Nghiên cứu hiệu quả điều trị ban đầu đa u tuỷ xương bằng bortezomib kết hợp dexamethasone tại viện huyết học truyền máu trung ương

ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương ĐUTX - multiple myeloma MM là bệnh lý ác tính dòng tương bào plasma cell đặc trưng bởi sự tăng sinh và tích luỹ bất thường các tế bào tương bào trong tuỷ xương.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MAI

NGHI£N CøU HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ BAN §ÇU §A U

TUû X¦¥NG B»NG BORTEZOMIB KÕT HîP DEXAMETHASONE

T¹I VIÖN HUYÕT HäC TRUYÒN M¸U - TRUNG ¦¥NG

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2011

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MAI

NGHI£N CøU HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ BAN §ÇU §A U

TUû X¦¥NG B»NG BORTEZOMIB KÕT HîP DEXAMETHASONE

T¹I VIÖN HUYÕT HäC TRUYÒN M¸U - TRUNG ¦¥NG

Lêi c¶m ¬n

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:

Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội, Viện Huyết học- Truyền máu Trung ương đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu

PGS.TS Nguyễn Hà Thanh, Phó chủ nhiệm bộ môn Huyết học Truyền máu,

thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và chia sẻ cho tôi những kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quý giá trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

PGS.TS Nguyễn Anh Trí, Viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu TW, PGS.TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm bộ môn Huyết học Truyền máu, các thầy

đã động viên khuyến khích, chỉ bảo tận tình và đã cho tôi những điều kiện tốt nhất

để học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Ths Bạch Quốc Khánh, Phó Viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu TW, TS

Vũ Minh Phưong, Ths Vũ Đức Bình, Ths Nguyễn Thị Thu Hà, Ths Vũ Thị Hương,

BSCKII Trần Thị Hồng Thuỷ và toàn thể các bạn đồng nghiệp trong khoa H5, H8, , khoa Tế bào, Sinh hoá, Miễn Dịch đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, giúp đỡ tôi trong quá trình lấy bệnh phẩm, làm xét nghiệm, theo dõi bệnh nhân

Xin cảm ơn những bệnh nhân đã hợp tác và tạo điều kiện cho tôi được hỏi bệnh, thăm khám, lấy bệnh phẩm để nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, những người luôn ở bên tôi trong suốt ba năm học tập

Sau nữa, tôi vô cùng biết ơn cha mẹ, những người thân trong gia đình đã luôn quan tâm, động viên, khích lệ và là nguồn sức mạnh, là chỗ dựa vững chắc để tôi vượt qua mọi khó khăn, không ngừng phấn đấu trong suốt quá trình học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 10 năm 2011

Nguyễn Thị Mai

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ASM Asymtomatic multiple myeloma

(Đa u tuỷ xương không triệu chứng)

BMSCs Normal bone marrow stroma cells

(Tế bào đệm bình thường của tuỷ xương) BCĐTT Bạch cầu đoạn trung tính

bFGF Basic fibroblast growth factor

(Yếu tố cơ bản tăng trưởng nguyên bào sợi) CALLA Common Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen CSTL Cột sống thắt lưng

ĐTKNB Đau thần kinh ngoại biên

Ig Immunoglobulin ( Globulin miễn dịch)

IGF Insulin like growth factor

(Yếu tố tăng trưởng giống insulin)

INFƳ Interferon

FISH Flouro in stitue hybridization

FDA Food and Drug Administration

(Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ) G-CFS Granulocyte colony stimulating factor

GTBGTT Ghép tế bào gốc tự thân

Hb Huyết sắc tố

LDH Lactate Dehydrogenase

MGUS Monoclonal Gammopathies of undertermine significance

(tăng gama đơn dòng chưa có ý nghĩa) MRI magnetic resonance amaging (cộng hưởng từ)

NICE National Institute for Health and Clinical Excellence

(Viện Sức khoẻ và Thực hành Lâm sàng Anh)

NF-КB Nuclear factor kappa beta

RANKL Receptor activator of NF-КB ligand

(Yếu tố hoạt hoá thụ thế phân tử NF- КB) STTX Sinh thiết tuỷ xương

SDF1 Stroma drived factor 1

(Yếu tố nhận diện tế bào đệm 1)

TGFβ Transforming growth factor-β

(Yếu tố phát triển chuyển dạng β) TNF Tumor necrosic factor (Yếu tố hoại tử khối u)

VCAM1 Vascular cell adhesion molecule 1

(Phân tử kết dính tế bào mạch 1) VEGF Vascular endothelia growth factor

(Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 11

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 12

1.1 Sơ lược về lịch sử nghiên cứu ĐUTX trên thế giới 12

1.2 Bệnh nguyên và bệnh sinh 15

2.2.1 Bệnh nguyên 15

2.2.2 Bệnh sinh 16

1.3 Triệu chứng 22

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 22

1.3.2.Triệu chứng xét nghiệm 23

1.4 Chẩn đoán 24

1.4.1 Chẩn đoán xác định 24

1.4.2 Những thể khác nhau của ĐUTX 25

1.4.3 Phân biệt với những bệnh khác 25

1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn 25

1.5.Tiên lượng 26

1.6 Một số vấn đề về điều trị 27

1.6.1 Phác đồ MP 27

1.6.2 Phác đồ VAD 28

1.6.3 Ghép tế bào gốc tự thân 29

1.6.4 Thalidomide 32

1.6.5 Bortezomib 33

1.7.Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX tại Việt Nam 39

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.2 Phương pháp nghiên cứu 41

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu 41

2.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định Đa u tuỷ xương 41

2.2.3 Phác đồ điều trị 42

2.2.4 Đánh giá kết quả điều trị 42

2.2.5 Đánh giá tác dụng phụ của thuốc 44

2.2.6 Nội dung nghiên cứu 44

2.2.7 Phương tiện và vật liệu nghiên cứu 45

2.2.8 Các kỹ thuật và tiêu chuẩn áp dụng 45

2.3.Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 48

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49

3.1.Đặc điểm BN trước điều trị 49

3.1.1 Đặc điểm dịch tễ 50

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 52

3.1.3.Đặc điểm xét nghiệm 53

3.2 Kết quả điều trị 57

3.2.1.Thay đổi lâm sàng và xét nghiệm trước và sau điều trị 57

3.2.2 Diễn biến xét nghiệm trong quá trình điều trị 61

3.2.3.Kết quả đáp ứng với điều trị 67

3.3 Tác dụng phụ của Bortezomib trong quá trình điều trị 69

3.3.1 Tác dụng phụ huyết học 69

3.3.2 Các tác dụng phụ khác 70

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 73

4.1 Bàn luận về đặc điểm chung của BN nghiên cứu 73

4.1.1 Đặc điểm dịch tễ 73

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm 74

4.2 Bàn luận về kết quả điều trị 75

4.2.1 Bàn luận về thay đổi lâm sàng, xét nghiệm trước và sau điều trị 75

4.2.2 Bàn luận về diễn biến xét nghiệm trong quá trình điều trị 81

4.2.3 Bàn luận về kết quả điều trị 84

4.3 Bàn luận về các tác dụng phụ 86

4.3.1 Thời gian xuất hiện tác dụng phụ 89

4.3.2 Các mức độ của các tác dụng phụ 90

KẾT LUẬN 95

KIẾN NGHỊ 96 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi và giới 50

Bảng 3.2: Phân bố thể bệnh 51

Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng 52

Bảng 3.4: Lượng huyết sắc tố 53

Bảng 3.5: Số lượng tiểu cầu 53

Bảng 3.6: Số lượng bạch cầu đoạn trung tính 53

Bảng 3.7:Chỉ số β2microglobulin 54

Bảng 3.8: Chỉ số albumin 55

Bảng 3.9: Chỉ số creatinin 55

Bảng 3.10: Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS 57

Bảng 3.11: Thay đổi các chỉ số huyết học 58

Bảng 3.12: Thay đổi chỉ số sinh hóa 58

Bảng 3.13: Sự thay đổi của nhóm chuỗi nhẹ 60

Bảng 3.14: Sự thay đổi ở nhóm IgA 60

Bảng 3.15: Sự thay đổi ở nhóm IgG 61

Bảng 3.16: Kết quả sau mỗi đợt điều trị 67

Bảng 3.17: Những tác dụng phụ huyết học gặp trong quá trình điều trị 69

Bảng 3.18: Những tác dụng phụ khác trong quá trình điều trị 70

Bảng 3.19: Thời gian xuất hiện tác dụng phụ 71

Bảng 4.1: So sánh phân loại giai đoạn ISS với một số tác giả 75

Bảng 4.2: So sánh thay đổi lâm sàng với tác giả khác 75

Bảng 4.3: Sự thay đổi protein toàn phần của nhóm BN nghiên cứu 78

Bảng 4.4: Sự thay đổi IgM của nhóm BN nghiên cứu 78

Bảng 4.5: Sự thay đổi albumin của nhóm BN nghiên cứu 79

Bảng 4.6: Sự thay đổi β2M của nhóm BN nghiên cứu 80

Bảng 4.7 Thay đổi xét nghiệm huyết học sau 1 đợt điều trị 82

Bảng 4.8.So sánh hiệu quả phác đồ điều trị Bortezomib kết hợp với dexamethasone 85

