt hóa trung bình hoặc kém biệt hóa: 57%, 38% và 0% [8]

Hàm lượng CEA, CA72-4 rất có giá trị trong tiên lượng bệnh Tuy iên, các chỉ số này chỉ có giá trị ở những BN trước khi mổ đã cao,

giá trị với những trường

ác hóa chất được sử dụng trong nghiên cứu

1.7.1 Epirubicin

ư Hoạt chất: Epirubicin hydrochloride

ư Dạng thuốc: bột pha tiêm, lọ 10 mg và 50 mg

ư Cơ chế tác dụng:

mới Thuốc định vị trong nhân tế bào

chế sự phân chia của tế bào

ư Dược động học

Thời gian bán huỷ trung bình khoảng 40 giờ

Thuốc đào thải chủ yếu qua

ư Chỉ định: điều trị ung thư như ung thư vú, dạ dày, gan, tuỵ, đại tràng, đầu

ạch cầu, sarcom mô mềm

ư

hể hồi phục ở 60-90% các trường hợp

ể xảy ra sau 5-10 ngày sau khi bắt đầu điều trị

-g: thuốc tạo ra liên kết chéo bên trong và ở giữa hai chuỗi

g hợp ADN, ARN và protein

huỷ làm 2 giai đoạn: giai đoạn đầu xảy ra nhanh với thời

- Chỉ định: dùng đơn thuần hoặc phối hợp với các thuốc khác để điều trị ung thư

cổ, buồng trứng, phổi, u lympho ác tính, bệnh b

Chống chỉ định: BN có tiền sử hoặc đang bị suy tim hoặc tiền sử m

với Epirubicin

Tác dụng không mong muốn:

+ Độc cho tim: thuốc có thể gây suy tim

+ Rụng tóc: có t

+ Viêm niêm mạc miệng: có th

+ Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn và tiêu

+ Tăng acid uric máu do sự phá huỷ tế bào ung thư nh

+ Gây đỏ nước tiểu 1-2 ngày sau khi sử dụng

Liều dùng: liều sử dụng Epirubicin đơn thuần

truyền tĩnh mạch, liều này được lặp lại sau 3 tuần

Bảo quản: dung dịch sau khi pha ổn định trong

48 giờ trong tủ lạnh Thuốc bảo quản nên tránh ánh sáng [6], [58]

7.2 Cisplatin

ư Hoạt chất: Cisplatin là một hợp chất platinum

Dạng thuốc: lọ bột pha tiêm 1mg/ml: lọ 10ml, lọ 50ml, lọ 100ml

+ Thuốc được bài tiết chủ yếu qua thận Khoảng 15-25% liều thuốc được thải

ra nhanh, chủ yếu dưới dạng thuốc còn nguyên vẹn trong 2-4 giờ đầu, và 25-75% trong 24 giờ đầu

-o c-on bú

mong muốn:

à bạch cầu trong máu

điều chế để dùng đường uống

Dạng thuốc: viên nén bao phim 150 mg và 500 mg

ụng: Capecitabine là thuốc kìm tế bào trên những khối u hoạt

p thành chất bán độc tế bào là 5-FU, chất này sẽ được chuyển hóa tiếp Sự hình thành 5-FU tại khối

Chống chỉ định

+ Tổn thương thận, rối loạn thính giác, suy tuỷ

+ BN đang có thai hoặc ch

+ BN có tiền sử mẫn cảm với hợp chất có platinum

- Tác dụng không

Trên thận: suy thận liên quan đến liều dùng và tíc

ức chế tuỷ xương: gây giảm bạch c

dùng liều Cisplatin quá 50 mg/m2 Lượng tiểu cầu v

xuống thấp nhất xảy ra từ ngà

+ Phản vệ: các phản ứng quá mẫn có thể thấy ngay sau khi tiêm

truyền tĩnh mạch một lần trong 6-8 giờ, cách 3-4 tuần một đợt

u nhờ xúc tác một cách ưu tiên của yếu tố tạo mạch liên quan tới khối u là Thymidine phosphorylase nhờ đó giảm tối đa diện tiếp xúc của mô lành với

loda gây giảm huyết sắc tố, giảm bạch cầu,

+ chức dưới da: Xeloda có thể gây nên hội chứng bàn tay - chân,

+ bilirubin máu hoặc men gan

Đ ể kiểm soát bằng việc điều trị triệu chứng và/

thuốc Nên uống Xeloda

ư Bảo quản: ở nhiệt độ dưới 300C [6], [48], [58], [68], [75], [77], [86]

hệ thống 5 FU Sau đó, các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyển hóa 5-FU thành FdUMP và FUTP Những chất chuyển hóa này sẽ làm tổn thương tế bào bằng 2 cơ chế: ức chế tổng hợp Thymidine triphosphate là một chất cần thiết cho sự tổng hợp ADN, gây ức chế sự phân bào và tiếp theo các men sao chép nhân có thể kết hợp nhầm lẫn FUTP thay vì Uridine triphosphate trong quá trình tổng hợp ARN và protein Cuối cùng 5-FU

