Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả hoá xạ trị gia tốc đồng thời ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn (III IVB) không mổ được tại bệnh viện k

- Thanh quản cấu tạo bởi khung ngoài và khung trong: * Khung ngoài của thanh quản được hình thành bởi xương móng, sụn giáp và sụn nhẫn; liên kết với nhau bởi các màng giáp móng, giáp nhẫ

W Ngô Thanh Tùng X

Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sμng, cận lâm sμng vμ kết quả hoá- xạ trị gia tốc đồng thời ung th− hạ họng-thanh quản giai đoạn (III-IVB) không mổ đ−ợc tại bệnh viện K

Luận án tiến sĩ y học

Hà nội 2011

W Ngô Thanh Tùng X

Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sμng, cận lâm sμng vμ kết quả hoá-xạ trị gia tốc đồng thời ung th− hạ họng-thanh quản giai đoạn (III-IVB) không mổ đ−ợc

T«i xin cam ®oan ®©y lµ c«ng tr×nh nghiªn cøu cña riªng t«i C¸c sè liÖu, trÝch dÉn trong luËn ¸n lµ trung thùc vµ cã nguån gèc xuÊt xø râ rµng

Ng« Thanh Tïng

Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này

Thầy Giáo sư, Tiến sĩ Nguyễn Bá Đức, Nguyên trưởng bộ môn Ung thư trường Đại

học Y Hà Nội, nguyên Viện trưởng Viện nghiên cứu Ung thư, nguyên Giám đốc Bệnh viện

K, người đã tận tình dạy dỗ, cung cấp cho tôi những kiến thức, phương pháp luận và trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài này

Thầy Phó giáo sư, Tiến sĩ Lê Đình Hoè nguyên cán bộ giảng dạy bộ môn Giải Phẫu

Bệnh trường Đại học Y Hà Nội, người đã luôn động viên giúp đỡ và cho tôi những ý kiến quý báu trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu

Thầy Phó giáo sư, Tiến sĩ Phạm Duy Hiển, chủ tịch hội đồng khoa học Bệnh viện

K, nguyên phó giám đốc Bệnh viện K; Thầy Phó giáo sư, Tiến sĩ Nguyễn Văn Hiếu, trưởng bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà Nội, viện phó Bệnh viện K; Thầy Phó giáo

sư, Tiến sĩ Nguyễn Đình Phúc, trưởng bộ môn Tai Mũi Họng trường Đại học Y Hà Nội,

trưởng khoa u bướu Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương: Cô Tiến Sĩ Hoàng Minh

Hằng, trưởng bộ môn toán tin trường Đại học Y Hà Nội; Thầy Tiến sỹ Chu Văn Thăng,

trưởng bộ môn sức khỏe môi trường trường Đại học Y Hà Nội, những người thầy đã chỉ bảo, đóng góp ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận án

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Phó giáo sư, Tiến sĩ Trịnh Quang Diện; Tiến sĩ

Nguyễn Tuyết Mai, Tiến sĩ Lê Trung Thọ đã nhiệt tình giúp đỡ và cho tôi những ý kiến

đóng góp quý báu trong quá trình nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thày, cô trong Bộ môn Ung thư trường Đại học Y

Hà Nội, các bác sĩ, Y tá khoa Xạ Đầu cổ, khoa Nội I, khoa Giải phẫu bệnh, phòng kế hoạch tổng hợp, phòng lưu trữ hồ sơ Bệnh viện K đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân và gia đình bệnh nhân, tổ chức chính quyền nơi cư trú của bệnh nhân đã nhiệt tình hợp tác để tôi có thể hoàn thành nghiên cứu Tôi vô cùng biết ơn công lao sinh thành, dưỡng dục của Cha, Mẹ, sự giúp đỡ của ngươì thân, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, khích lệ, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình nghiên cứu

Hà Nội, ngày tháng năm 2011

Ngô Thanh Tùng

Môc Lôc

Trang

1.3 D¹ng lan trµn cña bÖnh ë giai ®o¹n muén (III-IV) 12

1.4.3 Phân loại giai đoạn 22

1.5.1 Lịch sử điều trị ung thư thanh quản, hạ họng 251.5.2 Tình hình điều trị trong nước 271.5.3 Điều trị ung thư thanh quản, hạ họng giai đoạn không

2.2.6 Phương pháp thu thập thông tin và đánh giá kết quả 50

3.1.3 Thói quen sinh hoạt 57

3.3.1 Chấp hành điều trị của bệnh nhân nghiên cứu 65

3.3.5 Khảo sát 1 số yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị 723.3.6 Kết quả sống thêm sau theo dõi 73

Tài liệu tham khảo

Phụ lục 1 Tiêu chuẩn đánh giá độc tính của thuốc lên hệ tạo

huyết và chức năng gan thận Phụ lục 2 Tiêu chuẩn đánh giá độ ảnh hưởng của xạ trị

Phụ lục 3 Mẫu BA HH-TQ điều trị hoá xạ trị gia tốc đồng thời

Phụ lục 4 Thư tìm hiểu kết quả sau điều trị

Phụ lục 5 Máy gia tốc

Phụ lục 6 Thuốc hoá chất CISPLATIN

Danh mục các từ viết tắt

BN: Bệnh nhân

BC: Bạch cầu; BCH: Bạch cầu hạt

CIS : Carcinoma in Situ

CLVT: (Computed tomography scanner): chụp cắt lớp vi tính

UTBM: Ung th− biểu mô; UTBMV: Ung th− biểu mô vảy

UTĐC: Ung th− đầu cổ

UTHH: Ung th− hạ họng

UTTQ: Ung th− thanh quản

XT: Xạ trị; XTĐT: Xạ trị đơn thuần

Danh mục các hình

Hình 1.2 ảnh nhìn hạ họng từ phía sau thanh quản 6

Hình 1.4 Mặt sau hầu, các mạch bạch huyết lớn chỉ rõ các hạch sau

hầu liên quan phổ biến trong ung thư hạ họng 8Hình 1.5 Bảy mức hạch cổ trên thực hành lâm sàng 10Hình 1.6 Một số hình ảnh tổn thương không mổ được trên chụp CLVT 19Hình 1.6a BN có UTBMV lớn vùng thanh môn bên trái

Hình 2.5 Hình ảnh trường chiếu cho u và hạch trong xạ trị UTHH 45Hình 2.6 Hình ảnh mô phỏng trường chiếu cho BN UTHH 46Hình 3.1 Một số hình ảnh minh hoạ đáp ứng trước và sau điều trị

Hình 3.2 Bệnh nhân trên bàn chụp CLVT mô phỏng và trên máy tia 66

Danh mục các Biểu Đồ

Trang

Biểu đồ 3.3 Thời gian phát hiện dấu hiệu đầu tiên đến khi đi điều trị 58

Biểu đồ 3.10 Nhóm tuổi bệnh nhân với kết quả sống thêm 75 Biểu đồ 3.11 Chấp hành Cisplatin với kết quả sống thêm 75 Biểu đồ 3.12 Thời gian xạ trị với kết quả sống thêm 76

Danh môc c¸c B¶ng

Trang

B¶ng 3.3 Ph−¬ng ph¸p ®iÒu trÞ ban ®Çu 58 B¶ng 3.4 ¶nh h−ëng toµn th©n trªn c¸c BN nghiªn cøu 59

Đặt vấn đề

Ung thư hạ họng-thanh quản (UTHH-TQ) là khái niệm dùng để chỉ ung thư của 2 bộ phận của cơ thể, đó là hạ họng và thanh quản Do cấu trúc giải phẫu cận kề, nên ung thư (UT) từ một vị trí dễ lan sang vị trí kia, trước

đây trong các sách giáo khoa, các thầy bộ môn Tai-Mũi-Họng tạm quy ước: khi ung thư xuất phát từ thanh quản lan vào hạ họng thì gọi là ung thư thanh quản-hạ họng, ngược lại, khi điểm xuất phát từ hạ họng sẽ gọi là ung thư hạ họng-thanh quản Hiện nay các tác giả đều gọi chung ung thư khu vực này khi ở giai đoạn muộn là UTHH-TQ