Bảng 4.9: So sánh tỷ lệ gặp tác dụng phụ với các tác giả nước ngoài 87

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.5: Thay đổi lâm sàng trước và sau điều trị 57 Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ BN có protein niệu sau mỗi đợt điều trị 59 Biểu đồ 3.7:Sự thay đổi lượng huyết sắc tố 62 Biểu đồ 3.8: Thời gian giảm và hồi phục tiểu cầu 62 Biểu đồ 3.9: Thời gian giảm và hồi phục bạch cầu đoạn trung tính 63 Biểu đồ 3.10: Sự thay đổi protein toàn phần 64 Biểu đồ 3.11: Sự thay đổi albumin huyết thanh 64

Biểu đồ 3.13: Sự thay đổi β2microglobulin 66 Biểu đồ 3.14: Tỷ lệ đáp ứng sau đợt 4 và đợt 8 67 Biểu đồ 3.15: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần sau đợt 4 và đợt

Biểu đồ 3.17: Các mức độ giảm bạch cầu đoạn trung tính 70 Biểu đồ 3.18: Các mức độ đau thần kinh ngoại biên 72

Biểu đồ 4.1: So sánh mức độ 1 - 2 các tác dụng phụ với tác giả San Miguel

91 Biểu đồ 4.2: So sánh mức độ 3 tác dụng phụ với San Miguel 91

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tuỷ xương (ĐUTX) - multiple myeloma (MM) là bệnh lý ác tính dòng tương bào (plasma cell) đặc trưng bởi sự tăng sinh và tích luỹ bất thường các tế bào tương bào trong tuỷ xương

Trong các bệnh lý ung thư, ĐUTX chiếm 1% Trong các bệnh lý ác tính của chuyên khoa huyết học, ĐUTX chiếm 10%, là bệnh lý phổ biến thứ hai, xếp sau U lympho ác tính

Trong những năm gần đây, việc điều trị ĐUTX đã có những bước tiến quan trọng, mang lại nhiều hy vọng cho bệnh nhân Đó là sự ra đời của các thuốc điều trị nhắm đích, và thuốc mới đang được kỳ vọng nhiều đó chính là bortezomib Không chỉ có tác dụng ức chế lên các yếu tố trong vi môi trường tuỷ xương, bortezomib còn có tác dụng trực tiếp lên tế bào u Bortezomib đặc biệt có hiệu quả trong nhóm ĐUTX có tiên lượng xấu như nhóm có tổn thương di truyền, đột biến gen và đột biến nhiễm sắc thể

Tại Việt Nam, bortezomib đã được đưa vào áp dụng điều trị ĐUTX từ năm 2007 Nhằm góp phần tìm hiểu thêm về tác dụng điều trị của bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xương tại Việt Nam, chúng tôi tiến hành đề

tài “Nghiên cứu hiệu quả điều trị ban đầu đa u tuỷ xương bằng

bortezomib kết hợp dexamethasone tại viện Huyết học Truyền máu Trung ương” với hai mục tiêu sau:

1 Đánh giá kết quả điều trị đa u tuỷ xương bằng bortezomib kết hợp dexamethasone

2 Đánh giá một số tác dụng phụ biểu hiện sớm của bortezomib

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Sơ lược về lịch sử nghiên cứu ĐUTX trên thế giới

Vào năm 1844, các tác giả John Dalrymple và William Mac Intyre lần đầu tiên mô tả bệnh ĐUTX ở một BN người Anh 46 tuổi với các triệu chứng như: gãy xương, đau xương và có một loại protein niệu bất thường trong nước tiểu [29] Năm 1889, Kahler mô tả triệu chứng lâm sàng và và hình ảnh Xquang xương của bệnh ĐUTX Wright thông báo mối liên quan mật thiết giữa u tuỷ với các tương bào vào năm 1900 [28] Perlzweig và cộng sự là những người đầu tiên mô tả tình trạng thiếu máu kèm tăng cao protein trong bệnh đa u tuỷ xương Lúc bấy giờ việc chẩn đoán lâm sàng thường khó khăn cho tới khi chọc hút tuỷ xương trở thành một kỹ thuật chuẩn mực vào những năm 1930, bệnh mới được sáng tỏ [15] Cùng với sự phát triển của kỹ thuật

ly tâm và điện di protein ở Thuỵ Điển, Tiselius đã dùng phương pháp điện

di protein xác định được tính thuần nhất của globulin trong huyết thanh, phân chia globulin trong huyết thanh thành 3 nhóm với tên gọi là alpha, beta

và gamma và công bố đỉnh protein đơn dòng đặc trưng của đa u tuỷ xương vào năm 1939 [15] [29] Năm 1961, Jan Waldenström đã đưa ra khái niệm

có ý nghĩa lịch sử đó là khái niệm đơn dòng và đa dòng trong một loạt bài giảng Harvey Ông nhấn mạnh việc chuyển từ tăng gobulin đa dòng sang đơn dòng có một ý nghĩa quan trọng như việc chuyển từ cận ung thư sang ung thư [29]

Sơ đồ 1: Mô tả diễn biến lịch sử nghiên cứu và điều trị ĐUTX từ 1844 đến

hiện tại

2005 – phân loại quốc tế giai đoạn bệnh

2005 – phân loại di truyền

1975 – phân loại giai đoạn Salmon

1956 – xác định các loai chuỗi nhẹ

1939 – phát hiện đỉnh protein

1928 – mô tả diễn biến bệnh

1895 – mô tả tương bào

1844 – ca bệnh đầu tiên

1845 – protein Bence Jones

1845 – Steel và quinin (T.Watson)

1844 – Rhubarn và hạt cam (S.Solly)

1947 - Uethane (N.Alwall)

1958 – Melphalan (M.Blonkhin)

1962 – Corticosteroids( R E Maas)

1983 – Ghép tế bào gốc tự thân (T.J.MacEwain và R.L Powles)

1999 – Thalidomide (S.Singhal và B.Barlogie)

2002 – Bortezomib

(R.Z.Orlowski)

2002 – Lenalidomide (P.G.Richarson và

K.C.Anderson)

Trước năm 1978, sự xuất hiện protein đơn dòng không có triệu chứng

lâm sàng được xem là tình trạng tăng đơn dòng protein lành tính Tăng protein đơn dòng chưa biết ý nghĩa - Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), được xác định khi tăng protein đơn

dòng trong huyết thanh ≥ 3g/l, ≤ 10% tế bào dòng tương bào trong tuỷ xương, không có tổn thương cơ quan đích (tổn thương cơ quan đích ở đây gồm có: tình trạng tăng canxi huyết thanh, suy thận, thiếu máu, tiêu xương)

Đó có thể là một tình trạng tăng sinh rối loạn dòng tương bào [29] Tuy nhiên, trong một nghiên cứu từ 1960 đến 1994 của Mayo Clinic tại Southestern Minesota (Mỹ) trên 1384 bệnh nhân MGUS có đến 115 bệnh nhân (chiếm 8%) tiến triển thành các bệnh lý ác tính như đa u tuỷ xương, bệnh lắng đọng tinh bột, u lympho có tăng IgM, bệnh Waldenström, u tương

1840 1850 1860 1870 1880 1890 1890 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Lịch sử

Điều trị

bào, lơ-xê-mi kinh dòng lympho Thời gian tiến triển tăng lên theo thời gian, sau 10 năm là 10%, sau 20 năm là 21%, sau 25 năm là 26% Trong 115 bệnh nhân đó, có 75 bệnh nhân tiến triển thành đa u tuỷ xương, chiếm 65% Kết quả nghiên cứu cho thấy MGUS là tình trạng rối loạn có nguy cơ tiến triển thành bệnh lý ác tính [29]

