Đánh giá kết quả sau 2 tháng điều trị tấn công lao phổi mới AFB(+) thể thâm nhiễm ở lứa tuổi từ 16 đến 45

Đây là thể bệnh thườnggặp nhất trong bệnh học lao, đặc trưng là các tổn thương ở phổi, với các mức độ từ nhẹ thâm nhiễm không hang, nốt không hang đến nặng và trở thànhmạn tính xơ, hang

Đặt vấn đề

Bệnh lao gắn liền với sự phát triển loài người, trước đây được xem làbệnh di truyền và không chữa được.Năm 1882 Robert Koch tìm ra vi khuẩnlao là nguyên nhân gây bệnh thì bệnh lao được xác định là bệnh nhiễm trùng

và chữa được Đặc biệt việc tìm ra các loại thuốc chống lao làm cho công tácchẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao hiệu quả hơn, bệnh lao giảm nhanhchóng ở các nước phát triển, y học đã hy vọng có thể giải quyết được bệnh laotrước khi hiểu biết đầy đủ về sinh bệnh học bệnh lao Tuy nhiên với sự bùng

nổ của đại dịch HIV/ AIDS ,sù kháng thuốc của vi khuẩn lao bệnh lao đã bùngphát trở lại trên toàn cầu Tháng 4 năm 1993 WHO đã tuyên bố tình trạngkhẩn cấp toàn cầu về nguy cơ quay trở lại và sự gia tăng của bệnh lao [1,2]

Lao phổi mới là một vấn đề cần được quan tâm, số lượng bệnh nhân laophổi mới AFB(+)được phát hiện hằng năm chiếm tỷ lệ không nhỏ trong tổng

số bệnh nhân lao được phát hiện khoảng 29,5% [7] Đây là thể bệnh thườnggặp nhất trong bệnh học lao, đặc trưng là các tổn thương ở phổi, với các mức

độ từ nhẹ (thâm nhiễm không hang, nốt không hang) đến nặng và trở thànhmạn tính (xơ, hang xơ) thì vấn đề điều trị trở nên khó khăn, tốn kém, khảnăng khỏi bệnh lại thấp, tỷ lệ tái phát sau điều trị cao [5]

Lao phổi thâm nhiễm là thể lao phổi mới, thường gặp trên lâm sàng,nếu được chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời đúng nguyên tắc bệnh khỏi hoàntoàn không để lại di chứng Ngược lại nếu chẩn đoán muộn, điều trị muộnkhông đúng nguyên tắc bệnh để lại nhiều di chứng và dễ chuyển sang các thểlao khác nặng hơn như lao xơ hang, lao nốt, lao nhiều bộ phận…[11,13,14,15,50]

Trong cuộc chiến đấu thanh toán bệnh lao thì hoá trị liệu đóng một vaitrò hết sức quan trọng, là một khâu cơ bản để cắt đứt nguồn lây, làm hạ thấp

tỷ lệ mắc lao và làm giảm tỷ lệ tử vong do bệnh lao gây ra.Từ khi có cácthuốc chữa lao ra đời cho đến nay, để điều trị bệnh lao hiệp hội bài lao vàbệnh phổi quốc tế(IUATLD) đã đưa ra nhiều phác đồ điều trị và đã đạt đượcnhiều kết quả khả quan Từ năm 1972, phác đồ HTNN ra đời đã cho phépgiảm thời gian điều trị từ 18-24 tháng xuống còn 6-9 tháng và đã được ápdụng ở nhiều nước trên thế giới [77] HTNN có ưu điểm âm hoá nhanh vikhuẩn lao trong đờm, tăng tỷ lệ khỏi bệnh, giảm tỷ lệ tái phát, hạn chế phátsinh các chủng vi khuẩn lao kháng thuốc [17,62,87]

Ở nước ta, cũng như các nước khác trên thế giới lứa tuổi từ 16 đến 45

là lực lượng lao động chính, hoạt động và làm việc nhiều bận công việc Ýtquan tâm đến sức khoẻ, khi bị bệnh thường không chịu đi khám, tự điều trị vìvậy khi được phát hiện bệnh thường ở giai đoạn muộn, tổn thương phổi rộng,việc điều trị khó khăn và thường để lại các di chứng, bệnh nặng làm mất sứclao động trở thành gánh nặng cho gia đình và xã hội, đồng thời còn là nguồnlây truyền vi trùng lao lâu dài cho những người thân trong gia đình, trongcộng đồng [12]

Đi sâu tìm hiểu về lao phổi mới AFB(+) thể thâm nhiễm ở lứa tuổi từ

16 đến 45 là việc làm cần thiết, nhằm hiểu hơn về thể bệnh này giúp cho việcchẩn đoán, điều trị và kiểm soát bệnh lao hiệu quả hơn, hạn chế sự tiến triểnthành lao xơ hang và các thể lao khác, giảm được nguồn lây trong cộng đồng

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của lao phổi mới AFB (+) thể thâm nhiễm ở lứa tuổi từ 16 đến 45.

2 Đánh giá kết quả sau 2 tháng điều trị tấn công lao phổi mới AFB(+) thể thâm nhiễm ở lứa tuổi từ 16 đến 45

Chương 1tổng quan

1.1 tình hình bệnh lao hiện nay

1.1.1 Tình hình bệnh lao trên thế giới

Khi chưa có thuốc chữa lao bệnh lao không chữa được và gây ra nỗikhiếp sợ cho loài người Khi thuốc chữa lao ra đời: SM (1944), INH (1952),PZA (1952), RMP(1966) việc điều trị và kiểm soát bệnh lao đạt hiệu quả rõrệt Bệnh lao có xu hướng giảm, nhưng từ năm 1990 đến nay, số người mắclao lại tăng lên ở nhiều nước, bệnh lao quay trở lại và bùng phát [6,51]

Hội nghị toàn cầu về bệnh lao lần thứ 23 (1990) ở Boston (Hoa Kỳ),WHO cảnh báo bệnh lao đang gia tăng Năm 1993, WHO báo động sù quaytrở lại của bệnh lao, năm 1998 nhấn mạnh “Bệnh lao đang đe doạ trên toàncầu” [54]

Theo WHO năm 2005, hiện nay trên thế giới có khoảng 2,2 tỷ người nhiễmlao, chiếm 1/3 dân số thế giới, hiện có khoảng 15,4 triệu bệnh nhân lao(245/100.000), trong đó 6,9 triệu trường hợp là lao phổi AFB (+) (109/100.000),hằng năm có thêm 8-9 triệu người mắc lao mới và 2 triệu người chết do lao [56].Khu vực Tây Thái Bình Dương, bệnh lao gia tăng ở 33 nước trong khu vực.Đông Âu và Liên Xô cũ bệnh lao còng tăng lên sau nhiều thập kỷ giảm đều đặn[49,52] Theo Khomenko A.G (1999) ở Nga năm 1997 tỷ lệ mắc lao là73,9/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 16,7/100.000 dân, tăng gấp đôi so với năm 1991[53]

Ở Châu Phi bệnh lao gia tăng nặng nề Tanzania từ 1990-1994 số bệnhnhân lao tăng 86% Tại Malawi và Zambia từ 1984-1990 tăng 180% và 154%[55]

Theo ước tính của WHO, có 1/3 dân số thế giới nhiễm lao, hàng năm cókhoảng 10 triệu trường hợp nhiễm lao mới và 3 triệu người chết do lao [8].Bệnh lao không chỉ gia tăng ở các nước đang phát triển, mà ở cả các nướcphát triển ở Hoa Kỳ từ năm 1953 – 1985, số bệnh nhân lao giảm từ 84.304trường hợp xuống còn 22.255 Đến năm 1993 số bệnh nhân lao đã tăng lên63.800 bệnh nhân[23,60,75] Tỷ lệ chết do lao đã giảm đi nhiều trong nhữngnăm trước đây và chủ yếu ở những bệnh nhân trên 60 tuổi Nhưng tỷ lệ nàytrong những năm gần đây đã tăng từ 0,3 lên 2,8/100.000 dân Ở Châu Âu từ năm

1990 trở lại đây bệnh lao cũng tăng trở lại Ở Anh năm 1980 có khoảng 6.000bệnh nhân lao, nhưng năm 1992 đã có 7.000 bệnh nhân [27,65] Từ năm 1986đến 1990 số bệnh nhân lao ở Thuỵ Sỹ tăng 33,3%, Đan Mạch tăng 30,7%[23,65] Ở khu vực Tây Thái Bình Dương bệnh lao cũng phát triển mạnh, sốbệnh nhân được phát hiện trong năm 1994 là 46,3/100.000 dân, tăng lên58/100.000 vào năm 1996 [82,83]

Từ khi đại dịch HIV/AIDS lan tràn trên thế giới, không những làm chobệnh lao quay trở lại, mà còn làm cho bức tranh về bệnh lao của toàn cầu trởnên tồi tệ hơn [85] Vi rus HIV khi xâm nhập vào cơ thể, sẽ phá huỷ hệ thốngmiễn dịch của cơ thể làm giảm số lượng tế bào lympho TCD4 , TCD8 và các tếbào lympho B, tế bào NK, đồng thời làm giảm chức năng miễn dịch của các

tế bào này [27,30,31,62,68] Như vậy vi rus HIV đã tấn công vào những tếbào có vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể không bị bệnh lao, điều nàygiải thích vì sao khi một người bị nhiễm HIV thì có nhiÒu nguy cơ bị nhiễmlao và bị bệnh lao

