Đánh giá kết quả điều trị hóa chất phác đồ r chop trong u lympho ác tính không hodgkin tế bào b tại bệnh viện k

Những năm gần đây nhờ hiểu biết về hóa mô miễn dịch, sinh học tế bào và sinh học phân tử đã giúp cho phân loại chính xác hơn các dòng tế bào T, B và các thể mô học mới mà trước đây không

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ QUẾ

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ HãA CHÊT

PH¸C §å R-CHOP TRONG U LYMPHO ¸C TÝNH KH¤NG HODGKIN TÕ BµO B T¹I BÖNH VIÖN K

Chuyên ngành : Ung thư

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học

TS NGUYỄN TUYẾT MAI

HÀ NỘI - 2011

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ QUẾ

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ HãA CHÊT

PH¸C §å R-CHOP TRONG U LYMPHO ¸C TÝNH KH¤NG HODGKIN TÕ BµO B T¹I BÖNH VIÖN K

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2011

LỜI CẢM ƠN

Với tấm lòng chân thành của một người học trò tôi xin bày tỏ lòng biết

ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Tuyết Mai – Trưởng khoa nội 1 Bệnh viện K, người thầy đã luôn tận tình hướng dẫn giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin cám ơn PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu chủ nhiệm bộ môn Ung thư các thầy cô giáo trong bộ môn đã đem hết sức mình dìu dắt các thế hệ đi sau

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội Ban Giám đốc bệnh viện K, Khoa Giải phẫu và Phòng Kế hoạch tổng hợp đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Để có được thành công ngày hôm này tôi không thể không nhắc đến công ơn, tình cảm của người thân trong gia đình đã tạo mọi điều kiện để tôi yên tâm hoàn thành việc học tập và nghiên cưú của mình

Cuối cùng tôi xin gửi tới toàn thể các anh chị, các bạn đồng nghiệp cùng toàn thể bạn bè lời biết ơn sâu chân thành về những tình cảm và sự giúp

đỡ quý báu mà mọi người đã dành cho tôi.

Hà Nội ngày 10 tháng 11 năm 2011

Phạm Thị Quế

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu,

kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong

bất cứ công trình nào khác

Tác giả luận văn

Phạm Thị Quế

IARC International Agency for Research on Cancer

(tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu)

ULAKH U lympho ác tính không Hodgkin

WHO World Heath Organization (tổ chức y tế thế giới)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 13

1.1 Mô học và tế bào học 13

1.1.1 Hạch và mô lympho 13

1.1.2 Sự biến đổi của các tế bào ở nang lympho 15

1.1.3 Sự biệt hóa và chức năng của dòng tế bào lympho: 15

1.2 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ 16

1.2.1 Dịch tễ học 16

1.2.2 Các yếu tố nguy cơ và bệnh sinh: 17

1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH 20

1.3.1 Đặc điểm lâm sàng ULAKH: 20

1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH: 20

1.4 Chẩn đoán giai đoạn: 22

1.5 Phân loại mô bệnh học ULAKH: 23

1.6 Điều trị ULAKH: 28

1.6.1 Phẫu thuật: 28

1.6.2 Xạ trị: 29

1.6.3 Hoá trị: 30

1.6.4 Hóa trị kết hợp kháng thể đơn dòng 32

1.6.5 Một số phương pháp điều trị khác 34

1.6.6 Các hóa chất sử dụng trong phác đồ R-CHOP 35

1.7 Phác đồ điều trị cụ thể: 40

1.8 Các yếu tố tiên lượng 41

1.9 Theo dõi sau điều trị: 42

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43

2.1 Đối tượng nghiên cứu 43

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 43

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 43

2.2 Phương pháp nghiên cứu 43

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Mô tả hồi cứu kết hợp với tiến cứu 43

2.2.2 Công thức tính cỡ mẫu 43

2.3 Trình tự nghiên cứu 44

2.3.1 Ghi nhận về lâm sàng 44

2.3.2 Ghi nhận về cận lâm sàng 45

2.3.3 Chẩn đoán giai đoạn theo hệ thống Ann Arbor và các yếu tố tiên lượng (IPI) 45

2.3.4 Ghi nhận quá trình điều trị hóa chất: phác đồ R-CHOP 45

2.4 Đánh giá kết quả điều trị và các tác dụng không mong muốn 46

2.4.1 Kết quả điều trị 46

2.4.2.T¸c dông kh«ng mong muèn 47

2.5 Xử lý số liệu 48

2.6 Các biện pháp khống chế sai số 48

2.7 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 49

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 51

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 51

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 58

3.2 Kết quả điều trị và các tác dụng không mong muốn 60

3.2.1 Kết quả điều trị 60

3.2.2 Các tác dụng không mong muốn 63

Chương 4: BÀN LUẬN 67

4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 67

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 67

4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 73

4.2 Kết quả điều trị và các tác dụng không mong muốn 74

4.2.1 Kết quả điều trị 74

4.2.2 Các tác dụng không mong muốn 77

KẾT LUẬN 81

KIẾN NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc ULAKH ở Việt Nam một số nước trên thế giới 17

Bảng 3.1 Phân bố theo các nhóm tuổi 51

Bảng 3.2 Phân bố theo triệu chứng khởi phát 52

Bảng 3.3 Phân bố tổn thương theo vị trí hạch 53

Bảng 3.4 Phân bố tổn thương theo vị trí ngoài hạch 54

Bảng 3.5 Phân bố tổn thương theo kích thước, số lượng 55

Bảng 3.6 Phân bố theo yếu tố nguy cơ 56

Bảng 3.7 Liên quan giữa thời gian khởi bệnh và giai đoạn bệnh 57

Bảng 3.8 Biểu hiện hội chứng B theo giai đoạn bệnh 57

Bảng 3.9 Phân bố các thể mô bệnh học theo WHO 58

Bảng 3.10 Đặc điểm về huyết tủy đồ và LDH trước điều trị 59

Bảng 3.11 Đáp ứng với điều trị 60

Bảng 3.12 Đáp ứng liên quan đến giai đoạn bệnh 61

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa kích thước, số vị trí u và đáp ứng điều trị 62

Bảng 3.14 Mối liên quan giữa độ ác tính và đáp ứng điều trị 62

Bảng 3.15 Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết 63

Bảng 3.16 Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết 64

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa HbSAg và chỉ số SGOT, SGPT 65

Bảng 3.18 Một số tác dụng không mong muốn khác 66

Bảng 4.1 Một số tác dụng không mong muốn trong nghiên cứu MInT 78

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo tuổi giới 51

Biểu đồ 3.2 Phân bố vị trí loại tổn thương 53

Biểu đồ 3.3 Phân bố theo giai đoạn bệnh 56

Biểu đồ 3.4 Đáp ứng liên quan đến hội chứng B 61

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là nhóm bệnh tăng sinh ác

tính dòng tế bào lympho, với biểu hiện phức tạp về lâm sàng, mô bệnh học và tiên lượng bệnh Bệnh phát sinh và phát triển chủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết Tuy nhiên, vì tế bào lympho còn phân bố ở khắp nơi trong cơ thể nên ULAKH có thể phát sinh ở ngoài hệ thống hạch và ngoài tổ chức bạch huyết như ở dạ dày, ruột, phổi, xương, vú, da