Ung thư thanh quản (UTTQ) là bệnh tương đối phổ biến ở các nước Âu

Mỹ Theo ước tính của Hội ung thư học lâm sàng Mỹ (ASCO) cho UTTQ và UTHH ở Mỹ vào năm 2010 có 12.720 trường hợp UTTQ mới mắc; 3.600 trường hợp tử vong vì UTTQ và mỗi năm có 2.850 trường hợp mới mắc UTHH [33] Tại Việt Nam, loại ung thư này cũng đứng hàng thứ hai trong các ung thư vùng đầu - cổ (UTĐC) [3], chỉ sau ung thư vòm mũi họng Trong

UT vùng này, chỉ duy nhất tổn thương u xuất phát từ thanh môn là có khả năng phát hiện sớm và vì thế có kết quả điều trị khả quan, UTHH thường diễn biến xấu và có tiên lượng kém nhất trong các UT đường hô hấp tiêu hóa trên Bệnh thường gặp nhiều ở nam giới, lứa tuổi từ 55 đến 65 Liên quan chặt chẽ với tình trạng hút thuốc và tiêu thụ quá nhiều rượu Các tình trạng này tạo nên những thay đổi của lớp niêm mạc biểu mô phủ bề mặt thanh quản và hạ họng[3]

Mô bệnh học chủ yếu là ung thư tế bào biểu mô phủ (Carcinoma) Có tới

> 95% là ung thư biểu mô vảy (UTBMV- SCC) với các mức độ biệt hóa khác nhau [79]

Cho đến nay, mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán nhưng do các triệu chứng bệnh thường mơ hồ, tổn thương nằm sâu, khó phát hiện, dễ bỏ sót

do khi khám Tai - Mũi - Họng thông thường nên khi được phát hiện bệnh

thường đã ở giai đoạn (GĐ) muộn Có đến trên 80% bệnh nhân (BN) đến ở GĐ III-IV[25]

Theo kinh điển, phẫu thuật là phương pháp điều trị được lựa chọn cho 2 loại ung thư này, những trường hợp ở GĐ muộn thường phải cắt bỏ toàn bộ thanh hầu, làm mất chức năng cơ quan, mang lỗ thở suốt đời ảnh hưởng đến chất lượng sống thêm [79] Đặc biệt khi bệnh ở giai đoạn quá muộn không còn khả năng phẫu thuật được, tiên lượng thường rất xấu Điều trị GĐ này phụ thuộc rất nhiều vào tình trạng toàn thân của BN Nếu trước đây chỉ xạ trị mang tính chất giảm nhẹ triệu chứng cho BN thì ngày nay, suốt 30 năm thử nghiệm lâm sàng (TNLS) thêm hóa trị kết hợp xạ trị trên những BN thể trạng còn tốt, các chỉ số huyết học, gan, thận bình thường thu được các hiệu quả về kiểm soát bệnh tại chỗ-vùng, tăng thời gian sống thêm, nhưng kèm theo là tăng tác dụng không mong muốn của điều trị Hóa xạ trị đồng thời (với thuốc cơ bản là cisplatin) đã được coi như điều trị chuẩn thay thế cho xạ trị đơn thuần trong những ung thư đầu cổ (UTĐC) GĐ không còn mổ được [79] Tuy nhiên, các nghiên cứu chưa được thống nhất, các tác giả đều có khuyến cáo, cần tiếp tục nghiên cứu để tìm ra phác đồ phù hợp

ở Việt Nam, từ năm 2005, Bệnh viện K đã áp dụng phương pháp hóa-xạ

đồng thời để điều trị cho các bệnh nhân ung thư hạ họng-thanh quản giai

đoạn muộn không mổ được Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả hoá-xạ trị gia tốc

đồng thời ung thư hạ họng-thanh quản giai đoạn (III-IVB) không mổ

được tại Bệnh viện K ” với 2 mục tiêu:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư hạ họng - thanh quản giai đoạn muộn không mổ được (GĐ III - IVB)

2 Đánh giá hiệu quả và các tác dụng không mong muốn của hóa trị (Cisplatin) và xạ trị gia tốc đồng thời trên các bệnh nhân đó tại Bệnh viện K từ 2005 - 2008

Chương I Tổng quan tμi liệu

1.1 Giải phẫu thanh quản, hạ họng

1.1.1 Thanh quản

- Thanh quản nằm trước thanh hầu từ đốt sống cổ C3 đến C4, phía trên thông với hầu, dưới thông với khí quản, ngay dưới da vùng cổ trước, di động khi nuốt

- Thanh quản được chia làm 3 vùng giải phẫu:

* Thượng thanh môn (TTM) gồm sụn nắp, các dây thanh giả, tiền đình, nếp phễu nắp và các sụn phễu

* Thanh môn (TM) gồm hai dây thanh thật, mép trước và mép sau

* Hạ thanh môn (HTM) bắt đầu từ khoảng 1cm bên dưới dây thanh thật và kéo dài tới bờ dưới của sụn nhẫn hay vòng khí quản đầu tiên

- Đường phân định ranh giới bên giữa TM và TTM trên lâm sàng được xem như là đỉnh của tiền đình; ranh giới giữa TM và HTM khó xác định, nhưng HTM được tính bắt đầu 5mm bên dưới bờ tự do của dây thanh và kết thúc ở

bờ dưới của sụn nhẫn và đầu sụn khí quản

- Thanh quản cấu tạo bởi khung ngoài và khung trong:

* Khung ngoài của thanh quản được hình thành bởi xương móng, sụn giáp

và sụn nhẫn; liên kết với nhau bởi các màng giáp móng, giáp nhẫn và dây chằng nhẫn khí quản

* Khung bên trong di động hơn được cấu thành bởi sụn nắp thanh quản, các sụn phễu, sụn sừng và sụn chêm Các sụn sừng và sụn chêm tạo thành mấu nhỏ, tròn nhô lên ở phía sau cuối của mỗi nếp phễu nắp

- Sụn giáp, sụn nhẫn và một phần của sụn phễu là các sụn trong và có thể bị cốt hoá một phần theo tuổi tác, đặc biệt ở nam giới

- Dây chằng nắp móng gắn sụn nắp với xương móng; dây chằng giáp nắp nối sụn nắp với sụn giáp tại điểm ngay bên dưới khuyết giáp và bên trên mép

trước; các dây chằng thanh âm nối liền các sụn nhẫn và các sụn phễu, là một phần của các dây thanh thật Nón đàn hồi (dây chằng nhẫn thanh) là phần thấp hơn màng đàn hồi, nơi nối khung trong của thanh quản

- Các cơ nội thanh quản kiểm soát cử động của dây thanh; các cơ ngoài thanh quản liên quan đến động tác nuốt

- Có 2 động mạch cung cấp máu cho thanh quản: động mạch thanh quản trên

và động mạch thanh quản đưới

- Thanh quản được chi phối bởi thần kinh thanh quản trên và thần kinh thanh quản quặt ngược

Hố lưỡi thanh thiệt

Sụn nắp trên móng

Đáy lưỡi

X móng

Dây thanh thật Tiền đình

Dây thanh giả

Nếp phễu thanh thiệt

thanh môn Khoang hạ

Hình 1.1: Giải phẫu cắt dọc thanh quản (57)

1.1.2 Hạ họng

- Hạ họng giới hạn từ mức dưới xương móng tới lối vào thực quản, nó liên tiếp với họng miệng và nằm phía sau thanh quản có các mặt bên bao xung quanh Hạ họng được kết thúc ở ngang mức đốt sống cổ 6

- Thành trước của hạ họng mở trực tiếp vào thanh quản và mặt sau của sụn phễu hình thành bờ trên cuả vùng sau nhẫn Lòng ống hình thành bởi các vách này là hình nón, mở rộng ở phía trên, hẹp phễu về phía sau nhẫn và miệng thực quản

- Hạ họng được phân thành ba vùng: xoang lê, các vách hầu họng, và vùng sau nhẫn phễu

