nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nguyên nhân của viêm gan cấp ở trẻ em tại bệnh viện nhi trung ương

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các nguyên nhân gây viêm gan cấp ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương là đề tài do tự bản thân tôi t

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

W X

NGUYỄN VĂN NGUYÊN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NGUYÊN NHÂN CỦA VIÊM GAN CẤP Ở TRẺ EM TẠI

BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên nghành: Nhi khoa

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2011

NGUYỄN VĂN NGUYÊN

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ

NGUYÊN NHÂN CỦA VIÊM GAN CẤP Ở TRẺ EM

TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên nghành : Nhi khoa

- Ban Giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án, Khoa Truyền nhiễm, Khoa Gan mật – Bệnh viện Nhi Trung ương, đã cho tôi một môi trường thuận lợi để học tập và nghiên cứu

- Ban lãnh đạo, tập thể khoa Nhi – Bệnh viện Nông nghiệp, nơi tôi làm việc, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập

- PGS.TS Phạm Nhật An – Phó giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, Chủ nhiệm bộ môn Nhi – Trường Đại học Y Hà nội Người thầy đã trang bị cho tôi những kiến thức quý báu, tận tụy dìu dắt, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu khoa học

- Các thầy cô giáo Bộ môn Nhi – Trường Đại học Y Hà nội, đã luôn tận tình dạy bảo, truyền đạt kiến thức, giúp tôi nâng cao trình độ chuyên môn, từng bước vững vàng trong nghề nghiệp và cuộc sống

- Các thành viên trong hội đồng thông qua đề cương và hội đồng chấm luận văn, các thầy cô đã đóng góp những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn này

- Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình, đã luôn ở bên tôi, chia sẻ động viên và giúp đỡ tôi vượt qua những khó khăn trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Nguyễn Văn Nguyên

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các nguyên nhân gây viêm gan cấp ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương là đề tài do tự bản thân tôi thực hiện Các số liệu trong luận văn

này là hoàn toàn trung thực, chưa từng công bố ở bất kỳ một công trình nghiên cứu nào khác

Tác giả

Nguyễn Văn Nguyên

CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

ALT: Alanine aminotransferase

AST: Aspartate aminotransferase

Anti-HBc: Antibody against Hepatitis B core antigen

(Kháng thể kháng kháng nguyên lõi của virus viêm gan B) Anti–Hbe: Antibody against Hepatitis e antigen

(Kháng thể kháng kháng nguyên e của virus viêm gan B) Anti-HBs: Antibody against Hepatitis surface antigen

(Kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B) CMV: Cytomegalo virus

EBV: Epstein-Barr virus

HBcAg: Hepatitis B core antigen

(Kháng nguyên lõi virus viêm gan B) HBeAg: Hepatitis B e antigen

(Kháng nguyên e virus viêm gan B) HBsAg: Hepatitis B surface antigen

(Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) HAV: Hepatitis A virus (Virus viêm gan A )

HBV: Hepatitis B virus (Virus viêm gan B)

7HCV: Hepatitis C virus (Virus viêm gan C) HDV: Hepatitis D virus (Virus viêm gan D) HEV: Hepatitis E virus (Virus viêm gan E) PCR: Polymerase chain reaction

VGVR: Viêm gan virus

VRVG: Virus viêm gan

DNA: Deoxyribonucleic Acid

RNA: Ribonucleic Acid

RLCH: Rối loạn chuyển hóa

CRNN: Chưa rõ nguyên nhân

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 15

1.1 SƠ LƯỢC LỊCH SỬ BỆNH VIÊM GAN CẤP 15

1.2 NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM GAN CẤP 16

1.2.1 Nhóm nguyên nhân do nhiễm trùng 16

1.2.2 Nhóm nguyên nhân không do nhiễm trùng 16

1.3 SINH LÝ BỆNH VIÊM GAN CẤP 16

1.3.1 Căn nguyên nhiễm trùng 16

1.3.2 Các nguyên nhân không do nhiễm trùng 29

1.3.3 Cơ chế bệnh sinh của viêm gan cấp 31

1.4 LÂM SÀNG CỦA VIÊM GAN CẤP 33

1.4.1 Lâm sàng 33

1.4.2 Phân loại mức độ nặng của bệnh: 34

1.5 CẬN LÂM SÀNG CỦA VIÊM GAN CẤP 34

1.5.1 Các xét nghiệm huyết học 34

1.5.2 Các xét nghiệm hóa sinh 35

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38U 2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu: 38