Một người bị nhiễm lao, khả năng bị bệnh lao chỉ là 10% trong cả cuộcđời, nhưng khi cơ thể đồng nhiễm cả lao và HIV thì nguy cơ bị bệnh lao sẽ là10% năm, tăng gấp 30 lần so với người chỉ bị nhiễm lao [18,27,30]

Theo WHO (1997) ước tính trên thế giới có chừng 2 tỷ người đã nhiễmlao, 16 triệu người nhiễm HIV, khoảng 5- 6 triệu người đã nhiễm cả lao vàHIV Ở một số nước, số lao mới xuất hiện hàng năm đã tăng lên gấp đôi trongvòng 10 năm qua [90] Bệnh lao là bệnh nhiễm trùng cơ hội hàng đầu ởnhững bệnh nhân HIV/AIDS Có tới 50% người nhiễm HIV sẽ bị lao trongcuộc đời của họ [23,86] Dolin, Raviglione và Kochi (1993) ước tính: trongtình hình nhiễm HIV tăng, bức tranh về bệnh lao trên toàn cầu từ năm 1990đến 2005 như sau [23,27]: Tỷ lệ bệnh lao tăng từ 16,3% năm 1995 lên 57,8%vào năm 2005, tỷ lệ HIV(+) ở bệnh nhân lao từ 4,2% năm 1990 tăng lên13,8% vào năm 2000 Lao và HIV là đôi bạn song hành, là sự phối hợp cực

kỳ nguy hiểm, chúng tác động hiệp đồng trong sự phá huỷ hệ thống miễn dịch

cơ thể theo cấp số nhân Bệnh lao đã được xác định là biến chứng nguy hiểm

ở bệnh nhân HIV/AIDS Mặt khác bệnh lao cũng là nguyên nhân chính gây tửvong ở người nhiễm HIV Theo WHO cứ 3 người chết vì AIDS thì một làchết do lao [27,86] Trong năm 1990 chỉ có 4,6% bệnh nhân AIDS chết vì lao,đến năm 2000 sẽ có 14% bệnh nhân AIDS chết vì lao [65,68,75] WHO cũng

dự báo rằng: nếu thế giới thất bại trong việc ngăn chặn lao và đại dịch HIV thìtình hình sức khoẻ toàn cầu sẽ trở nên tồi tệ hơn khi bước sang thế kỷ 21 [86]

1.1.2.Tình hình bệnh lao ở Việt Nam

Hội nghị tổng kết CTCLQG giai đoạn 2001-2005 tổ chức tại Hà Nội:Bệnh lao ở nước ta còn phổ biến ở mức cao, đứng thứ 13 trong 22 nước có sốbệnh nhân lao cao và xếp thứ 3 trong khu vực Tây Thái Bình Dương [8], ởViệt Nam theo WHO nguy cơ nhiễm lao hàng năm là 1,7%, phía Bắc 1,2%,phía Nam 2,2% [7]

Theo CTCLQG: chỉ số ARTI tính chung cho cả nước hiện nay khoảng1,7%, theo cách tính của Styblo, tình hình bệnh lao ở nước ta hiện nay như sau:

Số mới mắc lao(mọi thể) trong 1 năm: 145.000

Sè lao phổi mới AFB (+): 65.000

Tổng số trường hợp lao: 221.000

Tổng số trường hợp lao phổi có vi khuẩn: 78.000

Tử vong do lao hàng năm: 20.000

Ở Việt Nam cũng như trên thế giới số bệnh nhân lao không ngừng gia tăngnăm sau cao hơn năm trước, năm 1990 số bệnh nhân lao được phát hiện và quản

lý điều trị là 47.536 người, 1994 là 51.763, 1996 là 74.711, 1998 là 87.468 [2].Đại dịch HIV/AIDS xâm nhập vào Việt Nam từ năm 1990 và phát triểnvới tốc độ nhanh ở Việt Nam năm 1990 mới có một trường hợp nhiễm HIVthì đến tháng 8/1997 đã có 6.588 trường hợp nhiễm HIV, trong đó 882 trườnghợp AIDS [18,27] Tháng 12/1992 từ trường hợp mắc lao kèm nhiễm HIVđầu tiên ở Việt Nam, đến năm 1996 đã có 230 bệnh nhân lao/HIV(+) [27] Tỷ

lệ bệnh nhân nhiễm HIV mắc lao có chiều hướng gia tăng , năm 1994 chỉ có24,2% người nhiễm HIV bị lao đến năm 1996 tỷ lệ này đã tăng lên 25% Tỷ lệ

tử vong do lao ở người nhiễm HIV năm 1996 là 25% [18] Theo số liệu của

uỷ ban phòng chống AIDS ở Việt Nam tính đến 30/10/1998 đã có 10.622người nhiễm HIV, 963 trường hợp lao/HIV, 61/61 tỉnh thành có bệnh nhânHIV, tỷ lệ chết do lao ở người HIV(+) năm 1997 là 30%[25]

1.2 lịch sử điều trị bệnh lao

Trước khi có các thuốc chữa lao, bệnh lao được điều trị chủ yếu bằng ănuống, nghỉ ngơi, tập luyện…để tăng cường sức khoẻ của cơ thể chống lạibệnh lao, tuy nhiên các biện pháp trên đều không tác dụng trực tiếp tới vikhuẩn lao và kết quả chữa bệnh rất hạn chế

Năm 1944 Waksman tìm ra SM có tác dụng diệt vi khuẩn lao, thời gianđầu điều trị các triệu chứng lâm sàng cũng như số lượng vi khuẩn trong đờmđều giảm nhanh, sau đó số lượng vi khuẩn lại tăng lên và bệnh lại nặng hơn.Như vậy vi khuẩn lao đã có hiện tượng kháng lại SM

Năm 1946 Lehmann tìm ra PAS và sự phối hợp giữa SM với PAS trongđiều trị lao đã ngăn ngừa được hiện tượng vi khuẩn lao kháng với SM, tuynhiên tỷ lệ thất bại và tái phát còn cao.

Năm 1952, tác dụng chữa lao của INH được chứng minh và INH đã cómột vai trò quan trọng trong điều trị lao vì hiệu quả cao giá lại rẻ

Năm 1956 qua khảo sát tại trung tâm hoá trị liệu Madras (Ên Độ) thấybệnh nhân điều trị ngoại trú cũng tốt như nội trú, đã giúp cho các nước nghèo

có khả năng điều trị hàng loạt số đông bệnh nhân của nước mình

Năm 1961 các nhà khoa học ở labo Lederle (New York) tìm ra EMB cótác dụng kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn lao và được dùng vào điều trịlao

Năm 1964 phác đồ dùng thuốc cách quãng được chứng minh có tác dụngkhông kém gì phác đồ dùng thuốc hàng ngày

Năm 1966, tìm ra RMP có tác dụng diệt khuẩn mạnh, hiệu quả điều trịcao, đem lại hy vọng cho công cuộc thanh toán bệnh lao Nhờ RMP đã chophép rút ngắn thời gian điều trị từ 18-24 tháng xuống còn 9-12 tháng và hiệnnay là 6 tháng

Năm 1978, tìm ra PZA có tác dụng diệt vi khuẩn lao, đặc biệt là thể nằmtrong tế bào với môi trường acid đã tạo cơ sở cho hoá trị liệu ngắn ngày Tạihội nghị Bruxelles (1978) vai trò của hoá trị liệu ngắn ngày được đề cao

1.3 cơ sở khoa học của hoá trị liệu

thuốc là 10-8 với RMP, 10-6 với INH, SM, 10-4 với EMB, đây là nguyên nhânthất bại của điều trị và là lý do cần phối hợp thuốc trong điều trị lao [26,28].