+ Xoang lê nằm phía bên cấu trúc thanh quản, bắt đầu phía trên tại nếp lưỡi thanh thiệt và kéo dài xuống phía dưới Nó được bao quanh bởi 3 thành, thanh quản nằm ở giữa, sụn giáp ở bên và tổ chức phần mềm của cổ trước ở phía sau Về cơ bản có hình tháp lộn ngược với các vách giữa, bên và trước, hẹp ở phía dưới để hình thành đỉnh Phía sau các xoang lê mở ra và tiếp giáp với các vách hầu Phía trên các xoang được bao quanh bởi màng giáp móng

mà có nhánh trong của thần kinh thanh quản trên đi qua Đỉnh hay phần thấp nhất nằm bên dưới các dây thanh và đôi khi xuống thấp bên dưới sụn nhẫn + Vách hầu sau bắt đầu từ một mặt phẳng ngang qua bờ trên xương móng (đôi khi được mô tả ở mức hố lưỡi thanh thiệt hay xương móng), giới hạn dưới là mặt phẳng ngang qua bờ dưới của sụn nhẫn Thành họng sau phần lớn bao gồm niêm mạc vẩy phủ cơ khít hầu giữa và dưới và được tách khỏi cân trước cột sống bởi khoảng sau hầu Đặc biệt, lớp niêm mạc vách hầu chỉ dày

< 1cm và cung cấp một rào chắn tối thiểu với xâm lấn trực tiếp của khối u Thành sau họng liên tiếp với thành bên của xoang lê

+ Vùng sau nhẫn phễu là mặt sau của thanh quản và mở rộng từ các sụn phễu tới mép sau của sụn nhẫn và miệng thực quản

- Động mạch cấp máu cho hạ họng được nhận từ nhánh của động mạch cảnh ngoài gồm: động mạch giáp trên, các động mạch hầu lên và động mạch lưỡi

- Phân bố thần kinh cảm giác bởi nhánh trong của thần kinh thanh quản trên cùng với các sợi tách ra từ thần kinh lưỡi hầu Thần kinh quặt ngược thanh quản và đám rối hầu cung cấp chức năng vận động Sự kích thích hoạt động của các cơ khít trên và giữa do thần kinh thanh quản trên và nhánh hầu của dây X và dây thần kinh lưỡi hầu đảm nhiệm Sự kích thích cơ khít dưới từ nhánh ngoài và nhánh quặt ngược của thần kinh X Kích thích cảm giác của xoang lê xuất phát từ nhánh trong của thần kinh thanh quản trên Sự phối hợp hoạt động cơ bị rối loạn bởi chủ yếu do phẫu thuật tạo hình ở vùng này và có thể gây sặc trầm trọng ngay cả khi cơ thắt thanh quản còn nguyên vẹn

Hình 1.2 Hạ họng nhìn từ phía sau thanh quản (99)

1.1.3 Hệ bạch huyết

Thanh quản

Bạch huyết của TQ được dẫn lưu bởi các hệ thống mạch nông và sâu:

™ Hệ thống nông (trong niêm mạc) có sự tiếp nối giữa các mạch ở bên phải và bên trái của thanh quản

™ Hệ thống sâu (dưới niêm mạc) không có tiếp nối giữa các mạch bạch huyết ở hai bên thanh quản Bạch huyết của thượng thanh môn và hạ thanh môn được dẫn lưu theo hai đường khác nhau và được phân cách bởi một vùng nghèo bạch huyết, đó là dây thanh Vì vậy, có thể chia thanh quản thành bốn vùng dẫn lưu bạch huyết: trên phải, dưới phải, trên trái và dưới trái

ắ Dẫn lưu bạch huyết thượng thanh môn: gồm các vùng nếp phễu thanh thiệt và băng thanh thất Đường dẫn lưu này qua màng giáp móng theo động mạch giáp trên vào nhóm hạch cổ sâu trên nằm gần phình cảnh và tĩnh mạch cảnh trong

ắ Dẫn lưu bạch huyết buồng Morgagni: qua màng giáp nhẫn cùng bên, đi qua thuỳ tuyến giáp cùng bên, đi vào các nhóm hạch cổ sâu giữa và cổ sâu dưới

ắ Dẫn lưu bạch huyết vùng thanh môn: dây thanh hầu như không có dẫn lưu bạch huyết, do đó khi khối u khu trú trong niêm mạc dây thanh thì tỉ lệ chữa khỏi cao và tỉ lệ di căn thấp (2%)

ắ Dẫn lưu bạch huyết hạ thanh môn: qua hai đường

- Một phần dẫn lưu qua màng giáp nhẫn vào các hạch trước khí quản rồi vào các hạch cổ sâu giữa

- Phần còn lại dẫn lưu vào các hạch đi theo động mạch giáp dưới (hạch cổ sau dưới) rồi đổ vào hạch dưới đòn, hạch cạnh khí quản và hạch khí thực quản

Người ta thấy có sự dẫn lưu bạch huyết đối bên ở vùng hạ thanh môn, do

đó, đối với khối u hạ thanh môn cần phải nạo vét hạch hai bên và tiên lượng của ung thư hạ thanh môn xấu hơn

Hạch tr c tai Hạch dưới hàm Hạch sau hầu

Hạch chẩm

Hạch khoang miệng Hạch mặt

Hạch cơ nh

Hình 1.3 Phân bố bạch huyết vùng cổ (57)

Hạ họng

Có một mạng lưới bạch huyết dày đặc bên trong hạ họng dẫn trực tiếp qua màng giáp móng và đi vào các hạch cơ nhị thân (Kuttner), chủ yếu liên

quan đến hạch Kuttner

Hình 1.4 Mặt sau hầu, các mạch bạch huyết lớn chỉ rõ các hạch sau hầu liên

quan phổ biến trong ung thư hạ họng (104)

ị  Hạch dưới cằm

Hạch Delphian Tĩnh mạch cổ Sụn giáp

Cơ ức đòn chũm

Hạch đường nối Chuỗi hạch cổ

Thêm vào đó, bạch huyết có thể dẫn trực tiếp vào các hạch gai Các khối u liên quan đến thành sau họng cũng có thể di căn vào các hạch sau họng, bao gồm hầu hết hạch sau họng của Rouviere Phía dưới, kênh dẫn bạch huyết tới các hạch cạnh khí quản và cổ thấp

Liên quan hạch vùng trên thực hành lâm sàng

Để thiết lập một cách phù hợp và dễ lập lại khi mô tả các hạch vùng cổ, cung cấp một ngôn ngữ chung giữa các nhà lâm sàng, giải phẫu bệnh và các nhà chẩn đoán hình ảnh, Dịch vụ đầu cổ tại trung tâm UT Memorial Sloan-Kettering đã mô tả các mức hạch một cách hệ thống hoá hình 1.5 Hệ thống này chia các hạch ở bên cổ thành 5 nhóm hay mức Thêm vào đó, các hạch ở khu trung tâm của cổ được ấn định là các mức VI và VII [73]

• Mức I: nhóm dưới cằm và dưới hàm Các hạch ở vùng tam giác được bao bọc bởi phía sau bụng của cơ nhị thân, phía dưới bờ của thân xương hàm dưới

và xương móng

• Mức II: nhóm cổ cao Các hạch quanh phần trên của tĩnh mạch cảnh trong

và phần trên của thần kinh gai sau, kéo dài từ đáy sọ lên tới chỗ chia đôi của

động mạch cảnh hoặc xương móng

• Mức III: nhóm cổ giữa Hạch quanh 1/3 giữa tĩnh mạch cổ trong

• Mức IV: nhóm cổ thấp Các hạch quanh phần ba dưới của cổ trong

• Mức V: nhóm tam giác phía sau Các hạch quanh phần thấp của thần kinh gai và dọc theo các mạch cổ ngang Nó được bao bọc bởi tam giác hình thành bởi xương đòn, bờ sau của cơ ức đòn chũm và bờ trước của cơ thang

• Mức VI: nhóm khu vực trung tâm Các hạch trước thanh quản, khí quản (Delphian), máng cạnh khí, và khí thực quản Bao quanh là xương móng tới góc trên ức và giữa các bờ giữa của bao động mạch cảnh

• Mức VII: nhóm trung thất trên Các hạch trong trung thất trước trên và rãnh khí thực quản, mở rộng từ góc trên xương ức tới động mạch không tên Một vài hạch ở cổ thì khó sờ hơn các hạch khác Chẳng hạn hạch sau hầu và

các hạch cạnh cổ cao nhất thì hầu như không thể phát hiện bằng sờ tới khi chúng trở nên rất lớn Các cấu trúc ở cổ mà có thể nhầm lẫn hạch lớn là mỏm ngang đốt đội, chia nhánh động mạch và tuyến nước bọt dưới hàm Khám lâm sàng cổ tìm di căn hạch có độ tin cậy đáng kể (Watkinson et al 1990)

