Nghiên cứu giải phẫu bệnh học ung thư biểu mô tụy tại bệnh viện việt đức

Phân loại năm 2000 loại bỏ tổn thương loạn sản nặng trong phân loại nặm 1996, xếp ung thư biểu mô không biệt hóa với tế bào khổng lồ như hủy cốt bào vào các biến thể của ung thư biểu mô

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

-*** -

LƯƠNG THỊ MỸ HẠNH

NGHIÊN CỨU GIẢI PHẪU BỆNH

UNG THƯ BIỂU MÔ TỤY TẠI BỆNH VIỆN

VIỆT ĐỨC

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

Hà Nội 2011

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

-*** -

LƯƠNG THỊ MỸ HẠNH

NGHIÊN CỨU GIẢI PHẪU BỆNH

UNG THƯ BIỂU MÔ TỤY TẠI BỆNH VIỆN

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ từ các Thầy cô, các tiền bối và các anh chị đồng nghiệp cũng như gia đình và bè bạn Tôi xin được bày tỏ lòng chân thành biết ơn tới:

Phó giáo sư – Tiến sĩ Trần Văn Hợp, người Thầy đã định hướng, chỉ dẫn tận tình

và cung cấp các kiến thức cho tôi trong suốt quá trình làm luận văn

Quý Thầy Cô trong Hội đồng chấm luận văn đã cho tôi những ý kiến quý báu để

hoàn thiện luận văn này

Tiến sĩ Nguyễn Thúy Hương cùng tập thể các Thầy Cô, các anh chị kỹ thuật viên

bộ môn Giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Hà Nội; Phó giáo sư – Tiến sĩ Tạ Văn Tờ

và tập thể Bác sĩ, Kỹ thuật viên khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện K; Bác sĩ Đặng Văn

Dương và tập thể Bác sĩ, Kỹ thuật viên Trung tâm Giải phẫu bệnh Bệnh viện Bạch Mai đã

tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành quá trình học tập của mình

Bác sĩ chuyên khoa II Phạm Kim Bình, Trưởng khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện

Việt Đức; Phó giáo sư – Tiến sĩ Nguyễn Văn Hưng, Chủ nhiệm Bộ môn Giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Hà Nội; Bác sĩ Vũ Hoàng Ánh – Trung tâm Giải phẫu bệnh Bệnh viện

Bạch Mai đã tận tình chỉ dạy và giải đáp những thắc mắc cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu khoa học

Thạc sĩ – Bác sĩ Hà Thị Thu Hiên cùng tập thể Bác sĩ, Kỹ thuật viên khoa Giải

phẫu bệnh Bệnh viện Việt Đức đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại khoa

Tôi xin cảm ơn những Bệnh nhân – những người Thầy đã cung cấp cho tôi kiến thức

khoa học từ chính những bệnh tật – những bất hạnh mà họ phải chịu đựng

Xin cảm ơn các chị, các bạn, các em Nội trú Giải phẫu bệnh, đã luôn sẵn sàng

giúp đỡ, động viên tôi trong học tập cũng như trong quá trình làm luận văn

Xin cảm ơn những người bạn thân đã luôn chia sẻ, giúp đỡ tôi vượt qua khó khăn

trong cuộc sống

Cuối cùng, Con xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố mẹ và anh chị trong gia

đình, những người đã sinh thành, nuôi dạy và miệt mài đi cùng Con tới tận cuối của những chặng đường dài

Một lần nữa, tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 19 tháng 10 năm 2011

Lương Thị Mỹ Hạnh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, được thực hiện trên cơ sở nghiên cứu lý thuyết và kiến thức kinh điển cùng thực hành

chẩn đoán dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS TS Trần Văn Hợp Các số

liệu và kết quả trong nghiên cứu hoàn toàn là sự thật và chưa từng công bố dưới bất kỳ hình thức nào trước khi bảo vệ tại Hội đồng chấm thi Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ nội trú, Trường Đại học Y Hà Nội

Ngày … tháng… năm…

Người viết cam đoan Lương Thị Mỹ Hạnh

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AJCC American Joint Committee on Cancer

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 14

1.1 Giải phẫu, mô học, sinh lý tuyến tụy 14

1.1.1 Giải phẫu tuyến tụy 14

1.1.2 Mô học tuyến tụy 15

1.1.3 Sinh lý của tụy ngoại tiết 18

1.2 Một số đặc điểm dịch tễ học ung thư tụy 19

1.2.1 Trên thế giới 19

1.2.2 Tại Việt Nam 19

1.2.3 Một số yếu tố làm tăng nguy cơ ung thư tụy 19

1.3 Phân loại u tụy ngoại tiết theo WHO 2000 20

1.4 Phân loại giai đoạn theo TNM của u tụy ngoại tiết 22

1.4.1 Phân loại theo TNM 22

1.4.2 Phân nhóm giai đoạn của u tụy ngoại tiết 23

1.4.3 Phân độ mô học của UTBM tụy ngoại tiết 24

1.5 Đặc điểm đại thể và vi thể các type ung thư biểu mô tụy 24

1.5.1 Ung thư biểu mô tuyến ống 24

1.5.2 Ung thư biểu mô tuyến nang thanh dịch 28

1.5.3 Ung thư biểu mô tuyến nang nhầy 28

1.5.4 Ung thư biểu mô nhầy - nhú nội ống 30

1.5.5 Ung thư biểu mô tế bào túi tuyến 31

1.5.6 U nguyên bào tụy 33

1.5.7 Ung thư biểu mô đặc giả nhú 34

1.6 Một số dấu ấn miễn dịch dùng trong chẩn đoán UTBM tụy 35

1.6.1 Cytokeratin 35

1.6.2 Vimentin 36

1.6.3 Neuron specific enolase (NSE) và Synaptophysin 36

1.6.4 Mucin 36

1.6.5 Gen P53 37

1.6.6 CEA, CA19-9 37

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.1 Đối tượng nghiên cứu 38

2.1.1 Đối tượng 38

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn 38

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 38

2.1.4 Cỡ mẫu 39

2.2 Phương pháp nghiên cứu 39

2.3 Địa điểm thực hiện 42

2.4 Các chỉ số nghiên cứu 42

2.4.1 Đặc điểm chung 42

2.4.2 Đặc điểm hình thái học 42

2.5 Phân tích và xử lí số liệu 43

2.6 Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu 43

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44

3.1 Đặc điểm chung về tuổi, giới và tiền sử lâm sàng 44

3.1.1 Đặc điểm về tuổi 44

3.1.2 Đặc điểm về giới 44

3.1.3 Tiền sử 45

3.2 Đặc điểm đại thể và mô bệnh học 45

3.2.1 Đặc điểm đại thể và một số mối liên quan 45

3.2.2 Mô bệnh học và một số mối liên quan 49

3.3 Đặc điểm xâm nhập và di căn của ung thư biểu mô tụy 57

3.4 Nhuộm hóa mô miễn dịch 66

Chương 4: BÀN LUẬN 67

4.1 Về đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 67

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 67

4.1.2 Đặc điểm về tiền sử lâm sàng 68

4.2 Đặc điểm đại thể và mô bệnh học của nhóm nghiên cứu 69

4.2.1 Đặc điểm đại thể 69

4.2.2 Type mô học, độ mô học và một số mối liên quan 73

4.3 Đặc điểm xâm nhập, di căn của UTBM tụy và một số mối liên quan 81

4.3.1 Đặc điểm xâm nhập và di căn 81

4.3.2 Một số mối liên quan 82

4.4 Vai trò của nhuộm HMMD 84

KẾT LUẬN 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân (BN) theo nhóm tuổi 44

Bảng 3.2 Kích thước u 46

Bảng 3.3 Mật độ, cấu trúc u 46

Bảng 3.4 Giới hạn đại thể u 47

Bảng 3.5 Mối liên quan giữa vị trí và cấu trúc đại thể của u 48

Bảng 3.6 Mối liên quan giữa vị trí u và kích thước u 48

Bảng 3.7 Tỷ lệ các type mô bệnh học 49

Bảng 3.8 Độ mô học của u 54

Bảng 3.9 Giới hạn vi thể u 55

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa type mô bệnh học và vị trí u 55

Bảng 3.11 Mối liên quan giữa các biến thể của UTBM tuyến ống và vị trí u 56 Bảng 3.12 Mối liên quan giữa độ mô học u và kích thước u 56

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa type mô học và giới hạn đại thể của u 57

Bảng 3.14 Vị trí xâm nhập và/hoặc di căn 57

Bảng 3.15 Vị trí u và sự xâm nhập tạng lân cận 60

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa vị trí u và đặc điểm xâm nhập và/hoặc di căn 60

