Nghiên cứu đột biến của gen APC ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng thể đa polyp tuyến gia đình

NGUYỄN PHƯƠNG ANH NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN APC Ở BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG THỂ ĐA POLYP TUYẾN GIA ĐÌNH LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hà Nội – 2011... AFAP : Attuneted familial adenomatous po

NGUYỄN PHƯƠNG ANH

NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN APC

Ở BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG THỂ ĐA POLYP TUYẾN GIA ĐÌNH

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

Hà Nội – 2011

NGUYỄN PHƯƠNG ANH

NGHI£N CøU §éT BIÕN GEN APC

Nghiêm Luật, người thầy đã giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Trần Vân Khánh, phó Giám Đốc Trung tâm nghiên cứu Gen-Protein trường Đại học Y Hà nội, là người hướng dẫn khoa học, đã tận tình giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu, góp ý, truyền đạt kiến thức và những kinh nghiệm quý báu để tôi

có thể hoàn thành được luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến:

- PGS.TS Tạ Thành Văn, phó hiệu trưởng trường Đại học Y Hà Nội, Giám Đốc Trung Tâm nghiên cứu Gen-Protein; PGS.TS Nguyễn Thị Hà, nguyên Phó Hiệu trưởng trường Đại học Y hà nội, Cố Vấn Trung tâm nghiên cứu Gen-Protein đã tận tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện, cho phép và hỗ trợ phương tiện nghiên cứu giúp tôi thực hiện

Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn đến:

- Ban Giám Hiệu, Phòng sau Đại Học, Bộ môn Hóa Sinh, Trung tâm nghiên cứu Gen-protein của Trường Đại Học Y Hà nội

- TS Khổng Thị Hồng, trưởng Khoa Hóa sinh cùng cán bộ viên chức của khoa

Xin cảm ơn các bạn bè, đồng ngiệp đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn tình thương yêu cùng sự ủng hộ, động viên của gia đình, những người luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án

Hà nội, ngày… tháng… năm 2011

Nguyễn Phương Anh

Đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, tất cả những số liệu do chính tôi làm, kết quả trong luận án này là trung thực và chưa có ai công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu nào khác

Hà Nội, ngày….tháng… năm 2011

Nguyễn Phương Anh

AFAP : Attuneted familial adenomatous poloyposis (bệnh đa

polyp tuyến gia đình thể nhẹ)

CHRPE : Congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium (chứng

phì đại bẩm sinh biểu mô sắc tố võng mạc)

FAP : Familial adenomatous polyposis (bệnh đa polyp tuyến gia đình)

FISH : Fluorescence in situ hybridization (Kỹ thuật lai tại chỗ

đánh dấu huỳnh quang) GEF : Guanine nucleotide exchange factor (yếu tố trao đổi guanin)

HNPCC : Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (ung thư đại

trực tràng thể không polyp di truyền) HTC116 : Human tumor cell 116 (dòng tế bào ung thư 116 ở người)

IQGAP1 : IQ-motif-containing GTPaseactivation protein 1

mRNA : Messenger ribonucleic acid (ribonucleic acid thông tin)

β-TrCP : β-transducin repeat-containing protein (protein chứa sự lặp

lại của β-transducin)

PHỤ LỤC

MẪU BỆNH ÁN ĐỂ THU THẬP SỐ LIỆU VÀ DANH SÁCH ĐỐI

TƯỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU

1 THÔNG TIN VỀ BỆNH NHÂN

Họ và tên: Tuổi: Nam/Nữ

Địa chỉ:

Số điện thoại liên lạc:

Chẩn đoán lâm sàng:

Khám lâm sàng: Xét nghiệm: - Nội soi:

- Giải phẫu bệnh:

- CEA:

- Các xét nghiệm khác:

- Sơ đồ phả hệ:

3 THÔNG TIN VỀ CÁC THÀNH VIÊN GIA ĐÌNH BỆNH NHÂN

PHỤ LỤC 2 KẾT QUẢ GIẢI TRÌNH TỰ GEN APC

Nghiên cứu sinh: Nguyễn Phương Anh

Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Nghiêm Luật và TS Trần Vân Khánh