2.2 Đối tượng nghiên cứu 38

2.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan cấp dựa vào hai tiêu chuẩn sau: 38 2.2.2 Xác định nguyên nhân của viêm gan cấp 38

2.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ: 39

2.3 Phương pháp nghiên cứu 39

2.4 Nội dung nghiên cứu 39

2.5 Xử lý số liệu 40

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 40

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41U

3.1 Căn nguyên gây viêm gan cấp 41

3.1.1 Căn nguyên gây viêm gan cấp 41

3.1.2 Các vi rút gây bệnh viêm gan cấp 42

3.1.3 Căn nguyên viêm gan cấp theo tuổi 43

3.1.4 Phân bố các loại vi rút gây viêm gan theo tuổi 44

3.1.5 Căn nguyên vi rút theo giới 45

3.2 Lâm sàng của viêm gan cấp 46

3.2.1 Thời gian phát hiện bệnh đến lúc vào viện theo căn nguyên gây bệnh 46

3.2.2 Thời gian phát hiện bệnh đến lúc vào viện theo căn nguyên vi rút 47

3.2.3 Triệu chứng phát hiện đầu tiên theo căn nguyên 48

3.2.4 Triệu chứng phát hiện đầu tiên theo căn nguyên vi rút 49

3.2.5 Các triệu chứng lâm sàng của viêm gan cấp theo căn nguyên 50

3.2.6 Triệu chứng lâm sàng theo căn nguyên vi rút 51

3.3 CẬN LÂM SÀNG CỦA VIÊM GAN CẤP 52

3.3.1 Những thay đổi sinh hóa máu của viêm gan cấp 52

3.3.2 Kết quả xét nghiệm công thức máu của viêm gan cấp 58

3.2.3 Giá trị trung bình của chỉ số huyết học theo nguyên nhân 61

3.3.4 Các chỉ số đông máu trong viêm gan cấp 62

Chương 4: BÀN LUẬN 65

4.1 CĂN NGUYÊN VIÊM GAN CẤP 65

4.1.1 Căn nguyên viêm gan cấp theo tuổi và giới 69

4.2 LÂM SÀNG CỦA VIÊM GAN CẤP 71 4.2.1 Thời gian từ khi phát hiện triệu chứng đầu tiên đến lúc vào viện 71

4.2.2 Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng phát hiện đầu tiên 71

4.2.3 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng của viêm gan cấp ở trẻ em 72

4.2.4 Tình trạng bệnh khi vào viện 73

4.3 CẬN LÂM SÀNG CỦA VIÊM GAN CẤP 73

4.3.1 Thay đổi sinh hóa máu trong viêm gan cấp 73

4.3.2 Thay đổi huyết học trong viêm gan cấp 75

4.3.3 Thay đổi chức năng đông máu trong viêm gan cấp 76

KẾT LUẬN 82

KIẾN NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.2.3 Triệu chứng phát hiện đầu tiên theo căn nguyên 48

Bảng 3.2.4 Triệu chứng phát hiện đầu tiên theo căn nguyên vi rút 49

Bảng 3.2.5 Các triệu chứng lâm sàng của viêm gan cấp theo căn nguyên 50

Bảng 3.2.6 Triệu chứng lâm sàng theo căn nguyên vi rút 51

Bảng 3.3.1.1 Thay đổi nồng độ SGOT theo nguyên nhân 52

Bảng 3.3.1.2 Thay đổi nồng độ SGPT theo nguyên nhân gây bệnh 53

Bảng 3.3.1.3 Tỷ lệ SGOT/SGPT theo nguyên nhân gây bệnh 54

Bảng 3.3.1.4 Nồng độ đường huyết ở bệnh nhân viêm gan 54

Bảng 3.3.1.6 Giá trị trung bình các chỉ số sinh hóa máu theo căn nguyên 56

Bảng 3.3.1.7 Giá trị trung bình của một số chỉ số xét nghiệm theo căn nguyên vi rút 57

Bảng 3.2.3 Giá trị trung bình của chỉ số huyết học theo nguyên nhân 61

Bảng 3.3.4.1 Tỷ lệ Prothrombin theo nguyên nhân 62

Bảng 3.3.4.2 Thay đổi APTT theo nguyên nhân 63

Bảng 3.3.4.3 Phân bố định lượng Fibrinogen theo nguyên nhân 63

Bảng 3.3.4.4 Giá trị trung bình của xét nghiệm đông máu theo nguyên nhân 64

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1.1 Căn nguyên gây viêm gan cấp 41