Hình 1.5 7 Mức hạch cổ trên thực hành lâm sàng [73]

1.2 Dịch tễ học và nguyên nhân của ung thư hạ họng-thanh quản

Với vị trí giải phẫu liền kề, sự tác động của các tác nhân gây ung thư hoá

ở 2 vị trí hạ họng và thanh quản có nhiều điểm tương đồng Tuy nhiên vẫn có những điểm riêng của từng loại

1.2.1 Ung thư thanh quản

Mặc dù có sự khác biệt về địa lý trong dịch tễ học của UTTQ, nhưng tỷ lệ mắc của bệnh vẫn giữ nguyên ở mỗi quốc gia ví dụ: không tính đến sự khác biệt của các nền văn hoá, bệnh này phổ biến nhất ở lứa tuổi trung niên hoặc người lớn tuổi (nam giới), có hút thuốc và uống rượu nhiều Bệnh hiếm khi xuất hiện ở người trẻ tuổi [3] Tuy luôn phổ biến ở nam giới nhưng tỷ lệ về giới đang thay đổi Vào năm 1956 tỷ lệ nam/nữ là 15/1, trái lại các nghiên cứu hiện tại cho thấy tỷ lệ này chỉ xấp xỉ 5/1 Khuynh hướng này có lẽ do có

sự thay đổi về tỷ lệ hút thuốc giữa 2 giới Cũng tồn tại sự khác biệt về chủng

tộc, người Mỹ da trắng so với người Mỹ gốc Phi ở Hoa Kỳ có tỷ lệ mắc cao hơn một cách có ý nghĩa Đỉnh cao tỷ lệ mắc bệnh ở vào thập kỷ 60 [60] Các yếu tố nguy cơ được bao hàm trong UTTQ như: lạm dụng giọng nói, viêm thanh quản mạn tính; yếu tố về tiêu hoá như chứng trào ngược dạ dày mạn tính; yếu tố môi trường và nghề nghiệp như: tiếp xúc với bụi gỗ, nitrogen mustard, chất asbestos và bức xạ ion hoá [99] Virus gây u nhú ở người là một đồng yếu tố quan trọng trong nguyên nhân của UT đường hô hấp, tiêu hoá nói chung và có lẽ đặc biệt có ý nghĩa với UTTQ [100]

Tuy nhiên, hiệu quả gây UTTQ do khói thuốc từ hút tẩu và thuốc lá điếu hoặc xì gà là yếu tố ảnh hưởng mạnh mẽ nhất trong bệnh lý ác tính này Việc lạm dụng rượu đi liền với UTTQ và nguy cơ càng tăng nếu có kết hợp với hút thuốc Rượu, thuốc lá và các yếu tố gây UT được kết hợp với sự thiếu hụt dinh dưỡng mà thường xảy ra ở người nghiện rượu [60]

Số liệu thống kê UTTQ toàn cầu cho thấy những biến đổi phản ảnh một cách thích hợp thói quen hút thuốc và uống rượu ở mỗi nước với UTTQ Cũng như thế, các vị trí tổn thương trong TQ bị UT cũng có thay đổi đáng kể giữa các quốc gia [113]

Koufman và Burke đưa ra một trường hợp điển hình về đa yếu tố sinh bệnh và đề nghị một mẫu có liên quan tới thuốc lá, yếu tố môi trường, rượu, hội chứng trào ngược dạ dầy, virus hoạt động, thiếu dinh dưỡng và thay đổi tình trạng miễn dịch của cơ thể người bệnh [99]

ở trong nước, theo số liệu thống kê của Nguyễn Tuấn Hưng ghi nhận tỷ lệ mắc UTTQ ở Hà Nội giai đoạn 2001-2005 là:

Nam : 2,3 / 100 000 / năm Nữ : 0,4 / 100 000 / năm [8]

1.2.2 Ung thư hạ họng

Bệnh mang đặc điểm chủng tộc rõ Người ta thấy tỉ lệ mắc ở người Mỹ gốc Phi tăng từ những năm 70 của thế kỷ XX Những khác biệt về chủng tộc trong tác dụng biến thể của chất sinh ung có lẽ là một nguyên nhân làm tăng

tỷ lệ mắc ở người Mỹ gốc Phi [99]

Tỷ lệ mắc bệnh ở hai giới nam/nữ: 3/1 Phụ nữ mắc UT vùng sau nhẫn cao hơn nam giới liên quan đến thiếu dinh dưỡng (hội chứng Plummer-Vinson) Tiên lượng bệnh ở nữ thường tốt hơn Tuổi mắc bệnh thường tăng ở lứa tuổi trên 40; hiếm gặp ở người trẻ dưới 30 tuổi Kéo dài thời gian tiếp xúc với các tác nhân sinh ung sẽ thúc đẩy quá trình mất điều chỉnh tế bào bởi sự thay đổi gen ức chế sinh ung như P53; khuếch đại tiền gen như Cyclin D1 và làm tổn hại các yếu tố tự điều chỉnh như: TGF (Transforming growth factor beta) và các thụ thể Retinoic acide [36, 60, 99]

Sự thiếu hụt dinh dưỡng và sự biến đổi của biểu mô được chứng minh trong hội chứng Plummer-Vinson với sự thay đổi niêm mạc vùng sau nhẫn kèm với thiếu sắt kết hợp với nguy cơ cao của UT vùng này (UT phổ biến ở phụ nữ Bắc Âu gồm cả những người không hút thuốc, không rõ bệnh sinh) [99]

Các yếu tố liên quan tới biến đổi gen đang tiếp tục được khảo sát Các gen

UT (arylhydrocarbon hydroxylase) và kháng UT (glutathion-stransferase) đã

được xác định [36]

Các xét nghiệm trên tế bào lympho máu ngoại vi cho thấy có đứt gãy nhiễm sắc thể và hứa hẹn cho việc xác định nguy cơ cao của các UTĐC nguyên phát và thứ phát, tuy nhiên vấn đề vẫn còn trong nghiên cứu [36,57] Ghi nhận của Nguyễn Tuấn Hưng về tỷ lệ mắc UTHH của HN giai đoạn 2001-2005:

Nam: 2,8 / 100 000 / năm Nữ: 0,3 / 100 000 / năm [8]

1.3 Dạng lan tràn của bệnh ở giai đoạn muộn (III-IV)

1.3.1 Ung thư thanh quản

1.3.1.1 Lan tràn tại chỗ

Thượng thanh môn: tổn thương ở đây thường xâm lấn dưới niêm qua đường khoảng cận hầu và khoang mỡ cạnh thanh môn Một tổn thương vùng sụn nắp trên xương móng có khuynh hướng xâm lấn rãnh lưỡi thanh thiệt, khoảng trước nắp, các thành họng bên và phần còn lại của thượng thanh môn Các tổn thương sụn nắp dưới xương móng xâm lấn vào lỗ sụn nắp và dây chằng sụn giáp nắp thanh môn để vào khoang mỡ trước nắp và xâm lấn về phía hố lưỡi thanh thiệt Tổn thương ở đây còn phát triển theo chu vi liên quan tới các dây thanh giả, các nếp phễu nắp, vách giữa xoang lê và nếp phễu nắp thanh hầu Cuối cùng xâm lấn mép trước, các dây thanh và lan xuống phía trước hạ thanh môn, có nguy cơ cao xâm lấn sụn giáp, ngay cả khi các dây thanh này còn di động [103] Thường di căn hạch vùng cao Tổn thương dây thanh giả giai đoạn muộn lan đến khoang mỡ cận thanh môn, đến dây thanh thật, vách giữa xoang lê và xuống phần thấp của sụn nắp dưới móng lan vào khoảng trước nắp Các tổn thương nếp phễu nắp/sụn phễu lớn phát triển tới vùng kế cận và hậu quả là làm cố định thanh quản, thường hậu quả của hiện tượng này

là liên quan đến cơ nhẫn phễu, khớp, hoặc hiếm khi xâm lấn thần kinh thanh quản quặt ngược Các tổn thương tiến triển xâm lấn tuyến giáp, sụn nắp, các sụn nhẫn gây xâm lấn các xoang lê và vùng sau nhẫn