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa giới hạn đại thể u và tình trạng xâm nhập và/hoặc di căn của u 61

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa kích thước u và tình trạng XN, di căn 61

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa kích thước u và tình trạng xâm nhập, di căn trong UTBM tuyến ống 62

Bảng 3.20 Tình trạng XN-DC của từng type mô bệnh học 62

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa type mô bệnh học và sự xâm nhập thần kinh 63

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa type mô học và sự xâm nhập mạch của u 63

Bảng 3.23 Mối liên quan giữa type mô học và di căn hạch 64

Bảng 3.24 Mối liên quan giữa các type UTBM tuyến và di căn hạch 64

Bảng 3.25 Mối liên quan giữa xâm nhập mạch và thần kinh 65

Bảng 3.26 Mối liên quan giữa xâm nhập thần kinh và di căn hạch 65

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 44 Biểu đồ 3.2 Phân bố BN theo tiền sử lâm sàng 45 Biểu đồ 3.3 Phân bố BN theo vị trí u 45

DANH MỤC ẢNH

Ảnh 3.1 Đầu tụy, cấu trúc đặc 47

Ảnh 3.2 U đuôi tụy, cấu trúc đặc – nang 36

Ảnh 3.3 U đuôi tụy, cấu trúc đặc - nanghoại tử, chảy máu 47

Ảnh 3.4 UTBM tuyến kém biệt hóa 50

Ảnh 3.5 UTBM tuyến nang thanh dịch 39

Ảnh 3.6 UTBM tế bào túi tuyến 50

Ảnh 3.7 UTBM đặc giả nhú 51

Ảnh 3.8 U nguyên bào tụy 51

Ảnh 3.9 UTBM tuyến vảy 52

Ảnh 3.10 UTBM tuyến nhầy không thuộc nang 52

Ảnh 3.11 UTBM không biệt hóa có TB khổng lồ dạng HCB 53

Ảnh 3.12 UTBM không biệt hóa có TB khổng lồ dạng HCB 53

Ảnh 3.13 UTBM không biệt hóa 43

Ảnh 3.14 UTBM không biệt hóa 54

Ảnh 3.15 UTBM đặc giả nhú 58

Ảnh 3.16 UTBM tuyến vảy xâm nhập thần kinh 58

Ảnh 3.17 UTBM tuyến ống 59

Ảnh 3.18 UTBM tuyến ống 59

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư tụy, chủ yếu là ung thư biểu mô (UTBM), xuất phát từ tụy ngoại tiết, là một trong những ung thư phổ biến và có tiên lượng xấu nhất

Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2003, ung thư tụy đứng thứ 14 trong các ung thư hay gặp nhất với 216.000 trường hợp mới mắc

và 213.000 ca tử vong mỗi năm [62]

Tại Mỹ, mặc dù chỉ có 32.000 trường hợp mới mắc hàng năm nhưng ung thư tụy đứng thứ 2 trong các nguyên nhân chết do ung thư tiêu hóa, đứng thứ 5 trong các nguyên nhân chết do ung thư nói chung Tỷ lệ sống sau 5 năm chỉ 1-2%, tuy thời gian gần đây có tăng lên, song không quá 7% [57]

Tại Pháp, hàng năm có 3000 người chết do ung thư tụy [9]

Tại Nhật, ung thư tụy hiện nay nằm trong 5 nguyên nhân tử vong do ung thư, đứng hàng đầu ở đàn ông và thứ 6 ở đàn bà, lấy đi sinh mạng của 22.000 người mỗi năm, chiếm hơn 10% cái chết do ung thư [55]

Tổ chức Y tế thế giới (WHO) trên cơ sở các thành tựu về hóa mô miễn dịch (HMMD) và di truyền phân tử, đã tổng kết và đưa ra phân loại mô bệnh học các khối u tụy ngoại tiết, mới nhất cho đến thời điểm này là phân loại năm 2000

Tại Việt Nam, theo thống kê của Bệnh viện Ung bướu Hà nội, ung thư tụy đứng thứ 4 trong ung thư tiêu hóa [2] Mặc dù vậy, các nghiên cứu về ung thư tụy ở nước ta còn nhiều hạn chế, nhất là về giải phẫu bệnh

Tuy có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, điều trị ung thư tụy, song do bệnh tiến triển âm thầm, khi phát hiện ra thường ở giai đoạn muộn, không còn khả năng cắt bỏ Mặt khác, các kỹ thuật chọc hút tế bào, sinh thiết để chẩn đoán giải phẫu bệnh trước mổ ở nước ta hiện còn gặp nhiều khó khăn do tụy nằm sâu trong ổ bụng Bởi thế, chẩn đoán giải phẫu bệnh u tụy hầu như chỉ dừng lại ở các bệnh phẩm phẫu thuật (trên các bệnh nhân được đánh giá là có khả năng điều trị phẫu thuật)

Một số tác giả nghiên cứu về ung thư tụy như Đỗ Trường Sơn, Phạm Thị Hoàng Anh [2,7], song, đó là các nghiên cứu về chẩn đoán lâm sàng và điều trị Trên phương diện giải phẫu bệnh, hiện có nghiên cứu của Trần Ngọc Minh về u đặc giả nhú của tụy (trong đó có ung thư biểu mô đặc giả nhú),

Phạm Thị Thùy nghiên cứu đánh giá hiệu quả của chọc hút tế bào kim nhỏ trong chẩn đoán u tụy [6,8] Về phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tụy theo Tổ chức Y tế thế giới năm 2000, chưa có nghiên cứu nào được công bố ở nước ta

Góp phần tìm hiểu về các đặc điểm hình thái của ung thư tụy, chúng tôi

tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu giải phẫu bệnh học ung thư biểu mô

tụy tại bệnh viện Việt Đức” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả hình thái đại thể, type mô học, độ mô học ung thư biểu mô tụy 2.Nhận xét một số đặc điểm về xâm nhập và di căn của ung thư biểu mô tụy

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Giải phẫu, mô học, sinh lý tuyến tụy

1.1.1 Giải phẫu tuyến tụy

Hình 1.1: Hình ảnh giải phẫu của tụy [27]

Tụy có hình búa thon dài, nằm ở vùng thượng vị và hạ sườn trái, trong khoang sau phúc mạc, ngang mức đốt sống lưng I và II Ở người lớn, tụy nặng 70-90g, dài 12-15 cm, dày 2-3 cm, tụy được chia thành 4 phần : Đầu, cổ, thân

và đuôi tụy

+ Đầu tụy: nằm trong khung tá tràng, gồm hai mặt trước và sau Mặt

trước được che phủ bởi môn vị ở phía trên và đại tràng ngang ở phía dưới Mặt sau đầu tụy có một rãnh lõm để đoạn dưới ống mật chủ nằm gọn trong đó

Động mạch mạc treo tràng trên

Tá tràng

Tĩnh mạch mạc treo tràng trên Bóng Vater

+ Cổ tụy : nằm trước đốt sống thắt lưng thứ nhất, dài 1,5- 2cm, mặt sau

là tĩnh mạch cửa được tạo nên bởi sự hợp lưu tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh mạch lách

+ Thân tụy : nằm vắt chéo hướng sang trái, ngang mức đốt sống lưng I

Mặt trước thân tụy tiếp xúc với lá sau của hậu cung mạc nối Mặt sau thân tụy

là động mạch mạc treo tràng trên, tĩnh mạch lách, động mạch chủ và tĩnh mạch thận trái

+ Đuôi tụy : là phần di động duy nhất của tụy, hướng tới cuống lách

Ống tụy chính (ống Wirsung) : bắt đầu từ đuôi tụy chạy dọc theo tuyến tụy, trên đường đi nó nhận tất cả các ống nhánh từ mọi phía đổ về, cùng với đoạn cuối ống mật chủ đổ vào tá tràng ở bóng Vater

Ống tụy phụ (ống Santorini) được coi là một nhánh của ống tụy chính, một đầu tách ra từ ống tụy chính và đầu kia đổ vào tá tràng ở núm tá bé [5]

1.1.2 Mô học tuyến tụy

Tuyến tụy là một tuyến lớn nhất phụ thuộc ruột non Đầu tuyến tụy dính vào đoạn giữa tá tràng