Theo ghi nhận của tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu (GLOBOCAN

2008, IARC) Trên thế giới, nam giới có tỷ lệ mắc ULAKH chuẩn theo tuổi

là 6,1/100.000 dân, ở nữ tỷ lệ là 4,2/100.000 dân Bệnh đứng thứ 12 trong các loại ung thư ở cả hai giới Ở Việt Nam, cũng theo GLOBOCAN 2008 tỷ lệ mắc ULAKH chuẩn theo tuổi ở cả nam và nữ là 1,7/100.000 dân, đứng hàng thứ 14 trong các loại ung thư Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở các nhóm tuổi 35- 40

và 50-55 [37]

Những năm gần đây nhờ hiểu biết về hóa mô miễn dịch, sinh học tế bào

và sinh học phân tử đã giúp cho phân loại chính xác hơn các dòng tế bào T, B

và các thể mô học mới mà trước đây không phân loại được Đó là phân loại

mô học của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2001, với rất nhiều típ mô bệnh học mới ULAKH là bệnh rất nhạy cảm với hoá trị và xạ trị Mặc dù chẩn đoán bệnh ở giai đoạn muộn nhưng khả năng kiểm soát bệnh bằng hoá trị liệu còn khá cao Tỉ lệ sống thêm 5 năm cho tất cả các giai đoạn, các thể

mô học khoảng 40-45% [2], [31] Tuy nhiên mục tiêu của các nhà khoa học là

hy vọng chữa khỏi những bệnh nhân (BN) ULAKH ở giai đoạn sớm, kéo dài cuộc sống tối đa cho những BN giai đoạn muộn và những BN bị tái phát

Sự ra đời của điều trị đích trong ung thư là một bước đột phá lớn trong nền y học, mang lại niềm hy vọng cho nhiều BN ung thư Trong ULAKH có khoảng 90% là loại u lympho tế bào B, trong đó 95% tế bào lympho B có CD20 dương tính Rituximab là một kháng thể đơn dòng gắn với CD20 chỉ ở tế bào lympho B, khi Rituximab gắn với CD20 giúp cho tế bào này dễ dàng bị nhận diện hơn bởi hệ thống miễn dịch [38] Trên thế giới, có nhiều nghiªn cứu

về việc kết hợp giữa Rituximab với hoá chất phác đồ CHOP (R-CHOP) trong điều trị bước 1 cho ULAKH tế bào B, như nghiên cứu GELA- 98.5 (2002) của Coiffier.B ở Mỹ, nghiên cứu MInT (2002, 2006) của Pfreundschuh.M ở Châu

Âu Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, thời gian sống thêm không

bệnh, sống thêm toàn bộ được cải thiện đáng kể so với phác đồ CHOP [32],[47] Vì thế đến nay phác đồ R-CHOP đã được hầu hết các trung tâm ung thư trên thế giới ứng dụng

Tại Bệnh viện K, nhờ sự phát triển của chuyên nghành giải phẫu bệnh với kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch Cùng với việc cập nhật của các bác sỹ lâm sàng, phác đồ R-CHOP đã được áp dụng từ năm 2007 Cũng đã có một vài tổng kết ghi nhận hiệu quả điều trị của phác đồ này, tuy nhiên số lượng

BN còn ít Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục đích:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ULAKH tế bào B có CD20(+) từ 2007- 2011

2 Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của phác

đồ R-CHOP

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Mô học và tế bào học

1.1.1 Hạch và mô lympho

Hạch lympho là đơn vị chức năng của mô lympho có hình tròn, hoặc hình bầu dục có vỏ bọc cấu thành bởi một mô lưới cấu trúc chặt chẽ đường kính từ vài mm đến 1 cm, nằm ở tổ chức dưới da và cấu tạo thành từng nhóm

như cổ, dọc ống cánh tay, mạc treo ổ bụng, chậu hông Thường thấy hạch

lympho dọc theo đường đi của các mạch lớn ở sau phúc mạc, mạc treo, trung thất và vùng cổ, có thể có ở các nơi khác như rốn phổi và trong tuyến nước bọt Các hạch trong cơ thể được liên kết với nhau qua tổ chức mạch lympho là những ống nhỏ, hệ thống này thu thập dịch lympho và dưỡng chấp từ các tổ chức của cơ thể đặc biệt dịch dưỡng chấp từ ruột qua quá trình tiêu hóa, các tế bào lympho đặc biệt bạch cầu và các tế bào máu khác để đưa trở về hệ thống tuần hoàn máu của cơ thể qua ống ngực ở trung thất trên trái [11], [13]

Hạch lympho chia thành 3 vùng:

- Vùng vỏ hạch: gồm nhiều nang lympho Nang nguyên thuỷ là những đám hình tròn tập hợp các lympho bào nhỏ không có nhân chia Nang thứ phát xuất hiện sau kích thích kháng nguyên, có trung tâm sáng và vùng ngoại

vi tối Vùng tâm mầm chứa các lympho bào dòng B gọi là các tế bào tâm nang, các đại thực bào và tế bào võng có đuôi, lớp áo vỏ bao quanh nang là các lympho bào nhỏ dòng B

- Vùng tuỷ hạch: có các dây tuỷ gồm nhiều lympho bào không có tâm sáng Cả 2 vùng tuỷ và vỏ hạch là vùng của lympho bào B

- Vùng cận vỏ: là vùng nằm giữa vùng vỏ và vùng tuỷ có nhiều tiểu tĩnh mạch hậu mao quản và cả mô lympho liên nang Đây là vùng của các lympho bào T di động

Các cơ quan khác có tổ chức lympho cũng biến đổi trong u lympho:

- Lách: Là tổ chức tuyến không ống có vai trò sản xuất các tế bào lympho và các tế bào miễn dịch khác của cơ thể, lách còn là nơi chứa đựng tế bào máu và là cơ quan lọc máu

- Tuyến ức: sản xuất các tế bào lympho T non (tế bào T tiền thân), để sau

đó biệt hóa thành các tế bào của hệ thống miễn dịch

- Tủy xuơng: là tổ chức bạch huyết nằm trong ống xương

- Hạnh nhân và hạch adenoid: là tổ chức bạch huyết nằm sau họng và xoang mũi

Mô lympho của cơ thể chia làm 3 loại:

+ Mô lympho nguyên thủy ở tuỷ xương và tuyến ức có khả năng sinh ra những lympho bào “trinh” thành thục từ tế bào tiền thân chưa có chức năng + Các cơ quan lympho thứ phát bao gồm hạch lympho, lách và những mảng Payer là nơi biệt hoá tiếp của mô lympho ở đó các lympho bào B và T đặc hiệu sản sinh và biệt hoá đáp ứng với kháng nguyên ngoại sinh

+ Mô lympho thứ 3 gồm các mô lympho khác ở cơ thể như da, đường

hô hấp, sinh dục, tiết niệu v.v bình thường ít lympho bào nhưng khi viêm thì các kháng nguyên chiêu mộ các lympho bào nhớ ban đầu Các lympho bào nhớ và các lympho bào tác động bị kích thích trở lại, ở đây xảy ra đáp ứng cuối cùng có hiệu lực của lympho bào B và lympho bào T [8], [10], [11]

Hệ thống lympho bao gồm hạch lympho và các cơ quan khác cấu tạo nên

tổ chức miễn dịch và thành phần tạo máu của cơ thể

1.1.2 Sự biến đổi của các tế bào ở nang lympho

- Nang nguyên thuỷ, chưa tiếp xúc kháng nguyên, bao gồm các lympho

bào nhỏ B, các đại thực bào và các tế bào lưới có đuôi, không có nhân chia

- Nang thứ phát, sau khi kích thích của kháng nguyên, có trung tâm sáng hoặc tâm mầm chứa các tế bào non nhân có khía hoặc không, các nguyên bào miễn dịch, các đại thực bào, các tế bào lưới có đuôi, đồng thời các dây tuỷ có các tương bào chế các globulin (Ig)

- Sự phối hợp thường xuyên giữa các lympho bào và đại thực bào xảy ra

ở nơi tiếp giáp giữa các nang lympho và vùng cận vỏ hạch (vùng hợp tác giữa lympho bào B và lympho bào T) Ở đây các lympho T chui qua các tiểu tĩnh mạch hậu mao quản qua vùng cận vỏ và các xoang tuỷ để vào đường bạch huyết ra Đó là sự tái tuần hoàn máu- bạch huyết

1.1.3 Sự biệt hóa và chức năng của dòng tế bào lympho:

Lympho bào theo chức năng được chia thành 3 dòng chính là lympho bào B và lympho bào T đảm nhiệm hai chức năng miễn dịch chính trong cơ thể đó là miễn dịch thể dịch và miễn dịch qua trung gian tế bào Các lympho bào không B không T chưa rõ rệt về chức năng

+ Dòng lympho bào B: được sản sinh từ tuỷ xương có vai trò trong miễn dịch thể dịch, đời sống ngắn, ít di chuyển, thường cư trú ở vỏ hạch Các nang lymphô của lách, niêm mạc tiêu hoá và hô hấp sau khi được hoạt tác, với sự kích thích của kháng nguyên và sự hợp tác của tế bào T hỗ trợ, các lympho bào B tăng sản nhân lên và chuyển dạng thành tương bào chế tiết các Ig (IgG, IgE, IgA, IgM, IgD)

+ Dòng lympho bào T: Được hình thành từ tế bào nguồn qua máu vào tuyến ức (còn gọi là lympho bào phụ thuộc tuyến ức), nhân lên ở vùng vỏ và thực hiện giai đoạn biệt hoá đầu tiên Phần lớn lympho bào T di chuyển vào

vùng tuỷ tuyến ức và những “vùng T” của mô lympho thứ phát như vùng cận

vỏ hạch lympho, bao lympho quanh tiểu động mạch lách Tại đây các lympho bào T tiếp tục biệt hoá dưới tác dụng của polypeptid hòa tan thuộc tuyến ức Các lympho bào T có đời sống dài và di chuyển theo mạch lympho đến các

mô lympho, đảm nhiệm chức năng miễn dịch qua trung gian tế bào

Các lympho bào B và T khi bị kích thích bởi các kháng nguyên và các chất phân bào sẽ chuyển dạng thành các tế bào non kích thước lớn, có khả năng phân chia tiếp gọi là các nguyên bào miễn dịch

1.2 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ

1.2.1 Dịch tễ học

ULAKH là nhóm bệnh ác tính rất phổ biến của ung thư hệ tạo huyết Theo các thống kê dịch tễ học các bệnh lý ác tính, ULAKH luôn nằm trong danh sách ung thư thường gặp nhất [6], [16] Giống như các loại ung thư khác, tỷ lệ mắc ULAKH liên quan với nhiều yếu tố như tuổi tác, giới tính,

chủng tộc, địa lý v.v Mọi lứa tuổi đều có thể mắc bệnh này, nhưng nói chung

tuổi càng cao thì nguy cơ càng lớn

Tỷ lệ mắc ULAKH ở Việt Nam và một số nước trên thế giới

(GLOBOCAN 2008)

Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc ULAKH ở Việt Nam một số nước trên thế giới

3,6 4,1 5,6 10,4

1.2.2 Các yếu tố nguy cơ và bệnh sinh:

Các yếu tố nguy cơ:

Cho đến nay, nguyên nhân của ULAKH chưa hoàn toàn sáng tỏ Y văn

đã liệt kê một số yếu tố có liên quan tới nguy cơ cao mắc ULAKH bao gồm:

- Virus và vi khuẩn:

Epstein Barr virus (EBV)

Human immunodeficiency virus (HIV)

Human T-cell leukemia/lymphoma virus 1 (HTLV 1)

Human herpes virus 8 (HHV 8)

Helicobacter pylori

- Thuốc và hóa chất: Thuốc điều trị ung thư, thuốc trừ sâu diệt cỏ

- Phóng xạ

- Bệnh tự miễn: viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren

- Suy giảm miễn dịch:

Bẩm sinh: Hội chứng Klinefelter, hội chứng Chediak – Higashi, hội chứng thất điều giãn mao mạch, hội chứng Wiscott - Aldrich

Mắc phải: HIV/AIDS, ghép tạng và sử dụng các liệu pháp ức chế miễn dịch, điều trị hóa chất và tia xạ kéo dài, bệnh giảm gammaglobulin mắc phải

Bệnh sinh:

Có 3 cơ chế bệnh sinh chủ yếu gây ULAKH được thừa nhận, đó là biến đổi cấu trúc di truyền, nhiễm các virus gây ung thư và suy giảm miễn dịch [6]

* Biến đổi cấu trúc di truyền

Trong các tế bào của cơ thể có 2 hệ thống gen duy trì và kiểm soát sự phát triển bình thường của tế bào, đó là hệ proto-oncogen (hệ thống gen tiền ung thư) và anti-oncogen (hệ thống gen chống ung thư) ULAKH là hậu quả của sự rối loạn hoạt động một trong hai hệ thống trên: hoặc hoạt hóa các gen tiền ung thư thành các gen ung thư (oncogen), hoặc bất hoạt các gen chống ung thư dẫn đến tình trạng tăng sinh không kiểm soát được của tế bào lympho tạo thành u