Thanh môn: Các khối u ở mép trước có thể lan ra trước theo đường gân mép trước (dây chằng của Broyle) vào sụn giáp [62] Các tổn thương tiến triển có thể lan rộng tới vùng mép sau tuy không phổ biến Kirchner [78] gợi ý rằng cấu trúc gân có lợi cho việc làm rào cản ung thư ở đây lan rộng Sự lan rộng xuống hạ TM liên quan tới mép trước do u phát triển qua màng nhẫn giáp Khi một tổn thương dây thanh mở rộng, chúng lan tới dây thanh giả, mỏm thanh của sụn phễu và vùng hạ TM, ăn xuyên qua sụn giáp hoặc theo đường

khoang nhẫn giáp để vào vùng cổ, nơi mà chúng có thể xâm lấn tuyến giáp Các tổn thương liên quan đến mép trước thường thoát khỏi thanh quản theo

đường khoang nhẫn phễu sau khi chúng lan rộng xuống hạ TM [99]

Hạ thanh môn: tổn thương ở đây hiếm thấy, hầu hết liên quan tới mặt dưới của dây thanh khó để biết liệu khối u xuất phát từ mặt dưới của dây thanh hay

đúng là từ hạ TM Cố định một phần hay toàn bộ của một hoặc cả 2 dây thanh thì phổ biến; chẩn đoán nhầm hay trì hoãn trong chẩn đoán thường xảy

ra

UTTQ gây cố định dây thanh thường do sự xâm lấn và phá huỷ của cơ dây thanh, xâm lấn cơ nhẫn phễu hoặc khớp hoặc hiếm khi xâm lấn thần kinh TQ quặt ngược

1.3.1.2 Lan tràn của hệ hạch

Phát hiện vị trí và giai đoạn của hạch cổ trước khi bệnh nhân được điều trị UTBM vảy của thanh quản thượng TM được chỉ ra ở hình 1.3 [57] Bệnh lan chủ yếu tới các hạch dưới cơ nhị thân Vùng dưới hàm ít khi liên quan và chỉ

có nguy cơ nhỏ với hạch chuỗi gai Tỷ lệ di căn hạch trên lâm sàng là 55% vào thời điểm chẩn đoán; 16% di căn hạch 2 bên [86] Vét hạch cổ chọn lọc cho thấy các hạch di căn là 16%; theo dõi các trường hợp ngay từ đầu không

có hạch cho thấy xuất hiện di căn hạch ở 33% trường hợp [63] Sự lan tràn tới xoang lê, hố lưỡi thanh thiệt và đáy lưỡi làm tăng nguy cơ của di căn hạch Nguy cơ xuất hiện muộn của di căn hạch cổ đối bên là 37% nếu hạch cổ cùng bên bị di căn dựa trên kết quả giải phẫu bệnh, nhưng nguy cơ không liên quan

đến liệu hạch cổ cùng bên có thể sờ thấy trước khi vét hạch cổ Trong UTBM dây thanh, tỉ lệ hạch di căn trên lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán áp dụng cho các tổn thương T3 và T4 tăng 20-30% so với là không hay chỉ dưới 2% với các tổn thương T1, T2 [93] UT TTM xâm lấn kèm theo với di căn vào các hạch dưới cơ nhị thân Mép trước và phía trước hạ TM bị xâm lấn kết hợp

với di căn hạch đường giữa trước khí quản (hạch Delphian) Lederman [82] báo cáo một tỷ lệ 10% hạch di căn trên 73 trường hợp với UTBM hạ TM

Vùng sau nhẫn phễu: UT xuất phát ở khu vực sau nhẫn có thể lan theo chu vi tới sụn nhẫn hoặc ra trước liên quan đến TQ dẫn tới việc cố định dây thanh

âm U liên quan tới dây thần kinh TQ quặt ngược cũng có thể làm cố định dây thanh âm Các khối u nguyên phát sau nhẫn thường lan tới xoang lê, khí quản, hoặc thực quản Hậu quả là chúng thường mang tiên lượng xấu hơn so với u ở các vị trí khác của HH [109]

Thành sau họng: U xuất hiện từ vách hầu sau có thể lan tới khẩu hầu ở phía trên, thực quản cổ ở phía dưới, cân trước cột sống cổ và khoang cận hầu ở phía sau Những u lan xuống dưới niêm mạc khó có thể xác định chính xác

sự lan toả vi thể đầy đủ của bệnh Đây là thực tế cụ thể của UT vách hầu sau

và vùng sau nhẫn Nghiên cứu thận trọng qua hàng loạt tiêu bản giải phẫu bệnh đã xác định 60% UTHH lan toả tập trung c n lâm sàng với phạm vi lên trên 10mm, gi a 25mm, bên 20mm, và xuống dưới 20mm [75] Cơ cấu lan toả của u xâm nhiễm biểu hiện những thách thức đáng kể trong sự cố gắng để

đạt được bờ phẫu thuật sạch bệnh tích hay được phủ đầy đủ liều tia

1.3.2.2 Bệnh tại vùng

Bạch huyết của xoang lê có thể dẫn lưu qua màng giáp móng, qua các

hạch trước khí quản, và tới hạch cổ chặng II, III (hình 1.5) Các khối u mọc từ vách sau hầu có thể liên quan đến các hạch sau hầu (hạch của Rouviere) lan lên phía đầu tới đáy sọ Theo nhận biết về dẫn lưu bạch huyết, có nhiều nguy cơ di căn hạch cổ hai bên kết hợp với UT xuất phát từ HH (hình 1.3)

1.3.2.3 Di căn xa

Ví trí di căn xa phổ biến nhất phát triển ở những BN UTHH là phổi Gần 1/4 số BN được chẩn đoán UTHH vừa có biểu hiện di căn xa vừa phát triển di căn trong suốt giai đoạn bệnh [94] Những BN này không biểu hiện nhiều bệnh tại chỗ tại vùng sau điều trị ban đầu, tỉ lệ di căn xa tăng đáng kể cùng với độ dài thời gian theo dõi tiếp theo điều trị ban đầu [86]

1.4 Chẩn đoán ung thư hạ họng- thanh quản giai đoạn không mổ được

Mặc dù là 2 loại ung thư riêng biệt, tuy nhiên, khi bệnh ở giai đoạn không còn mổ được, bệnh tích lan rộng những u xuất phát từ hạ họng lan vào thanh quản và ngược lại từ thanh quản lan vào hạ họng làm không thể phân biệt

được điểm xuất phát ban đầu Bệnh cũng có thể không mổ được khi u còn khu trú nhưng đã có di căn hạch lớn ở cổ, dính trục mạch Chính vì thế mà gọi chung là ung thư hạ họng- thanh quản giai đoạn không mổ được

1.4.1 Chẩn đoán lâm sàng

Tùy thuộc vào vị trí u ban đầu, sự xâm lấn của khối u, vị trí và tính chất của hạch di căn trên từng BN mà có biểu hiện các dấu hiệu cơ năng và thực thể khác nhau

™ Triệu chứng cơ năng

Rối loạn nuốt gồm: nuốt vướng, nuốt đau, nuốt nghẹn

Đau họng lan lên tai

Khàn, mất tiếng

Khó thở cần mở khí quản (5-15%)

Nổi hạch cổ (30%); sụt cân rõ

™ Triệu chứng thực thể

Không mổ được do khối u

Hình ảnh nội soi vùng hạ họng - thanh quản: u sùi, sùi loét, thâm nhiễm hoặc dưới niêm kích thước lớn chiếm gần hoàn toàn hoặc hoàn toàn vùng hạ họng thanh quản, thường không thể phân biệt được vị trí xuất phát ban đầu

Ví dụ các ung thư từ hạ họng thường có xuất phát điểm từ xoang lê, thành trong xoang lê là vị trí thường gặp nhất, thành này cũng chính là nếp phễu nắp nên để phân biệt rõ là tổn thương thuộc vùng thượng thanh môn của ung thư thanh quản hay của thành trong xoang lê thuộc hạ họng hoàn toàn không phải