được chuyển hóa thành các chất không có hoạt tính rồi đào thải ra ngoài qua nước tiểu (95,5%) và một lượng rất ít qua phân Khoảng 3% liều dùng

được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi

Chỉ định: điều trị ung thư vú, đại tràng, dạ dày, buồng trứng

Chống chỉ định: BN có tiền sử dị ứng với fluoropyrimidine hoặc suy thận nặng Tác dụng không mong muốn:

Hệ tiêu hóa: viêm miệng, chán ăn, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng,

táo bón

+ Độc tính trên tim mạch: nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, rối lo

ngừng tim, suy tim

+ Hệ tạo máu và bạch huyết: Xe

bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu

hoặc giảm liều hoặc ngừng điều trị

iều lượng và cách dùng: liều đơn trị của Xeloda là 1.250 m

lần mỗi ngày, trong 14 ngày, sau đó là 7 ngày nghỉ

với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn

2.1.1 T

triệt căn, nạo vét hạch D2 theo quy chuẩn phương pháp của Nhật Bản

ư Giải phẫu bệnh sau mổ là ung th

Giai đoạn II-IV, chưa có di căn xa (M0)

Chưa được điều trị hóa chất trước đó

Có bệnh án l

ư Được điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ ECX ít nhất 3 đợt

ư Đồng ý tham gia nghiên cứu

ư Phương pháp nghiên cứu: tiến cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 106 BN có chẩn đoán xác định là ung th

huật cắt dạ

iêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

ư Bệnh nhân sau phẫu thuật cắt dạ dày

ư biểu mô tuyến dạ dày

ư

ư

ư ưu trữ đầy đủ thông tin

ư Không có chống chỉ định điều trị hóa chất

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

2.2.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.2.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

ều trị đã dùng trước phẫu thuật

đình

bụng, khó tiêu, gầy sút cân, chán

i, ợ hơi, ợ chua, buồn nôn hoặc nôn, nuốt nghẹn, nôn máu, ỉa

ư Lý do vào viện: lý do chính khiến BN phải đến bệnh viện

Thời gian phát hiện bệnh: là khoảng thời gian k

cho tới lúc vào viện và biện pháp đi

ư Tiền sử bản thân và tiền sử gia

ư Triệu chứng cơ năng: đau thượng vị, đầy

ăn, mệt mỏ

phân đen

ư Triệu chứng thực thể: thiếu máu, sờ thấy u bụng, hẹp môn vị

Vị trí tổn thương: tâm vị-phình vị, bờ cong nhỏ, bờ cong lớn, hang-m

ư Phân loại tổn thương trên đại thể: t

loét-sùi, thể loét-thâm nhiễm

Phân loại tổn thương trên vi thể: phân loại mô bệnh học và độ biệt hóa mô học: biệt h

ư Chẩn đoán TNM, giai đoạn bệnh theo phân loại của UICC 200

ư Xét nghiệm máu: huyết sắc tố, bạch cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu, SGOTSGPT, Creatinin trước điều trị hóa chất và sau mỗi đợt hóa chất

.2.2 Đánh giá kết quả điều trị

∗ iều điều trị và số đợt điều trị

hời gian sống thêm

ư Thời gian sống thêm không bệnh

ư Thời gian sống thêm toàn bộ

Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ với:

Nhóm tuổi: ≤ 60 tuổi, > 60 tuổi

+ Giới tính

+ Mức độ xâm lấn của khối u (T1, T2, T3, T4)

1, N2, N3) + Giai đoạn bệnh (II, IIIA, IIB, IV)

n đến khi vào viện, biện pháp điều trị nội khoa đã

Một số tác dụng phụ biểu hiện trên lâm sàng: ch

miệng, ỉa chảy, hội chứng bàn tay-bàn chân

Tác dụng phụ trên huyết học và chứ

cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu, SGOT, SGPT, Creatinin

ư Thông tin của tất cả các bệnh nhân nghiê

ập trước (Phụ lục 1)