Tụy gồm có: phần ngoại tiết, mỗi ngày chế tiết khoảng 100-200ml dịch tiêu hóa và phần nội tiết, đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sự chuyển hóa chất hydrat carbon của cơ thể Hai chức năng của tụy nội tiết và ngoại tiết được thực hiện bởi hai nhóm tế bào khác nhau về cấu tạo và chức năng nhưng có chung nguồn gốc là nội bì Phần ngoại tiết là loại tuyến nang (túi) chia nhánh (kiểu chùm nho), nằm trong các tiểu thùy Nhiều ống bài xuất lớn hơn nằm trong vách gian tiểu thùy Các ống bài xuất gian tiểu thùy đổ vào ống bài xuất cái: Ống Santorini và ống Wirsung Phần nội tiết gọi là tụy nội tiết được đại diện bởi những khối nhỏ tế bào gọi là tiểu đảo Langerhans cũng nằm trong tiểu thùy, rải rác giữa đám nang tuyến

1.1.2.1 Tụy ngoại tiết

Gồm những nang tuyến và ống bài xuất

Những nang tuyến

Những nang tuyến chế tiết các sản phẩm để bài xuất ra ngoài Những nang này có hình cầu hay hình ống ngắn Thành của nang tuyến được lợp bởi hai loại tế bào Lòng của nang tuyến thay đổi tùy thuộc vào điều kiện hoạt động chức năng của tuyến: lòng nang tuyến hẹp khi nang tuyến ở giai đoạn nghỉ, lòng nang tuyến rộng khi hoạt động bài tiết tích cực

- Những tế bào tuyến (tế bào chế tiết), gồm một hàng tế bào hình tháp nằm trên màng đáy Nhân tế bào hình cầu nằm gần cực đáy hơn cực ngọn Vùng cực ngọn tế bào chứa đầy những hạt hay những giọt chất chế tiết Ở những tiêu bản nhuộm bằng xanh methylen, bào tương vùng đáy tế bào được nhuộm đậm và có sự tập chung nhiều Ribonucleoprotein Bộ Golgi nằm ở vùng trên gần nhân và có sự thay đổi không chỉ về kích thước mà cả về vị trí trong các điều kiện sinh lý khác nhau Những hạt hay giọt chất sinh men có nguồn gốc từ vùng bộ Golgi Những hạt nói trên trở nên rất nhiều ở những động vật bị nhịn đói và ngay sau một bữa ăn thịnh soạn hay sau khi tiêm pilocarpin Sau khi những hạt sinh enzym đã bài xuất ra khỏi tế bào, bộ Golgi phát triển lên và những giọt chế tiết mới được hình thành

Dưới kính hiển vi điện tử, người ta thấy nửa đáy tế bào có nhiều ống xếp song song lưới nội bào có hạt Trong nền bào tương có nhiều ribosom tự

do, những ti thể dài có nhiều mào và có nhiều hạt đậm trong nền Ở trên mặt

tự do, thường có những vi nhung mao ngắn, thấp có hướng khác nhau

- Những tế bào trung tâm nang tuyến : các tế bào trung tâm nang tuyến không xếp thành lớp liên tục Những tế bào này có dạng dẹt, hình sao hay hình thoi, bào tương sáng màu, nhân nhuộm màu base rất đậm Những tế bào này nằm trên cực ngọn các tế bào nang Trong tiêu bản nhuộm Hematoxilin - Eosin (H&E) thông thường chỉ nhìn rõ nhân tế bào

Những ống bài xuất

- Ống trung gian: là những ống nhỏ, ngắn và vách được lợp bởi biểu

mô hình khối vuông Ống trung gian tiếp với một hay nhiều nang tuyến Tế bào trung tâm nang tuyến chính là những tế bào lợp vách ống trung gian phần nằm trong nang tuyến

- Ống bài xuất trong tiểu thùy: nối tiếp với ống trung gian, lòng ống đều đặn, thành ống được lợp bởi biểu mô hình khối vuông hay hình trụ Lớp biểu

mô lợp thành ống có tính chất chế tiết rõ rệt

- Ống bài xuất gian tiểu thùy: cỡ nhỏ, lòng rộng, vách lợp bởi biểu mô hình khối vuông hay trụ, chung quanh là màng đáy, phía ngoài màng đáy là

mô liên kết tạo thành một vỏ xơ dày

- Ống bài xuất lớn và những ống cái: lòng ống rộng, vách lợp bởi biểu

mô trụ đơn, giống biểu mô ruột non (có tế bào mâm khía và tế bào hình đài tiết nhầy) Xung quanh biểu mô lợp có màng đáy bọc Ngoài màng đáy là vỏ

xơ chun bọc, trong có những sợi cơ trơn có hướng vòng

1.1.2.2 Tụy nội tiết (tiểu đảo Langerhans)

Xen vào giữa các nang tuyến tụy ngoại tiết người ta có thể gặp những đám nhỏ gồm những tế bào nội tiết và rất nhiều mao mạch tạo thành những tiểu đảo Langerhans Mỗi tiểu đảo là một khối có đường kính 100-300 micromet được tạo thành bởi những đáy tế bào tuyến nối với nhau thành lưới

tế bào xen kẽ với lưới mao mạch kiểu xoang

Ở tụy người trưởng thành, có khoảng từ 1 triệu đến 2 triệu tiểu đảo, chiếm khoảng 1,5% thể tích tuyến tụy Ở đuôi tụy, số tiểu đảo nhiều hơn ở thân hoặc ở đầu tụy Loại tiểu đảo có những dây tế bào chạy quanh co chiếm chủ yếu ở đầu tụy; loại tiểu đảo hình tròn hoặc hình trứng chiếm chủ yếu ở thân và đuôi tụy

Các tiểu đảo có thể được định ranh giới bởi một lớp mỏng sợi võng bao quanh mô tuyến, nhưng có rất ít sợi võng có mặt bên trong tiểu đảo

Bằng các phương pháp hóa mô và hiển vi điện tử, người ta phân biệt được trong dãy tế bào có bốn loại tế bào chứa hạt trong bào tương : tế bào A mang hạt alfa, tế bào B mang hạt beta, tế bào D mang hạt delta và tế bào PP là

tế bào tạo pancreatic polypeptid [3]

1.1.3 Sinh lý của tụy ngoại tiết

Tụy ngoại tiết chế tiết ra dịch tụy, một chất lỏng kiềm tính, gồm các loại muối Canxi, Natri và các enzym : protease, amylase, và lipase, những enzym tiêu hóa ba loại chất dinh dưỡng : protein, carbohydrate và lipid Những enzym tiêu protein tạo thành 70% enzym trong dịch tụy (kể cả trypsin, chymotrypsin và elastase) Enzym amylase của tụy thủy phân tinh bột và glycogen thành dissacharid Enzym lipase của tụy làm các triglycerid chuyển thành những acid béo và glycerol

Amylase và lipase được tụy chế tiết dưới dạng hoạt động còn những enzym tiêu protein được chế tiết dưới dạng những tiền chất chưa có khả năng hoạt động Do đó, trong ruột non, enterokinase của niêm mạc ruột chuyển chất trypsinogen thành trypsin là enzym có khả năng hoạt động Đồng thời, chất trypsin đến lượt mình có khả năng hoạt hóa tất cả những tiền enzym tiêu protein khác

Các enzym của tụy khi vẫn còn ở trong tế bào của nang đều được bao bởi một màng, nghĩa là chúng vẫn ở dạng tiền enzym không hoạt động, do đó không gây tổn thương cho tụy Nhưng trong điều kiện bệnh lý, các tiền enzym

có thể chuyển thành enzym hoạt động Các enzym này có khả năng tiêu hủy ngay chính bản thân tuyến tụy [1]

1.2 Một số đặc điểm dịch tễ học ung thƣ tụy

1.2.1 Trên thế giới

Ung thư tụy chiếm 2-4% tổng số các ung thư nói chung

Ung thư biểu mô tụy gặp ở nam nhiều hơn ở nữ (1,5/1), thường ở tuổi trung niên, hiếm gặp ở độ tuổi < 45

Vị trí u chủ yếu là ở đầu tụy, hiếm gặp ở thân, đuôi tụy

Type mô bệnh học chính là ung thư biểu mô tuyến ống (khoảng 85%) Theo báo cáo của WHO năm 2003, ung thư tụy đứng thứ 14 trong các ung thư hay gặp nhất với 216.000 trường hợp mới mắc và 213.000 ca tử vong mỗi năm [15]

Ung thư tụy là loại ung thư phổ biến thứ 11 ở Mỹ và 80% các trường hợp gặp ở lứa tuổi trên 60, không phổ biến ở lứa tuổi dưới 40 Khoảng 32.000 trường hợp mới mắc mỗi năm, trong đó, 2/3 các trường hợp chẩn đoán ung thư tụy thuộc lứa tuổi trên 70

Tại Pháp, hàng năm có 3000 người chết do ung thư tụy [9]