điều dễ dàng Những khối u gây bất động nửa thanh quản do xâm lấn cơ dây thanh hay khớp nhẫn phễu, đôi khi do xâm lấn thần kinh thanh quản trên, hiếm khi xâm lấn thần kinh quặt ngược Những khối u thành sau họng thường xâm lấn theo đường dưới niêm rất khó xác định phạm vi lan rộng, hơn nữa việc phục hồi sau phẫu thuật là rất khó khăn và hay để lại di chứng Thường khám thấy các ổ lắng đọng dịch tiết (xoang lê; khu vực sau nhẫn) U sau nhẫn: gây hội chứng tắc nghẽn U thành sau họng: hay gây dính chặt TQ, vách hầu vào trước cột sống (mất tiếng lạo xạo TQ) Các khối u xuất phát từ thanh quản khi ở GĐ muộn thường lan vào hạ họng, xoá ranh giới giải phẫu hoặc lan cả 3 tầng thanh quản, xâm lấn sụn giáp, ra ngoài thanh quản vào nền

cổ Trong một số trường hợp, bản thân khối u cũng xâm lấn trực tiếp vào mạch máu lớn vùng cổ

Không mổ được do hạch di căn vùng cổ

Hạch di căn thường không tương đồng cùng giai đoạn khối u, trong một số trường hợp mặc dù khối u còn nhỏ, khu trú rõ nhưng đã di căn nhiều hạch vùng, thành khối lớn khi hạch phá vỡ vỏ hạch, xâm lấn mô mềm xung quanh Một số trường hợp hạch di căn nằm trên đường đi của trục mạch, xâm lấn bao mạch không thể lấy bỏ Trong ung thư hạ họng, một số tác giả còn cho biết có

sự di căn nhảy cóc vào thực quản

Chú ý: hạch kích thước >1 cm, chắc, ở người lớn tuổi, nghĩ UT tới khi được chẩn đoán loại trừ (sinh thiết kim: Fine needle aspiration biopsy FNAB) Nội soi sẽ giúp bác sĩ dễ dàng sinh thiết trúng vùng tổn thương để có chẩn đoán

mô bệnh học Cũng cần lưu ý khi thực hiện nội soi thanh quản trực tiếp với gây

tê tại chỗ có thể làm biến dạng vị trí tự nhiên và thay đổi các chuyển động của thanh quản và có thể che lấp các biến đổi vận động kín đáo Những biến đổi này rất quan trọng trong việc phân chia giai đoạn loại ung thư này

1.4.2 Chẩn đoán cận lâm sàng

Trong UTHH-TQ các triệu chứng thường xuất hiện muộn, không điển hình, chẩn đoán lâm sàng thường khó khăn đặc biệt để xác định phạm vi của bệnh Các chẩn đoán cận lâm sàng thường hỗ trợ tích cực gồm: chẩn đoán hình ảnh và chẩn đoán mô bệnh học Mỗi loại chẩn đoán có những giá trị riêng biệt song chẩn đoán mô bệnh học được coi là tiêu chuẩn vàng

Đánh giá sự xâm lấn sụn: sụn bị tiêu huỷ; tăng phản ứng xơ; khoang tuỷ ở cánh sụn giáp bị thu hẹp

Đánh giá di căn hạch: xác định vị trí hạch cổ; kích thước hạch (trên CLVT hình hạch di căn có kích thước trên 15mm); tính chất hạch: hoại tử trung tâm, phá vỡ vỏ

1.6a Hình ảnh trên CLVT chụp có cản quang của một BN có khối u lớn vùng thanh môn bên trái Khối u lớn xâm lấn và phá huỷ cánh sụn giáp bên trái, phát triển ra mô mềm ngoài thanh quản Lát cắt ngang (axial)

1.6b Dựng hình theo cắt đứng dọc (coronal): khối u phá huỷ cánh sụn giáp trái, lan ra ngoài thanh quản Xâm lấn ra ngoài xuất hiện qua màng giáp nhẫn bên

1.6c Khối u TM phá huỷ sụn giáp,

Hình 1.6 Một số hình ảnh tổn thương không mổ được trên chụp CLVT [73]

ắ Phương pháp chụp cộng hưởng từ (MRI): MRI có độ nhạy tốt hơn khi tìm kiếm sự bất thường dưới niêm hay sụn Quan sát chi tiết những thay đổi bất thường dù là nhỏ nhất ở hạ hang - thanh quản, đánh giá chính xác giai đoạn

u, khả năng lan rộng Tuy nhiên, không thích hợp trong đánh giá BN với u tái phát hoặc sau xạ trị do ảnh hưởng của chất phóng xạ

ắ Phương pháp PET (Positron Emission Tomography): chụp cắt lớp vi tính bằng bức xạ ion dương là phương pháp ghi hình rất hiện đại, kết hợp sử dụng các hoạt chất phóng xạ có đời sống cực ngắn gắn kết với các chất tham gia vào quá trình chuyển hóa của tế bào Các chất như 15C, 17O, đặc biệt hay dùng

là 18 FGD (Fluorine 18 gắn với phân tử Deoxyglucose tạo thành 18 FDG) tiêm vào cơ thể ngay sau khi nó vừa được sản xuất từ lò phản ứng hạt nhân Các chất này sẽ nhanh chóng tham gia vào quá trình chuyển hóa của tế bào,

do tế bào ung thư hấp thụ nhiều hơn chất 18F-6-Fluorodeoxy Glucose (FDG)

và chuyển thành FDG-6-F04 giữ lại trong tế bào làm cho việc ghi hình dễ dàng hơn Các đầu dò quay quanh cơ thể bệnh nhân sẽ ghi nhận tất cả các thông tin về mật độ phóng xạ trên mọi điểm khác nhau của cơ thể Máy tính

sẽ thu nhận thông tin và dựng hình thành các lát cắt theo các bình diện khác nhau theo không gian ba chiều (3D) tuỳ thuộc vào nhu cầu chẩn đoán Các tổ chức ung thư thường có quá trình chuyển hóa rất mạnh, nên sẽ là các điểm phát xạ mạnh, nổi trội hẳn trên nền phông phóng xạ bình thường của mô lành xung quanh Chụp PET có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất do xác định đặc tính cấu trúc, hình thái bệnh Đặc biệt trong việc đánh giá BN có u tái phát và từng được điều trị tia trước đó và phân biệt những thay đổi liên quan đến xạ

trị với UT tái phát [17]

Siêu âm ổ bụng nhằm đánh giá tổn thương đã di căn hay chưa là một xét nghiệm thường quy nên làm ngay trước, trong và sau khi điều trị

™ Chẩn đoán mô bệnh học

Trong các u ác tính của thanh quản và hạ họng, ung thư biểu mô chiếm khoảng 95% tổng số các u ác tính, trong số này, UTBMV đã chiếm tới >80%

ắ Ung thư biểu mô vảy

Đặc trưng bởi sự biệt hóa vảy dưới hình ảnh sừng hóa hay hạt trai sừng, sự phát triển xâm nhập là một đặc tính của u này Người ta có thể phân chia thành ba nhóm: biệt hóa cao, biệt hóa vừa và kém biệt hóa

- Biệt hóa cao: các tế bào u có hình thái gần giống biểu mô vảy bình thường

- Biệt hóa vừa: cho thấy tính đa hình thái của nhân, có hoạt động nhân chia, bao gồm cả nhân chia bất thường, tuy nhiên vẫn thấy những ổ nhỏ sừng hóa

- Biệt hóa kém: các tế bào không điển hình chiếm ưu thế với nhân chia điển hình và không điển hình, biệt hóa sừng tối thiểu

Hình 1.7 UTBMV biệt hóa cao [95] Hình 1.8 UTBMV biệt hóa kém[95]

ắ Biến thể

- Ung thư dạng mụn cơm

- Ung thư biểu mô tế bào đáy

- Ung thư biểu mô vảy nhú

- Ung thư biểu mô tế bào hình thoi

- Ung biểu mô vảy tiêu gai

- Ung thư biểu mô vảy tuyến

- Ung thư dạng biểu mô lympho

- Ung thư biểu mô tế bào khổng lồ

- Ung thư dạng típ tuyến nước bọt

™ Huyết học:

Đánh giá một cách tỷ mỉ các xét nghiệm về huyết học và sinh hoá học là hết sức cần thiết CTM (công thức máu) trú trọng đến các chỉ số của HC (hồng cầu); HST (huyết sắc tố); BC (bạch cầu); BCH (bạch cầu hạt); TC (tiểu cầu) các thay đổi của máu với điều trị (xác định tình trạng nhiễm độc tính của