Cơ sở đào tạo: Trường Đại học Y Hà Nội

Những kết luận mới của luận án:

Phạm vi nghiên cứu của đề tài là gen APC: một gen ức chế khối u đa

chức năng có kích thước 8535 bp, nằm trên nhiễm sắc thể 5q21, có vai trò ức chế sự phát triển của khối u Kết quả nghiên cứu thu được cho thấy một bức

tranh tổng thể về vị trí và kiểu đột biến của gen APC, góp phần tìm hiểu vai

trò của đột biến gen trong cơ chế bệnh sinh của ung thư đại trực tràng thể

đa polyp tuyến gia đình

1 Đột biến APC ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng thể đa polyp tuyến

gia đình

* Đã phát hiện được các đột biến trên gen APC ở 19/22 bệnh nhân

(86%) Các đột biến dịch khung (cài thêm hoặc mất một hoặc vài nucleotid) là loại đột biến phổ biến nhất, xuất hiện ở 19/22 (86%) bệnh nhân Các đột biến

gen APC dẫn đến việc tạo thành các bộ ba mật mã dừng (stop codon), làm

quá trình sinh tổng hợp protein APC bị kết thúc sớm, ngắn so với bình

thường, chức năng ức chế khối u của protein APC bị suy giảm hoặc mất

* Vùng tập trung đột biến được phát hiện là vùng từ codon 1000

đến codon 1500, chiếm 89,4 % tổng số các vị trí đột biến trên gen APC

2 Đột biến của gen APC xuất hiện ở các thành viên có quan hệ huyết

thống với bệnh nhân mang gen đột biến

* 15/25 (60%) thành viên của 15 gia đình bệnh nhân có mang gen APC

đột biến, trong đó 3/15 (20%) người đã biểu hiện bệnh đa polyp tuyến

* Có s ự lặp lại giống nhau về vị trí và kiểu đột biến của gen APC giữa

các thành viên trong cùng một gia đình Kết quả này cho thấy khả năng di

truyền đột biến của gen APC trong các gia đình bệnh nhân

Người hướng dẫn Nghiên cứu sinh

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng là bệnh lý ác tính phổ biến với khoảng 655.000 người chết trên thế giới mỗi năm Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng là 7,5/100.000 dân, đứng hàng thứ 5 ở cả hai giới sau ung thư phế quản,

dạ dày, gan và vú; ở nam giới, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ hai sau ung thư phổi Theo Nguyễn Văn Hiếu (2007), tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng

ở nam nhiều hơn nữ [6]

Hầu hết ung thư đại trực tràng có liên quan đến các yếu tố nguy cơ ngoại sinh, chỉ một số ít yếu tố nguy cơ do di truyền Ung thư đại trực tràng thể đa polyp tuyến gia đình là một ung thư bắt nguồn từ bệnh đa polyp tuyến gia đình (familial adenomatous polyposis: FAP), là một bệnh di truyền trội với nhiều các polyp trong đại trực tràng Các polyp này ban đầu là lành tính nhưng về sau có thể trở thành ác tính nếu không được điều trị Bệnh sinh của ung thư đại trực tràng thể đa polyp tuyến gia đình được cho là do đột biến của

gen APC (adenomatous polyposis coli), một gen ức chế ung thư đa chức năng

Tuy ung thư đại trực tràng thể đa polyp tuyến gia đình chỉ chiếm tỷ lệ khoảng 1% trong ung thư đại trực tràng nói chung nhưng có ý nghĩa quan trọng vì đây

là bệnh có khả năng di truyền cao

Gen APC (adenomatous polyposis coli gene) là một gen ức chế khối u

đa chức năng nằm trên nhiễm sắc thể 5q21 Sản phẩm của gen APC là một

protein gồm 2.843 acid amin, có khả năng gắn với nhiều loại protein khác nhau như β-catechin, actin, CtBP, Asef, IQGAP1, EB1 và với nhiều vi cấu trúc hình ống Groden và cộng sự (1991), Powel và cộng sự (1992), Ross và