1.3.1.2 Chuyển hoá của vi khuẩn lao

Sự phát triển của vi khuẩn lao chịu ảnh hưởng của đặc điểm tổn thương:hang, bã đậu…, pH, phân áp O2 Mitchison (1985) đã chia quần thể trựckhuẩn lao trong tổn thương thành 4 nhóm khác nhau tuỳ theo mức độ sinh sảnnhanh hay chậm, nồng độ pH của môi trường và tác dụng của thuốc lao lêntừng quần thể [29,73] :

Quần thể A: là những vi khuẩn nằm ngoài tế bào phát triển nhanh và mạnh

Vi khuẩn khu trú ở vách hang lao, có pH trung tính, giàu O2, thuận lợi cho sựphát triển của vi khuẩn, quần thể này bị tiêu diệt nhanh bởi RMP, INH, SM.Quần thể B: là những vi khuẩn lao đã bị đại thực bào thôn tính, vi khuẩnnằm trong tế bào, pH toan vi khuẩn phát triển chậm, chỉ có PZA mới diệtđược, RMP và INH Ýt tác dụng còn SM thì hầu như không có tác dụng

Quần thể C: là những vi khuẩn nằm trong ổ bã đậu, môi trường yếm khínên vi khuẩn sinh sản rất chậm, chỉ chuyển hoá từng đợt ngắn Chỉ có RMPmới có tác dụng diệt những vi khuẩn này

Quần thể D: là những vi khuẩn nằm trong các tổn thương xơ, vôi, khôngchuyển hoá, không phát triển gọi là vi khuẩn “ngủ”, không có thuốc lao nào

có tác dụng Song quần thể vi khuẩn này không lớn tự khả năng miễn dịch cơthể có thể tiêu diệt được

Bệnh lao tái phát là do những vi khuẩn từ quần thể B và C Cho nên mụctiêu quan trọng trong điều trị lao là giải quyết triệt để hai quần thể đó

1.3.2 Hiệu lực của các thuốc chống lao

Hiệu lực của các thuốc chống lao được tính theo mức độ sinh sản của vikhuẩn Theo Grosset (1995) hiệu lực của các thuốc lao được thể hiện:

Thuốc chống

lao

Tác dụng diệt vi khuẩnSinh sản

Cã 2 nguyên tắc cơ bản trong điều trị bệnh lao [73,78]

* Phải dùng Ýt nhất 2 thuốc mà vi khuẩn còn nhạy cảm, một trong haithuốc là loại diệt khuẩn để giảm tỷ lệ đột biến kháng thuốc của vi khuẩn

* Phải có một thời gian đủ để diệt được những vi khuẩn nằm vùng, đó lànhững vi khuẩn nằm trong tế bào sinh sản chậm Điều trị không đủ thời gian

sẽ dẫn tới khả năng tái phát sau điều trị mặc dù đã được kết luận là khỏi bệnh

Do đó một phác đồ điều trị bệnh lao phải gồm hai giai đoạn: giai đoạntấn công và giai đoạn củng cố

Giai đoạn tấn công kéo dài từ 2-3 tháng, nên dùng phối hợp 4 loại thuốcchữa lao để giảm nhanh số lượng vi khuẩn đang phát triển mạnh và những vikhuẩn ở trạng thái nửa ngủ trong tổn thương, hạn chế đột biến kháng thuốc,làm giảm thất bại điều trị do đột biến kháng thuốc gây ra, âm hoá nhanh vikhuẩn lao trong đờm, rút ngắn thời gian lây của vi khuẩn lao trong cộng đồng.Giai đoạn củng cố: kéo dài từ 6-8 tháng nhằm mục đích loại trừ nốtnhững vi khuẩn lao còn trong tổn thương, làm giảm tỷ lệ tái phát và thất bạitrong quá trình điều trị Ở giai đoạn này, số lượng vi khuẩn lao còn trong tổnthương không nhiều nên Ýt có cơ hội đột biến kháng thuốc, nên thuốc cầndùng trong giai đoạn này Ýt hơn

Hiện nay ở các nước phát triển, công thức HTNN 6 tháng đang được sửdụng rộng rãi Ở nước ta, công thức HTNN 8 tháng (2SRHZ/6HE) được sửdụng từ năm 1988 đến năm 1998 đã triển khai ở 61 tỉnh thành trong cả nướcvới số dân được bảo vệ là 95,5% [16].

Từ năm 1980, HTNN được bổ sung thêm phần giám sát sử dụng thuốc,trở thành HTNN có kiểm tra trực tiếp (DOTS) đã làm tăng hiệu quả điều trịcủa HTNN và được áp dụng phổ biến ở nhiều nước trên thế giới Ở Tanzania(Châu Phi) nhờ áp dụng DOTS đã làm tăng tỷ lệ điều trị khỏi từ 43% (năm1977) lên đến 79% (năm 1994) [81] Trung Quốc cũng nhờ có DOTS đã làm

tỷ lệ điều trị khỏi từ 59,9% (năm 1986) lên 92,7% (năm 1995) [64,81] DOTScũng được thực hiện ở Việt Nam từ khi bắt đầu triển khai HTNN Nhờ có việcgiám sát điều trị đã làm tăng tỷ lệ điều trị khỏi ở bệnh nhân lao từ 67,24% ởphác đồ chuẩn lên 88% ở phác đồ HTNN [89]

1.4 các thuốc chống lao

WHO quy định 6 loại thuốc chống lao chủ yếu là: INH, RMP, PZA, SM,EMB và Thiacetazone [24,62,87,88,90] Đây là những thuốc chống lao đượcdùng phổ biến trong các phác đồ điều trị lao, dựa vào tác dụng của thuốcngười ta chia thành hai nhóm: diệt khuẩn và kìm khuẩn [62,84,87]

Bên cạnh đó còn có các thuốc chống lao thứ yếu như Ethionamid,Prothionamid, PAS….Những thuốc này tác dụng diệt khuẩn yếu hoặc chỉ kìmhãm sự phát triển của vi khuẩn lao trong tổn thương, mặt khác chúng có nhiềuđộc tính khi sử dụng cho nên Ýt được dùng trong các phác đồ điều trị lao[24,34,84,87]

Hiện nay chương trình chống lao quốc gia ở Việt Nam chủ yếu dùng 5loại thuốc chữa lao là: RMP, INH, PZA, SM, EMB [24,26]

1.4.1 Các thuốc chữa lao chủ yếu

1.4.1.1 INH (isoniazid)

Được tổng hợp năm 1912, đến năm 1952 mới khám phá ra được tácdụng chữa lao của thuốc INH là hyđrazide của isonicotinic acid, INH có tácdụng diệt vi khuẩn lao nhờ ức chế quá trình tổng hợp acid mycolic một thànhphần quan trọng tạo thành vách của vi khuẩn lao [72] Takayama và CS(1979) đã chứng minh rằng sự tổng hợp acid mycolic từ những chủng vikhuẩn lao nhạy cảm đã bị ức chế bởi INH, trong khi sự tổng hợp acid mycolic

từ những chủng kháng thì không bị ảnh hưởng [72] Nh vậy tác dụng quantrọng ban đầu của INH là ức chế quá trình tổng hợp acid mycolic của vikhuẩn lao [72,76]

INH được dùng chủ yếu bằng đường uống, hấp thu nhanh qua đường tiêuhoá và khuyếch tán nhanh vào các tế bào và dịch cơ thể [66,67,76,87,90] Saukhi uống INH, nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt từ 3-5µg/ml, xuất hiện từ1-2 giê sau khi uống thuốc Trong dịch não tuỷ nồng độ thuốc chỉ đạt khoảng20% so với trong huyết thanh, trong phổi thì nồng độ thuốc tương tự nh ởhuyết thanh (>2µg/ml), nhưng ở tổ chức bã đậu thì nồng độ thuốc thấp hơn(khoảng 1µg/ml) Thuốc khuyếch tán được qua rau thai, nồng độ thuốc tronghuyết thanh thai nhi bằng 50% nồng độ thuốc trong huyết thanh người mẹ[28,67,76,79] Đa số INH được chuyển hoá ở gan và được đào thải qua thận,INH được chuyển hoá ở gan nhờ quá trình acetyl hoá tạo thành acetylisoniazid, chất này không có tác dụng với vi khuẩn lao Acetyl isoniazid bịacetyl hoá lần nữa tạo thành acetyl hydrazine và được đào thải vào nước tiểu(khoảng 50-70% liều INH được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng nguyên chấthoặc chuyển hoá) Chỉ có một phần INH không bị acetyl hoá kết hợp với acidamin trong máu mới cã tác dụng diệt vi khuẩn lao [28,67,76]

INH được dung nạp tốt ở liều điều trị, tuy nhiên tác dụng phụ do INHgây ra ước tính ở khoảng 5,4% người dùng INH Tác dụng phụ nguy hiểmnhất của thuốc là gây độc cho gan [28,66,67,79] Viêm gan do INH là do

acetyl hydrazine, (một chất chuyển hoá của INH) có thể gắn vào tế bào gan vàgây hoại tử tế bào gan [28,67,79] Tỷ lệ viêm gan do INH gia tăng theo tuổi,tuổi càng cao thì tỷ lệ viêm gan càng lớn Theo Ormerod (1996) nghiên cứu ởAnh cho thấy nguy cơ viêm gan khi dùng INH có quan hệ với tuổi nh sau[74]:

0,75% ở người từ 0-19 tuổi; 1,8%ở người từ 20-39 tuổi; 2,68% ở người

từ 40-59 tuổi; 4,9% ở người > 60 tuổi

Các yếu tố làm tăng nguy cơ viêm gan do INH nh: nghiện rượu nặng,dùng INH theo đường tĩnh mạch, có tiền sử bệnh gan từ trước (viêm gan dovirus), điều trị phối hợp với RMP [79] Turktas H nghiên cứu ở Thổ Nhỹ Kỳ(1992) thấy: các yếu tố nh viêm gan virus ở những nước đang phát triển làyếu tố nguy cơ cao dẫn đến viêm gan trong điều trị thuốc lao [80] Viêm gan

do INH có thể xẩy ra ở bất cứ thời gian nào của quá trình điều trị [61,79].Trong thời gian điều trị, trong vài tháng đầu 20% các trường hợp có tăngtransaminase huyết thanh nhưng chưa có biểu hiện trên lâm sàng, 10% bệnhnhân viêm gan có biểu hiện lâm sàng sẽ trở thành viêm gan mạn tính Viêmgan kèm theo có vàng da thì tỷ lệ tử vong tới 10% [67,79]