điều trị trên hệ tạo huyết nhằm phát hiện sớm biến chứng khi truyền hóa chất

đó là suy tủy); xét nghiệm sinh hoá máu để đánh giá chức năng gan (ure, các men chuyển amine như SGOT, SGPT); chức năng lọc của thận (độ thanh thải của creatinin), lượng protein huyết thanh, chức năng tuyến giáp (FT3, FT4, TSH) trước, trong và sau điều trị

1.4.3 Phân loại giai đoạn

Phân chia giai đoạn tạo ra tiếng nói chung, rất quan trọng đối với việc phân tích các kết quả một cách chính xác Như với hầu hết các loại ung thư, một hệ thống phân loại các giai đoạn rất quan trọng đối với việc đánh giá các phương pháp điều trị và so sánh dữ liệu giữa các bệnh viện Thanh quản là một cấu trúc phức tạp vì nó bao gồm nhiều yếu tố về giải phẫu và sinh lý có

ảnh hưởng đến việc khám phát hiện bệnh, do vậy ảnh hưởng đến phân chia giai đoạn Độ chính xác của việc phân chia giai đoạn trên lâm sàng được cập

nhật theo từng giai đoạn, dựa trên sự chuẩn xác ngày càng tăng của khám lâm sàng

Theo phân loại giai đoạn TNM của hiệp hội ung thư Mỹ năm 2002 áp dụng với ung thư thanh quản, ung thư hạ họng (AJCC-2002) [34]

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn TNM (AJCC-2002)

Giai đoạn u (T)

Ung thư thanh quản Ung thư hạ họng

Tx U nguyên phát không thể đánh giá được T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ Trên thanh môn

T1: U giới hạn đối với một vị trí của

trên thanh môn với sự di động bình

thường của dây thanh

T1: U giới hạn đối với một chỗ của hạ họng và có đường kính lớn nhất ≤

2 cm T2: U xâm nhập niêm mạc nhiều hơn

một vị trí kế bên của trên thanh môn,

thanh môn hay vùng ngoài của trên

thanh môn (Ví dụ niêm mạc đáy lưỡi,

hố lưỡi thanh thiệt, vách giữa xoang lê),

không có cố định của thanh quản

T2: U xâm nhập đến hơn một vị trí hạ họng, hoặc một vị trí kế cận, hoặc u có đường kính lớn nhất lớn hơn 2cm nhưng không vượt quá 4cm; không cố định ở 1/2 thanh quản

T3: U giới hạn ở thanh quản với sự cố

định dây thanh âm và/hoặc xâm nhập

bất kỳ mô nào sau đây: Vùng sau nhẫn,

mô trước nắp thanh thiệt, khoang cạnh

thanh môn và/hoặc tổn thương sụn giáp

tối thiểu (trong vỏ)

T3: U có đường kính lớn nhất > 4

cm hoặc cố định ở 1/2 thanh quản

T4a: U xâm nhập qua sụn giáp và/hoặc

xâm nhập mô xa hơn thanh quản, ví dụ

khí quản, mô mềm vùng cổ bao gồm

các cơ sâu/bên ngoài lưỡi (cằm lưỡi,

móng lưỡi, khẩu cái lưỡi, trâm thiệt),

các cơ nối, tuyến giáp, thực quản

T4b: U xâm nhập vào khoang trước đốt

sống, các cấu trúc trung thất hoặc trong

vỏ động mạch cảnh

T4a: U xâm nhập bất kỳ các vị trí sau: sụn giáp, sụn nhẫn, xương móng, tuyến giáp trạng, thực quản, mô mềm ở cổ (bao gồm cơ trước thanh quản và mô mỡ dưới da) T4b: U xâm nhập vào khoang trước đốt sống, trong bao động mạch cảnh hoặc xâm nhập các cấu trúc trung thất

Thanh môn

T1: U giới hạn ở dây thanh (có thể liên quan đến mép trước hoặc sau) với sự

di động bình thường T1a: ở một dây thanh T1b: cả hai dây thanh

T2: U lan rộng tới trên và/hoặc dưới thanh môn và/hoặc làm suy yếu cử động dây thanh

T3: U giới hạn tới thanh quản với sự cố định dây thanh và/hoặc xâm lấn khoang cận thanh môn và/hoặc tổn thương sụn giáp tối thiểu (trong vỏ)

T4a: U xâm nhập qua sụn giáp và/hoặc xâm nhập mô xa hơn thanh quản ví

dụ khí quản, mô mềm vùng cổ bao gồm các cơ sâu/bên ngoài lưỡi (cằm lưỡi, móng lưỡi, khẩu cái lưỡi, trâm thiệt), tuyến giáp, thực quản

T4b: U xâm nhập vào bao cân trước đốt sống cổ, các cấu trúc trung thất hoặc trong vỏ động mạch

Dưới thanh môn

T1: U giới hạn ở dưới thanh môn

T2: U lan tới dây thanh với sự di động dây thanh bình thường hoặc hạn chế T3: U giới hạn ở thanh quản với các dây thanh bị cố định

T4a: U xâm nhập qua sụn nhẫn hoặc sụn giáp và/hoặc xâm nhập các mô khác

xa thanh quản ví dụ khí quản, mô mềm cổ bao gồm các cơ sâu/bên ngoài lưỡi

(cằm lưỡi, móng lưỡi, khẩu cái lưỡi, trâm thiệt), tuyến giáp, thực quản

T4b: U xâm nhập vào bao cân trước đốt sống cổ, các cấu trúc trung thất hoặc trong vỏ động mạch

Giai đoạn hạch (N)

Nx: không thể đánh giá được hạch vùng

No: không có di căn hạch vùng

N1: di căn đơn hạch cùng bên có đường kính lớn nhất ≤ 3 cm

N2: di căn hạch theo dữ kiện bên dưới

N2a: di căn đơn hạch cùng bên có đường kính lớn nhất > 3 cm nhưng ≤ 6 cm, N2b: di căn nhiều hạch cùng bên đường kính lớn nhất ≤ 6 cm

N2c: di căn hạch hai bên, đối bên đường kính lớn nhất ≤ 6 cm

Gđ IV C T bất kỳ N bất kỳ M1

1.5 Điều trị

1.5.1 Lịch sử điều trị ung thư thanh quản, hạ họng

- Năm 1810 Desault đã thực hiện một trường hợp cắt thanh quản đầu tiên và

ông đã mô tả kỹ trường hợp này

- Năm 1863 H.B Sands là người tiến hành cắt một phần thanh quản

- Năm 1873 Theodore Billroth thực hiện ca cắt thanh quản toàn phần do UT

- Năm 1914 Gluck và Soren thông báo kết quả thành công 77 trường hợp trên tổng số 172 BN được điều trị UTTQ bằng cắt thanh quản toàn phần

- Saint Clair Thomson Sebileau (1922) mở sụn giáp lấy u; Huet (1938) với đề xuất mở sụn giáp, cắt xương móng và thanh thiệt

- Năm 1929 Tapie thông báo kết quả sống thêm 3 năm sau điều trị ở 75 BN trên tổng số 107 BN nghiên cứu

- Năm 1939 Alonso báo cáo kỹ thuật cắt thanh quản ngang bán phần

- Năm 1956 Robert giới thiệu kỹ thuật cắt thanh quản trên thanh môn

- Năm 1970, Arslan và Serafini giới thiệu kỹ thuật treo sụn giáp xương móng thanh thiệt

- Piquet và Desaulty đã đi tiên phong trong kỹ thuật cắt bỏ thanh quản bán phần (cắt bỏ ngang trên sụn nhẫn và cố định, treo nhẫn móng thanh thiệt (CHP: Crico-Hyoido-Pexie) có thể giữ lại một phần sụn phễu và sụn nhẫn để phát âm và phục hồi lại đường thở, tránh được lỗ mở khí quản vĩnh viễn cho những BN ở giai đoạn T3 khi sụn phễu còn di động [101]

- Đầu thập niên 80, với kỹ thuật cắt thanh quản toàn phần kèm phục hồi chức năng phát âm đã được Serafini thực hiện từ năm 1971 bằng cách tạo ra

lỗ thông khí thực quản và sau đó là kỹ thuật đặt prothese phát âm được phát triển rộng rãi