Vào những năm 1980, các tác giả Kyle, Greipp và Alexania đưa ra

thuật ngữ ĐUTX không triệu chứng - indolent myeloma - smoldering of multiple myeloma, để mô tả những bệnh nhân có các tiêu chuẩn về xét

nghiệm của bệnh đa u tuỷ xương nhưng không có triệu chứng lâm sàng và không cần phải hoá trị Nhiều tác giả như Hjorth và Grignani đã nghiên cứu hiệu quả điều trị cho nhóm bệnh nhân đa u tuỷ xương không triệu chứng Kết quả cho thấy không có sự khác biệt gì giữa nhóm bệnh nhân được điều trị bằng melphalan kết hợp với prednisolon với nhóm không điều trị Một nghiên cứu của Mayo Clinic cho thấy trong 12 tháng, tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX không triệu chứng tiến triển thành ĐUTX toàn phát là 0,4% [28, 29]

Một số bệnh nhân có u tương bào chỉ có một triệu chứng đơn độc là đau xương Bệnh nhân có thể được phát hiện tình cờ khi chụp phim Xquang

do đau hoặc sưng tấy tại xương ức, xương sườn hoặc vị trí xương khác và

phát hiện khối u tương bào đặc tại xương - solitary bone plasmacytoma (SBP) thường được biết đến với tên gọi u tuỷ đơn độc (UTĐĐ) Chẩn đoán

UTĐĐ yêu cầu có khối u xương, sinh thiết khối u thấy có hình ảnh thâm nhiễm bởi các tế bào dòng tương bào, không có các dấu hiệu tổn thương cơ quan đích như thiếu máu, suy thận, tăng canxi huyết thanh Tiêu chuẩn chẩn đoán UTĐĐ đã có nhiều thay đổi trong nhiều năm qua Hiện nay có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán nhờ vào Flow cytometry cũng như việc xác định được vùng gen chuỗi nhẹ và chuỗi nặng đã giúp xác định sự có mặt dòng

tưong bào khi trên kính hiển vi không nhìn thấy sự xâm nhập của các tế bào dòng tương bào Bên cạnh đó, chụp cộng hưởng từ (MRI-magnetic resonance amaging) xương là thủ thuật không thâm nhập cũng có ý nghĩa xác định trong việc xác định bệnh Các tác giả đã xác định được 4 trong 12 bệnh nhân UTĐĐ có tổn thương xương khi chụp MRI xương Liesbross và cộng sự đã nghiên cứu thấy trong 23 bệnh nhân UTĐĐ đã có 8 bệnh nhân tiến triển thành đa u tuỷ xương, trong 8 bệnh nhân đó, chỉ có 1 bệnh nhân không nhìn thấy tổn thương xương khi chụp MRI xương [28,29]

Cho đến nay, đã có nhiều nghiên cứu cung cấp thêm hiểu biết về

chuyển hoá biến đổi của tế bào tương bào ác tính Các nghiên cứu cho thấy

có sự liên quan giữa MGUS với các rối loạn bệnh lý khác cũng như có liên quan với đa u tuỷ xương ĐUTX không triệu chứng và UTĐĐ chính là giai đoạn trung gian chuyển từ MGUS sang ĐUTX [28,29]

1.2 Bệnh nguyên và bệnh sinh

2.2.1 Bệnh nguyên

Những hiểu biết về bệnh nguyên của ĐUTX cho đến nay còn chưa hoàn toàn sáng tỏ Người ta nói đến nhiều yếu tố nhưng chưa có bằng chứng xác đáng Nghiên cứu ở chuột chúng BALB/C, tiêm nhiều lần một loại dầu

vô cơ vào phúc mạc sau một thời gian thấy xuất hiện các u hạt tưong bào Khi gây nhiễm thêm cho chuột bằng vi khuẩn hay virus như RNA-V, MLA-

V thì gây được u tương bào thực sự Nghiên cứu về gen thấy ở chuột bị gây

u tương bào thực nghiệm có tăng gen C-myc ở một đoạn DNA, do đó có sự tái sắp xếp lại gen trong quá trình bị kích thích bởi kháng nguyên [7, 15]

Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy một số yếu tố nguy cơ của bệnh như tỷ lệ bệnh tăng theo tuổi, gặp ở nam nhiều hơn nữ, gặp ở người da đen nhiều hơn người da trắng Nhiều tác giả cho rằng một số yếu tố có thể là yếu

tố gây bệnh như tia xạ, hoá chất benzen, hoá chất công nghiệp và nông nghiệp, amian, virus nhu virus Herpes người số 8 và vai trò gen học nhưng

sự chứng minh còn chưa thuyết phục [18]

2.2.2 Bệnh sinh

Những biểu hiện bệnh lý cũng như các triệu chứng lâm sàng bệnh ĐUTX là hậu quả của 3 hiện tượng chính sau đây:

1 Sự tăng nhanh của tế bào plasma trong tuỷ xương

2 Hoạt hoá các yếu tố huỷ xương chính là huỷ cốt bào

3.Sản xuất các protein đơn dòng bất thường [18, 30]

1.2.2.1 Nguồn gốc phát triển và sự ác tính hoá của tương bào

Tế bào plasma sản xuất các globulin miễn dịch giữ vai trò tạo kháng thể của cơ thể Có 5 loại globulin miễn dịch gồm: Ig A, Ig G, Ig M, IgD, Ig

Chuỗi nhẹ có 2 loại: kappa (К) và lambda (λ)

Tế bào ác tính trong ĐUTX kém biệt hoá và có thể có hình thái của nguyên tương bào, do đó thường có dấu ấn CD19, CD56, CD38, CD138 [18] Những tương bào ác tính chủ yếu khu trú trong tuỷ xương có mối

dính Mối tương tác này gây tăng tiết các cytokin hỗ trợ phát triển và kéo dài

sự tồn tại của các tương bào và gây ra các biến chứng của bệnh ĐUTX [7], [15] Sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ xương gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ xương gây tăng canxi, tăng acid uric máu và gây ra những rối loạn do tăng Ig bệnh lý [16], [18]

1.2.2.2 Rối loạn tiết Ig bệnh lý

Sự tăng ác tính của các tương bào sẽ làm tăng tổng hợp Ig và do đó lượng protein toàn phần trong máu cũng tăng lên rất nhiều, thường là cao hơn 80 g/l, có thể vượt qua 100 g/l Tuy nhiên, lượng protein bình thường cũng không loại trừ ĐUTX, đặc biệt là ĐUTX chuỗi nhẹ Protein đó là những protein đơn dòng bệnh lý trong huyết thanh hoặc trong nước tiểu được phát hiện nhờ phương pháp điện di miễn dịch [7], [15]

ĐUTX đầy đủ có cả chuỗi nặng và chuỗi nhẹ Những trường hợp chuỗi nhẹ được tổng hợp quá nhiều , do có trọng lượng phân tử thấp (25 000 Dal) nên lọt qua cầu thận đi vào trong nước tiểu Loại protein này được gọi

là protein nhiệt tán (Bence Jones protein) Có hai loại protein nhiệt tán là lambda và kappa [18]

ĐUTX IgG chiếm khoảng 50% trường hợp, IgA chiếm khoảng 25%, loại chuỗi nhẹ đơn thuần chiếm 20%, IgD chiếm 2%, IgE rất hiếm gặp – chỉ

có 47 trường hợp được mô tả trong y văn ( tính đến 2010) [18] Ngoài ra, còn có rối loạn hai hoặc nhiều clon (λK- λA; КG – КA )[18]

1.2.2.3 Hậu quả tăng Ig bệnh lý

Nồng độ Ig bệnh lý cao gây thay đổi nhiều đặc tính của huyết thanh, lưu huyết động, đông máu, ứ đọng tại các cơ quan, đặc biệt là thận [18] Hậu quả của tăng Ig bệnh lý bao gồm: tăng độ quánh huyết tương, rối loạn đông máu, suy thận, dễ nhiễm trùng, thoái hoá dạng tinh bột [18]