Groden (2000) đã chỉ ra rằng đột biến ở gen APC là một trong những nguyên

nhân gây bệnh đa polyp tuyến gia đình và ung thư đại trực tràng thể đa polyp tuyến gia đình [58], [59], [102]

Bệnh ung thư đại trực tràng thể đa polyp tuyến gia đình là bệnh lý di

truyền Tỷ lệ đột biến gen APC trong các gia đình FAP khá cao, chiếm 85% [46], [54] Do vậy, việc xác định các đột biến ở gen APC ở các thành

80-viên của gia đình bệnh nhân góp phần theo dõi và phát hiện sớm các đối tượng có nguy cơ mắc bệnh, định hướng trong chẩn đoán và điều trị dự phòng nguy cơ tiến triển thành ung thư

Đột biến tế bào sinh dục (germline mutations), đột biến được phát hiện

ở các tế bào bạch cầu là đột biến phổ biến nhất, chiếm tỷ lệ 85% tổng số đột

biến của gen APC Theo González S (2005) và Michils G (2005), các đột biến

điểm được phát hiện thấy ở 60-70% bệnh nhân FAP [56], [84] Đột biến mất đoạn lớn được xác định ở 10-15% bệnh nhân [56], [84], [95] Nuria Gosmez-Fernandez (2009), Jian-Qiu Sheng (2010) dùng kỹ thuật giải trình tự gen kết hợp với kỹ thuật MLPA hoặc PCR định lượng để xác định đột biến mất đoạn gen, lặp đoạn [71], [99] Exon 15 là vùng hay xảy ra đột biến nhất chiếm

khoảng 90% đột biến tế bào sinh dục của gen APC chính vì vậy các nhà khoa

học thường tập trung xác định đột biến ở exon 15 [61],[71], [99]

Ở Việt nam hiện chưa có nghiên cứu nào được tiến hành để xác định các đột biến ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng thể đa polyp tuyến gia đình

Xuất phát từ thực tiễn đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu

đột biến của gen APC ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng thể đa polyp

tuyến gia đình” nhằm hai mục tiêu:

1 Xác định đột biến trên exon 15 của gen APC ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng thể đa polyp tuyến gia đình

2 Phát hiện các đột biến trên exon 15 của gen APC ở các thành viên

có quan hệ huyết thống với bệnh nhân mang gen đột biến

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Ung thư đại trực tràng

1.1.1 Đại cương về ung thư đại trực tràng

Ung thư đại trực tràng là bệnh lý ác tính phổ biến Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng đứng thứ ba trong số các bệnh ung thư tại Mỹ, đứng thứ hai ở Canada và Tây Âu, đứng trung bình ở các nước Đông Âu và các nước công nghiệp mới Tỷ lệ mắc ung thư ĐTT thấp nhất ở Châu Phi, Châu Á và một phần Mỹ La tinh Hầu hết KĐTT là thể ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) Tỷ lệ mắc ung thư ĐTT ở nam cao hơn nữ Theo Nguyễn Văn Hiếu (2007), tại Việt nam tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng chuẩn theo tuổi là 7,5/100.000 dân, đứng hàng thứ 5 ở cả hai giới sau ung thư phế quản,

dạ dày, gan và vú [6]

Về cấu trúc mô học, có tới hơn 95% ung thư ĐTT là ung thư biểu mô tuyến Dạng carcinom biểu bì là 1-2% Còn lại là sarcom cơ trơn, u hắc tố hoặc u lympho ác tính [3]

Một điều quan trọng là hầu hết ung thư ĐTT (93%) xuất phát từ một polyp tuyến của đại tràng Thời gian chuyển từ một polyp lành tính sang ác tính thường kéo dài khoảng 3-5 năm Độ tuổi bị ung thư ĐTT phổ biến là 60-