Tác dông phụ khác của INH là độc đối với hệ thần kinh ngoại biên, INHlàm tăng sự bài tiết pyridoxin qua hệ tiết niệu, dẫn đến sự thiếu hụt pyridoxintrong máu và gây ra những triệu chứng về thần kinh ngoại biên như rối loạncảm giác (tê bì tay hoặc chân), yếu cơ…[66,79,87] Tác dụng phụ về thầnkinh hiếm gặp hơn nh viêm thần kinh thị giác, rối loạn tâm thần …Các biếnchứng về thần kinh có thể tránh được bằng cách dùng pyridoxin 10mg hàngngày trong thời gian điều trị lao Cần lưu ý ở những bệnh nhân đái đường,nghiện rượu nặng, phụ nữ có thai, bệnh nhân suy dinh dưỡng thì nên dùng tới50mg pyridoxin/ngày [66,67,79,87]

1.4.1.2 RMP (rifampicin)

RMP được tìm ra năm 1966, có tác dụng diệt khuẩn mạnh đối với vikhuẩn lao ở cả trong và ngoài tế bào RMP là một thuốc quan trọng trong cácphác đồ điều trị lao Hartmann (1967) đã chứng minh nơi tác dụng của RMP

là RNA polymerase Chức năng chính của RNA polymerase là đọc đoạn đíchDNA và xúc tác quá trình polyme hoá bổ sung chuỗi RNA của vi khuẩn Lõicủa enzym là sự kết hợp 4 tiểu đơn vị: 2 chuỗi α , 1 chuỗi β và 1 chuỗi β, RMP gắn vào tiểu đơn vị β trong phức bộ này làm cho quá trình sao chépRNA ban đầu bị chặn lại Nh vậy RMP ức chế chuỗi RNA mới sinh và phá vỡquá trình tổng hợp RNA [63,77,79]

RMP được dùng với liều 10mg/kg cân nặng, tối đa 600mg/ngày, RMPtốt nhất dùng trước bữa ăn 2 giờ hoặc sau bữa ăn 4 giờ để tránh sự kết hợpthuốc với thức ăn làm giảm tác dụng của thuốc Kenny và Strates (1981) đãchứng minh ảnh hưởng của thức ăn tới sự hấp thu RMP vào huyết thanh [77].Số

Thời gian để phát hiện nồng

độ đỉnh huyết thanh (giê)Trước bữa

ăn

Sau bữaăn

Trước bữa ăn Sau bữa

ăn

Sau khi uống 600mg RMP thì thấy nồng độ thuốc trong máu đạt từ 4-32

µg/ml xuÊt hiện 2- 4 giê sau khi uống [63,77] Sau khi uống, RMP được hấpthu nhanh qua đường tiêu hoá và theo máu tới gan Thuốc được chuyển hoáchủ yếu ở gan thành desacetyl rifampicin, là chất chuyển hoá chính của RMP

và có tác dụng đối với vi khuẩn lao Desacetyl rifampicin được bài tiết vàomật và sau đó vào ruột Một lượng nhỏ desacetyl rifampicin từ ruột trở lại gantạo nên chu kỳ gan ruột, nhờ đó mà rifampicin giữ được nồng độ cao trongmáu, một lượng nhỏ RMP và dạng chuyển hoá của nó được bài tiết vào nướctiểu làm cho nước tiểu có màu đỏ [28,63,79] Các sản phẩm chuyển hoá của

RMP sẽ khuyếch tán từ huyết thanh vào các bộ phận của cơ thể Trong tổchức phổi, nồng độ RMP bằng hoặc cao hơn nồng độ thuốc hiện có tronghuyết thanh, nhưng trong chất bã đậu thì thÊp hơn so với huyết thanh [29,77].RMP đi qua được hàng rào máu não Theo Pilhen (1970) khi màng não bìnhthường, nồng độ RMP trong dịch não tuỷ đạt 0,8 µg/ml sau khi uống 600mgRMP Theo Farr (1982) khi màng não bị viêm nồng độ RMP trong dịch nãotuỷ lên đến 1,3µg/ml [77] Vì RMP được chuyển hoá chủ yếu ở gan nênnhững bệnh nhân có bệnh lý ở gan (xơ gan) cần phải giảm liều RMP[28,63,87].

Tác dông phụ của RMP được chia thành hai loại: độc tính trực tiếp vàgián tiếp Độc tính trực tiếp do RMP tác động trực tiếp lên hệ thống enzymcủa gan, gián tiếp do RMP tác động lên hệ thống miễn dịch của cơ thÓ [63].Độc tính trực tiếp xuất hiện chủ yếu ở đường tiêu hoá với các biểu hiện chán

ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng và ỉa chảy Về tổn thương gan thì thấy: RMP gâytăng tạm thời transaminase (SGOT, SGPT) RMP làm tăng nguy cơ viêm gannhất là khi điều trị phối hợp với INH Chỉ có khoảng 0,6% bệnh nhân bị viêmgan có biểu hiện vàng da khi điều trị với RMP [29,63,79] Các độc tính vớigan thường xẩy ra sau 8 tuần điều trị đầu tiên với RMP và tỷ lệ độc với gancũng tăng theo tuổi [79] Độc tính gián tiếp lên hệ miễn dịch chỉ biểu hiện ởmột số cơ quan và mức độ cũng rất khác nhau Mức độ nhẹ nh đỏ da, mề đay.Mức độ nặng đe doạ đến tính mạng nh xuất huyết giảm tiểu cầu, tan máu

do bệnh tự miễn Độc tính của RMP có thể gây ra phản ứng toàn thân rất đadạng Nhẹ biểu hiện nh cảm cúm, khó chịu, sốt Nặng thì dẫn đến shock, tụthuyết áp, suy thận, khó thở cấp và tử vong Đối với những biến chứng nhsuy thận, giảm tiểu cầu, suy hô hấp do dùng RMP thì dừng RMP trong điềutrị [29,63]

1.4.1.3 PZA (pyrazinamide)

PZA là một chất tổng hợp, dẫn chất amide của acid pyrazinoic Thuốc đượctổng hợp năm 1950 và được sử dụng trong điều trị lao năm 1952 Thời gian đầuthuốc được dùng với liều cao nên đã gây ra nhiều tai biến, sau đó Ýt được dùng.Năm 1978 PZA “một phát hiện lại” đã được đề cao trong điều trị lao.

PZA là thuốc có khả năng diệt các loại vi khuẩn lao, đặc biệt là các vikhuẩn lao phát triển chậm trong môi trường acid ở bên trong tế bào đại thựcbào [57,79,87] Chính vì những tác dụng trên mà WHO khuyến cáo dùngPZA trong các phác đồ điều trị để làm giảm thời gian điều trị và làm giảm tỷ

lệ tái phát sau điều trị Hiện nay PZA được coi là thuốc điều trị lao hàng đầu

và là thuốc quan trọng hàng thứ 3 trong các thuốc điều trị lao [87]

Sau khi uống PZA, thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá vàkhuyếch tán nhanh vào các tổ chức và các dịch của cơ thể, kể cả dịch não tuỷ.Nồng độ thuốc ở dịch não tuỷ giống nh nồng độ thuốc trong huyết thanh[59,87] PZA được chuyển hoá ở gan thành acid pyrazinoic nhờ menpyrazimidase Nồng độ đỉnh trong huyết thanh của PZA là 66 µg/ml, xuấthiện 2 giê sau khi dùng thuốc Phần lớn thuốc được đào thải qua thận trongvòng 24 giê, 3% dưới dạng nguyên chất và 40% dưới dạng acid pyrazinoic[59,79,87]

Tác dông phụ quan trọng nhất của PZA là độc với gan khi sử dụng PZAliều cao và thời gian kéo dài Trước đây PZA được dùng với liều50mg/kg/ngày thì thấy có tới 10% bệnh nhân bị viêm gan Nguy cơ viêm gan

do PZA có thể giảm tới mức tối thiểu nếu dùng PZA với liều thấp [59,87].WHO (1997) khuyến cáo nên dùng PZA với liều 25mg/kg/ngày [90]

Tác dông phụ khác của PZA là gây đau nhiều khớp, xảy ra ở khoảng 40%bệnh nhân được điều trị với PZA PZA ức chế ống thận bài tiết urat dẫn đếntăng acid uric trong huyết thanh và gây đau nhiều khớp [58,59,79,87]

Một số tác dụng phụ hiếm gặp khác nh tăng nồng độ transaminase huyếtthanh ở những tuần đầu của điều trị, ban đỏ ngoài da khi tiếp xúc với ánhnắng mặt trời [79,87].