Hậu quả lý hoá: độ quánh huyết tương tăng làm hồng cầu lắng nhanh

hơn bình thường Nhưng triệu chứng này không phải là hằng định, nhất là trong trường hợp chuỗi nhẹ.Tăng protein máu là nguyên nhân làm tăng áp lực thẩm thấu của huyết tương và do đó kéo theo tình trạng hoà loãng máu Điều này lý giải được phần nào tình trạng thiếu máu, đúng hơn là tình trạng giảm hematocrit ở giai đoạn đầu của bệnh [18]

Rối loạn đông máu: Chủ yếu là do protein đơn dòng bệnh lý Giảm

tiểu cầu có thể do tuỷ bị lấn át, do điều trị hoá chất Ngoài ra còn do chất lượng tiểu cầu bị ảnh hưởng bởi các Ig trên bề mặt của chúng Sự bất thường của quá trình polyme hoá cũng đã được nhiều tác giả nghiên cứu Dưới kính hiển vi điện tử, Praga và cộng sự (1967) đã nhìn thấy protein đơn dòng nằm xen giữa các monome sợi huyết đang chuẩn bị polyme hoá, vì vậy mà cục sợi huyết hình thành mất đi các đặc tính lý hoá, trở nên mềm, dễ vỡ và khó

co lại Nhiều yếu tố đông máu (yếu tố X, V, III ) cũng bị rối loạn [18]

Ứ đọng của protein: Cơ chế này còn chưa rõ ràng Hiện tượng này xảy

ra ở các ống thận thì đó là yếu tố tiên lượng quan trọng trong việc tiên lượng bệnh thông qua chức năng thận Ngoài ra, chúng có thể lắng đọng trong các

vỏ bọc thần kinh hoặc dưới dạng những đám tinh bột hoá ở một số cơ quan [18]

Rối loạn thận: Suy thận là biến chứng hay gặp ( khoảng 50% trường

hợp ĐUTX) mà tác nhân của nó là do protein chuỗi nhẹ Các protein này có trọng lượng phân tử thấp nên xuyên qua màng lọc cầu thận một cách dễ dàng Sự thay đổi đặc tính lý hoá của nước tiểu ở các ống thận có thể làm cho các protein chuỗi nhẹ tủa lại dưới dạng các trụ acid có cấu trúc lá mỏng Khi tiếp xúc với các trụ này, biểu mô ống thận bị teo và thoái hoá [18]

Thoái hoá dạng tinh bột: Xảy ra ở khoảng 10 – 15% trương hợp

dạng một chất tinh thể Sự thoái hoá tinh bột có thể là nguyên nhân của những biến chứng ở tim hoặc đường tiêu hoá do thâm ngấm lan toả [18]

Hậu quả miễn dịch: Trong ĐUTX, lượng Ig tăng cao trong máu,

nhưng đó là Ig không bình thường Những Ig này không có hoạt tính kháng thể để phục vụ cho sự bảo vệ cơ thể Ngược lại, chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể bình thường vì các tế bào sinh kháng thể bình thường bị lấn át và tiêu thụ gần hết nguyên liệu để tổng hợp kháng thể Hậu quả là giảm nghiêm trọng các Ig có vai trò kháng thể, dễ gây nhiễm trùng [18]

1.2.2.4 Vai trò yếu tố vi môi trường tuỷ xương trong ĐUTX

Bệnh sinh ĐUTX rất phức tạp vì có nhiều tổn thương có tác động ảnh hưởng qua lại lẫn nhau Những biến đổi đó có ảnh hưởng đến số lượng cũng như chức năng của tương bào cũng như các tế bào đệm bình thường tuỷ xương (normal bone marrow stroma cells-BMSCs) của tuỷ xương [18], [20], [30] Việc di chuyển tế bào u đến tuỷ xương có liên quan đến sự kết dính một cách có chọn lọc của tế bào nội mô tuỷ xương Tế bào nội mô di cư và kết dính với tế bào đệm thông qua sự trình diện của yếu tố nhận diện tế bào đệm 1 (stroma-drived factor 1-SDF1) và yếu tố tăng trưởng giống insulin (insulin like growth factor-IGF) IGF và SDF1 do tế bào đệm và tế bào nội mô tuỷ xương tiết ra và có tác dụng hoá ứng động các tế bào u tuỷ.Tế bào u tuỷ kết dính với BMSCs thông qua dẫn chất α4β1-phân tử kết dính tế bào mạch 1 (vascular cell adhesion molecule 1-VCAM1) [18], [20], [30] Sự kết dính này

đã làm BMSCs tiết các cytokin như interleukin 6-IL6, interleukin 1β-IL1β, yếu tố tiêu khối u_tumor necrosis factor-TNF, yếu tố phát triển chuyển dạng β (transforming growth factor-β-TGFβ), yếu tố hoạt hoá thụ thế phân tử của

NF- КB (receptor activator of nucleatr factor kappa B ligand-RANKL) [18],[ 21]

Khi NF- КB được kích hoạt sẽ kích thích BMSCs và tế bào u tuỷ sản xuất ra các yếu tố tăng trưởng và các phân tử bám dính khác như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch ( vascular endothelia growth factor-VEGF), VCAM1, E-selectin [18], [21].Tăng sinh mạch có tương quan với tiến triển bệnh và thời gian sống của bệnh nhân VEGF được tiết ra từ tế bào u sẽ tương tác với receptor trên tế bào nội mạch để gia tăng sự di cư và gia tăng sự phát triển Thêm vào đó, các yếu tố hỗ trợ khác như yếu tố cơ bản tăng trưởng nguyên bào sợi (basic fibroblast growth factor-bFGF) được tiết bởi tế bào đệm hoặc tế bào u cũng có tác dụng làm tăng sinh mạch [20]

Thông qua việc hoạt hoá NF-КB, BMSCs tiết interleukin 6, interleukin 6 có vai trò gây nên sự phát triển của các tế bào u tuỷ đồng thời bảo vệ chúng tránh khỏi tác dụng gây chết theo chương trình của dexamethasone [20] Mặt khác, IL-6 thúc đẩy phá huỷ xương thông qua ức chế quá trình tạo xương và tăng sinh các huỷ cốt bào Do đó, khi IL-6 tăng cao trong giai đoạn bệnh tiến triển là một tiên lượng xấu cho BN Ngoài ra, các cytokin khác như IL-1, IL-5, TNFα, TNFβ cũng làm tăng hoạt động huỷ cốt bào do đó gây nên tình trạng tiêu xương, huỷ xương và gãy xương bệnh

lý [7], [15], [18], [20], [2]

Trong ĐUTX, cơ chế việc ức chế chức năng tế bào lympho T chưa được làm sáng tỏ, nhưng có thể là thông qua việc sản xuất ra các yếu tố ức chế như việc tăng cao nồng độ interferon α( IFNα) và giảm thấp nồng độ interferon Ƴ (INFƳ ) [20]

Các nghiên cứu về cytokin trong ĐUTX cho thấy IL-4 có tác dụng

và IL-6 có vai trò trong biệt hoá từ lympho B thành tương bào Các cytokin GM-CSF, IL-3, IL-1, Interferon α có tác dụng hiệp đồng cùng với IL-6 kích

thích khối u tương bào phát triển [12], [13], [18], [20]

và chỉ phát hiện được bằng kỹ thuật FISH (kỹ thuật cho phép phát hiện các bất thường NST ngay ở giai đoạn interphase), 4 chuyển đoạn hay gặp và ở giai đoạn sớm là t(11;14)(q13;q32), t(4;14)(p16;q32) , t(14;16)(q32, q23) và t(14; 20)(q32;q11) Hai nhóm chuyển đoạn có tiên lượng xấu đó là t(4;14)(p16;q32) và t(14;16)(q32, q23), nhóm t(4;14) có thời gian sống trung bình là 26 -32 tháng, nhóm t(14;16) có thời gian sống trung bình là 16 tháng Ngược lại nhóm chuyển đoạn t(11;14) có tiên lượng tốt hơn sau điều trị hoá chất với thời gian sống chung đạt đến 80 tháng với tỷ lệ 88% Nhóm

đa bội có tiên lượng tốt về thời gian sống chung bao gồm thêm các NST +3, +5, +7, +11, +15, +19, +21, và bất thường cấu trúc hiếm gặp