Ở Nhật, mỗi nam và mỗi nữ có cơ hội 50:50 phát triển ung thư trong thời gian sống của họ, so với Mỹ là 1 trong 3 Ung thư tụy, hiện nay nằm trong 5 nguyên nhân tử vong do ung thư, đứng hàng đầu ở đàn ông và thứ 6 ở đàn bà, lấy đi sinh mạng của 22.000 người mỗi năm, chiếm hơn 10% trường hợp tử vong do ung thư [55]

1.2.2 Tại Việt Nam

Tại Việt Nam, chưa có nhiều thống kê cụ thể trên cả nước Theo ước tính của Bệnh viện Ung bướu Hà nội, ung thư tụy đứng thứ 4 trong ung thư tiêu hóa nói chung [2]

1.2.3 Một số yếu tố làm tăng nguy cơ ung thư tụy

- Hút thuốc

Hút thuốc lá được cho là làm tăng nguy cơ ung thư 20% các ung thư tụy có liên quan đến thuốc lá

Khói thuốc lá có chứa hóa chất nitrosamine, một chất gây ung thư Chúng có thể tìm thấy trong một số đồ ăn, thức uống các nhà khoa học chưa giải thích được tại sao hút thuốc làm tăng nguy cơ ung thư tụy, song họ cho rằng có lẽ là do chất nitrosamine [21, 28]

Một nghiên cứu rộng rãi ở Anh chỉ ra rằng nếu 1 người hút 25 điếu thuốc lá một ngày thì nguy cơ tăng lên gấp đôi nguy cơ ở người không hút, trong khi người hút trên 25 điếu một ngày thì nguy cơ tăng lên 3 lần

- Trọng lượng cơ thể và luyện tập

Thừa cân làm tăng nhẹ nguy cơ ung thư tụy Ít vận động cũng có thể làm tăng nguy cơ

- Tiền sử gia đình

Mặc dù đây là yếu tố không thường xuyên, đôi khi ung thư tụy có xu hướng gia đình Liên quan đến gen có thể gặp 1 trong 10 trường hợp ung thư tụy

1.3 Phân loại u tụy ngoại tiết theo WHO 2000

Năm 1996, tổ chức Y tế thế giới đưa ra bảng phân loại mô bệnh học u tụy ngoại tiết và đã được sử dụng rộng rãi nhưng phân loại này còn nhiều hạn chế Bởi vậy, Tổ chức Y tế thế giới năm 2000, qua tổng hợp các đặc điểm hình thái học kết hợp với thành tựu nghiên cứu về HMMD và di truyền phân

tử, đã đưa ra phân loại mới nhất về u tụy như sau

Các u biểu mô

Lành tính

- U tuyến nang thanh dịch 8441/0

- U tuyến nang nhầy 8470/0

- U tuyến nhầy - nhú nội ống 8453/0

- U quái trưởng thành 9080/0

Giáp biên (không chắc chắn tiềm năng ác tính)

- U nang nhầy với loạn sản vừa 8470/1

- U nhầy nhú nội ống với loạn sản vừa 8453/1

- U đặc giả nhú 8452/1

Ác tính

- Ung thư biểu mô tuyến ống 8500/3

+ Ung thư biểu mô nhầy không thuộc nang 8480/3

+ Ung thư biểu mô tế bào nhẫn 8490/3

+ Ung thư biểu mô tuyến vảy 8560/3

+ Ung thư biểu mô không biệt hóa 8020/3

+ Ung thư biểu mô không biệt hóa có tế bào khổng lồ giống hủy cốt bào 8035/3

+ Ung thư biểu mô hỗn hợp dạng ống - nội tiết 8154/3

- Ung thư biểu mô tuyến nang thanh dịch 8441/3

- Ung thư biểu mô tuyến nang nhầy

- Ung thư biểu mô tế bào túi tuyến 8550/3

+ Ung thư biểu mô tuyến nang tế bào túi tuyến 8551/3

+ Ung thư biểu mô hỗn hợp túi tuyến – nội tiết 8154/3

- U nguyên bào tụy 8971/3

- Ung thư biểu mô đặc giả nhú 8452/3

- Các loại khác

Phân loại năm 2000 loại bỏ tổn thương loạn sản nặng trong phân loại nặm 1996, xếp ung thư biểu mô không biệt hóa với tế bào khổng lồ như hủy cốt bào vào các biến thể của ung thư biểu mô tuyến ống [41, 58]

Năm 2007, có phân loại mô bệnh học u tụy của Ralph H Hruban và

CS, khá chi tiết, có một số đặc điểm cơ bản giống với phân loại 2000 của WHO, bổ sung thêm một type mới, đó là u tuyến ống nội ống (intraductal tubular neoplasm) với các mức độ từ loạn sản độ thấp đến ung thư tại chỗ, ung thư xâm nhập Các u này tồn tại dưới dạng polyp trong lòng các ống bài xuất, có thể xuất hiện đơn độc hoặc kết hợp cùng các khối u biểu mô nhú – nhầy nội ống Mặt khác, phân loại này cũng bổ sung thêm hai biến thể của UTBM tuyến ống – đó là ung thư biểu mô dạng gan và UTBM tủy Ngoài ra, phân loại này còn có một số quan điểm không thống nhất với phân loại của WHO 2000 [54]

1.4 Phân loại giai đoạn theo TNM của u tụy ngoại tiết

1.4.1 Phân loại theo TNM (T: Primary tumour, N: Regional Lymph Nodes,

M: Distant Metastastis)

U tiên phát (T)

TX = U nguyên phát không xác định được

T0 =Không xác minh u nguyên phát

Tis = Ung thư biểu mô tại chỗ

T1 =U giới hạn ở tụy kích thước lớn nhất 2cm hoặc nhỏ hơn

T2 =U giới hạn ở tụy kích thước lớn hơn 2cm

T3 = Khối u lan rộng trực tiếp đến bất cứ nơi nào dưới đây: Tá tràng,

ống mật chủ, mô xung quanh tụy(vùng ngoại vi sau phúc mạc bao gồm mạc nối lớn, mạc treo đại tràng, mạc nối lớn và nhỏ, màng bụng Trực tiếp xâm nhập vào ống mật chủ và tá tràng bao gồm cả bóng Vater)

T4 = Khối u lan rộng trực tiếp đến bất cứ nơi nào trong số cơ quan sau:

Dạ dày, lách, đại tràng, các mạch máu lớn lân cận (tĩnh mạch cửa, động mạch thận tạng, mạc treo tràng trên, những động , tĩnh mạch gan chung, nhưng không lan tới mạch máu của lách)

Hạch bạch huyết vùng (N)

NX = Không xác định được hạch bạch huyết vùng

N0 = Không có di căn hạch bạch huyết vùng

1.4.2 Phân nhóm giai đoạn của u tụy ngoại tiết

Giai đoạn 0 Tis, N0, M0

Giai đoạn I T1, N0, M0

T2, N0, M0 Giai đoạn II T3, N0, M0

Giai đoạn III T2, N1, M0

T3, N1, M0 Giai đoạn IVa T4, N bất kỳ, M0

Giai đoạn IVb T bất kỳ, N bất kỳ, M1 [28,58]

1.4.3 Phân độ mô học của UTBM tụy ngoại tiết

- Theo phân loại kinh điển của Broder (1975), có bốn độ:

Độ I: Trên 75% các tế bào biệt hóa (biệt hóa rõ)

Độ II: Từ 50-75% tế bào biệt hóa (biệt hóa vừa)

Độ III: Từ 25-50% tế bào biệt hóa (biệt hóa kém)

Độ IV: Dưới 25% tế bào biệt hóa (không biệt hóa)

- Theo phân loại của Klöppel (1985): dựa vào cấu trúc tuyến, mức độ không điển hình của nhân, hoạt động nhân chia , được AJCC (2006) rút gọn như sau:

Độ I: > 95% mô u là cấu trúc tuyến (biệt hóa rõ)

Độ II: 50-95% mô u là các cấu trúc tuyến (biệt hóa vừa)

Độ III: < 50% mô u là các cấu trúc tuyến (biệt hóa kém) Như vậy, ung thư biểu mô tế bào nhẫn xếp vào độ III, ung thư biểu mô không biệt hóa là độ IV Độ mô học cũng được chia thành hai mức: độ mô học thấp (độ I, II) và độ mô học cao (độ III, IV)

Thực tế áp dụng phân loại Klöppel cho thấy, độ mô học có giá trị tiên lượng Các u có độ mô học cao (độ III, IV) là một yếu tố tiên lượng xấu [53, 58]