1.4.1.4 SM (streptomycin)

SM là thuốc kháng sinh thuộc họ aminoglycosid, được chiết xuất từ nấmstreptomyces griseus [87] SM được tìm thấy đầu tiên vào năm 1944 và đượcxếp vào loại thuốc chữa lao chủ yếu, ngoài ra còn có tác dụng với vi khuẩn

Gr (-) SM là thuốc diệt các vi khuẩn lao đang sinh sản nhanh Sau khi tiêmbắp, thuốc khuyếch tán nhanh vào phần ngoại bào của hầu hết các tổ chứctrong cơ thể và nó đạt tới nồng độ diệt khuẩn, đặc biệt ở vách của hang lao.Đích của SM là Riboxom của vi khuẩn lao SM sẽ gắn vào phần 30S củaRiboxom và làm cản trở quá trình tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn, làmcho mRNA dịch sai mã thông tin, đưa đến sắp xếp sai các acid amin trong quátrình tổng hợp chuỗi peptid, hậu quả là tạo ra các chuỗi peptid lạ và làm giánđoạn quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn làm ảnh hưởng đến sự phát triểnbình thường của vi khuẩn [66,69]

Sau khi tiêm SM, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết thanh xuất hiệntrong vòng 1 giờ và duy trì Ýt nhất 8 giờ Thuốc khuyếch tán vào các tổ chức

và đặc biệt là vào phổi Bình thường SM rất khó ngấm vào màng não, nhưngkhi màng não bị viêm thì SM ngấm qua dễ dàng Nồng độ thuốc trong dịchnão tuỷ bằng khoảng 25% nồng độ thuốc ở trong huyết thanh [66] Thuốc hoàntoàn không chuyển hoá và được bài tiết nguyên dạng qua thận Vì vậy SM cókhả năng gây độc cho thận trong những trường hợp có bệnh lý ở thận ngay cảkhi dùng liều thấp Thuốc có thể qua được rau thai và làm tăng nguy cơ điếc ởthai nhi từ 15-20%, do vậy SM không được dùng cho phụ nữ có thai [69]

Độc tính của SM chủ yếu là độc đối với thận và dây thân kinh sè 8 SMgây độc cho thận ở những bệnh nhân có bệnh thận từ trước và gia tăng theotuổi, làm tăng urê và creatinin máu, làm giảm độ thanh thải creatinin, vì vậyphải ngừng dùng SM nếu urê và creatinin máu tiếp tục tăng [69] Đối với dâythần kinh sè 8, khi sử dụng SM, các cơ quan ốc tai và tiền đình đều bị ảnhhưởng của thuốc, trong đó tổn thương tiền đình là hay xẩy ra Trên lâm sàngbệnh nhân có thể xuất hiện buồn nôn, nôn, chóng mặt ù tai nghe kém, mấtthăng bằng, điếc Đặc biệt ở trẻ em tránh dùng SM trong điều trị lao vì độcđối với dây thần kinh sè 8 có thể xuất hiện Tổn thương dây thần kinh sè 8 khi

sử dụng SM thì khó hồi phục hoặc hồi phục chậm [28,69,79]

Các biến chứng dị ứng với SM đôi khi xuất hiện ở tuần đầu của điều trịvới các biểu hiện: mẩn ngứa, ban đỏ ngoài da, tê quanh môi, Ýt gặp các biếnchứng dị ứng SM ở mức độ nặng nh viêm da tróc vảy hoặc shock phản vệ[69,79]

Theo khuyến cáo của WHO (1997): liều SM được dùng hiện nay là15mg/kg/ngày, tổng liều không quá 1g/ngày, bệnh nhân trên 60 tuổi chỉdùng từ 500-700mg/ngày [91]

1.4.1.5 EMB (ethambutol)

EMB là thuốc tổng hợp của 1,2 ethanediamine [91], EMB chỉ có tác dụng

ức chế sự phát triển của vi khuẩn lao đang sinh sôi Sự ức chế của thuốc kéodài từ vài giờ đến vài ngày sau khi uống và sau đó vi khuẩn lao lại có thể pháttriển trở lại Forbes (1966) cho rằng EMB ức chế sự tổng hợp RNA.Takayama (1979) lại cho rằng EMB ức chế quá trình tổng hợpArabinogalactan và sự vận chuyển acid mycolic vào vách của vi khuẩn lao.Bình thường acid mycolic gắn với phần D-Arabinose của Galactan, ở vikhuẩn kháng với EMB, có sự biến đổi thành phần lipid ở vách tế bào của vikhuẩn [70,72]

Sau khi uống, EMB được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, nồng độđỉnh của thuốc xuất hiện trong huyết thanh 2- 4 giê sau khi uống thuốc Khivào máu 6-30% EMB gắn với protein huyết thanh, chỉ khoảng 15% thuốcđược chuyển hoá ở gan, khoảng 65% thuốc được bài tiết nguyên dạng vàonước tiểu, 20-25% thuốc được đào thải vào phân [70,79]

Tác dông phụ của EMB là viêm thần kinh thị giác, giảm thị lực, rối loạn

về màu sắc, rối loạn thần kinh ngoại vi [70, 79] Liều lượng thuốc dùng hàngngày có liên quan đến độc tính của thuốc: theo Mohanty (1989) [71] theo dõithị lực ở bệnh nhân lao điều trị bằng EMB cho thấy: 5% giảm thị lực ở liều25mg/kg cân nặng; 3% giảm thị lực ở liều 20mg/kg; <1% giảm thị lực ở liều15mg/kg

WHO (1997) khuyến cáo liều EMB sử dụng hàng ngày là 15mg/kg/ngày[90], ở những bệnh nhân suy thận chỉ cho liều 5mg/kg, không dùng EMB chonhững bệnh nhân bị viêm dây thần kinh thị giác và không dùng EMB cho trẻnhỏ vì trẻ không biết phát hiện giảm thị lực [70,79,87]

Hiện nay do đại dịch HIV/AIDS lan tràn trên thế giới, tỷ lệ bệnh nhânđồng nhiễm lao và HIV ngày càng gia tăng, WHO khuyến cáo dùng EMB

thay thế cho SM trong điều trị bệnh nhân lao/HIV(+) nhằm làm giảm sự lâytruyền HIV trong điều trị lao [18,27,62,87].

1.4.2 Các thuốc chống lao thứ yếu

Như PAS (para aminosalicylic acid), Ethionamid, Kanamycin, Amikacin,Prothionamid… là những thuốc có độc tính cao khi sử dụng, đắt tiền, nên chỉ

sử dụng những thuốc này trong các công thức tái trị hoặc khi thấy có khángvới các thuốc lao khác [73]

1.4.3 Các thuốc mới

Do tình hình kháng thuốc của vi khuẩn lao ngày một gia tăng, cũng nhưnhu cầu giảm thời gian điều trị cho bệnh nhân lao, cho nên sự khám phá racác thuốc chữa lao mới là một nhu cầu tất yếu Hiện nay một số thuốc đã vàđang được nghiên cứu ở các phòng thí nghiệm và thực nghiệm nhưng chưađược thông báo kết quả cụ thể trong điều trị lao nh: Quinolon, Cprofloxacin,Ofloxacin, Amikacin, Rifabutin, Fluoroquinolon, Nhóm thuốc kháng sinh họMacrolide và họ Betalactam [73]

1.5 tình hình điều trị lao bằng htnn ở việt nam

Để nâng cao hiệu quả điều trị, từ những năm 1988 ở Việt Nam đã bắt đầu

có những công trình nghiên cứu về HTNN ở mét số vùng trong cả nước như[17,89]:

Hồ Sỹ Dưỡng và Bùi Đức Dương (1988) [20] nghiên cứu công thức2SHRZ/6HE ở 693 bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) tại Hà Nội cho thấy tỷ lệkhỏi đạt 92,4%, thất bại 1%

Nguyễn Văn Tiêm và Kiều Mạnh Thắng (1989-1990) [33] nghiên cứucông thức 2SHRZ/6HE ở 227 bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) tại Hà Tây chokết quả khỏi đạt 92%

Nguyễn Việt Cồ và Hoàng Thị Hiền (1990) [19] nghiên cứu công thức2SHRZ/4R2H2Z2 cho 70 bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) tại viện lao và bệnhphổi TƯ cho kết quả khỏi đạt 94,2%.