1.3 Triệu chứng

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Thiếu máu thường gặp vào thời điểm chẩn đoán Thiếu máu đẳng

sắc, tỷ lệ hồng cầu lưới thấp phản ánh thiếu máu không hồi phục Bạch cầu bình thường hoặc giảm Tiểu cầu giảm ở giai đoạn muộn có thể do lấn át, do

cơ chế tự miễn

Đau xương: Theo Cohen A triệu chứng đau xương gặp ở 70% BN,

thường đau các xương dẹt như xương sườn, xương chậu, đau tăng khi vận động, về sau, đau liên tực kiểu chèn ép rễ thần kinh [18] Ngoài ra, đau xương còn do tổn thương thần kinh : do tổn thương cột sống gây chèn ép hoặc do sự xâm lấn trực tiếp của tương bào ác tính vào tuỷ sống hoặc do lắng đọng dạng tinh bột ở các sợi thần kinh [18]

Biểu hiện của tăng độ quánh huyết tương như mệt mỏi, đau đầu, rối

loạn thị giác và bệnh lý võng mạc [18]

Nhiễm trùng tái diễn và là nguyên nhân chính gây tử vong Thông

thường là viêm phổi do Strepcocius pneumoniae, Staphylococcus aureus và Klebsiella pneumonie; sau đó là nhiễm trùng tiết niệu do Escherichia Coli [18]

Xuất huyết gặp ở 15% BN ĐUTX nói chung và khoảng 30% đối với

típ IgA Nguyên nhân do thiếu oxy, tắc vi mạch, lắng đọng dạng tinh bột quanh các mạch máu và bệnh lý rối loạn đông máu mắc phải, giảm tiểu cầu, rối loạn chức năng ngưng tập tiểu cầu do lắng đọng Ig ở bề mặt tiểu cầu

Tắc mạch thứ phát thường thấy ở BN với tình trạng tăng đông thứ phát do

thiếu hụt protein C mắc phải [7], [18]

Lâm sàng còn có thể thấy gan to (20%), lách to (5%), hiếm thấy hạch to [7]

1.3.2.Triệu chứng xét nghiệm

Sự tăng sinh tương bào ác tính chủ yếu trong tuỷ xương, tỷ lệ tương

bào qua chọc hút tuỷ thường > 10% Sự tăng sinh đó có thể lan toả hoặc khu trú kèm hiện tượng tăng sinh xơ Vì vậy, tuỷ đồ và STTX là hai xét nghiệm quan trọng và hỗ trợ nhau trong xác định tăng sinh tương bào ác tính [18]

Tổn thương xương và biểu hiện tăng canxi máu:Trên phim Xquang

thường có hình ảnh tổn thương dạng: hình khuyết do tiêu xương và loãng xương; ở cột sống có thể có hình lún thân đốt sống, hình ảnh gãy xương bệnh

lý Chụp cộng hưởng từ và xạ hình xương xác định được những tổn thương mới với kích thước nhỏ mà trên Xquang không thể phát hiện được [18] Barlogie B thấy tăng canxi máu gặp khoảng 25% trường hợp, là hậu quả của tiêu xương gây tăng canxi trong nước tiểu, đó là một trong những nguyên nhân quan trọng dẫn đến suy thận Sẽ có một vòng xoắn bệnh lý: tăng canxi máu tăng bài niệu do thẩm thấu và giảm tái hấp thu của ống thận mất nước giảm lưu lượng thận càng gây tăng canxi máu Tăng canxi máu thường có các biểu hiện: tiểu nhiều, uống nhiều, buồn nôn, mất nước nặng và có thể hôn mê [18], [23] Canxi máu trong huyết tương gắn với albumin nên khi nồng độ albumin giảm 10g/l thì phải hiệu chỉnh nồng độ canxi thêm 0,2 mmol/l [7]

Tăng gamma globulin đơn dòng: thể hiện qua hình ảnh đỉnh đơn

dòng trên điện di miễn dịch huyết thanh và nước tiểu Xét nghiệm sinh hoá định lượng Ig đơn dòng tăng, các Ig bình thường giảm [18]

Suy thận gặp khoảng 25% trường hợp, là hậu quả của tăng canxi,

tăng acid uric máu, lắng đọng dạng bột ở cầu thận, nhiễm trùng tái diễn ở đài

bể thận, thâm nhiễm tương bào vào thận Trong đó, lắng đọng protein chuỗi

nhẹ và tăng canxi là hai nguyên nhân chính Định lượng protein chuỗi nhẹ trong nước tiểu 24 giờ là một trong những tiêu chuẩn quan trọng xác định giai đoạn bệnh và theo dõi đáp ứng điều trị [23] Ure và creatinin máu tăng

ở những BN có suy thận là một trong những dấu hiệu tiên lượng bệnh [7]

1.4 Chẩn đoán

1.4.1 Chẩn đoán xác định

Hội đa u tuỷ xương quốc tế (International Myeloma Working group) năm 2003 đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Đa u tuỷ xương gồm có 3 tiêu chuẩn sau:

1.Tỷ lệ tế bào plasma trong tuỷ xương > 10%, hoặc xuất hiện trong sinh thiết khối u

2 Tăng đơn dòng protein trong huyết thanh hoặc trong nước tiểu

3 Tổn thương chức năng > 1 cơ quan ngoài tuỷ, cụ thể như sau:

Tăng calci huyết thanh > 10.5 mg/dl, hoặc tăng trên giá trị bình thường Tổn thương chức năng thận, creatinin > 120 mol/l

Thiếu máu, Hb< 10 g/dl, hoặc giảm > 2g so với bình thường

Tiêu xương hoặc có ổ khuyết xương [28]

1.4.2 Những thể khác nhau của ĐUTX

Lơxêmi cấp dòng tương bào: Tiêu chuẩn chẩn đoán là tỷ lệ dòng

tương bào ở máu ngoại vi > 20%, hoặc số lượng tuyết đối > 2G/l Lơxêmi cấp dòng tương bào có thể là thứ phát hoặc tiên phát [18]

Đa u tuỷ xương không tiết: Chiếm khoảng 1% bệnh nhân ĐUTX, để

chẩn đoán chắc chắn phải phát hiện protein M trong tương bào bằng phương pháp miễn dịch nhuộm peroxidase hay miễn dịch huỳnh quang [18]

Đa u tuỷ xương có xơ cứng xương: Chẩn đoán dựa vào sinh thiết tổ

chức xương xơ cứng Triệu chứng chính là nhiều dây thần kinh bị mất

myelin do viêm mạn tính, đa số bệnh nhân có chuỗi nhẹ lambda [18]

1.4.3 Phân biệt với những bệnh khác

Cần phân biệt với trường hợp tăng tương bào phản ứng do nhiễm virus, bệnh huyết thanh, bệnh u hạt, xơ gan Trong những trường hợp này, hình thái tương bào không rối loạn và không có mặt protein M Sản phẩm tiết của chúng khác với ĐUTX, chẳng hạn trong viêm gan mạn thấy tăng cả

3 dòng IgA, IgG, IgM [15]

1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn

Hệ thống chia giai đoạn của Durie và Salmon được sử dụng từ năm

1975 và đến nay vẫn được thừa nhận Tuy nhiên, nhược điểm của phân loại giai đoạn theo hệ thống này là sự phụ thuộc của nhiều chỉ số Một trong những tiêu chí quan trọng để phân chia giai đoạn bệnh là số lượng tổn thương xương trên phim Xquang thường quy phụ thuộc quá nhiều vào chủ quan của người đọc phim [23], [29]

Năm 2005, Hội ĐUTX quốc tế ( International Myeloma World Group – IMWG) đã công bố hệ thống phân chia giai đoạn bệnh quốc tế (

International Stage System - ISS) chủ yếu dựa trên chỉ số albumin và β2M huyết thanh

Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS [23]

Giai đoạn Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS

I β2M < 3,5 mg/l, Albumin ≥ 35 g/l

II

3,5 mg/l ≤ β2M < 5,5 mg/l hoặc β2M ≤ 3,5 mg/l và Albumin < 35 g/l

1.5.Tiên lượng

ĐUTX là một quá trình tiến triển bệnh với thời gian sống thay đổi từ vài tháng đến vài năm, thời gian sống trung bình là 2-3 năm Khoảng 25%

BN có thể sống trên 5 năm, dưới 5% có thể sống thêm trên 10 năm [18]

Phân chia giai đoạn lâm sàng theo ISS dựa trên sự kết hợp các yếu tố liên quan giữa β2M và albumin huyết thanh rất có ý nghĩa trong việc dự đoán và tiên lượng bệnh Với BN giai đoạn I thời gian sống trung bình 62 tháng, 44 tháng cho giai đoạn II và 29 tháng cho giai đoạn III [23]