80 Hầu hết ung thư đại trực tràng có liên quan đến các yếu tố ngoại sinh, chỉ một số ít do di truyền

* Yếu tố thuận lợi của ung thư đại trực tràng: chế độ ăn uống ít chất

bã, nhiều thịt, mỡ động vật và cholesterol

* Yếu tố nguy cơ ung thư đại trực tràng: người cao tuổi, polyp đại

trực tràng, tiền sử gia đình, viêm ruột, hút thuốc lá, ô nhiễm môi trường,…

Ung thư đại trực tràng là một trong số ít bệnh lý ác tính có tiên lượng tương đối tốt Khoảng 50% bệnh nhân bị ung thư ĐTT có thể được phẫu thuật triệt căn Bệnh có thể sàng lọc phát hiện sớm và điều trị bằng nhiều phương pháp khá hiệu quả

1.1.2 Giải phẫu đại tràng và trực tràng

1.1.2.1 Hình thể, vị trí: đại trực tràng nằm ở phần cuối cùng của ống tiêu

hoá, nối từ góc hồi–manh tràng đến hậu môn, đại trực tràng sắp xếp gần giống như hình một cái khung nên còn gọi là khung đại tràng [7]

1.1.2.2 Cấu tạo mô học: đại trực tràng cấu tạo bởi 4 tầng từ trong ra ngoài

gồm: Tầng niêm mạc, tầng dưới niêm mạc; tầng cơ và tầng thanh mạc [3], [7]

1.1.3 Chẩn đoán

1.1.3.1 Chẩn đoán lâm sàng

* Ung thư đại tràng

Triệu chứng thường gặp của ung thư đại tràng: đau bụng, táo bón, thay đổi thói quen đi tiêu, đi ngoài ra máu, thiếu máu, thiếu máu thiếu sắt (do chảy máu rỉ ra từ khối u), sụt cân, khối u bụng [6], [8]

* Ung thư trực tràng

Hai triệu chứng chính của ung thư trực tràng là đi ngoài ra máu (60%)

và thay đổi thói quen đại tiện (43%) Thăm trực tràng là thao tác quan trọng

và có tính chất bắt buộc nhằm phát hiện khối u trực tràng, đánh giá tương đối mức độ xâm lấn vào cơ quan lân cận, chức năng cơ thắt, khả năng bảo tồn cơ thắt [6], [8]

1.1.3.2 Chẩn đoán cận lâm sàng

* Nội soi đại trực tràng kèm sinh thiết

Nội soi đại trực tràng kèm sinh thiết là “tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán và tầm soát các bệnh lý ác tính của đại trực tràng Ống soi cứng được sử dụng để chẩn đoán và sinh thiết tổn thương trực tràng Ống soi mềm được sử dụng để

chẩn đoán và sinh thiết tổn thương ở khung đại tràng [6], [8]

* X-quang đại tràng với Barium: hình ảnh khối u là khối nhô vào lòng đại

tràng với đường bờ không đều, lòng đại tràng bị hẹp lại Để phát hiện khối u ở

giai đoạn sớm, cần chụp đối quang kép [9],[11]

* CT (chụp cắt lớp) hoặc MRI (chụp cộng hưởng từ): ít khi được chỉ định trừ

các trường hợp sau: bệnh nhân không chấp nhận nội soi đại tràng, không giữ được barium, tắc ruột và thủng do u đại tràng Chụp cộng hưởng từ qua đường trực tràng (endorectal surface-coil MRI) có thể giúp đánh giá mức độ xâm lấn qua thành trực tràng và đánh giá di căn hạch vùng

* Siêu âm nội soi: là phương pháp được chọn lựa để đánh giá mức độ xâm lấn

qua thành trực tràng (độ chính xác là 72-94%) và đánh giá di căn hạch vùng (độ chính xác là 73-86%)

* XÐt nghiÖm tìm máu ẩn trong phân (FOBT: Fecal Occult Blood Tests): xét

nghiệm này hiện nay được Tổ chức y tế Thế giới, Hiệp hội quốc tế chống

ung thư khuyến cáo sử dụng cho khám sàng lọc, nhằm phát hiện và chẩn

đoán sớm những người có polyp và ung thư ĐTT trong cộng đồng [5]