1.5 Đặc điểm đại thể và vi thể các type ung thƣ biểu mô tụy

1.5.1 Ung thư biểu mô tuyến ống (Ductal adenocarcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến ống xuất phát từ tế bào biểu mô tuyến ống của tụy, chiếm 85% các ung thư tụy

- Đại thể: ranh giới u không rõ (khó xác định kích thước), cứng chắc, màu trắng xám, xâm lấn có tính chất cục bộ, 25% u ở đầu tụy có xâm lấn tá tràng; nếu tiến triển, có thể không xác định được vị trí nguyên phát là ở tụy, bóng Vater hay ống mật chung; 20% u có nhiều khối Tuy nhiên, đã có trường hợp báo cáo u xâm lấn lách ở dạng thoái hóa nang [33]

-Vi thể: mô u gồm các cấu trúc tuyến ống đơn lẻ được bao quanh bởi

mô đệm Lòng các tuyến rõ với những dấu hiệu không điển hình và tăng sinh

xơ rộng rãi trong mô đệm Một số vùng u có thể sản xuất chất nhầy trong các cấu trúc ống Phần tụy lành có thể teo, xâm nhập viêm mạn tính, xơ hóa, dãn ống tụy do khối u chèn ép gây tắc [58, 30]

*Mức độ biệt hóa của u phụ thuộc vào mức biệt hóa của các tuyến, được chia làm 3 loại: biệt hóa rõ, biệt hóa vừa, kém biệt hóa

Biệt hóa rõ: phần cực ngọn tế bào lợp các cấu trúc tuyến ống có các hạt chất nhầy, cực đáy có các không bào nhày, có thể biểu hiện hiền lành nhưng kích thước và phân bố không đều, mô đệm tăng sinh xơ, nhân đa hình thái với hạt nhân rõ, mất cực tính, nhân chia

Biệt hóa vừa, kém biệt hóa: các cấu trúc tuyến biệt hóa vừa và kém biệt hóa chiếm phần lớn với cấu trúc tuyến nhỏ, dạng mắt sàng…, kiểu “thui chột”

*Tính chất xâm nhập: mô u xâm dọc theo bó sơi thần kinh, với các cấu trúc tuyến biệt hoá hơn, là nguyên nhân gây đau lưng, tiên lượng xấu Khoảng 50% u có xâm nhập bạch mạch

- Nhuộm HMMD: tế bào u dương tính với: MUC1, MUC3, MUC5/6,

CK, EMA, CEA, CA19-9, CK7, CA125 (48%); âm tính với: CK20, estrogen receptor, MUC2, các marker thần kinh - nội tiết và các marker chỉ điểm các enzyme của tụy [58]

- DT phân tử: đột biến gen Kras tại bộ ba mã hóa 12 [58,17,45]

1.5.1.1 Ung thư biểu mô tuyến nhầy không thuộc nang (Mucinous noncystic adenocarcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến nhầy không thuộc nang còn được gọi là ung thư biểu mô nhầy hay ung thư biểu mô gelatin U gồm phần lớn (trên 50%) các tế bào biểu mô ác tính trôi nổi trong bể chất nhầy với các ổ xâm nhập nhầy 1cm hoặc hơn [58, 12]

- Đại thể: thường u mềm, đường kính trung bình 5cm Vị trí thường gặp của u là đầu tụy, nhiều khi kết hợp với u nhầy – nhú nội ống hoặc u tuyến ống – lông nhung của bóng Vater hoặc tá tràng, khối u nang nhầy

- Vi thể: tế bào u không điển hình ở mức cao và nằm trong chất nhầy, sắp xếp tạo các đám dạng sàng, các tế bào nhẫn (không có trong mô đệm), các ống nhỏ, thường có xâm nhập mạch

- Nhuộm HMMD: dương tính với MUC2, CEA; âm tính với MUC1

- DT phân tử: đột biến Kras ở vị trí 4/12; p53 ở vị trí 2/9

1.5.1.2 Ung thư biểu mô tế bào nhẫn (Signet ring cell carcinoma)

- Vi thể: thành phần nổi bật là các tế bào hình tròn, rời rạc, chế nhầy nội bào, nhân thường lệch về một phía sát với bào tương Tế bào u có tính chất lan tỏa, xấm lấn [58, 30]

* Nguyên tắc bắt buộc là cần tìm ung thư nguyên phát từ vú hoặc dạ dày trước khi chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào nhẫn nguyên phát tại tụy

1.5.1.3 Ung thư biểu mô tuyến - vảy (adenosquamous carcinoma)

Là u hiếm gặp, tỷ lệ nam: nữ = 2:1, tuổi trung bình 65 Tiên lượng tồi hơn các ung thư biểu mô tuyến ống thông thường: thời gian sống sót trung bình 6 tháng [58]

- Vi thể: có cả hai thành phần tuyến và tế bào vảy ác tính

- Nhuộm HMMD: CK903 và CD44 làm nổi bật phần biểu mô vảy, những dấu ấn khác cũng tương tự như trong các ung thư biểu mô tuyến ống thông thường

* Cần chẩn đoán phân biệt với:

- U tuyến gai (adenoacanthomas): u này có thành phần biểu mô vảy lành tính

- Ung thư biểu mô vảy sừng hóa và không sừng hóa

- Ung thư biểu mô dạng đáy

1.5.1.4 Ung thư biểu mô không biệt hóa (undifferentiated carcinoma)

Chiếm 7% các tổn thương ác tính của tụy – không nội tiết, gặp ở nam nhiều hơn nữ

- Vi thể: gồm UTBM không biệt hóa (bất thục sản - anaplastic), ung thư biểu mô không biệt hóa có tế bào khổng lồ dạng tế bào hủy xương, ung thư biểu mô không biệt hóa dạng ung thư liên kết và biến thể ung thư biểu mô – liên kết

*Ung thư biểu mô không biệt hóa- bất thục sản (Undifferentiated carcinoma – anaplastic): u đa dạng với các tế bào rời rạc, nhân quái, tế bào khổng lồ nhiều nhân (không có dạng tế bào hủy xương, mà giống như ung thư biểu mô có tế bào khổng lồ ở phổi, thượng thân, gan); có sự xâm nhập dày đặc các tế bào viêm – chủ yếu loại bạch cầu trung tính) Nhuộm HMMD: dương tính với EMA, keratin

*Ung thư biểu mô không biệt hóa có tế bào khổng lồ dạng hủy cốt bào (Undifferentiated carcinoma – Osteoclastic giant cell): hình thái khác hẳn với ung thư biểu mô không biệt hóa bất thục sản, tiên lượng tốt hơn, cũng có trường hợp cùng tồn tại với ung thư biểu mô không biệt hóa loại bất thục sản

Mô u có 5 thành phần tế bào: tế bào khổng lồ dạng hủy cốt bào, tế bào lớn đa hình thái, tế bào đơn nhân giống mô bào, tế bào đơn nhân không điển hình (nhân giống như nhân của tế bào lớn đa hình thái), các tế bào ung thư biểu mô ống Nhuộm HMMD và DT phân tử: tế bào khổng lồ dạng hủy cốt bào: CD68(+), keratin (-), không có đột biến Kras; tế bào lớn đa hình thái (không thường xuyên có mặt): CD68(-), thường có đột biến Kras; tế bào đơn nhân giống mô bào: CD68(+), keratin (+), thường có đột biến Kras; tế bào đơn nhân không điển hình: CD68(-), thường có đột biến Kras; các tế bào ung thư biểu mô ống: CD68(-), đột biến Kras như tế bào lớn đa hình thái và tế bào đơn nhân không điển hình [58, 30]

*Ung thư biểu mô không biệt hóa loại biểu mô – liên kết / ung thư biểu

mô dạng ung thư mô liên kết (sarcomatoid carcinoma): là u hiếm, không đến

10 trường hợp đã được báo cáo năm 2003 Hai thành phần: biểu mô / tuyến và thành phần dạng ung thư liên kết (sarcoma) Ngoài ra, có thể có các thành phần biệt hóa dị loại như sụn, xương, cơ vân

1.5.2 Ung thư biểu mô tuyến nang thanh dịch ( Serous cystadenocarcinoma)

Là các khối u ác tính, gồm các tế bào biểu mô nang giàu glycogen, có khả năng sản xuất chất dịch loãng tương tự như huyết thanh Bệnh căn còn chưa rõ [58, 30]

- Đại thế: trong các báo cáo, u có dạng xốp, kích thước thay đổi từ 12cm, có u đã di căn gan và hạch [47, 39] Xâm lấn lách, di căn thành dạ dày cũng được phát hiện trong 1 trường hợp