Biểu đồ 3.1.2 Các vi rút gây viêm gan cấp 42

Biểu đồ 3.1.3 Căn nguyên viêm gan cấp theo tuổi 43

Biểu đồ 3.1.4 Căn nguyên vi rút theo tuổi 44

Biểu đồ 3.1.5 Căn nguyên vi rút theo giới 45

Biểu đồ 3.2.2 Thời gian phát hiện bệnh đến lúc vào viện theo căn nguyên 46

Biểu đồ 3.2.3 Thời gian phát hiện bệnh theo căn nguyên vi rút 47

Biểu đồ 3.3.1.5 Protein máu toàn phần 55

Biểu đồ 3.3.2.1 Kết quả xét nghiệm Hb theo nguyên nhân 58

Biểu đồ 3.3.2.2 Số lượng bạch cầu 59

Biểu đồ 3.3.2.3 Số lượng tiểu cầu 60

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan cấp tính là bệnh lý khá phổ biến ở người lớn cũng như trẻ em

Có nhiều nguyên nhân gây viêm gan cấp tính như căn nguyên virut, vi khuẩn, độc chất, thuốc, tự miễn, bệnh chuyển hóa,… Viêm gan cấp có thể khỏi hoàn toàn, nhưng cũng có thể dẫn đến tử vong, hoặc viêm gan mạn, ung thư gan, xơ gan [1]

Trẻ em bị viêm gan cấp có nhiều nguy cơ biến chứng hơn so với người lớn vì ở trẻ sơ sinh có thể lây từ mẹ, các triệu chứng đôi khi không điển hình, nhất là đối với trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh, nếu không làm được các xét nghiệm cần thiết thì sẽ bỏ sót hoặc chẩn đoán nhầm với một bệnh lý khác, nhiều bệnh nhân khi đến viện đã trong tình trạng nguy kịch đe dọa tính mạng

Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, viêm gan cấp luôn đứng hàng thứ hai (sau viêm não) trong số bệnh nhân nằm điều trị ở khoa truyền nhiễm, trong đó

có nhiều trường hợp tiến triển cấp tính trở thành viêm gan tối cấp, diễn biến

và điều trị khó khăn, phức tạp, bệnh cảnh có thể đột nhiên xấu đi nhanh chóng, trẻ dần đi vào hôn mê rồi tử vong [2], [29]

Tính phổ biến của viêm gan cấp và những biến chứng nặng nề của nó đối với trẻ em đòi hỏi phải phát hiện sớm, tiên lượng được các yếu tố nguy cơ nặng của bệnh để từ đó có hướng xử trí sớm và đúng đắn để hạn chế biến chứng, tử vong Xét nghiệm hóa sinh để chẩn đoán sớm bệnh là rất quan trọng đối với trẻ em vì những biến đổi hóa sinh trong viêm gan xuất hiện sớm trước khi có triệu chứng vàng da và cũng vì triệu chứng lâm sàng ở trẻ em nhiều khi không điển hình

31-07-2011 nhằm hai mục tiêu sau:

1 Tìm hiểu căn nguyên gây viêm gan cấp ở trẻ em hiện nay

2 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm gan cấp ở trẻ em theo căn nguyên

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 SƠ LƯỢC LỊCH SỬ BỆNH VIÊM GAN CẤP

Ngay từ thế kỷ thứ V trước công nguyên, Hypocrat đã mô tả một chứng bệnh “Vàng da truyền nhiễm” Đến những năm đầu của thế kỷ XV và những thế

kỷ sau đó sự bùng nổ bệnh vàng da đã được thông báo, đặc biệt ở những trại lính quân đội, nhưng nguyên nhân vàng da thì chưa được phát hiện Đến đại chiến thế giới thứ II, người ta dựa trên quan sát lâm sàng, dịch tễ đã phân biệt hai loại viêm gan “Viêm gan truyền nhiễm” và “Viêm gan huyết thanh” nhưng chưa có một chứng cứ sinh học nào để phân biệt hai loại viêm gan này [25]