Lê Thanh Hải (1991) [21] nghiên cứu công thức 2SHRZ/4R2H2 cho 75bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) tại viện lao và bệnh phổi cho tỷ lệ khỏi đạt97,8%, thất bại 2,2%

Nguyễn Như Trung (1991) [34] nghiên cứu công thức 2SRHZ/6HE ở

300 bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) tại Hải Phòng, tỷ lệ khỏi đạt 84,56%,thất bại 5,36%

Lê Anh Tuấn, Nguyễn Khắc Bạt, Lưu Thị Liên (1992) [35] áp dụngHTNN 2SRHZ/6HE điều trị cho 126 bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) tại HàNội, tỷ lệ khỏi đạt 96,03%, thất bại 1,58%

Nguyễn Phương (1994) [22] cũng nghiên cứu công thức 2SRHZ/6HEtrong điều trị ngoại trú lao phổi ngay từ đầu cho 257 bệnh nhân lao phổi mớiAFB(+) tại Hà Nội, cho kết quả khỏi 92,22%, thất bại 1,56%, tái phát sau 1năm 2,53%

Nguyễn Xuân Thức và Phạm Cử (1991) [32] điều trị cho 179 bệnh nhânlao phổi mới AFB(+) bằng công thức 2SRHZ/6HE tại Nghệ An kết quả khỏiđạt 92,7%

So sánh kết quả điều trị bệnh nhân lao phổi mới giữa phác đồ chuẩn(3SHZ/6S2H2) và phác đồ HTNN của CTCLQG (2SRHZ/6HE) từ năm 1988 –

Bỏ trị 10,43 3,43

Qua sử dụng rộng rãi công thức HTNN tại các địa phương từ năm 1992đến nay cho thấy: HTNN cho tỷ lệ âm hoá đờm cao sau 8 tháng điều trị, tỷ lệđiều trị khỏi đạt 88%, tỷ lệ thất bại chung cho cả nước thấp 2,4% [17]

Nh vậy HTNN cũng đã được nhiều công trình ở nước ta nghiên cứu và rõràng là kết quả tốt hơn hẳn so với các phác đồ trước đây

1.6 Nghiên cứu về lao phổi mới

1.6.1 Phân loại các thể bệnh lao phổi

1.6.1.1 Phân loại của WHO [100]

Theo tiền sử dùng thuốc

Bệnh nhân lao phổi mới: Bệnh nhân chưa bao giờ dùng thuốc chống laohoặc mới dùng dưới một tháng

Lao phổi tái phát: Bệnh nhân đã được điều trị lao và đã được thầy thuốcxác định là khỏi bệnh hay hoàn thành điều trị nay mắc bệnh trở lại AFB (+)trong đờm

Lao phổi điều trị thất bại: Bệnh nhân vẫn còn vi khuẩn lao trong đờm từtháng thứ 5 trở đi

Lao phổi điều trị lại sau thời gian bỏ điều trị: Bệnh nhân không dùngthuốc trên hai tháng trong quá trình điều trị sau đó quay lại điều trị vớiAFB (+) trong đờm

Lao phổi mạn tính: Bệnh nhân vẫn còn vi khuẩn lao trong đờm sau khi đãdùng công thức tái trị có giám sát chặt chẽ việc dùng thuốc

1.6.1.2 Phân loại của Lope De Carvalho [41,42,43]

Tổn thương lao được chia thành các thể sau

1a Lao thâm nhiễm không có hang 1b Lao thâm nhiễm có hang 2a Lao nốt không có hang 2b Lao nốt có hang

3 Lao kê

4a Lao xơ 4b Lao xơ hang

1.6.1.3 Phân loại lâm sàng lao của Liên Xô cũ năm 1988 [36,43]

Phân loại này khá phức tạp với lao phổi gồm các thể sau:

- Lao phức hợp xơ nhiễm do phổi

- Lao các hạch bạch huyết trong lồng ngực

- Lao phổi tản mạn

- Lao nốt

- Lao thâm nhiễm

- U lao

- Lao hang phổi

- Lao xơ hang phổi

- Lao xơ phổi

Mỗi thể lao trên đây lại được chia thành nhiêù giai đoạn: Thâm nhiễm,phá huỷ, lan tràn, xơ hoá, vôi hoá…

1.6.2 Nghiên cứu về lao phổi mới

1.6.2.1 Trên thế giới

Theo Borikic D.J (1996) [93] nghiên cứu về lao phổi mới ở Belgrade chothấy nam mắc bệnh nhiều hơn nữ 1,5 lần Crofton và CS (1992) còng chorằng tỷ lệ mắc bệnh lao ở nam giới cao hơn nữ giới và tỷ lệ mắc bệnh lao ởnam tăng theo lứa tuổi [62]

Theo Notari M.O (1993) [95] trong một nghiên cứu về lao phổi mới ởBuenos Aires nhận thấy tỷ lệ mắc bệnh lao ở lứa tuổi 15 – 44 chiếm tới 87%,nguyên nhân gia tăng tỷ lệ mắc lao ở lứa tuổi này là do ảnh hưởng của đạidịch HIV/AIDS đang phát triển mạnh ở Châu Mỹ Theo WHO (1995) 75%bệnh nhân lao ở các nước đang phát triển gặp ở lứa tuổi 15 – 50 [84]

Theo Metev H và CS (1998) [94] nghiên cứu bệnh lao ở Bungari cho thấylao phổi ở phụ nữ trẻ từ 18 – 35 tuổi là do ảnh hưởng của các điều kiện về xãhội nh phụ nữ nghèo, mất việc làm hoặc lương quá thấp Bogdanovic N.A và

CS (1992) [92] nhận xét: các điều kiện về đời sống giảm kèm theo chiến tranh

đã làm cho bệnh lao phát triển mạnh ở người trẻ tuổi Onozaki T (1992) [96]

nghiên cứu ở Nepal cho thấy 50% bệnh nhân lao phổi mới được phát hiệnbệnh trong vòng 1,5 tháng từ khi có triệu chứng bệnh và các triệu chứng lâmsàng hay gặp là ho chiếm tỷ lệ 92%, sốt 77%m, đau ngực 72%, ho ra máu lẫnđờm chiếm 45%

Theo Bogdanovic N.A (1994) [92] nghiên cứu bệnh lao ở người trẻ tuổinhận xét: các triệu chứng lâm sàng nổi bật là hội chứng hô hấp chiếm tỷ lệ73%, ho ra máu 43% và gầy sút cân 37%

Perez-Guzman C và CS [99]: Tổng kết các nghiên cứu so sánh lâm sàng,cận lâm sàng của lao phổi ở người trẻ tuổi và người cao tuổi được công bốtrên thế giới từ năm 1966-1998 thấy: về giới cũng như ở người cao tuổi, laophổi ở nam gặp nhiều hơn nữ Thời gian được chẩn đoán bệnh phần lớn cácnghiên cứu cho thấy người trẻ tuổi được chẩn đoán bệnh sớm hơn so vớingười cao tuổi do triệu chứng của lao phổi người cao tuổi thường không điểnhình, do nhận thức người cao tuổi về bệnh kém hơn người trẻ, người cao tuổithường mắc các bệnh phối hợp kèm theo nhiều hơn (COPD, các rối loạn timmạch, đái tháo đường, cắt dạ dày…)

Các dấu hiệu: sốt, đổ mồ hôi, ho ra máu, phản ứng Mantoux (+) mạnh haygặp ở người trẻ tuổi, còn khó thở, tổn thương phổi ở vùng thấp, số lượng bạchcầu giảm, nồng độ Albumin huyết thanh thấp hay gặp ở người cao tuổi [98]

1.6.2.2 Ở Việt Nam

Lê Anh Tuấn (1992) [35] nghiên cứu bệnh nhân lao phổi mới AFB(+)nhận xét lao phổi ở nam giới cao gấp 3 lần nữ giới (nam 74,6%, nữ 25,4%)

Hồ Sỹ Dưỡng và CS (1988) [20] nghiên cứu 693 bệnh nhân lao phổi mới

ở Hà Nội cho thấy tỷ lệ mắc lao ở lứa tuổi 25 – 44 chiếm 51,31% NguyễnVăn Tiêm và CS (1989) [33] cũng nhận thấy bệnh nhân lao ở lứa tuổi 15 – 50chiếm tỷ lệ 69% Lê Anh Tuấn và CS (1994) [35] nhận thấy lao phổi ở lứatuổi 15 – 44 chiếm 75,47%, có lẽ do lúa tuổi này đang học tập và lao động vất

vả cũng có thể do điều kiện xã hội thay đổi thanh niên phải học tập và laođộng nhiều nên Ýt có thời gian quan tâm đến sức khoẻ

Nguyễn Việt Cồ (1996) [17] trong báo cáo tổng kết công tác chống laogiai đoạn 1991 – 1995 nhận thấy bệnh lao có xu hướng gia tăng ở nhóm tuổitrẻ 35 – 44, đây là lực lượng chính làm ra của cải vật chất cho xã hội và cũng

là lao động chính trong gia đình Theo Lê Ngọc Hưng (1988) [38] nghiên cứu

về lao phổi mới thấy tỷ lệ bệnh nhân > 50 tuổi là 26,73% Nguyễn NgọcNhuận và CS (1994) [39] nghiên cứu bệnh nhân lao phổi mới ở Ninh Bìnhcũng gặp tỷ lệ mắc lao ở lứa tuổi 55 – 64 là 28,8% Doãn Trọng Tiên (1996)[40] lao phổi và mắc các bệnh khác ở người trên 60 tuổi chiếm tỷ lệ 76,2%,trong khi tỷ lệ này là 9,5% ở người dưới 35 tuổi

Nguyễn Phương Hoa (1995) [22] trong một nghiên cứu về lao phổi mớiAFB (+) thấy tỷ lệ phát hiện bệnh trong 2 tháng đầu là 56,05%

Lê Thanh Phúc và Trần Văn Sáng (1995) [97] nghiên cứu tình trạng lâmsàng của bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) khi vào điều trị tại viện lao bệnhphổi TW nhận thấy: triệu chứng ho khạc đờm kéo dài chiếm 80,9%, sốt nhẹ

về chiều 57,9%

Lê Anh Tuấn (1994) [35], Nghiên cứu áp dụng công thức 2SRHZ/6HEcho bệnh nhân lao phổi mới thấy ở tháng thứ 8 dấu hiệu ho còn gặp 44,6%,đau ngực 32,3%, sốt 1,6%, còn ran ở phổi 1,65%