2,5 Vi thể: u có thể có giới hạn rõ, gồm các nang được lót bởi một hàng tế bào dẹt hoặc hình khối vuông với bào tương sáng chứa glycogen (nhuộm PAS dương tính), hiếm thấy bào tương ưa acid Có thể có nhú nhô vào lòng nang

Tế bào u có nhân tròn hoặc bầu dục, hầu hết không điển hình ở mức độ nhẹ, không thấy hoạt động nhân chia Mô đệm nghèo [58]

Cần phải chỉ ra được bằng chứng xâm nhập mạch, di căn hoặc xâm lấn

cơ quan lân cận Hầu hết các báo cáo về di căn cho thấy vị trí thường gặp là hạch và gan, xâm nhập dạ dày và lách là phổ biến

1.5.3 Ung thư biểu mô tuyến nang nhầy (Mucinous cystadenocarcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến nang nhầy của tụy là u hiếm gặp, chiếm dưới 1% các u ác tính ở tụy Di căn u thường giới hạn trong ổ bụng, khi di căn tới buồng trứng có thể như một giả ung thư tiên phát của buông trứng [58]

Dịch nang có hàm lượng CEA và độ nhớt cao Còn hàm lượng amylase thấp hơn u tuyến vi nang và giả nang; hàm lượng elastase I thấp hơn giả nang

Có thế xuất hiện kết hợp với ung thư biểu mô không biệt hóa hoặc ung thư liên kết của mô đệm nhưng hiếm

Gồm ung thư tại chỗ và ung thư xâm nhập

- Đại thể: khối u lớn (trung bình 10cm), thường ở thân và đuôi tụy, nhiều ngăn và không thông với hệ thống ống tụy trừ khi có rò Thành nang loại nhú, loại bè hoặc dày, có chất dạng nhày hoặc lỏng, có những vùng đặc điển hình trong nang

- Vi thể: ung thư biểu mô tuyến nang nhầy có thể là ung thư tại chỗ hoặc xâm nhập Chúng chỉ rõ sự biến đổi tân sản nội biểu mô độ cao, thường với từng ổ, có thể phát hiện nhờ cắt nhiều lát ở nhiều vùng khác nhau Tế bào biểu mô thường tạo dạng nhú với chồi, nhánh không đều, nhân tầng, không điển hình mức độ nặng và luôn có nhân chia.Trường hợp xâm nhập, mô đệm

bị xâm nhập bởi các đám tế bào biểu mô ác tính, có thành phần giống với ung thư biểu mô tuyến ống Tuy nhiên, ung thư biểu mô tuyến nang xâm nhập với các thành phần xâm nhập loại tuyến – vảy, loại có tế bào khổng lồ dạng hủy cốt bào, loại ung thư biểu mô màng đệm cũng đã được báo cáo

* Nang được lót bởi các tế bào cao chế nhày, có một số nang giống như nang của dạ dày, ruột (có tế bào Paneth hay tế bào hình đài chế nhày) Tế bào biểu mô nang sắp xếp tạo nhú với các nhánh, chồi không đều, nhân xếp tầng, nhân không điển hình nặng, thường có nhân chia Ngoài ra, còn có các vùng calci hóa Hiếm khi có những nốt trên thành nang là các ung thư liên kết của

mô đệm hoặc kết hợp với một ung thư liên kết

* Mô đệm kiểu buồng trứng với các tế bào hình dài hình thoi với nhân tròn hay bầu dục, bào tương mỏng Có thể có những vùng hoàng thể hóa ở các mức độ khác nhau với tế bào dạng biểu mô, nhân tròn hoặc bầu dục, bào tương sáng hay ưa eosin

- Nhuộm HMMD: thành phần biểu mô dương tính với các dấu ấn biểu

mô như: EMA, CEA, CK 7,8,18,19 Cùng với sự gia tăng mức độ không điển hình của tế bào biểu mô là sự biến đổi sản xuất chất nhầy từ sulphate tới sialate hoặc chất nhày trung tính Các tế bào u chứa chất nhầy dạng kiểu dạ dày với dấu ấn M1 và PGII, kiểu ruột với dấu ấn CAR-5, M3SI, kiểu tụy với dấu ấn DUPAN-2, CA19-9 Ngoài ra, các u tuyến nang nhày thuộc tụy, gan, khoang sau màng bụng có thể có chung đặc điểm là có các tế bào nội tiết trong biểu mô Nhuộm P53 nhân dương tính hơn 10% các tế bào u (gặp ở

khoảng 20% các u tuyến nang nhày), nhất là ở ung thư biểu mô tuyến nang nhầy Mô đệm dương tính với vimentin, actin, desmin, và một tỷ lệ cao dương tính với PR, ER Các tế bào hoàng thể hóa dương tính với: tyrosine hydroxylase, calretinin

- DT phân tử: đột biến gen Kras ở các tế bào u tại chỗ hay xâm nhập

1.5.4 Ung thư biểu mô nhầy - nhú nội ống

Ung thư biểu mô nhầy – nhú nội ống là một ung thư hiếm gặp, chưa có con số thống kê cụ thể U sản xuất chất nhầy, thông với ống tụy chính hoặc nhánh của ống tụy chính Thành phần biểu mô có cấu trúc nhú, mức độ sản xuất chất nhày, ống tụy giãn thành nang, tính xâm nhập đa dạng [58]

- Đại thể: u có thể nhiều ổ, gồm các nang kích thước đa dạng từ 1-8cm,

có thể thông ở các mức độ khác nhau với các ống tụy lớn Lòng nang có thể nhẵn, có hạt, có lớp như lông nhung Khi các nhú phát triển mạnh, có thể có vùng hay khối nhú mềm Vùng mô tụy xung quanh thường nhạt màu và chắc, phản ánh sự biến đổi của viêm tụy mạn tính tắc nghẽn Khi ung thư xâm nhập,

có thể có vùng giống như keo (gelatinous) trong mô xơ

- Vi thể: các nang được lót bởi các tế bào biểu mô trụ cao, chế nhầy nội bào và ngoại bào Tế bào u quá sản tạo các cấu trúc nhú hoặc giả nhú Vùng u không xâm nhập có thể có các dạng tế bào với nhân ở các mức độ khác nhau: điển hình, loạn sản độ thấp, loạn sản độ trung bình, loạn sản độ cao Có thể có

dị sản ruột non (tế bào Paneth) Mô đệm ít tế bào

* Đối với ung thư biểu mô nhầy - nhú không xâm nhập: Tế bào u sắp xếp tạo cấu trúc kiểu nhú hoặc vi nhú, dạng sàng hoặc đám, chùm nhỏ trong lòng ống Tế bào u loạn sản nặng như mất cực tính, giảm lượng chất nhầy trong bào tương (trường hợp nặng có thể mất hoàn toàn chất nhầy), tế bào và nhân đa hình thái, hoạt động nhân chia tăng

* Trường hợp đã xâm nhập: Thành phần xâm nhập có biểu hiện giống như các thành phần xâm nhập của ung thư biểu mô tuyến ống hay ung thư

biểu mô nhầy không thuộc nang Khi thành phần xâm nhập nổi trội, như một ung thư biểu mô tuyến ống hay ung thư biểu mô nhầy không thuộc nang, có thể chẩn đoán là ung thư biểu mô tuyến ống hay ung thư biểu mô nhầy không thuộc nang

- Nhuộm PAS và HMMD: nhuộm PAS, PAS với xử lí diastase và mucicarmine dương tính; nhuộm CK, CEA dương tính Các thành phần của nhú gồm type ruột: MUC1 (-), MUC2 (+); type tụy – mật: hiếm, các nhú phức hợp phân nhánh với 2-5 hàng tế bào hình lập phương, hạt nhân rõ, nhuộm MUC (+), hoặc MUC (-) từng ổ, giảm chất nhầy; type tế bào ưa acid: MUC1 (+), MUC2 (+) Các thành phần xâm nhập: cho kết quả tương tự như ung thư biểu mô tuyến ống: MUC1 (-), MUC2 (+)

- DT phân tử: đột biến gen P53

1.5.5 Ung thư biểu mô tế bào túi tuyến (acinar cell carcinoma)

Là ung thư hiếm, chiếm 1-2% tất cả các u tụy ngoại tiết ở người trưởng thành [58, 61], hầu hết là người già (tuổi trung bình: 62), hiếm gặp ở lứa tuổi dưới 40 Các báo cáo của nhi khoa cho thấy một số trường hợp có tuổi từ 8-15 tuổi, nam gặp nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam: nữ là 2: 1 U bao gồm các tế bào đơn dạng sắp xếp tạo cấu trúc đặc và cấu trúc nang, sản xuất các enzyme của tụy