* Siêu âm bụng: siêu âm bụng được chỉ định để phát hiện di căn gan Hình

ảnh di căn gan trên siêu âm là các khối tăng âm nằm rải rác trong nhu mô gan

* PET (positron emission tomography: chụp cắt lớp phát xạ điện tử): kỹ thuật

này ít khi được chỉ định trước phẫu thuật Sau phẫu thuật, để có thể phân biệt ung thư tái phát hay sẹo xơ tại vùng miệng nối hoặc di căn xa

* CEA (carcinoembryonic antigen): là chất chỉ điểm khối u có giá trị trong

KĐTT Đánh giá nồng độ CEA trong quá trình điều trị giúp theo dõi và tiên lượng bệnh, phát hiện tái phát và di căn

* CA 19-9 (carbohydrate antigen 19-9): là một chỉ điểm khối u thứ hai bổ

sung cho CEA trong chẩn đoán, theo dõi hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh ung thư ĐTT

1.1.3.3 Đánh giá giai đoạn ung thư đại trực tràng

* Theo TNM của (UICC) [5], [6]

T ( Tumor) Khối u

Tis: khối u tại chỗ carcinoma in situ

Tx: không thể đánh giá được u nguyên phát

To: không có biểu hiện u nguyên phát

Tis: ung thư biểu mô tại chỗ

T1: carcinoma xâm lấn tới lớp dưới niêm mạc

T2: carcinoma xâm lấn tới lớp cơ

T3: carcinoma xâm lấn qua lớp cơ nhưng chưa qua lớp thanh mạc (hay xâm lấn vào mô quanh trực tràng phần ngoài phúc mạc)

T4: carcinoma xâm lấn vào các tạng, cấu trúc lân cận

Dukes B: khối u vượt qua lớp thanh mạc vào tới vùng quanh thành ruột nhưng chưa di căn hạch

Dukes C: di căn hạch

Dukes D: di căn xa

1.1.4 Điều trị ung thư đại tràng

Điều trị ung thư đại tràng là kết hợp giữa các phương pháp phẫu thuật,

hóa trị và xạ trị

1.1.4.1 Phẫu thuật cắt đại tràng

Bao gồm các bước chính: đánh giá giai đoạn, khối u, di căn hạch, di

căn xa; tìm và kẹp cắt cuống mạch chính cung cấp máu cho đoạn đại tràng có khối u; cắt đoạn đại tràng tương ứng với động mạch được thắt; nối hai đầu đại

tràng hay làm hậu môn nhân tạo đại tràng [6], [8]

1.1.4.2 Hoá trị

Theo các tác giả Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Văn Hiếu, hoá trị bổ trợ có tác dụng cải thiện tiên lượng sống của bệnh nhân ung thư ĐTT từ giai đoạn III [4], [6] Các phác đồ: AIO (acid folic, fluorouracil, irrinotecan), FOLFOX4 (oxaliplatin, leucovorin, fluorouracin), FOLFOX6 (oxaliplatin, leucovorin, fluorouracin), FOLFIRI (acid folic, fluorouracil, irrinotecan), IFL (irrinotecan, fluorouracin, leucovorin), NCCTG (fluorouracin, levamisole), NSABP (fluorouracin, leucovorin liều thấp hoặc liều cao)

1.1.4.3 Xạ trị

Xạ trị triệu chứng hiện chưa có vai trò tiêu chuẩn trong điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cắt đại tràng

1.1.5 Điều trị ung thư trực tràng

Các phương pháp điều trị tùy thuộc vào giai đoạn bệnh có thể phối hợp

một hoặc nhiều phương pháp nêu trên [4], [11], [12]

1.1.5.1 Phẫu thuật

* Phẫu thuật cắt khối u: là loại phẫu thuật bảo tồn trực tràng Được chỉ

định cho khối u ở giai đoạn T1, khu trú ở 1/3 dưới trực tràng, đôi khi có thể được chỉ định cho khối u ở 1/3 giữa trực tràng không chiếm quá 1/3 chu vi thành trực tràng