β2M là loại protein trọng lượng phân tử thấp do tương bào ác tính sản xuất ra được lọc qua cầu thận, tái hấp thu ở ống thận Bệnh nhân ĐUTX, do tăng sinh tưong bào ác tính và do có tổn thương thận nên rối loạn bài tiết β2M, dẫn đến tăng β2M trong huyết thanh nồng độ β2M có giá trị đánh giá khối lượng u, chức năng thận cũng như đáp ứng với điều trị [7] [18]

Giảm albumin không thường xuyên gặp ở bệnh nhân ĐUTX Lượng albumin thấp có thể do tăng globulin bệnh lý, hoặc bị ảnh hưởng bởi sự tăng

IL-6, có sự tương quan với sự phát triển của bệnh Đặc biệt, albumin < 29 g/l thể hiện bệnh ở giai đoạn muộn [7], [18], [19]

Một số yếu tố có tiên lượng xấu mà ISS chỉ ra như: tuổi có ảnh hưởng đến sự lựa chọn phác đồ điều trị ( ≥ 65 tuổi BN không thể chịu đựng liều cao hoá chất, BN không đủ tiêu chuẩn ghép tế bào gốc) [15], [18] [23]

Ngoài ra, có thêm một số yếu tố khác hỗ trợ để xác định bệnh ở giai đoạn ổn định hay tiến triển như: chỉ số đánh dấu phóng xạ tương bào, nồng

độ protein C phản ứng, IL-6 huyết thanh tổn thương xương, tổn thương NST.Việc tăng , nồng độ protein C phản ứng, IL-6 huyết thanh, LDH, sự xuất hiện hình thái nguyên tương bào, mất toàn bộ hay một phần NST 13, bất thường NST (11q-, 14q+) là những yếu tố tiên lượng xấu [15], [18] [23]

1.6.1 Phác đồ MP

Melphalan là thuốc alkyl hóa, dẫn chất phenylalanin mù tạc nitrogen

có tác dụng dược lý và độc hại tế bào giống như những mù tạc nitrogen khác Melphalan có tác dụng ức chế quá trình nguyên phân thông qua việc cắt đứt các nhánh nối giữa sợi ADN [23]

Melphalan được Blokhin sử dụng điều trị ĐUTX lần đầu tiên vào năm

1958 Tiếp theo đó, các tác giả Bersagen, Hoogstraten và cộng sự (1962) đã công bố kết quả melphalan điều trị ĐUTX [29]

Vào năm 1969, Alexanian và cộng sự lần đầu tiên đưa ra phác đồ MP (M= Melphalan, P= Prednisolone) điều trị ĐUTX Trong một nghiên cứu

trên 183 bệnh nhân của Alexanian và cộng sự cho thấy, phác đồ MP cho kết quả đáp ứng tốt hơn so với dùng đơn độc melphalan hoặc prednisolon Tỷ lệ đáp ứng khi dùng kết hợp phác đồ MP là 70%, cao hơn hẳn so với tỷ lệ đáp ứng 35% nếu chỉ dùng đơn độc melphalan Đặc biệt, những bệnh nhân không đáp ứng với tác nhân alkyl hoá hoặc không đáp ứng với melphalan dùng đơn độc vẫn đạt được kết quả đáp ứng với phác đồ MP Chính nghiên cứu này đã đặt nền móng cho việc lựa chọn phác đồ MP là phác đồ đầu tay trong điều trị ĐUTX Kết quả điều trị bằng phác đồ MP có thời gian sống sót

từ 11-35 tháng, trung bình là 24 tháng Nhiều nghiên cứu trong những năm sau đó cho thấy, MP là phác đồ cơ bản dùng trong điều trị ĐUTX, đặc biệt, đây là lựa chọn khá an toàn cho những bệnh nhân lớn tuổi > 65 tuổi do độc tính thấp Tuy nhiên, nếu bệnh nhân có kế hoạch thực hiện ghép tế bào gốc thì khuyến cáo không nên dùng melphalan trước đó [23], [29]

Một số phác đồ kết hợp thuốc được sử dụng sau MP tuy rằng có tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn so với phác đồ MP nhưng không có sự khác biệt trong việc kéo dài thời gian sống thêm cho BN [21], [29]

1.6.2 Phác đồ VAD

Vào năm 1984, Barlogie và Alexanian lần đầu tiên đưa ra phác đồ VAD (V = Vincristine, A=Adriamycin, doxorubicin, D=Dexamethasone) điều trị ĐUTX [29]

Vincristine là alcaloid nguồn gốc thực vật (cây dừa cạn) Nó ngăn chặn nhưng có thể hồi phục được sự phân chia gián phân của giai đoạn trung

kỳ Nhờ sự liên kết của thuốc với các vi cấu trúc hình ống khi gián phân, Vincristin ức chế quá trình tạo thoi gián phân Trong tế bào ung thư, Vincristin ức chế một cách có chọn lọc cơ chế sửa đổi DNA, bằng cách ức

chế RNA polymerase phụ thuộc DNA, vincristine ức chế sự tổng hợp RNA [23]

Doxorubicin là kháng sinh thuộc nhóm anthracyclin gây độc tế bào được phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces percetius varcaecius Hiện nay được tổng hợp từ Daunourubicin Hoạt tính sinh học của Doxorubicin là gắn vào DNA làm ức chế các enzym cần thiết để phiên mã

và sao chép DNA [23]

Dexamethasone là floumethylprednisolone là glucorticoid tổng hợp Tác dụng bằng cách gắn kết với thụ thể trên bề mặt tế bào, chuyển vị vào trong nhân tế bào, tác động đến một số gen đã được dịch mã Tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch [23]

Phác đồ VAD đạt kết quả lui bệnh từ 60-70%, đó là lý do VAD được

sử dụng rộng rãi và được lựa chọn trở thành phác đồ điều trị đầu tay thay thế cho phác đồ MP vào những năm 1990 Việc đạt được kết quả lui bệnh cao và nhanh chóng khiến cho VAD được sử dụng như là một điều kiện hoá trước khi tiến hành ghép tế bào gốc Ghép tế bào gốc ngày càng phổ biến, vì thế,

tỷ lệ dùng VAD điều trị cũng tăng lên nhanh chóng [18], [23],[29]

1.6.3 Ghép tế bào gốc tự thân

Năm 1985, McElwain và Powles lần đầu tiên báo cáo điều trị ghép tế bào gốc tự thân cho một BN lơ-xê-mi cấp dòng tương bào Phác đồ trước ghép được dùng tại thời điểm đó là melphalan 140mg/m2 da BN đó tái phát sau 16 tháng [29]

Năm 1987, Barlogie và cộng sự lần đầu tiên công bố sử dụng phác đồ trước ghép tế bào gốc tự thân bao gồm: melphalan 140mg/m2 da, tia xạ toàn thân 850 cGy đối với 6 BN ĐUTX không đáp ứng với điều trị hoá chất Sau

này, Barlogie là người phát triển xu hướng điều trị hoá chất liều cao (HCLC) rồi tiến hành ghép tế bào gốc tự thân (GTBGTT), đưa xu hướng này trở thành liệu pháp điều trị chuẩn trong ĐUTX [29]

Hoá chất liều cao (HCLC) và ghép tế bào gốc tự thân (GTBGTT) đã được nhiều tác giả trên thế giới nghiên cứu chứng minh có giá trị tăng tỷ lệ đáp ứng bệnh và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân ĐUTX, đặc biệt với những bệnh nhân có chỉ số β2M cao kết quả cũng rất khả quan Tuy nhiên, đây vẫn chưa phải là biện pháp điều trị khỏi bệnh, trên 90% bệnh nhân bị tái phát sau khi ghép.Tỷ lệ đáp ứng lui bệnh hoàn toàn sau HCLC chiếm từ 24-75%, tỷ lệ đáp ứng một phần chiếm từ 77% - 90% Thời gian tái phát sau khi ghép là từ 18-24 tháng Thời gian sống trung bình sau HCLC từ 4-5 năm [21], [26]