Có thể chế tiết AFP

- Đại thể: ung thư biểu mô tế bào nang có thể gặp ở mọi vị trí của tụy, nhưng phổ biến gặp ở đầu tụy U thường có giới hạn và có thể có nhiều nốt Các nốt riêng lẻ mềm, màu sắc thay đổi từ vàng đến nâu Có thể có vùng hoại

tử và thoái hóa nang Nhiều trường hợp, u xâm lấn mô xung quanh và các tạng lân cận như tá tràng, lách hoặc mạch máu lớn Di căn hạch vùng khá phổ biến

- Vi thể: mô u gồm các nốt lớn được bao quanh bởi dải xơ nghèo tế bào Mô đệm xơ giống như trong ung thư biểu mô ống thường vắng mặt Có thể có hoại tử u kiểu nhồi máu

Vài thành phần cấu trúc đã được mô tả: các cấu trúc nang với các tế bào u sắp xếp thành các đơn vị tuyến nhỏ, nhiều nang nhỏ với cấu trúc lòng ống sát nhập với nhau tạo nên dạng sàng trong các đảo tế bào; thành phần phổ biến thứ hai là thành phần đặc với các ổ đặc tế bào không có cấu trúc dạng lòng ống, được bao quanh bởi các mạch máu nhỏ Trong các ổ tế bào này, tính chất phân cực của tế bào không rõ ràng, nhưng có thể tăng tính phân cực vùng bề mặt giáp mạch máu với nhân lệch đáy tạo nên dạng hình rào hình dậu dọc theo các vi mạch; thành phần cấu trúc hiếm hơn: dạng bè

Tế bào u: chứa từ một lượng rất ít đến trung bình chất nguyên sinh, có thể nhiều hơn nếu là tế bào lót các cấu trúc dạng lòng ống Bào tương đa dạng

từ bắt hai màu cho đến ưa eosin và có chứa các hạt enzyme Nhân tế bào hình tròn, hình bầu dục, tương đối đơn dạng, không có tính chất đa hình, thường có một hạt nhân ở chính giữa Chỉ số nhân chia thay đổi từ 0 – 50 (trung bình 14) nhân chia trên 10 vi trường (ở vật kính 40)

- Nhuộm PAS và HMMD: nhuộm PAS (kháng diastase) với các hạt enzyme, kháng thể kháng trypsin, chymotrypsin 90% (+), lipase 50% (+), amylase, elastase, butyrate esterase 75% Nhuộm âm tính với Mucin, CD56

- DT phân tử: Đột biến Kras và P53 không phổ biến

Có 2 biến thể: ung thư biểu mô tuyến nang tế bào túi tuyến (acinar cell cystadenocarcinoma) và ung thư biểu mô hỗn hợp tế bào túi tuyến – nội tiết (mixed acinar-endocrine carcinoma) [58, 30]

Ung thư biểu mô tuyến nang tế bào túi tuyến (acinar cell cystadenocarcinoma)

Hiếm gặp, có các khối u nang lớn với cấu trúc tế bào đặc trưng của ung thư biểu mô tế bào nang

Ung thư biểu mô hỗn hợp tế bào túi tuyến – nội tiết

Hiếm gặp, có một số type ung thư biểu mô hỗn hợp, bao gồm ung thư biểu mô hỗn hợp nang - ống, nang - nội tiết, nang - nội tiết - ống Trong đó,

hỗn hợp nang - ống hay gặp hơn cả Biểu hiện hình thái học giống như ung thư biểu mô tế bào túi tuyến, có một số vùng có biểu hiện hình thái của u nội tiết Nhuộm hóa mô miễn dịch giúp phân biệt rõ ràng, tuy nhiên, chẩn đoán thường không cần tới hóa mô miễn dịch

1.5.6 U nguyên bào tụy (pancreatoblastoma)

Là một u biểu mô ác tính, thường gặp ở trẻ nhỏ, tỷ lệ mắc ở nam cao hơn nữ (nam: nữ = 1,3:1) U bao gồm các ổ đặc ranh giới rõ ràng với tế bào với dạng nang hoặc dạng vảy, bao quanh bởi một dải mô đệm xơ Biệt hóa nang thường chiếm ưu thế, đi kèm biệt hóa các thành phần nội tiết hay ống ở các mức độ thấp hơn [58, 30]

- Đại thể: u nằm ở vùng đầu tụy chiếm khoảng 50%, còn lại chia đều cho vùng thân và đuôi tụy Kích thước u thay đổi từ 1,5-20 cm Hầu hết u đơn độc, đặc với dạng thùy, ranh giới rõ, được bọc quanh bởi vòng xơ Có thể có vùng hoại tử Một dạng u không phổ biến là loại nang lớn

- Vi thể: mô u gồm thành phần biểu mô giầu tế bào và sắp xếp thành đám ranh giới rõ, được bọc ngoài bởi mô đệm xơ, tạo nên sự “khoanh vùng” trên kính hiển vi ở độ phóng đại thấp; vùng đặc – tăng sinh tế bào gồm các ổ

tế bào hình đa diện xen kẽ các vùng biệt hóa nang (các tế bào nang tạo cấu trúc lòng ống nhỏ với tính chất phân cực rõ ràng) Hoạt động nhân chia thường thấp

+ Các tiểu thể dạng vẩy: Một trong những đặc trưng của u nguyên bào

tụy Đó là các cấu trúc thay đổi từ dạng vòng xoắn của các tế bào dạng biểu

mô hình thoi đến các đảo tế bào vảy sừng hóa thật sự Hạt nhân tế bào của các tiểu thể dạng vẩy lớn và giống hình bầu dục hơn các tế bào xung quanh Có thể gặp nhân sáng và tích lũy biotin

+ Mô đệm: Trong các trường hợp bệnh thuộc nhi khoa, mô đệm của u nguyên bào tụy thường giầu tế bào Hiếm khi, có sự có mặt của thành phần

mô đệm dị loại, bao gồm các khối u xương, sụn

- Nhuộm HMMD: mô u dương tính với các enzyme của tụy (vùng nang), CEA và mucin trong chất tiêt ở lòng của các nang nhỏ, AFP (18%),

keratin Nhuộm âm tính: các dấu ấn thần kinh – nội tiết

1.5.7 Ung thư biểu mô đặc giả nhú (Solid – pseudopapillary carcinoma)

Nằm trong nhóm các khối u đặc giả nhú, do đó có mang những đặc điểm của loại u này kèm theo tính chất ác tính

U đặc giả nhú hiếm gặp ở nam, chủ yếu gặp ở nữ trong độ tuổi mới lớn hay còn trẻ (8-67 tuổi, trung bình 35 tuổi) Mối liên quan đến yếu tố chủng tộc không rõ ràng Phần lớn u đặc giả nhú là lành tính, như vậy, tỷ lệ ác tính rất thấp [58, 30]

- Đại thể: khối u lớn, tròn, đơn độc, hiếm khi có nhiều khối, kích thước

từ 3-18cm, trung bình 8-10cm U thường có vỏ bọc, ranh giới rõ so với vùng tụy lành Diện cắt cho thấy cấu trúc phân thùy rõ, vùng đặc có màu nâu sáng, vùng chảy máu, hoại tử và vùng nang chứa đầy mảnh vụn hoại tử Đôi khi, chảy máu trong nang làm biến đổi tổn thương dẫn tới nhận định sai lầm là một giả nang Thành nang có thể bị calci hóa Vài khối u có thể dính chặt với

mô tụy lành, thậm chí với mô ngoài tụy Xâm lấn các cơ quan lân cận hoặc tĩnh mạch chủ hiếm [42]

- Vi thể: với khối u lớn, hoại tử rộng là đặc điểm tiêu biểu Vùng u không hoại tử thường nằm ngay dưới vỏ xơ Đây là một vùng đặc, thành phần đơn dạng và biến đổi xơ cứng Vùng trung tâm hơn có thành phần giả nhú, và các thành phần này dần dần hòa nhập với nhau Trong cả hai thành phần, các

tế bào hình đa diện, đơn dạng sắp xếp vòng quanh các cuống xơ mạch mảnh – thường hyaline hóa với các mạch máu nhỏ Tế bào u sắp xếp vòng quanh kiểu hình bánh xe quanh các mạch máu có thể giống như hình ảnh hoa hồng

“ependymal” Không thấy cấu trúc lòng ống Trong thành phần đặc, có thể tìm thấy tập hợp các tế bào u rải rác kèm các tế bào bọt, tế bào khổng lồ dị vật