* Phẫu thuật cắt trước: còn gọi là phẫu thuật bảo tồn cơ thắt Được chỉ

định cho khối u ở 2/3 trên của trực tràng

*Phẫu thuật cắt trực tràng qua đường bụng và tầng sinh môn (phẫu thuật Miles): được chỉ định cho ung thư trực tràng ở 1/3 dưới, không thể thực

hiện phẫu thuật bảo tồn cơ thắt

* Phẫu thuật đoạn chậu: phẫu thuật đoạn chậu là phẫu thuật cắt bỏ trực

là 76%

1.1.5.3 Hoá trị: (tương tự như điều trị ung thư đại tràng)

1.1.6 Tầm soát ung thư đại trực tràng

* Các phương tiện tầm soát KĐTT: xét nghiệm tìm máu ẩn trong phân, X-quang đại tràng, nội soi trực tràng và khung đại tràng

* Bệnh nhân trên 60 tuổi, bệnh nhân bị viêm loét đại tràng trên 10 năm nên nội soi đại tràng 3-5 năm/lần

* Hội chứng Lynch (HNPCC: hereditary nonpolyposis colorectal cancer ung thư đại trực tràng thể không polyp di truyền): nội soi đại tràng 2 năm/lần,

bắt đầu từ năm 20 tuổi, sau đó mỗi năm /lần khi tuổi trên 40

* Hội chứng FAP (đa polyp tuyến gia đình): nội soi đại tràng hàng năm,

bắt đầu từ năm 10 tuổi Nội soi dạ dày-tá tràng mỗi 1-3 năm, bắt đầu từ năm 20-25 tuổi

1.2 Bệnh đa polyp tuyến gia đình (FAP)

FAP là bệnh di truyền trội có đặc điểm là sự phát triển của hàng trăm đến hàng nghìn u tuyến ở đại tràng và trực tràng Ở Mỹ, bệnh FAP có tần suất 1/6000-1/3000, ở Châu Âu có tần suất ước tính 1/11.300- 37.600 FAP phân

bố đều ở cả hai giới Ở Việt Nam hiện chưa có thống kê cụ thể về FAP

Nguyên nhân của bệnh FAP là do đột biến ở gen APC, một gen ức chế

khối u, có vai trò ức chế sự hình thành của khối u tân sinh ở đại trực tràng Độ tuổi xuất hiện triệu chứng của bệnh là 16 Bệnh nhân được chẩn đoán ở độ tuổi trung bình là 36 Hầu hết bệnh nhân FAP sẽ phát triển thành ung thư nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời ở giai đoạn sớm của bệnh Trên thế giới, 85% ung thư ĐTT là do ngẫu nhiên, khoảng 15% có tính chất gia đình, trong đó FAP chỉ chiếm tỷ lệ khoảng 1% [36], [46]

1.2.1 Dấu hiệu và triệu chứng

Từ lứa tuổi thanh thiếu niên trở đi, các bệnh nhân mắc bệnh FAP có thể

có từ hàng trăm đến hàng nghìn khối u Chúng có thể gây chảy máu và xuất hiện máu ở trong phân Nếu bệnh tiến triển thành ác tính có thể sụt cân, thay đổi thói quen ruột, di căn vào gan hoặc nơi khác

FAP có thể xuất hiện với các triệu chứng khác như phì đại lớp biểu mô sắc tố võng mạc, u nang quai hàm, u nang mỡ hoặc khối u xương lành tính

AFAP (attnuated familial adenomatous polypsis bệnh đa polyp tuyến gia đình thể nhẹ) có đặc điểm là ít polyp tuyến đại tràng (10-100 polyp), tuổi xuất hiện polyp tuyến muộn hơn và nguy cơ tiến tiển thành ung thư thấp hơn Một số tổn thương như u xương sọ và xương hàm dưới, các bất thường về răng, u ở vai, cánh tay, lưng là những dấu hiệu của bệnh này