Lưu Thị Liên (2000) [44], Nghiên cứu áp dụng công thức 2SRHZ/6HEcho 812 bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) thấy về lâm sàng các triệu chứngphổ biến là sốt dưới 38oC chiếm 85%, ho khan hoặc có đờm 85,8%, gầy súttrên 10% cân nặng 62,6%, đau ngực 46,5%, các dấu hiệu thuyên giảm nhanhnhờ điều trị ở tháng thứ 2, tháng thứ 5 chỉ còn 10% bệnh nhân sốt nhẹ, sútcân, ho khan đau ngực, đến tháng thứ 8 chỉ còn ho khan 2,3% và đau ngực4,4%; Về Xquang đến tháng thứ 5 có 76,3% trường hợp tổn thương thâmnhiễm thu gọn thành các nốt và 23,7% chuyển thành lao xơ hang, sau 8 thángđiều trị thì các tỷ lệ tương ứng là 81,8% và 18,2%, đến tháng thứ 8 thì mức độtổn thương độ 1, độ 2 mới giảm có ý nghĩa thống kê (p<0,05) so với trướcđiều trị

Phan Thị Quế (2005) [45], Nghiên cứu 400 bệnh nhân lao phổi mớiAFB(+) điều trị tại Bệnh viện lao và một số huyện Thái Bình từ tháng10/2004 đến tháng 6/ 2005 thấy: tuổi mắc bệnh chủ yếu trên 65 chiếm42,5% ; Tỷ lệ mắc ở nam nhiều hơn nữ 1,8 lần (64,3% và 35,7%); Triệuchứng lâm sàng chính khiến bệnh nhân đi khám bệnh là ho khạc đờm kéo dài70,1%; gầy sút cân 36,5%, sốt về chiều 26,8%; Về thời gian chẩn đoán bệnh

đa số bệnh nhân được phát hiện bệnh sớm trong thời gian 2 tháng đầu chiếm68,8%; Về phim Xquang phổi chuẩn chủ yếu gặp tổn thương thâm nhiễm56,5%, tổn thương hai phổi 48,8%, vùng cao 58,3% và mức độ lan toả độ 2 là72,3%; Về xét nghiệm đờm AFB (+) mức độ 1 (+) chiếm tỷ lệ cao nhất45,7%, mức độ 2(+) là 40,5%, 3(+) là 12,5%, thuần nhất 1,3%; Chẩn đoánnhầm của y tế cơ sở đầu tiên khá cao 58,2%

Lê Minh Tuấn (2001) [46], Nghiên cứu trên 56 bệnh nhân lao phổi mớiAFB(+) phối hợp đái tháo đường thấy tuổi trung bình của bệnh nhân là60,5±11,2; nam mắc nhiều hơn nữ (53,6% và 46,4%); Đái tháo đường thườngđược phát hiện trước chiếm tỷ lệ 60,7%; số bệnh nhân được phát hiện sớmdưới 2 tháng là 71,4%; Xquang phổi chuẩn tổn thương cả 2 phổi chiếm tỷ lệcao nhất 30,1%, phổi trái 28,6%, phổi phải 11,3%

Trần Thị Xuân Phương (1999) [47], Nghiên cứu 60 bệnh nhân lao phổimới AFB (+) được chia thành hai nhóm điều trị trong 2 tháng tấn công bằnghai phác đồ SRHZ và ERHZ thấy: tỷ lệ mắc lao phổi ở nam giới cao hơn gấp2,3 lần so với nữ giới trong cả hai nhóm bệnh nhân; lứa tuổi 15 – 44 trongnhóm nghiên cứu có tỷ lệ mắc lao cao chiếm 53,4% và 73,3%; tỷ lệ mắc lao ởlứa tuổi 55 – 64 cũng khá cao 28,5%; tỷ lệ bệnh nhân được phát hiện bệnhsớm trong vòng hai tháng trong hai nhóm nghiên cứu là 56,7% và 66,7%; Cáctriệu chứng lâm sàng khi bệnh nhân vào viện gặp với tỷ lệ cao trong cả hainhóm là : ho có đờm, sốt nhẹ về chiều, đau ngực và gầy sút cân; Xét nghiệmđờm bằng soi kính trực tiếp mức độ AFB (+) gặp chủ yếu là 1(+) và 2(+)

chiếm tỷ lệ 73,3% ở nhóm 1 và 76,7% ở nhóm 2 tuy nhiên không có ý nghĩathống kê (p > 0,05); Về Xquang phổi chuẩn các tổn thương cơ bản như thâmnhiễm không hang và thâm nhiễm có hang chiếm tỷ lệ 66,7% ở cả hai nhóm,nốt có hang chiếm tỷ lệ 23,3% ở nhóm 1 và 20% ở nhóm 2, tỷ lệ lao xơ hangthấp chỉ chiếm 10% ở nhóm 1 và 3,3% ở nhóm 2, mức độ tổn thương hay gặp

là độ 1 và độ 2 chiếm 86,7% ở nhóm 1 và 93,3% ở nhóm 2; tổn thương cóhang là 70% ở nhóm 1 và 50% ở nhóm 2

Phạm Văn Hoàng (2000) [48], Nghiên cứu áp dụng công thức RSHZ cho

2 nhóm gồm 76 bệnh nhân lao phổi mới AFB(+) điều trị nội trú và ngoại trúthấy : tỷ lệ mắc lao phổi ở cả hai nhóm nam giới cao hơn nữ giới 2,5 lần; lứatuổi trên 55 chiếm tỷ lệ cao 73,7% ở nhóm 1 và 78,3% ở nhóm 2, lưá tuổi 15- 44chiếm tỷ lệ thấp hơn 26,3% ở nhóm 1 và 21,1% ở nhóm 2; tỷ lệ phát hiệnbệnh sớm trong 2 tháng đầu còn thấp là 44,7% ở nhóm 1 và 52,7% ở nhóm 2,

số bệnh nhân được phát hiện bệnh trên 2 tháng còn cao 55,2% và 47,4%; lý

do khiến bệnh nhân đi khám bệnh thường gặp là ho khạc đờm kéo dài chiếm63,2% ở nhóm 1 và 68,4% ở nhóm 2; tiền sử tiếp xúc nguồn lây có 13,1% sốbệnh nhân ở nhóm 1 và 10,6% ở nhóm 2 là có nguồn lây; các triệu chứng lâmsàng thường gặp là ho khạc đờm, ho ra máu, gầy sút, sốt nhẹ về chiều, đaungực trong đó gầy sút cân là triệu chứng hay gặp nhất chiếm tỷ lệ 55,3% và50%; xét nghiệm đờm tìm AFB mức dương tính 1 (+) là hay gặp nhất chiếm57,9% ở nhóm 1 và 63,2% ở nhóm 2, còn mức dương tính 2 (+) là 34,2% và15,8%; Xquang phổi chuẩn tổn thương cơ bản hay gặp là thâm nhiễm khônghang chiếm 50% ở nhóm 1 và 50,5% ở nhóm 2; tổn thương thâm nhiễm có hang

và không hang chiếm 68,8% chung cho cả hai nhóm; tổn thương nốt là 18,4% và23,7%; độ rộng của tổn thương ở cả hai nhóm chủ yếu là độ 2 và độ 3 chiếm89,5% và 92,1%; vị trí tổn thương thường gặp ở cả hai phổi chiếm 81,5% và

76,3%, tỷ lệ chung cho cả hai nhóm là 78,9%; tổn thương có hang là 42,1% và26,3%; tổn thương phối hợp thường gặp là lệch khí quản 23,7% và 18,5%.

Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1 đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Bệnh nhân nghiên cứu :

Nghiên cứu được tiến hành dự kiến trên 60 bệnh nhân tuổi từ 16 đến 45được chẩn đoán lao phổi mới AFB (+) thể thâm nhiễm điều trị tại Bệnh việnlao bệnh phổi Trung Ương và Hà Nội từ tháng 9/2008 đến 9/2009

2.1.2.Tiêu chuẩn lựa chọn

Tiêu chuẩn chẩn đoán lao phổi mới AFB (+): Theo Hiệp hội chống lao

quốc tế và CTCLQG, có AFB (+) trong đờm được phát hiện lần đầu, chưađược điều trị thuốc lao bao giờ hoặc đã điều trị thuốc lao nhưng thời gianchưa quá 1 tháng [90]

Mỗi bệnh nhân thu nhận nghiên cứu phải có các tiêu chuẩn cụ thể sau:

* Có Ýt nhất 1 tiêu bản đờm AFB(+) bằng phương pháp soi trực tiếp

* Kèm theo có tổn thương thâm nhiễm trên phim Xquang phổi chuẩn.Bệnh nhân tuổi từ 16 trở lên, cả nam và nữ

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân dưới 16 tuổi

Bệnh nhân không hợp tác

Bệnh nhân lao phổi AFB (+) mới phát hiện lần đầu nhưng đã dùng thuốclao trên 1 tháng

Bệnh nhân lao phổi kèm theo các bệnh lý như suy tim, viêm gan, xơ gan,suy thận, đái đường, rối loạn tâm thần và phụ nữ có thai