* Nhiễm các virus gây ung thư

Người ta đã thừa nhận 3 virus có vai trò trực tiếp trong quá trình phát sinh u lympho ác tính là EBV, HHV 8 và HTLV 1 Khi nhiễm các virus này,

bộ gen của chúng tích hợp vào DNA (deoxynucleic acid) của tế bào lympho

và làm biến đổi nó, từ đó gây chuyển dạng ác tính Vai trò nổi bật nhất gây ác tính hóa các tế bào lympho có lẽ thuộc về EBV Các nghiên cứu dịch tễ học

cho thấy những người cú tiền sử mắc bệnh tăng bạch cầu đơn nhõn nhiễm khuẩn (một bệnh lý là hậu quả của tỡnh trạng nhiễm EBV) hoặc cú tăng hàm lượng khỏng thể khỏng EBV trong mỏu đều cú nguy cơ cao mắc bệnh u lympho Hơn nữa, DNA của EBV được phỏt hiện ở gần 50% tế bào Sternberg

và trên 90% trong các tổ chức u lympho Burkitt [6] Trên thực nghiệm, EBV

có khả năng kích thích sự phát triển của lympho B cả in vitro và in vivo Tất cả những bằng chứng trên đã cho thấy vai trò trực tiếp của EBV trong bệnh sinh của ULAKH Gần đây ng-ời ta phát hiện vai trò bệnh nguyên của vi khuẩn Helicobacter pyroli đối với u lympho thể MALT (mucosa - associated lymphoid tissue: mô lympho liên quan với niêm mạc) ở dạ dày [11] Do vậy

điều trị loại trừ H.pylori đã đem lại hiệu quả trong điều trị u lympho thể này

* Vai trò của suy giảm miễn dịch

Giữa suy giảm miễn dịch và ULAKH có mối quan hệ mật thiết Giả thuyết này đ-ợc đề cập khi ng-ời ta nhận thấy tỷ lệ mắc bệnh u lympho cao ở những đối t-ợng suy giảm miễn dịch, cho dù là suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay mắc phải Cơ chế của hiện t-ợng này còn phức tạp và ch-a đ-ợc hiểu biết đầy đủ Gianluca và Ricardo (2000) cho rằng trong điều kiện hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy yếu thì nguy cơ nhiễm EBV rất cao và việc xuất hiện u lympho một phần đ-ợc giải thích là do cơ thể giảm khả năng tiêu diệt các tế bào lympho nhiễm EBV Nhận định này đ-ợc chứng minh khi ng-ời ta thấy rằng số l-ợng lympho B nhiễm EBV tăng lên trong máu của những đối t-ợng bị AIDS [38] Giảm khả năng đáp ứng tại chỗ của tế bào lympho T có lẽ cũng đóng vai trò quan trọng của quá trình phát sinh u lympho bởi trên thực tế sự xâm nhập của các lympho T vào khối u giảm một cách rõ rệt ở những ng-ời bị suy giảm miễn dịch

so với các đối t-ợng khác [8], [9], [10]

1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH

1.3.1 Đặc điểm lâm sàng ULAKH:

Dấu hiệu lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào vị trí xuất phát và mức độ lan tràn của bệnh

- Triệu chứng điển hình: Hạch to, rắn không đau, khởi đầu thường là hạch ngoại biên, phổ biển ở vùng cổ, nách, bẹn, một số có hạch trung thất, hạch ổ bụng, có thể có gan to, lách to Khoảng 20 – 30% các trường hợp ULAKH có biểu hiện tổn thương ngoài hạch ngay từ đầu: da, đường tiêu hoá, xương, phổi, hệ thống thần kinh, tinh hoàn, vú…

- Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”:

Sốt không rõ nguyên nhân

Vã mồ hôi về đêm

Sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

Đôi khi có sẩn ngứa ở da

- Bệnh ở giai đoạn tiến triển lan tràn có thể có một số hội chứng và triệu chứng: chèn ép tĩnh mạch chủ trên do khối hạch trung thất lớn, đau xương do xâm lấn, lồi mắt do u ở hốc mắt, tắc ruột do u chèn ép hoặc xấm lấn làm chít

hẹp lòng ruột, v v

Nói chung ULAKH biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và khó đánh giá về tiên lượng

1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH:

- Tế bào học: giúp định hướng chẩn đoán trong nhiều trường hợp, tuy nhiên không cho phép chẩn đoán chính xác các thể mô bệnh học của ULAKH

- Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học (MBH): Là xét nghiệm có giá trị quyết định trong chẩn đoán và phân loại bệnh, thường lấy trọn hạch

- Sinh thiết tủy xương: đánh giá tình trạng xấm lấn tủy xương và có vai trò quan trọng trong xác định giai đoạn bệnh

Kết quả sinh thiết tủy bao gồm:

+ Dương tính: xác định có sự xâm mhiễm tế bào ung thư về mặt tế bào

và cấu trúc học

+ Âm tính: không có xâm nhiễm tế bào ung thư hoặc chỉ có một vài tế

bào lympho ranh giới rõ

+ Không xác định: thay đổi kích thước hoặc số lượng tế bào nhưng

không có bất thường về cấu trúc hoặc tế bào

- Huyết đồ: đánh giá tình trạng máu ngoại vi

- Tuỷ đồ: đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương, sự xâm lấn của tế bào ung thư trong tuỷ

- Chất chỉ điểm u: 2Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l

- LDH (Lactate dehydrogenase) là xét nghiệm dấu ấn của khối u, dù không đặc hiệu nhưng là yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc típ GPB Định lượng men LDH huyết thanh có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi kết quả phát hiện tái phát sớm (giá trị bình thường 200 – 400U/l)

- Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận: định lượng Ure máu, Creatinine máu, men Transaminase

- Xquang phổi, siêu âm ổ bụng, chụp đường tiêu hoá, xương, chụp bạch mạch khi có chỉ định

- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng đánh giá giai đoạn bệnh

- Hoá mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: giúp phân loại chính xác nguồn gốc các tế bào B, T và các thể mô bệnh học mới mà trước đây không phân loại được

- Chụp Pet CT đánh giá giai đoạn rất có giá trị, tuy nhiên đây là xét nghiệm đắt tiền và hiện nay chưa được áp dụng rộng rãi

1.4 Chẩn đoán giai đoạn:

Tại hội thảo ở Ann- Arbor (Michigan- Mỹ) tháng 4- 1971, các nhà lâm sàng, huyết học, bệnh học và ung thư đã thống nhất chia u lympho ác tính thành bốn giai đoạn

Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một

vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch

Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ

hoành hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và hạch lympho vùng của nó, kèm theo hoặc không tổn thương vùng lympho khác ở một phía của cơ hoành

Giai đoạn III: Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ

hoành, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạch hoặc kèm theo tổn thương lách

Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan

ngoài hạch kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổn thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa

Mỗi giai đoạn lại được chia thành hai mức độ A, B:

A Không có triệu chứng toàn thân

B Có ít nhất một trong các triệu chứng toàn thân kèm theo:

Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

Sốt cao > 380

C không rõ nguyên nhân

Ra mồ hôi về đêm

1.5 Phân loại mô bệnh học ULAKH:

Phân loại mô bệnh học của ULAKH khá phức tạp và là chủ đề bàn cãi trong nhiều thập kỷ qua, có nhiều bảng phân loại khác nhau trong vòng bốn thập kỷ qua cho thấy tính chất phức tạp của căn bệnh này [29]

1966: phân loại của Lukes, Butler và Hicks

1967: phân loại của Lennert

1974: phân loại của Lukes và Collins

1978: phân loại của Kiel

1982: phân loại công thức thực hành

1994: Phân loại ULAKH của Âu- Mỹ sửa đổi (REAL)

2001: Phân loại của tổ chức Y tế Thế giới

* Phân loại theo bảng công thức thực hành (Working Formulation = WF)

của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (1982), khi chưa có sự thống nhất về phân loại giữa các nhà bệnh học Trong khi đó yêu cầu bức xúc của các nhà lâm sàng, thống kê học là cần có một chuẩn mực để đánh giá kết quả điều trị và thống kê Do đó nó đã sớm được chấp nhận rộng rãi và coi như một phân loại chủ yếu cho ULAKH

Hiện nay công thức thực hành lâm sàng ít được áp dụng do những hạn chế của nó Trong thực hành chẩn đoán của các nhà bệnh học ở các nước phát triển, việc thêm vào các xét nghiệm miễn dịch để định loại chính xác và ghi rõ

u thuộc dòng tế bào nào là cần thiết ULAKH được chia ra 3 nhóm theo mức

độ ác tính: thấp, cao và trung bình Trong mỗi nhóm lại chia ra các độ nhỏ, đánh số từ 1 đến 10 Tiên lượng của bệnh càng nặng dần kể từ độ 1 đến độ 10

Độ ác tính thấp:

1 Lympho bào nhỏ “WF1”

2 Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía “WF2”

3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào lớn và nhỏ nhân khía “WF3”

Độ ác tính trung bình:

4 Dạng nang, ưu thế tế bào lớn “WF4”

5 Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhân khía “WF5”

6 Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào lớn và nhỏ “WF6”

7 Dạng lan toả, tế bào lớn có khía hoặc không có khía “WF7”

Độ ác tính cao:

8 Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch “WF8”

9 Nguyên bào lympho “WF9”

10 Tế bào nhỏ, nhân không khía “WF10”

Một số trường hợp không điển hình về hình ảnh mô bệnh học có thể xếp vào nhóm “không xếp loại”

* Phân loại của WHO năm 2001 (chung cho ung thư hệ tạo huyết)

Những năm gần đây, nhờ những hiểu biết về hóa mô miễn dịch, sinh học

tế bào và sinh học phân tử giúp cho phân loại chính xác hơn các dòng tế bào

T, B, các thể mô bệnh học mới mà trước đây không phân loại được đó là phân loại của tổ chức y tế thế giới năm 2001

Phân loại các u lympho theo Tổ chức y tế thế giới năm 2001

Các u tế bào B

Các u tế bào B tiền thân

Bệnh bạch cầu nguyên bào lympho tiền thân/ u lympho

Các u tế bào B thuần thục

Bệnh bạch cầu lympho bào mạn tính/u lympho bào nhỏ

Bệnh bạch cầu tiền lympho bào tế bào B

U lympho dạng tương bào

U lympho vùng rìa của lách

U tuỷ tương bào

U tương bào đơn độc của xương, ngoài xương

U lympho tế bào B vùng rìa ngoài hạch mô lympho phụ thuộc niêm mạc

U lympho tế bào B vùng rìa của hạch

U lympho nang

U lympho áo nang

U lympho tế bào B lớn lan toả

U lympho tế bào B lớn (ức bào) trung thất

U lympho tế bào B lớn trong mạch

U lympho tràn dịch tiên phát

U lympho Burkitt/ bệnh bạch cầu

Các u tế bào T và tế bào diệt tự nhiên

Các u tế bào T tiền thân

Bệnh bạch cầu nguyên bào lympho T tiền thân/ u lympho

U lympho tế bào diệt tự nhiên nguyên bào

Các u tế bào T và tế bào NK thuần thục

Bệnh bạch cầu tiền lympho bào tế bào T

Bệnh bạch cầu lympho bào hạt lớn tế bào T

Bệnh bạch cầu / u lympho tế bào T ở người lớn

U lympho tế bào diệt tự nhiên / T ngoài hạch, týp hốc mũi

U lympho tế bào T loại bệnh ruột, u lympho tế bào T gan lách

U lympho tế bào T giống viêm mô mỡ dưới da

U sùi dạng nấm, hội chứng Sezary

U lympho mất biệt hoá da tiên phát

U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc biệt

U lympho tế bào T mạch nguyên bào miễn dịch

- ULAKH bất thục sản tế bào lớn nguyên phát ở da

Độ ác tính cao (Aggressive lymphomas)

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn nguyên phát ở trung thất

- ULAKH thể nang tế bào lớn

- ULAKH thể bất thục sản tế bào lớn

- ULAKH loại tế bào NK/ T ngoài hạch

- ULAKH dạng u hạt

- ULAKH tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu

- ULAKH tế bào T ngoại vi

- ULAKH tế bào T type ruột

- ULAKH tế bào lớn nội mạc máu tế bào B

- ULAKH lan toả tế bào nhỏ không khía

- ULAKH loại nguyên bào lympho

- ULAKH loại tế bào T người lớn

- ULAKH tế bào mantle

- Rối loạn tăng sinh dòng lympho sau ghép tuỷ

- ULAKH loại mô bào thực sự

- ULAKH thể tràn dịch nguyên phát

* Hoá mô miễn dịch :

Những quần thể lympho bao gồm lympho B và lympho T là chủ yếu, ngoài ra còn có tế bào không T không B (Natural killer-NK) Bằng phương pháp hình thái học không phân biệt được.Người ta có thể dùng phương pháp kháng thể đa dòng Ig phát hiện các kháng nguyên trên bề mặt tế bào Kháng thể đơn dòng phát hiện kháng nguyên đặc hiệu của màng tế bào gọi là cụm biệt hoá (Cluster of Differentiation -CD) để phân biệt Đa số tế bào lympho

T giúp đỡ đều mang một Protein bề mặt là CD4, tế bào lympho T gây độc mang CD8 Đa số tế bào lympho B mang Protein bề mặt là CD20

Biểu hiện CD20 trong sự phát triển tế bào B

Tb gốc

vạnnăng

Tb gốcdònglympho

hoạt hóa

Tươngbào

CD20

Press Semin Oncol 1999;265(suppl 14):58–65

1.6 Điều trị ULAKH:

Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn cứ

vào kết quả chẩn đoán mô bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh Sự có mặt hay

không của hội chứng B cũng cần được cân nhắc Phương hướng chung trong

việc điều trị ULAKH là kết hợp đa mô thức để đạt hiệu quả tối ưu nhất

1.6.1 Phẫu thuật:

Phẫu thuật trong ULAKH đóng vai trò ít quan trọng và thường không

phải là biện pháp được lựa chọn để điều trị ULAKH Với một số u lympho

xuất phát từ cơ quan ngoài hạch lympho như tuyến giáp, dạ dày v.v , phẫu

thuật được áp dụng nhằm loại bỏ khối u nguyên phát nhưng không giúp ngăn

chặn u tái phát Ngoài ra phẫu thuật để lại một số biến chứng như tắc ruột sau

phẫu thuật ổ bụng, tổn thương thần kinh và các di chứng về thẩm mỹ

Phẫu thuật mở ổ bụng đánh giá giai đoạn và phẫu thuật cắt lách điều trị

ngày nay ít được sử dụng do sự phát triển của các biện pháp chẩn đoán hình

ảnh như Pet CT, chụp MRI và kỹ thuật nội soi ổ bụng v.v

Phẫu thuật điều trị biến chứng do hóa chất, tia xạ hoặc bản thân bệnh gây nên như: thủng ruột, tắc ruột, xuất huyết tiêu hóa…[21], [34]

1.6.2 Xạ trị:

Trước khi tiến hành xạ trị cần thiết phải đánh giá chính xác giai đoạn của bệnh Với liều xạ 40 Gy có thể đạt được tỷ lệ kiểm soát tại chỗ 90% Xạ trị được coi là phương pháp hữu hiệu trong điều trị triệt căn u lympho giai đọan sớm và điều trị phối hợp với hoá trị

Xạ trị đơn thuần được chỉ định trong các trường hợp chống chỉ định với hoá chất Liều xạ trung bình 35- 40 Gy máy xạ trị thường được sử dụng là máy Cobalt hoặc máy gia tốc có năng lượng từ 4 - 10 Mev (Megavoltage) Phạm vi trường chiếu được quy định như sau:

- U hạch ở phía trên cơ hoành: Xạ trị theo trường chiếu Mantelet đầy đủ hoặc Mantelet thu bớt một phần trung thất (giới hạn trên là xương hàm dưới, giới hạn dưới đốt sống D12 - L1, che chì bảo vệ thanh quản, xương cánh tay, phổi) Trường chiếu bao gồm toàn bộ hệ hạch cổ, hạch nách, trung thất

- U hạch dưới cơ hoành: Xạ trị toàn ổ bụng, khung chậu và hạch bẹn có che chì để bảo vệ gan, thận

- Đối với những trường hợp xạ trị bổ sung sau hóa trị thì tia khu trú vào những vùng hạch lớn ban đầu hoặc ở những vùng hạch còn lại sau hóa trị

Tác dụng phụ của xạ trị:

Xạ trị là biện pháp dùng nguồn xạ năng lượng cao nhằm ngăn cản sự phân chia tế bào và hình thành DNA Các tế bào ung thư do có tốc độ phát triển nhanh hơn các tế bào bình thường trong cơ thể nên nhậy cảm hơn với tia

xạ Tuy nhiên các tế bào lành cũng bị ảnh hưởng và gây nên các triệu chứng thứ phát do tia xạ như:

- Viêm phổi sau xạ trị với biểu hiện lâm sàng ho khan, sốt nhẹ và khó thở ra

- Viêm màng tim

- Rối loạn tuyến giáp: suy giáp trạng sau xạ trị

- Hội chứng viêm tủy Lhernette có thể gây tình trạng sốc điện, cứng gáy

và giảm cảm giác mặt sau chi dưới

- Ung thư thứ phát sau nhiều năm điều trị đặc biệt Leucemie cấp

- Với các tổ chức cơ thể có tế bào phân chia nhanh như niêm mạc ống tiêu hóa, tóc, da….rất bị ảnh hưởng bởi tia xạ gây các triệu chứng khô họng miệng, nôn, buồn nôn, ỉa chảy, viêm phúc mạc, tắc ruột, viêm da, suy tủy… [7], [26], [44]

1.6.3 Hoá trị:

ULAKH thường có biểu hiện lan rộng ngay từ đầu, thậm chí bệnh có thể tiến triển ngay trong quá trình xạ trị Do vậy chỉ định hoá trị thường được áp dụng cho phần lớn các bệnh nhân

Việc lựa chọn phác đồ điều trị dựa vào các yếu tố:

như CVP, FC, CHOP, CHOEP, ICE, ESHAP, DHAP Trong các phác đồ

điều trị, phác đồ có Anthacyclin thường có hiệu quả cao nhất Ngoài ra, việc

kết hợp điều trị hóa chất liều cao kết hợp ghép tủy hoặc ghép tế bào nguồn cho kết quả điều trị lâu dài hơn [3], [4], [40]

Một số phác đồ hoá chất thường dùng trong điều trị ULAKH

- Phác đồ CVP:

Cyclophosphamide 400mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Vincristine 1,4mg/m2 (tối đa 2mg), truyền tĩnh mạch ngày 1

Prednisone 40mg/m2, uống từ ngày 1- 5, sau khi ăn no

Chu kỳ 21 ngày

- Phác đồ FC:

Fludarabin 25mg/ m2, truyền tĩnh mạch (15-30 phút) ngày 1-3

Cyclophosphamide 250mg/m2, truyền tĩnh mạch (15-30 phút) ngày 1-3 Chu kỳ 28 ngày

- Phác đồ CHOP:

Cyclophosphamide 750mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Doxorubicine 50mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Vincristine 1,4 mg/m2 (tối đa 2mg), truyền tĩnh mạch ngày 1

Prednisolon 40mg/m2 - 100mg/m2, uống từ ngày 1-5, sau khi ăn no Chu kỳ 21 ngày

- Phác đồ CHOEP:

Cyclophosphamide 750mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Doxorubicine 50mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Vincristine 2mg, truyền tĩnh mạch ngày 1

Prednisolon 100mg/m2, uống từ ngày 1- 5, sau khi ăn no

Etoposide 100mg/ m2 (60 phút), truyền tĩnh mạch ngày 1-3

Chu kỳ 21 ngày

- Phác đồ ESHAP:

Etoposide 60mg/m2 (60 phút), truyền tĩnh mạch ngày 1- 4

Methylpednisolone 500mg/ngày (15 phút), truyền tĩnh mạch ngày 1- 4 Cytarabine 2000mg/m2 (120 phút), truyền tĩnh mạch ngày 5

Cisplatin 25mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch liên tục ngày 1- 4

Chu kỳ 21 ngày

Tác dụng phụ điều trị:

- Rụng tóc tạm thời

- Đau họng miệng

- Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, ỉa chảy…

- Suy tủy gây giảm bạch cầu, tiểu cầu, huyết sắc tố

- Hội chứng phân hủy tế bào u đối với một số khối u kích thước lớn: sau đợt điều trị hóa chất một số lượng lớn các tế bào bị phân hủy chuyển hóa và giải phóng các ion vào hệ tuần hoàn gây tổn thương gan, thận, tim và tổ chức thần kinh trung ương Hội chứng này có thể được dự phòng bằng biện pháp tăng truyền dịch NaHCO3, thuốc giảm acid uric máu như Allopurinol… [3], [42]

1.6.4 Hóa trị kết hợp kháng thể đơn dòng (Rituximab)

Các công trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy, việc kết hợp giữa hóa chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại tế bào B

có CD20(+), làm tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh

cũng như sống thêm toàn bộ Đây là phác đồ chuẩn đang được áp dụng ở các nước phát triển [46], [48]

Trên thế giới:

Nghiên cứu GELA 98.5(2002) của Coiffier B và cộng sự, trên BN

60-80 tuổi mắc ULAKH thể lan tỏa tế bào B: so sánh R-CHOP với CHOP Kết

quả sau 10 năm: sống thêm không bệnh tiến triển 36,5% vs 20% (p< 0,0001); sống thêm toàn bộ 43,5% vs 27,6% (p<0,001)

Nghiên cứu MInT (2002, 2006) của Pfreundschuh M và cộng sự trên bệnh nhân từ 18-60, ULAKH thể lan tỏa tế bào B: so sánh R-CHOP và

CHOP (có kết hợp xạ trị nếu BN có tổn thương lớn) BN chưa được điều trị trước đó Theo dõi 34 tháng, nhóm bệnh nhân sử dụng Rituximab đã tăng thời gian sống thêm toàn bộ 3 năm 93% vs 84% (p<0.0001); sống thêm không bệnh tăng đáng kể so với nhóm chỉ dùng CHOP 79% vs 59%(p<0.0001) Rituximab khi kết hợp với các phác đồ khác CHOP cũng cho tỷ lệ đáp ứng tăng lên đáng kể, ngay cả với ULAKH tái phát hoặc đã kháng hóa trị

Nghiên cứu EORTC 20981(2005, 2006) của Van Oers và cộng sự trong ULAKH độ ác tính thấp tái phát hoặc kháng hóa trị: so sánh R-CHOP

với CHOP: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn tăng lên đáng kể (CHOP 15,6%; R-CHOP 29,5%; p<0.0001) và tỷ lệ đáp ứng toàn phần do đó cũng tăng lên ở nhánh sử dụng Rituximab (CHOP 72,3%, R-CHOP 85,1% với p<0.001)

Nghiên cứu của Marcus và cộng sự 2005, 2006; Solal-Celigny và cộng sự 2005 điều trị bước 1 ULAKH độ ác tính thấp: so sánh CVP (n=159)

và CVP + R 375mg/m2 (n=162), kết quả cho thấy 41% bệnh nhân ở nhánh R-CVP đạt được đáp ứng hoàn toàn so với chỉ 10% bệnh nhân ở nhánh CVP (p<0.0001) Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ở nhánh CVP là 81% so với 57% ở nhánh CVP (p<0.0001)

Tại Việt Nam:

Theo Bùi Bá Toàn (2010) nghiên cứu trên 36 bệnh nhân ULAKH tế bào B tại bệnh viện huyết học và truyền máu thành phố Hồ Chí Minh: so sánh

R-CHOP và CHOP Kết quả : Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 83.33% vs 66.66%; sống thêm toàn bộ 62 tháng 80% vs 60% ; sống thêm không bệnh 54 tháng 70% vs 40%

Theo Đỗ Anh Tú (2010) nghiên cứu trên 30 bệnh nhân ULAKH tế bào B tại bệnh K: so sánh R-CHOP và CHOP Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 93,5% vs 87,5%

Dựa trên nguyên lý của phản ứng miễn dịch đặc hiệu là sử dụng kháng thể đơn dòng đã được đánh dấu đồng vị phóng xạ, phát tia beta hoặc anpha để gắn đặc hiệu vào kháng nguyên (tế bào ung thư) Cung cấp liều bức xạ thích hợp tự tìm đến và tiêu diệt khối u chọn lọc nhờ vào sự dẫn đường của các kháng thể đơn dòng đã được đánh dấu phóng xạ gắn đặc hiêụ vào khối u (kháng nguyên) Tập trung một cách chọn lọc năng lượng bức xạ vào khối u, nhưng lại làm giảm rõ rệt liều bức xạ cho các tổ chức xung quanh khác, đặc biệt cơ quan nhạy với bức xạ như cơ quan tạo máu

Các kháng thể đơn dòng điều trị ULAKH tế bào B sử dụng trong RIT bao gồm: Iodine 131 - rituximab, Bexxar (Iodine 131 - tositumomab), Zevalin (Yttrium 90 - ibritumomab tiuxetan) [36], [55], [56]

- Điều trị bằng Interferon (INF): một trong các thuốc được sử dụng trong điều trị ULAKH là Interferon- một loại protein được giải phóng khi tế bào bị nhiễm virus, đồng thời cũng giúp cơ thể kháng lại sự phát triển tế bào u và kích thích khả năng miễn dịch của cơ thể Trong đó, INFa một dưới nhóm của INF thường được sử dụng trong ULAKH đã được chứng minh có tác dụng làm giảm số lượng tế bào u đặc biệt với các u lympho thể nang, u lympho tế bào T độ ác tính thấp, u lympho thể tế bào tóc, tuy nhiên INFa không có hiệu quả trong điều trị ULAKH độ ác tính cao [42]

- Hóa chất liều cao kết hợp tự ghép hoặc dị ghép tế bào gốc: đặt ra cho các bệnh nhân ULAKH tái phát, giai đoạn muộn, ULAKH tế bào T ngoại biên, tuy nhiên kết quả chưa được khẳng định Chỉ nên được sử dụng trong lần lui bệnh đầu tiên trong các thử nghiệm lâm sàng [40], [52]

1.6.6 Các hóa chất sử dụng trong phác đồ R-CHOP

 Mabthera (Rituximab)

Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người, gắn đặc hiệu vào kháng nguyên xuyên màng CD20 Kháng nguyên này có mặt ở tiền lympho bào B và lympho bào B trưởng thành, nhưng không có trên các tế bào gốc tạo máu, các tế bào pro B, các tế bào huyết tương bình thường hoặc mô bình thường khác Kháng nguyên có mặt ở 95% của tất cả các u limpho không Hodgkin tế bào B Sau khi gắn với kháng thể, CD20 không bị đưa vào trong

tế bào hoặc tách khỏi màng tế bào vào môi trường CD20 không lưu thông trong huyết tương dưới dạng kháng nguyên tự do, vì vậy không cạnh tranh để gắn vào kháng thể