Cùng với điều trị phẫu thuật, lịch sử xạ trị gắn liền với những tiến bộ của khoa học kỹ thuật Các nhà xạ trị cũng nghiên cứu điều trị UT ngay từ khi Roentgen phát hiện ra tia X(1895) Năm 1903 Schepegre đã dùng tia để điều

trị UTTQ Trong suốt gần một thế kỷ tiếp theo phẫu thuật và xạ trị được chỉ

định cho từng trường hợp Xạ trị dùng trong điều trị UTTQ và UTHH là xạ trị

từ xa với các máy có nguồn phát tia phóng xạ đặt ngoài cơ thể Bắt đầu từ thế

hệ máy phát tia X năng lượng thấp ở mức Kilovolt (KV), tiếp theo là kỷ nguyên của máy xạ trị với nguồn phóng xạ Cobalt-60 phát tia γ (vào thập niên 50-70), rồi sự ra đời của các loại máy gia tốc với các chùm tia năng lượng lớn, đặc biệt là phát được chùm electron, hạn chế mức độ xuyên sâu của chùm tia không cần thiết khi sử dụng nguồn photon Thêm vào đó những tiến bộ vượt bậc của công nghệ thông tin đã tạo ra các hệ thống vi tính mạnh giúp cho hệ thống lập kế hoạch xạ trị ngày càng hoàn chỉnh với các kỹ thuật xạ theo không gian 2 và 3 chiều, tiếp đến là xạ điều biến liều làm chất lượng xạ trị ngày càng hoàn thiện

Sau chiến tranh thế giới thứ 2, hoá chất đã xuất hiện và được coi là một công cụ mới để chống lại UT Việc xuất hiện Platinum đã cho một kết quả ấn tượng trong điều trị ung thư biểu mô (UTBM) vùng đầu cổ mà trước những năm 80 chưa có thuốc nào tỏ ra hiệu quả với sự đáp ứng cao (80%), trong đó

tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn lên tới 40-50 % [41] Người ta cũng phát hiện ra trong phần lớn các trường hợp đáp ứng với hoá chất thì cũng đồng thời đáp ứng với tia, điều này đã gây ảnh hưởng lớn đến quan niệm điều trị hoá chất trong UTBM đầu cổ Hoá trị liệu trong một thời gian dài trước đây được xem

là kém hiệu quả, chỉ sử dụng trong những trường hợp như u không còn chỉ

định mổ, tái phát hoặc di căn Với sự xuất hiện của các thuốc hoá chất có hoạt tính cao đã dẫn đến việc hình thành những phác đồ với mục đích điều trị triệt để cho những UT giai đoạn tiến triển, UT có nguy cơ tái phát di căn cao Những báo cáo gần đây về điều trị hoá chất cho UTHH-TQ giai đoạn muộn

đã khẳng định được vai trò của hoá chất có thể làm thay đổi chỉ định phẫu thuật của những UT giai đoạn tiến triển [57]

1.5.2 Tình hình điều trị trong nước

- Giáo sư Trần Hữu Tước người thành lập bộ môn và khoa TMH của trường

đại học Y Hà Nội và cũng là người đầu tiên thực hiện phẫu thuật điều trị UT vùng thanh quản và hạ họng Trong tạp chí Y học Việt Nam số 1 năm 1978, Trần Hữu Tước và Cs đã công bố 173 trường hợp UT TQ và HH điều trị tại viện TMH TW từ 1955 đến 1975 [25] Tổng kết tình hình điều trị UTTQ, UTHH tại bệnh viện Bạch Mai Hà Nội Đồng thời tác giả cũng cho xuất bản bài góp phần tìm hiểu UTHH-TQ về phương diện GFBL [26]

- Trần Hữu Tuân nhận xét 321 trường hợp UT HH-TQ từ 1960-1988 [23] Cùng với điều trị, tác giả cũng quan tâm đến vấn đề phẫu thuật bảo tồn trong UTTQ [27] phục hồi chức năng phát âm Năm 1992 tại hội nghị ngành TMH Trần Hữu Tuân đã báo cáo cắt một phần thanh quản tại viện TMH TW Năm 1993, tác giả

đã tổng kết về điều trị bảo tồn chức năng đối với UTTQ-HH [24]

- Thế hệ sau có Trần Ngọc Dũng nghiên cứu vấn đề hạch cổ trong UTHH-TQ và tổng kết 26 trường hợp UTTQ và HH-TQ được điều trị tại bệnh viện Việt Tiệp - Hải Phòng [5]; Võ Hiếu Bình, nhận xét 106 BN UTTQ và sự liên quan giữa TNM [2]; Nguyễn Đình Phúc, đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị phẫu thuật UTTQ và HH tại khoa u bướu bệnh viện TMH TW từ 2000 đến 2004 [14] Tiếp theo là một số nghiên cứu của Bùi Viết Linh [10], nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị UTTQ bằng phẫu thuật và xạ trị

- Các UTTQ, UTHH giai đoạn muộn, đặc biệt giai đoạn không mổ được trước

đây chỉ điều trị triệu chứng với xạ trị ngoài đơn thuần cũng đã được báo cáo tổng kết của Nguyến Tiến Quang qua 46 trường hợp tại bệnh viện K [18] Thời gian gần đây các nghiên cứu của Ngô Thanh Tùng và Cs về xạ trị đơn thuần, xạ trị phối hợp hóa trị cho UTHH-TQ giai đoạn muộn bước đầu đang

được nghiên cứu [27], [28], [29], [30], [31]

1.5.3 Điều trị ung thư hạ họng-thanh quản giai đoạn không mổ được

ở giai đoạn bệnh này, trước đây chỉ điều trị giảm nhẹ triệu chứng đơn thuần, có thể bằng hoá chất hoặc xạ trị Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy kết quả thường xấu, tỷ lệ sống thêm 3 và 5 năm dưới 30% [48], [105] Sau

điều trị, bệnh hay trở lại sớm, BN thường tử vong do u và hạch tiếp tục xâm lấn gây chèn ép, không thở, không ăn được hoặc chảy máu nặng do tổn thương xâm lấn mạch máu, thần kinh Một số khác xuất hiện di căn hoặc cơ thể dần suy kiệt dẫn đến tử vong

Sau 30 năm thử nghiệm lâm sàng, các UTĐC tiến triển tại chỗ-vùng không mổ được đã trở thành lĩnh vực nghiên cứu lâm sàng chuyên sâu và có

sự thống nhất rằng phương thức phối hợp hoá - xạ trị cải thiện thời gian sống thêm cho UTĐC tiến triển tại chỗ – vùng không mổ được tốt hơn so với xạ trị hoặc hóa trị đơn thuần [36], [42] Các nghiên cứu đã tập trung vào việc cải thiện kiểm soát tại chỗ-vùng, thất bại do di căn và thời gian sống thêm toàn

bộ qua việc sử dụng lịch thay đổi phân liều xạ trị; kết hợp hoá chất với xạ trị theo phân liều chuẩn hoặc xạ phân liều Nguyên lý tác động hợp lực để gây

độc tế bào của phương pháp hoá và xạ trị bao gồm: đẩy mạnh hoạt động chống tế bào u trong hầu hết các pha nhạy cảm xạ của chu kỳ tế bào, pha tiền phân bào (G2) và pha phân bào (M) và diệt tận gốc các tế bào u thiếu oxy để làm giảm sự kháng tia Tuy nhiên, việc tăng độc tính của điều trị cũng xảy ra

đồng thời với phác đồ hóa-xạ trị

Sự gián đoạn của nhiều thử nghiệm là do những tiêu chí đánh giá không

mổ được ở nhiều trung tâm nghiên cứu khác nhau [86] và hầu hết các nghiên cứu không tiến hành trên các vị trí cụ thể (ví dụ: tổn thương khối ở tất cả các

vị trí vùng đầu-cổ trong số BN được chọn vào nghiên cứu) Tiêu chuẩn được dùng cho UT không có khả năng phẫu thuật trong nhiều thử nghiệm gồm: 1) Không mổ được mang tính kỹ thuật, 2) Sự chọn lựa của bác sỹ điều trị dựa