(có tinh thể cholesterol) Khoảng giữa các cấu trúc giả nhú được lấp đầy bởi các tế bào máu Các dải mô đệm liên kết hyaline hóa, có thể chứa các ổ calci hóa, thậm chí xương hóa Bào tương của tế bào u ưa eosin hoặc có các không bào sáng Đôi khi, chúng chứa các tiểu thể ưa eosin với các kích thước khác nhau, nhuộm PAS kháng diastase dương tính Các tiểu thể này cũng tìm thấy ngoài tế bào Không phát hiện thấy glycogen hay chất nhầy Nhân tế bào hình tròn hoặc bầu dục, có khía hoặc rãnh, nhiễm sắc phân tán, thường hiếm nhân chia

* Các tiêu chuẩn ác tính: Mặc dù chưa được đưa ra một cách rõ ràng,

các biểu hiện ác tính bao gồm: xâm lấn quanh thần kinh, xâm lấn mạch máu, hoặc xâm nhập sâu vào mô xung quanh

Khi so sánh đặc điểm mô học của 3 trường hợp có di căn và 19 trường hợp không có di căn, Nishihara và cộng sự (CS) đã phát hiện xâm nhập tĩnh mạch, các mức độ không điển hinh của nhân, nhân chia, các ổ hoại tử tế bào kết hợp với các tính chất ác tính Tuy nhiên, một số khối u dù không phát hiện được các tiêu chuẩn ác tính nhưng vẫn di căn Vì vậy các khối u đặc giả nhú lành tính vẫn được xếp vào nhóm u có tiềm năng ác tính [50]

- Nhuộm HMMD: tế bào u dương tính với vimentin, CD10, CD56 (mạnh, lan tỏa), receptor estrogen và progesterol; từng ổ với các dấu ấn thần kinh nội tiết; chymotrypsin và trypsin; beta-catenin (nhân và bào tương); cyclin D1; E – cadherin (nhân); âm tính với: Chromogranin, CEA, các dấu ấn của nang và ống

- DT phân tử: Đột biến ở exon 3 của gen beta-catenin

1.6 Một số dấu ấn miễn dịch dùng trong chẩn đoán UTBM tụy

1.6.3 Neuron specific enolase (NSE) và Synaptophysin

NSE là enzyme trong bào tương tế bào thần kinh nội tiết, kể cả các tế bào u thần kinh nội tiết kém biệt hóa – các tế bào này thường âm tính với các dấu ấn thần kinh nội tiết khác Tuy nhiên, trái với tên gọi, enzyme này không đặc hiệu cho các tế bào thần kinh nội tiết Thực chất chúng tham gia vào phản ứng chuyển đổi 2-phosphoglycerate và phosphophenolpyruvate

Synaptophysin là glycoprotein vận chuyển màng tiền synap, đặc hiệu cho các u thần kinh nội tiết song độ nhạy kém, độ nhạy tăng lên ở các u biệt hóa rõ [48]

1.6.4 Mucin

Còn gọi là mucopolysaccharide, một glycoprotein chính tham gia cấu tạo nên chất nhầy trong điều kiện bình thường, được tiết ra từ nhiều tế bào biểu mô và các dạng ác tính của chúng [24]

Nhuộm mucin dương tính với phần carbonhydrat của glycoprotein, không dương tính với thành phần protein

MUC – mucin biểu mô, chia làm 2 dòng chính dựa vào 2 dòng gen MUC Gồm có: gen ở locus 11p15 (MUC2, MUC5AC, MUC5B, MUC6); gen ở locus 7q22, 3q và 1q21 (MUC1, MUC3A, MUC3B, MUC4, MUC12, MUC13, MUC17)

Mucin gồm 2 type: mucin acid và mucin trung tính

MUC 1: là mucin biểu mô, tìm thấy trong hầu hết các biểu mô

MUC 2: tìm thấy ở tế bào đài chế nhầy của ruột và đường thở bình thường Nhuộm dương tính trong các ung thư biểu mô nhầy của đại tràng, vú, tụy, buồng trứng, dạ dày

MUC 4: có trong tế bào biểu mô khí phế quản, đại tràng, dạ dày, phổi, tuyến nước bọt thông thường

Nhuộm dương tính trong ung thư biểu mô tụy, đại tràng, phổi, dạ dày

1.6.5 Gen P53

P53 là một protein quan trọng có vai trò trong điều hòa chu kỳ tế bào – gọi là gen áp chế khối u P53 làm ngừng chu trình tế bào khi có tổn thương AND cho đến khi tổn thương được sửa chữa hoặc làm cho tế bào chết theo chương trình nếu không còn khả năng sửa chữa AND

Gen P53 bị đột biến trong các tế bào u và quanh u của một số loại ung thư như ung thư tụy, ung thư đường niệu…[48]

1.6.6 CEA (Carcinogenic Embryonic Antigen), CA19-9 (Carbonhydrate antigen 19-9)

CEA là một glycoprotein liên quan đến sự kết dính tế bào Bình thường, CEA được sản xuất trong thời kỳ bào thai cho đến khi ra đời [40]

CEA và CA19-9 bình thường có mặt trong máu với nồng độ cực thấp Một số u có nguồn gốc tiêu hóa có khả năng sản xuất hai chất này

Dấu ấn CEA dùng để nhuộm phát hiện các khối u có nguồn gốc tiêu hóa như dạ dày, đại tràng, tụy

Dấu ấn CA19-9 dùng phát hiện các khối u nguồn gốc đại tràng và tụy

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng

- Những bệnh nhân u tụy được phẫu thuật cắt bỏ u, có chẩn đoán mô bệnh học (MBH) là UTBM của tụy từ năm 2006 – 2011 tại khoa GPB – Bệnh viện Việt Đức Hà Nội

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Các trường hợp u tụy sau phẫu thuật cắt bỏ u được chẩn đoán mô bệnh học là ung thư biểu mô tụy

- Còn đầy đủ tiêu bản và khối nến

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh án điều trị có chẩn đoán UTBM tụy nhưng không có kết quả mô bệnh học sau mổ là ung thư biểu mô tụy

- U có nguồn gốc nội tiết

- Các u di căn tới tụy

- U tụy không được cắt bỏ toàn bộ

- Tiêu bản và khối nến còn nhưng không đảm bảo cho đọc kiểm tra lại

- U tái phát sau phẫu thuật

Trên cơ sở tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, chúng tôi đã chọn được 45 trường hợp đủ tiêu chuẩn, trong đó hồi cứu 37, tiến cứu 8 trường hợp

2.1.4 Cỡ mẫu

Mẫu nghiên cứu được chọn theo phương pháp lấy mẫu toàn bộ, chọn mẫu có chủ đích

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu theo phương pháp mô tả cắt ngang

 Đối với hồi cứu

- Tìm lại phiếu lưu kết quả giải phẫu bệnh tại khoa Giải phẫu bệnh – Bệnh viện Việt Đức

- Tìm lại hồ sơ bệnh án lưu trữ tại phòng lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Việt Đức

- Tìm lại tiêu bản, khối nến

- Cắt nhuộm lại trong trường hợp tiêu bản không còn đọc được vi thể

 Đối với tiến cứu

- Xác định vị trí u: đầu, thân, đuôi tụy

+ Lấy hạch: lấy toàn bộ hạch tìm thấy

+ Bệnh phẩm được cố định trong formol 10%, chuyển, vùi nến, cắt mỏng 3-4µm

+ Nhuộm tiêu bản:

* Theo phương pháp nhuộm HE thường qui

* Nhuộm hóa mô: nhuộm PAS

* Nhuộm HMMD: một số trường hợp khó chẩn đoán trên nhuộm HE,

có thể tiến hành nhuộm HMMD với các dấu ấn miễn dịch phù hợp của hãng Dako – phương pháp nhuộm ABC (Avidine-Biotine-complex) theo các bước như sau [23]

1) Mảnh bệnh phẩm được cắt mỏng và trải phẳng trên lam kính đã được phủ silane (của Đức) Tiêu bản sau khi tẩy paraffin được chuyển vào nước cất 2 lần x 5 phút

3) Rửa tiêu bản bằng dung dịch TBS (Tris-Buffer-Saline) pH7,6 x 5 phút 4) Khử các protein không đặc hiệu bằng Bovine-Serum-Albumine x 5 phút 5) Rửa tiêu bản bằng dung dịch TBS 2 lần x 5 phút, không để khô tiêu bản 6) Phủ KT, KN đầu x 60 phút

12) Phủ dung dịch Diamino Benzidine (DAB) x 10 phút

13) Rửa nước chảy x 5 phút

14) Nhuộm Hematoxylin 5 giây

15) Khử nước, làm sạch tiêu bản, gắn lá kính rồi đọc kết quả trên kính hiển vi quang học với độ phóng đại khác nhau