Rituximab gắn với kháng nguyên CD20 trên các tế bào limpho B và khởi đầu các phản ứng miễn dịch gián tiếp làm tiêu tế bào B Cơ chế tiêu tế bào có thể bao gồm độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể, độc tính tế bào phụ thuộc kháng

thể, và gây chết tế bào tự nhiên Sau cùng, các nghiên cứu trên in vitro đã chứng minh rằng rituximab làm các dòng u limpho tế bào B ở người kháng thuốc nhạy cảm hơn với tác động độc tế bào của một vài thuốc hoá trị

Lượng tế bào B ở ngoại biên giảm tới mức dưới bình thường sau khi dùng liều Mabthera đầu tiên Ở những BN được điều trị những bệnh ác tính

về máu, tế bào B bắt đầu hồi phục trong vòng 6 tháng điều trị trở về giới hạn bình thường giữa 9 và 12 tháng sau khi kết thúc điều trị Ở những BN bị viêm khớp dạng thấp, thời gian tế bào B ngoại biên giảm khác nhau Đa số BN được điều trị thêm trước khi hồi phục đủ lượng tế bào B

Chỉ định điều trị:

U lympho không Hodgkin

- Bệnh nhân ULAKH tế bào B có grade thấp hoặc thể nang, CD20 dương tính, tái phát hoặc kháng hoá trị

- Bệnh nhân ULAKH thể nang giai đoạn III-IV chưa được điều trị trước

đó, kết hợp với hoá trị liệu

- Bệnh nhân ULAKH thể nang dưới hình thức điều trị duy trì, sau khi

có đáp ứng với điều trị khởi đầu

- Bệnh nhân ULAKH tế bào B lớn lan tỏa có CD20 dương tính, kết hợp với hoá trị liệu CHOP

Viêm khớp dạng thấp

Mabthera phối hợp với methotrexate được chỉ định cho điều trị những

BN trưởng thành bị viêm khớp dạng thấp cấp tính có đáp ứng kém hoặc không dung nạp với một hoặc nhiều liệu pháp điều trị ức chế yếu tố hoại tử u

Chống chỉ định

Mabthera được chống chỉ định ở những BN được biết là quá mẫn với rituximab, với bất kỳ thành phần nào của thuốc hoặc protein chuột

Liều lƣợng và cách sử dụng: tùy thuộc bệnh và từng người bệnh

Mabthera nên được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch qua một dây truyền riêng Không được dùng dịch pha truyền để tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc truyền nhanh

Trước mỗi lần truyền Mabthera nên dùng trước một thuốc giảm đau/ hạ sốt (ví dụ paracetamol) và một thuốc kháng histamin (ví dụ diphenhydramine) Glucocorticoide cũng nên được cân nhắc dùng trước khi truyền Mabthera

Tác dụng không mong muốn: sốt, buồn nôn, nôn, giảm bạch cầu,

Chống chỉ định: Người có mẫn cảm với thuốc, viêm bàng quang xuất huyết, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu rõ rệt, nhiễm khuẩn cấp, bất sản tuỷ xương

Liều lượng và cách dùng tùy vào từng loại bệnh và từng người bệnh Có nhiều tác dụng không mong muốn như: giảm bạch cầu, tiểu cầu, buồn nôn, rụng lông, tóc…[1]

Vincristin được phối hợp với các hóa chất khác trong điều trị bệnh bạch cầu cấp, u lympho ác tính, sarcom cơ vân…Thuốc thải trừ chậm nên có nguy cơ gây tích lũy nếu dùng lặp lại Liều dùng cho người lớn từ 10-30 microgam/kg trọng lượng hoặc 400 microgam đến 1,4 mg/ m2

Sau khi tiêm truyền,thuốc phân bố chủ yếu ở các mô của cơ thể Thể tích phân bố khoảng 25 lít/kg Thời gian bán hủy khoảng 30 giờ Trong huyết tương, khoảng 70% doxorubicin liên kết với các protein Chuyển hóa chậm ở người suy gan Trong vòng 5 ngày sau khi dùng thuốc, khoảng 5% liều đào thải qua thận, trong vòng 7 ngày khoảng 40-50% thải trừ qua mật

Doxorubicin được chỉ định dùng trong điều trị u lympho ác tính, u xương

ác tính, carcinom tuyến giáp, ung thư vú…Liều dùng đơn hóa chất dao động trong khoảng 60-76mg/ m2 da, khi dùng phối hợp với các hóa chất khác liều giảm xuống còn khoảng 25- 50mg/ m2 da

Chống chỉ định: Quá mẫn cảm với thuốc, người có biểu hiện suy giảm tuỷ xương rõ, suy tim

Thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn như: ức chế tủy, buồn nôn, nôn, độc tính trên tim…[1]

 Prednisolon

Là một glucocorticoid có tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch Khả dụng sinh học theo đường uống của prednisolon xấp xỉ 82% Nồng độ đỉnh huyết tương đạt từ 1-2 giờ sau khi dùng thuốc Prednisolon liên kết với protein khoảng 90-95%, độ thanh thải là 1,6ml/phút/kg Prednisolon được chuyển hóa ở gan Nửa đời của Prednisolon xấp xỉ 1,7-2,7 giờ

Prednisolon được dùng khi cần đến tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch Chỉ định trong các bệnh ung thư, bệnh bạch cầu cấp, bệnh u

1.7 Phác đồ điều trị cụ thể:

* ULAKH độ ác tính thấp

- Giai đoạn I, II (Hạch gần nhau)

+ Hóa trị phác đồ:

Đơn hóa chất: Rituximab, Cyclophosphamide, Fludarabine,

Đa hóa chất: R-CHOP, R-CVP/ CVP,

+ Xạ trị tổn thương liều xạ 2500-4000 cGy

-Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV

+ Không triệu chứng thì theo dõi chặt chẽ

+ Hóa trị phác đồ R-CHOP/ CHOP, R-CVP/ CVP, FC-R/ FC, FCM-R/ FCM,

+ Xạ trị tổn thương liều xạ 2500-4000 cGy, nếu tổn thương ban đầu kích thước lớn > 10cm, hoặc vẫn còn tổn thương sau hóa trị

* ULAKH độ ác tính cao

- Giai đoạn I, II (Hạch gần nhau)

+ Đa hóa chất: R-CHOP/ CHOP, CHOEP,

+ Xạ trị tổn thương liều xạ 2500-4000 cGy, nếu tổn thương ban đầu kích thước lớn > 10cm, hoặc vẫn còn tổn thương sau hóa trị

-Giai đoạn II (Hạch xa nhau), III, IV

+ Đa hoá chất : R-CHOP/CHOP, CHOEP,

+ Xạ trị tổn thương liều xạ 2500-4000 cGy, nếu tổn thương ban đầu kích thước lớn > 10cm, hoặc vẫn còn tổn thương sau hóa trị