Nghiên cứu hồ sơ bệnh án và phỏng vấn trực tiếp BN để thu thập thông tin: tuổi, giới, lý do vào viện, tiền sử bản thân và tiền sử gi

khi có triệu chứng đầu tiê

dùng trước phẫu thuật, các triệu chứng cơ năng, thực thể trước phẫu thuật Khám lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàn

ư Điều trị hóa chất phác đồ ECX

Đánh giá độc tính của hóa chất: sau mỗi đợt hóa chất

Theo dõi BN sau điều trị:

Dựa vào kết quả khám lâm sàng và xét nghiệm qua các lần khám lại, đángiá tình trạng tái phát, di căn

+ Những BN không đến khám lạ

thư có phiếu điều tra (Phụ lục 2)

2.2.4 Quy trình điều trị hóa

Việc điều trị hóa chất được tiến hành sau phẫu thuật từ 3-4 tuần

iều lượng thuốc được tính trên

tĩnh mạch ngày 1

y 1

hân được tiêm tĩnh mạch (TM) chậm thuốc chống nôn Ondansetron 8 mg và Dexamethason 4 mg

+ n sau truyền hóa chất, cho BN uống Ondansetron 8 mg x 2-3

+ t đầu uống sau khi ăn sáng 30 phút, trước khi truyền Epirubicin

ư T trị đều được chụp tim phổi, siêu âm ổ bụng hoặc

t bệnh ổn định sẽ được điều trị tiếp 3 đợt, nếu bệnh tiến

Cách truyền hóa chất phác đồ ECX:

Epirubicin 50 mg/m2 da, truyền

Cisplatin 60 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngà

Xeloda 500mg/m2, uống 2 lần/ ngày, từ ngày 1-21

Liệu trình điều trị được nhắc lại sau 21 ngày, điều trị tối đa 6 chu kỳ + Trước khi truyền hóa chất bệnh n

irubicin pha trong 200 ml NaCl 90/00,truyền TM tốc

ng dịch Glucose 5% hoặc NaCl 90/00 1000 ml truyền tĩn

platin pha trong 1000 ml NaCl 90/00,truyền TM trong 4 giờ

+ Mannitol 250 ml truyền tốc độ tối đa trước và sau khi truyền Cisplatin để gây lợi tiểu

+ Panangin 2 ống, pha vào 500 ml truyền tĩnh mạch 60 giọt/1 phút đ

hóa, đánh giá khả năng dung nạp thuốc để điều chỉnh liều thuốc cho thích hợp

ất cả BN sau 3 đợt điều

chụp cắt lớp vi tính khi trên siêu âm có nghi ngờ bệnh tiến triển để đánh giá

ình trạng bệnh Nếu

triển sẽ chuyển sang điều trị triệu chứng hoặc chuyển phác đồ khác

ư Xử trí các tình huống trong quá trình điều trị:

+ : là sự kiện chết nếu tính thời gian sống thêm toàn bộ

và sự kiện tái phát hoặc di căn nếu tính sống thêm không bệnh

+ Thời gian theo dõi được tính theo công thức:

3 và/hoặcbạch cầu hạt dưới 1500/mm3, BN

sẽ phải trì hoãn điều trị và tiêm thuốc kích thích tăng bạch cầu, hoặc chờ tới khi bạch cầu >3000/mm3 và bạch cầu hạt >1500/mm3 mới tiếp tục điều

+ Nếu BN có biến chứng nhiễm trùng do hạ bạ

kháng sinh cùng với các thuốc tăng bạch cầu

Nếu tỷ lệ huyết sắc tố <90g/l, sẽ được trì hoãn điều trị cùng với tiêm thuốc kích thích tạo hồng cầu hoặc truyền khối hồng cầu cho đến khi huyết sắc

≥ 100g/l mới tiếp tục điều trị

Nếu số lượng tiểu cầu <80.000/mm3 sẽ trì hoãn

cầu khi cần thiết, cho đến khi tiểu cầu ≥ 100.000/mm3 mới tiếp tục điều trị Nếu các chỉ số chức năng gan thận >2,5 lần mức bình thường BN sẽ được

điều trị nội khoa cho đến khi

mới tiếp tục điều trị hóa chất

2.5 Các tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu

ư Đánh giá TNM và giai đoạn bệnh theo UICC 2002

Thời gian sống thêm: thời điểm bắt đầu của nghiên cứu thống nhất lấy ngày mổ Thời điểm kết thúc nghiên cứu:

+ Thời gian sống thêm toàn bộ: được tính từ thời

cho tới thời điểm rút khỏi nghiên cứu (ngày chế

thúc nghiên cứu)

Thời gian sống thêm không bệnh: được tính từ ngày mổ c

có dấu hiệu tái phát: được xác nhận bằng các dấu hiệu lâm sàng, nội soi, chẩn đoán hình ảnh, chất chỉ điểm khối u

Sự kiện nghiên cứu

Thời gian sống thêm toàn bộ (tháng) = (ngày chết – ngày phẫu thuật)/30,42

ời gian sống thêm không bệnh = (ngày tái phát, di căn – ngày mổ)/30,42

Sử dụng phương pháp Kaplan - Meier để

Th

tính toán

n mỗi khi xuất hiện sự kiện

sống hoặc sống không bệnh tại thời điểm i

dựa trên tích xác suất các sự kiện thành phầ

nghiên cứu Công thức tính xác suất sống thêm theo phương pháp Meier như sau:

Kaplan-Xác suất sống thêm tại thời điểm xảy ra sự kiện nghiên cứu (chết, tái phát,

di căn):

Pi = (Ni – Di)/ NiTrong đó:

Pi: Xác suất sống thêm (toàn bộ, không bệnh) tại thời điểm i

Ni: Số BN còn

Di: Số BN chết hoặc tái phát, di căn tại thời điểm i

Xác suất sống thêm tích luỹ (toàn bộ, không bệnh) t

x x Pi-1 x Pi

Đánh giá tác dụng phụ của hóa chất dựa

thuốc chống ung thư của viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ 1999 [6

Bảng 2.1: Phân độ một số tác dụng phụ biểu hiện trên lâm sàng

Nổi ban

đau, phù nề hoặc loét,

ăn được

Đòi hỏi nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa hoặc điều trị nâng đỡ toàn diện

giờ

2-5 lần / 24 giờ

HC bàn

tay-chân

m nhẹ hoặc giảm

xạ xương

độ nhẹ,

trung bình cảm giác sâu

Dị cảm mức

giảm nhẹ hoặc

Bảng 2.2: Phân độ tác dụng phụ trên huyết học và chức năng gan-thận

< 1,5 lần 1,5 - 3

lần BT

3,1 - 6 lần > 6 lần

1,5-1,9Huyết sắc tố (g/lít) 120-14 100 - 120 80 - 99 65-

OT (UI/L) <40 < 2,5 lần 2,6 - 5 5,1 - 20 >20

(UI/L) <40

BT

>20 Creatinin (μmol/lít) BT

dụng cách tính theo Fisher - exact

an sống thêm theo phương pháp Kaplan - Meier

ư Sử dụng test Log-Rank để so sánh sự khác biệt thời gian sống thêm giữa các biến, có ý nghĩa khi p<0,05

-

o BN hiểu lợi ích và những rủi ro BN có thể gặp phải: việc điều trị

ưng trong thời gian

điều trị BN phải chịu đựng các tác dụng phụ của hóa chất

nh ý ngh hống kê Đối với những trườ g hợp giá rị kỳ vọng a ô ngh n cứu nhỏ hơn 5, áp

ư Ước lượng thời gi

2.3 Địa điểm v gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện K, từ tháng 2/2006 đến hết tháng 11/2009

2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Nghiên cứu đã được sự đồng ý và phê duyệt của lãnh đạo Bệnh viện K Nghiên cứu chỉ được tiến hành

nghiên cứu và BN tự nguyện đồng ý tham gia

Trước khi điều trị hóa chất bổ trợ, các nghiên cứu viên đã tiến hành giải thích cặn kẽ ch

nhằm mục đích kéo dài thời gian sống thêm cho BN, nh

- BN có quyền rút khỏi nghiên cứu bất cứ lúc nào nếu BN không đồng ý tham gia tiếp

Mọi thông tin thu thập được chúng tôi đảm bảo giữ bí mật cho BN và chỉ dùng cho mục đích nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu sẽ được phản hồi lại cho Bệnh viện K để giúp cho việc

Sơ đồ nghiên cứu điều trị bổ trợ phác đồ ECX cho BN ung th− dạ dày

BN UTDD sau PT triệt căn, đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu

Điều trị hóa chất phác đồ ECX

Điều trị tiếp 3 đợt hóa chất

phác đồ ECX

Theo dõi thời gian sống thêm,

di căn, tái phát

Chuyển phác đồ