2.2 phương pháp nghiên cứu

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu :

Nghiên cứu mô tả, tiến cứu

60 bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) có đủ các tiêu chuẩn lựa chọn như trênđược học viên trực tiếp khám bệnh nhân, thu thập thông tin theo mẫu bệnh ánnghiên cứu (phụ lục 1), được đăng ký điều trị tại Bệnh viện lao bệnh phổi TrungƯơng và Hà Nội, theo dõi lâm sàng và làm các xét nghiệm trong thời gian điềutrị điều trị

60 bệnh nhân lựa chọn vào nghiên cứu đều được sử dụng phác đồ2SRHZ/6HE để điều trị lao phổi mới theo quy định của CTCLQG (thực hiệnDOTS) :

* Giai đoạn tấn công tiêm và uống 4 loại thuốc S, R, H, Z liên tục trong 2tháng, hàng ngày 1 lần vào buổi sáng, lúc đói, xa bữa ăn, trước mặt cán bé y tế

* Giai đoạn duy trì 6 tháng tiếp theo bệnh nhân uống 2 loại thuốc H, Eliên tục, hàng ngày, một lần vào lúc đói xa bữa ăn

Các thuốc điều trị lao đều do CTCLQG cung cấp

Liều lượng thuốc sử dụng cho bệnh nhân theo quy định của CTCLQGThuốc chống lao Liều điều trị hàng ngày

Đề tài chỉ thực hiện trong giai đoạn tấn công của phác đồ ( 2 tháng đầu)

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện.

2.3 nội dung nghiên cứu

2.3.1 Nghiên cứu lâm sàng

Thời gian phát hiện bệnh : là thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu

tiên của bệnh đến khi được chẩn đoán bệnh:

2.3.2 Nghiên cứu cận lâm sàng

Xét nghiệm đờm : Tất cả các bệnh nhân được xét nghiệm 3 mẫu đờm vào

3 buổi sáng, nhuộm soi trực tiếp bằng kỹ thuật Ziehl - Neelsen tại khoa visinh Bệnh viện lao bệnh phổi Trung Ương và Hà Nội Đánh giá kết quả theoquy định của CTCLQG như bảng 2.1 dưới đây

Bảng 2.1 Phân loại kết quả xét nghiệm đờm theo CTCLQG [3].

Kết quả soi Kết quả đọc Phân loại

4 – 9 AFB / 100 vi trường Dương tính Ghi số cụ thể

1 – 3 AFB / 100 vi trường Âm tính Xin thử lại

Xquang phổi chuẩn : bệnh nhân được chụp Xquang phổi tại khoa chẩn

đoán hình ảnh bệnh viện lao bệnh phổi Trung Ương và Hà Nội Học viên đọcfilm cùng người hướng dẫn, đánh giá tổn thương như sau :

- Vị trí tổn thương : phổi phải, phổi trái , cả hai phổi

- Phân loại tổn thương: Theo các tổn thưong cơ bản của lao phổi là nốt,thâm nhiễm, xơ và xơ hang, vôi hoá [9,57]

+ Thâm nhiễm : không có hang (1a), có hang (1b)

+ Tổn thương phối hợp : Nốt (không có hang 2a, có hang 2b), Kê, Xơ(không có hang 4a, có hang 4b)

- Phân loại mức độ tổn thương theo hội lồng ngực Mỹ (1961) [55] :

+ Độ 1 (tổn thương nhỏ): là tổn thương không có hang, ở một hoặc haibên phổi nhưng bề rộng của tổn thương không vượt quá diện tích phổi nằmtrên đường ngang đi qua khớp ức sườn 2

+ Độ 2 (tổn thương vừa): gồm các tổn thương rải rác diện tích cộng lạikhông vượt quá 1 phổi, nếu tổn thương liên kết lại với nhau thì cũng khôngvượt quá 1/3 diện tích một phổi, khi có hang thì đường kính các hang cộng lạikhông quá 4 cm

+ Độ 3 (tổn thương rộng): khi tổn thương vượt quá giới hạn trên

- Nghiên cứu tổn thương hang :

+ Kích thước hang: Theo Bùi Xuân Tám (1998), Đỗ Đức Hiển (1999) vàmột số tác giả khác [9,15] :

- Hang có kích thước nhỏ: đường kính < 2 cm.

- Hang có kích thước trung bình: đường kính 2-4 cm

- Hang có kích thước lớn: đường kính 4-6 cm

- Hang lao khổng lồ: đường kính > 6 cm

+ Tổn thương co kéo: co kéo vòm hoành, trung thất, khoang liên sườn,…Sau 2 tháng điều trị tấn công bệnh nhân được chụp lại phim phổi thẳng để

so sánh với phim chụp Xquang phổi trước khi điều trị

* Tổn thương thay đổi: diện tích tổn thương ở phim sau hẹp hơn so vớiphim trước điều trị, các hang lao bé lại

* Tổn thương không thay đổi: diện tích tổn thương không thay đổi so vớiphim trước điều trị

Phản ứng Mantoux: làm tại khoa vi sinh bệnh viện lao và bệnh phổi Hà

Nội Tiêm 0,1 ml dung dịch Tuberculin PPD của Hungary, đọc kết quả sau 72

h, nhận định kết quả theo CTCLQG nh sau[4] :

Công thức máu: làm tại khoa huyết học và sinh hoá bệnh viện lao và

bệnh phổi Hà Nội Phân loại thiếu máu, tăng giảm bạch cầu dựa vào sinh lýngười Việt Nam bình thường theo phân loại của Nguyễn Thế Khánh, Phạm

Tử Dương (1999) [10]

- Phân loại thiếu máu theo số lượng hồng cầu :

+ Thiếu máu nặng : số lượng hồng cầu ≤ 2 triệu

+ Thiếu máu vừa : số lượng hồng cầu trên 2 triệu và ≤ 3 triệu

+ Thiếu máu nhẹ : số lượng hồng cầu trên 3triệu và < 3,7 triệu

+ Không thiếu máu : nam là 4,3 – 5,9 triệu; nữ là 3,5 – 5 triệu.

- Phân loại số lượng bạch cầu :

+ Số lượng bạch cầu bình thường : 5000 – 8000/ml

+ Số lượng bạch cầu giảm : < 5000/ml

+ Số lưọng bạch cầu tăng : > 8000/ml

- Công thức bạch cầu : giảm bình thường tăng

+ Bạch cầu đa nhân trung tính < 60 % 60 – 70 % > 70 %+ Bạch cầu lympho : < 20 % 20 – 30 % > 30 %

Tốc độ máu lắng : sau giờ thứ nhất, sau giờ thứ hai.

Xét nghiệm sinh hoá máu :

Các bệnh nhân được kiểm tra chức năng gan thận trước khi điều trị để loạitrừ những bệnh nhân xơ gan và suy thận, kiểm tra lại sau 1 tháng, 2 thángđiều trị để so sánh với trước điều trị Bệnh nhân được định lượng SGOT,SGPT, bilirubin trong máu, ure và creatinin máu

Các xét nghiệm sinh hoá được làm tại khoa huyết học Bệnh viện lao Bệnhphổi Trung Ương và Hà Nội, các chỉ tiêu sinh hoá được đánh giá theo chỉ tiêubình thường của labo

Các chỉ tiêu sinh hoá Chỉ tiêu bình thường

SGOT: Nam

Nữ

< 37 UI/l

< 31 UI/lSGPT: Nam

Nữ

< 40 UI/l

< 31 UI/lBilirubin toàn phần 3,5 – 17 µmol/l

Bilirubin trực tiếp < 3,5 µmol/l

Creatinin máu 44 - 106 µmol/l

2.3.3 Đánh giá kết quả sau 2 tháng điều trị tấn công

Trong thời gian điều trị các bệnh nhân được theo dõi để đánh giá sự thayđổi các triệu chứng lâm sàng sau 1 tháng và sau 2 tháng điều trị tấn công.Làm xét nghiệm đờm tìm AFB bằng soi kính trực tiếp sau 2 tuần, sau 1tháng và sau 2 tháng điều trị tấn công để đánh giá sự âm hoá AFB trong đờm

so với trước điều trị

Chụp phim Xquang phổi thẳng chuẩn sau 2 tháng điều trị tấn công đểđánh giá sự thay đổi của tổn thương so với trước điều trị

Làm các xét nghiệm sinh hoá chức năng gan, thận sau 1 tháng và sau 2tháng điều trị tấn công để so với trước điều trị

2.4 xử lý và phân tích số liệu

Xử lý số liệu bằng chương trình EPI – INFO 6.04

Phân tích số liệu bằng phương pháp thống kê thống kê y học sử dụngthuật toán kiểm định χ2 , T - test

SƠ ĐỒ NGHIấN CỨU

60 bệnh nhân lao phổi mới

AFB (+)

Thu thập thông tin theo

bệnh án nghiên cứu

Điều trị theo phác đồ 2SHR2/6HE

Nhận xét đặc

điểm lâm sàng

Nhận xét đặc

điểm cận lâm sàng

Nhận xét sự thay đổi về LS, CLS sau 2 tháng điều trị