HCLC và GTBGTT được xem như một phần của chiến lược điều trị ban đầu cho những bệnh nhân mới được chẩn đoán ĐUTX Điều kiện hoá trước ghép bằng melphalan liều 200 mg/m² da, không cần tia xạ toàn thân trước ghép Không cần lọc tế bào gốc vì hiệu quả không cao mà lại tăng thêm chi phí không cần thiết Thu hoạch tế bào gốc ở máu ngoại vi dễ dàng hơn và mọc ghép nhanh hơn so với việc thu hoạch tế bào gốc trong tuỷ xương Những phác đồ sử dụng trước khi GTBGTT khuyến cáo gồm có: VAD, dexamethasone đơn độc, cyclophosphamide, thalidomide+dexamethasone [23], [29]

GTBGTT hai lần cho bệnh nhân đã và đang được nghiên cứu cho thấy việc GTBGTT hai lần đã nâng thời gian sống của bệnh nhân lên 62 tháng, thậm chí là 9 năm Những bệnh nhân có đáp ứng tốt với GTBGTT lần thứ nhất, tái phát sau 2 năm sẽ được cân nhắc tiến hành GTBGTT lần hai Tuy nhiên, việc lưu trữ và bảo quản tế bào gốc trong một thời gian dài như vậy

Điều trị duy trì sau GTBTT: Nhiều tác giả đã nghiên cứu về liệu pháp duy trì sau khi GTBGTT bằng các thuốc nhóm alkyl hoá, bằng interferron alpha nhƣng cuối cùng thuốc đƣợc lựa chọn là prednisolon liều thấp với hiệu quả duy trì tình trạng bệnh ổn định trong 5-14 tháng, thời gian sống trung bình từ 26-37 tháng [23]

1.6.4 Thalidomide

Thalidomide (anpha - N phtalimido glutarimide, được tình cờ phát

hiện năm 1953, là một dẫn chất tổng hợp của acid glutamic, do hãng Chemie Grunenthal ở Stolberg - Đức, bào chế vào năm 1957 Tác dụng chủ yếu của thuốc là an thần, đặc biệt là làm giảm các triệu chứng khó chịu của phụ nữ khi thai nghén [23]

Qua nghiên cứu người ta thấy thalidomide có bản chất chiral (những phân tử có thể xuất hiện dưới hai dạng đồng phân đối hình, có ảnh hưởng ngược nhau lên mặt phẳng của ánh sáng phân cực) Thử nghiệm trên chuột nhắt, phát hiện một đồng phân đối hình của thalidomide có tác dụng an thần còn dạng đồng phân kia lại gây quái thai Xác định biết rằng, đồng phân hữu tuyền của thalidomide gây ra quái thai còn đồng phân tã tuyền có tác dụng điều trị

Thalidomide có tác dụng ức chế quá trình sản xuất TNF-alpha và bất hoạt những phân tử bám dính trên bề mặt tế bào do đó điều chỉnh sự xâm

nhập của những tế bào lympho vào tuỷ xương [18], [23], [29]

Năm 1999, Barlogie và cộng sự lần đầu tiên dùng Thalidomide điều trị cho nhóm bệnh ĐUTX tái phát đã thu được kết quả rất khả quan Từ đó, Mayo Clinic đã tiến hành thử nghiệm điều trị thalidomide kết hợp với dexamethasone cho những bệnh nhân mới được chẩn đoán ĐUTX đã ghi nhận tỷ lệ đáp ứng lui bệnh đạt 64% Năm 2006, FDA đã chấp thuận sử dụng Thalidomide điều trị BN mới được chẩn đoán ĐUTX Do có kết quả điều trị tương đương với VAD nhưng áp dụng thuận lợi hơn VAD như không phải đặt đường truyền tĩnh mạch, không gây rụng tóc nên Thalidomide kết hợp dexamethasone nhanh chóng trở thành lựa chọn đầu

điều trị và ít tác dụng phụ đó là 200 mg/ngày, thậm chí là 50-100 mg/ngày Tác dụng phụ hay gặp nhất đó là viêm tắc tĩnh mạch cần được theo dõi và dùng thuốc chống đông hỗ trợ khi cần thiết [23],[29]

1.6.5 Bortezomib

1.6.5.1 Lịch sử phát hiện

Năm 2004, Aaron Ciechanover, Avram Hershko (Viện Công nghệ Israel) và Irwin Rose (đại học California – Mỹ) đã cùng nhau nhận giải Nobel hoá học với công trình khám phá vai trò của proteasome và ubiquitination [29]

Proteasome là phức hợp protein bên trong tất cả các tế bào có nhân Chức năng chính của proteasome là tiêu huỷ những protein không cần thiết hoặc bị hỏng qua quá trình phân bào Proteasome tham gia vào nhiều quá trình trong đời sống tế bào thông qua các vai trò sau: loại bỏ các protein không bình thường và cuộn sai khỏi tế bào, liên quan đến đáp ứng stress của

tế bào bằng thuỷ phân các protein điều hoà, liên quan đến sự biệt hoá tế bào bằng cách phân huỷ các nhân tố dịch mã và các enzym biến dưỡng, có vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch bằng cách tạo ra các peptid kháng nguyên đựơc trình diện bởi các phân tử MHC lớp I [21]

Proteasome có 2 tiểu phần điều hoà đó là proteasome 20S và proteasome 26S Proteasome 20S phân cắt các đoạn peptid ngắn không phải

là protein và không gắn với ubiquitin Proteasome 26S phân cắt các protein

và các protein có gắn ubiquitin [21]

Ubiquitin là một polypeptid có tính bảo tồn cao, có chức năng đánh dấu các cấu trúc cần được thuỷ phân nên được gọi là biểu tượng của “ nụ hôn thần chết” [21]

Ở các tế bào, hầu hết quá trình phân giải protein xảy ra thông qua hệ thống proteasome – ubiquitin Các protein cần phân giải sẽ được biến đổi mất đi một Lysine, gắn chuỗi polyubiquitin, sau đó sẽ được proteasome 26S phân cắt [21]

Nhiều yếu tố ức chế proteasome đã được tìm thấy tuy nhiên chúng chưa có tính đặc hiệu và chưa phù hợp sử dụng trong lâm sàng Năm 1999, Adams và cộng sự khám phá phức hợp acid boronic có tác dụng ức chế con đường proteasome với độ đặc hiệu cao Bortezomib là một boronic acid dipeptid được lựa chọn đưa vào thử nghiệm tiền lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy, bortezomib có tác dụng độc tế bào và có hiệu lực ức chế các yếu tố tăng trưởng [21] [29]

Robert Orlowski (đại học Bắc Carlifornia – Mỹ) là chủ nhiệm nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha I bortezomib trong điều trị lâm sàng các bệnh máu ác tính đã công bố bortezomib có tác dụng ức chế tương bào ác tính trong ĐUTX Một loạt nghiên cứu tiền lâm sàng tại trung tâm xét nghiệm của K Anderson cũng công bố kết quả tương tự Nghiên cứu lâm sàng pha

II, dò liều độc của bortezomib, được tiến hành trên 202 BN ĐUTX tái phát cho kết quả có 1/3 BN có đáp ứng với phác đồ bortezomib, thời gian duy trì đáp ứng trung bình là 1 năm Từ các kết quả nghiên cứu lâm sàng, tháng 5 năm 2003, FDA đã chấp thuận sử dụng bortezomib điều trị ĐUTX tái phát, ĐUTX không đáp ứng với các điều trị trước đó Nghiên cứu VISTA (Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma) của giáo sư JF San Miguel (Tây Ban Nha) tiến hành tại 151 trung tâm điều trị ĐUTX tại 22 quốc gia Á, Âu, Mỹ và Namm Mỹ đã đã so sánh hiệu quả điều trị phác đồ cơ bản MP cho 338 bệnh nhân và phác đồ MP kết hợp với bortezomib cho 344 bệnh nhân đã cho thấy thời gian sống trung bình của nhóm dùng bortezomib

là 28,1 tháng cao hơn so với 19,2 tháng của nhóm không dùng bortezomib.Những bệnh nhân trong nghiên cứu VISTA là những bệnh nhân cao tuổi, độ tuổi trung bình của các bệnh nhân là 71 tuổi, 30% bệnh nhân hơn 74 tuổi Từ kết quả nghiên cứu VISTA, năm 2008, FDA đồng ý phê chuẩn đưa bortezomib trở thành thuốc điều trị đầu tay trong ĐUTX [21], [29]

1.6.5.2 Cơ chế tác dụng

Bortezomib, tên gốc PS-341, tên thương mại là Velcade, có cấu tạo bởi acid boronic dipeptide , có tác dụng ức chế proteasome 26S với tính đặc hiệu cũng như ái lực phản ứng hoá học rất cao [20]

Bortezomib chuyển hoá qua gan, 83% gắn với protein, thời gian bán huỷ từ 9 đến 15 giờ [21], [23]

Bortezomib chỉ định điều trị trong các bệnh sau: đa u tuỷ xương, U lympho không Hodgkin tế bào Mantle [23]

Chống chỉ định dùng bortezomib khi: quá mẫn với bortezomib, quá mẫn với borom, quá mẫn với manitol (là thành phần đệm của bortezomib) [23]

Cơ chế tác dụng của bortezomib: NF- КB viết tắt của nuclear factor

КB là một thành viên của gia đình protein Rel NF- КB được kích hoạt trong ĐUTX cũng như trong một số bệnh lý huyết học ác tính khác NF- КB có vai trò như một yếu tố phiên mã Khi NF- КB được kích hoạt sẽ kích thích BMSCs và tế bào u tuỷ sản xuất ra các yếu tố tăng trưởng và các phân tử bám dính khác như yếu tố tăng trưởng nội mạch (vascular endothelia growth factor-VEGF), VCAM1, E-selectin Đồng thời, NF-КB được kích hoạt sẽ kích thích BMSCs và tế bào u tuỷ sản xuất quá mức IL-6 IL-6 có vai trò

kích thích quá trình tăng trưởng, khả năng sống còn và khả năng kháng thuốc của các tế bào

NF- КB chưa hoạt hoá khi gắn với IКBa-Inhibitor КBa TNF-α và một

số hoá chất khác có tác dụng kích hoạt men IКBa kinase giải phóng IКB bằng quá trình phosphoryl hoá Tiếp đó, proteasome 26S có tác dụng bất hoạt và ly giải IКB Cuối cùng NF-КB được giải phóng di chuyển vào trong nhân tế bào, chúng đến gắn vào đoạn ADN đặc hiệu và khởi động quá trình sao chép giải mã protein sản phẩm Nếu bất hoạt proteasome 26S thì quá trình ly giải IКB và hoạt tính của NF-КB đều bị dừng lại Tác dụng bất hoạt đặc hiệu proteasome 26S của bortezomib thực tế chưa đủ mạnh để có thể ngăn cản quá trình tăng sinh của các tế bào ác tính trong ĐUTX Trên hồ sơ gen còn cho thấy, bortezomib có tác dụng không những có tác dụng gây đột biến trên gen mã hoá sự tăng trưởng IGF1 mà còn làm tăng quá trình chết theo chương trình, bất hoạt proteasome, tăng đáp ứng điều chỉnh gen bên trong các tế bào ác tính ĐUTX [18], [21], [29]

Sơ đồ 2: Mô tả cấu trúc hoá học của bortezomib

Sơ đồ 3: Mô tả cơ chế tác dụng của bortezomib

Chống lại quá trình chết theo chương

Dấu hiệu nội bào

1.6.5.3 Phác đồ điều trị

Theo hướng dẫn của Viện Sức khoẻ và Thực hành lâm sàng Anh (National Institute for Health and Clinical Excellence - NICE), phác đồ bortezomib kết hợp dexamethasone điều trị ĐUTX như sau [23]:

Ngày dùng Thuốc Liều lượng Đường dùng Cách dùng

1, 4, 8 và 11 Bortezomib 1,3 mg/m2

da

Tiêm tĩnh mạch

Vào buổi sáng

Mỗi đợt điều trị 21 ngày, Bortezomib chỉ định ngày 1, ngày 4, ngày 8 và ngày 11 (vào các ngày thứ 2 - thứ 5 hoặc thứ 3 – thứ 6 trong tuần), sau đó nghỉ 10 ngày Khoảng cách giữa hai liều bortezomib tối thiểu là 72 giờ Dexamethasone chỉ định vào ngày 1 đến ngày 4, ngày 9 đến ngày 12

Sau 4 đợt điều trị, nếu có đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần

sẽ tiếp tục điều trị để đạt đáp ứng hoàn toàn Sau khi đạt đáp ứng hoàn toàn

sẽ tiếp tục điều trị thêm 2 đợt Tổng thời gian điều trị tối đa là 8 đợt

1.6.5.4 Hiệu quả điều trị

Nghiên cứu pha II SUMMIT trên 202 BN ĐUTX tái phát và không đáp ứng với các điều trị trước đó, điều trị bortezomib 1,3 mg/m2 da kết quả

tỷ lệ đáp ứng chung là 35%

Trong nghiên cứu pha II CREST, 28 BN điều trị bortezomib 1,3mg/m2 da và 26 BN điều trị bortezomib 1,0 mg/m2 da Kết quả nhóm 1,3 mg/m2 da tỷ lệ đáp ứng là 50%, trong đó 4% đáp ứng hoàn toàn Nhóm 1,0 mg/m2 da tỷ lệ đáp ứng là 33%, trong đó 4% đáp ứng hoàn toàn[23], [24], [25], [31]

Một nghiên cứu của Robert A Vescio (Los Angeles – Mỹ - 2004) điều trị bortezomib cho 30 BN mới được chẩn đoán ĐUTX cho kết quả tỷ lệ đáp ứng chung là 80% [25]

Nghiên cứu của JF San Miguel (Mỹ -2007) công bố phác đồ VMP (bortezomib, melphalan, dexamethasone) có hiệu quả và dung nạp tốt đối với những BN ĐUTX có suy thận các mức độ đưa ra khuyến cáo bortezomib 1,3 mg/m2 da an toàn đối với BN ĐUTX có suy thận ở các mức độ khác nhau [25]

1.7.Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX tại Việt Nam

Cho đến nay, chưa có nghiên cứu dịch tễ học về ĐUTX được công bố tại Việt Nam Tại Bệnh viện Huyết học Truyền máu thành phố Hồ Chí Minh, từ năm 1990-1992 có 0,38% BN ĐUTX trong số 2075 BN bị bệnh máu Cũng tại đây, từ 1/1994-6/1996 có 19 BN ĐUTX được chẩn đoán chiếm tỷ lệ 0,8%.Tác giả Nguyễn Đình Khoa và cộng sự tổng kết, trong 7 năm từ 1991-1996 có 44 trường hợp được chẩn đoán ĐUTX tại bệnh viện Bạch Mai.Theo tác giả Trần Thị Minh Hương tổng kết taị bệnh viện Bạch

Mai có 40 BN ĐUTX chiếm tỷ lệ 1,9% trong khoảng từ 1997-1999 Cho

thấy, tỷ lệ bệnh gia tăng theo thời gian, có lẽ do điều kiện y tế và xã hội có nhiều tiến bộ nên số BN được chẩn đoán và điều trị tăng lên

Năm 1992, Trần Ngọc Ân nghiên cứu thấy dấu hiệu đau cột sống thắt lưng ở 4 BN chẩn đoán ĐUTX và nhận thấy rằng biểu hiện này rất sớm ở cả 4

BN

Nghiên cứu về hoá miễn dịch của Nguyễn Chí Tuyển và cộng sự với các kỹ thuật điện di protein, điện di miễn dịch huyết thanh phát hiện các bất thường về sinh hoá, miễn dịch, góp phần chẩn đoán xác định bệnh ĐUTX

Tác giả Hữu Thị Chung đã nghiên cứu về một số biểu hiện lâm sàng

và xét nghiệm ở 20 bệnh nhân ĐUTX (1999)

Tác giả võ Thị Thanh Bình nghiên cứu sự có mặt của một số cytokin

và β2 có ý nghĩa tiên lượng trong bệnh ĐUTX ở 21 bệnh nhân (2001)

Tác giả Nguyễn Lan Phương nghiên cứu đặc điểm giai đoạn bệnh theo

hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS trong bệnh đa u tuỷ xương (1010)

Tác giả Lê Hoàng Oanh và cộng sự báo cáo kết quả điều trị 17 bệnh nhân ĐUTX phác đồ MP kết hợp bortezomib tại bệnh viện Chợ Rẫy từ 12/2006 đến 12/2007 Trong đó, đáp ứng lâm sàng 94,22% hồi phục hoàn toàn, không đáp ứng chiếm 5,88%, đáp ứng về cận lâm sàng chiếm 100%

Góp phần vào nghiên cứu điều trị ĐUTX tại Việt Nam, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này để tìm hiểu thực tế hiệu quả Bortzomib trong điều trị ĐUTX