Năm 1964 Blumberg và cộng sự tìm thấy một kháng nguyên đặc biệt trong huyết thanh cửa thổ dân châu Úc và đặt tên là Australia antigen Về sau kháng nguyên này được chứng minh là kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B, ký hiệu là HBsAg [25] Sau phát hiện virut viêm gan A (1973), khoa học đã lần lượt tìm được căn nguyên của những trường hợp virut viêm gan C, virut viêm gan E và virut viêm gan D [13], [25]

Cùng với việc xác định được cấu trúc gen, phân lập được các virus viêm gan A, B, C, D, E, G, các nhà khoa học đã nghiên cứu sâu hơn sinh bệnh học của chúng Ngoài ra các nhà khoa học còn phát hiện các virus khác cũng gây viêm gan cấp tính như: CMV, EBV, Herpes simplex virus [25]

Ngoài các căn nguyên virus, còn có các căn nguyên khác gây viêm gan cấp, như vi khuẩn: Leptospira, Lao, Giang mai, Do ngộ độc: Paracetamon, nấm, hóa chất, Do rối loạn chuyển hóa Do nguyên nhân tự miễn

1.2 NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM GAN CẤP

1.2.1 Nhóm nguyên nhân do nhiễm trùng

* Nguyên nhân do virus: các virus viêm gan A, B, C, D, E, G và các virus

khác virus sốt xuất huyết (Dengue virus); CMV, EBV, Herpes simplex virus,…

* Nguyên nhân do vi khuẩn: Leptospira, Lao, Giang mai,

* Ký sinh trùng: sán lá gan lớn, nấm albicans, ký sinh trùng sốt rét,…

1.2.2 Nhóm nguyên nhân không do nhiễm trùng

Viêm gan do ngộ độc: Acetaminophen, Isoniazid, Halothan,…

Chuyển hóa: Willson, gan nhiễm mỡ, rượu, thiếu hụt citrin,…

Viêm gan tự miễn [42]

1.3 SINH LÝ BỆNH VIÊM GAN CẤP

1.3.1 Căn nguyên nhiễm trùng

1.3.1.1 Một số virus gây viêm gan cấp

* Virus viêm gan A

Năm 1973 Feistone phát hiện ra HAV từ phân bệnh nhân bị viêm gan lây qua đường tiêu hóa qua kính hiển vi điện tử

Năm 1979 Provost và Hilleman đã cấy được HAV trên tế bào gan khỉ

và tế bào thận bào thai khỉ [30], [51], [63]

Bộ gen HAV: HAV thuộc họ Picornaviridae, là 1 virus RNA mạch đơn,

có 7474 nucleotid, không có vỏ ngoài Hạt virus toàn vẹn có 4 polypeptid ở capsid bao quanh RNA virus, được đánh số từ VP1 đến VP4 Protein thứ 4 (VP4) cũng đã được mô tả trọng lượng phân phối (7-14 kDa) khác với dự đoán trước đây (1,5 hoặc 2,5 kDa) [13], [15], [19]

Dịch tễ học virus viêm gan A: Viêm gan do virus viêm gan A xảy ra tản phát hặc thành dịch và có 1 thời gian ủ bệnh 15 – 30 ngày Bệnh thường lan truyền bằng con đường phân miệng [7], [13]

HAV phân bố khắp nơi trên thế giới, một điều tra trên 1297 người ở các nước châu Âu, châu Phi, châu Á, Mỹ.cho thấy sự phân bố của anti HAV

là 28,7% (Thụy Sĩ) tới 96,9% (Nam Tư) Sự phân bố không đều này có liên quan đến các yếu tố về điều kiện kinh tế, xã hội và địa lý [48], [52] Ở các nước đang phát triển, người dân có mức sống cao, điều kiện vệ sinh tốt, tỷ lệ mắc bệnh thấp, nhưng vẫn có thể gặp ở mọi lứa tuổi từ trẻ em đến tuổi trưởng thành [52]

Tại Việt Nam một nghiên cứu dịch tễ học ngẫu nhiên, cắt ngang theo cụm

về tình hình nhiễm HAV đã được nghiên cứu trong cộng đồng tại huyện Tân Châu, tỉnh An Giang Kết quả cho thấy có tần xuất nhiễm IgG anti-HAV khá cao 97±1,5% Lứa tuổi từ 0-9 tuổi có tỷ lệ nhiễm 81,8%, 10 -19 tuổi là 97,6%, 44 –

49 tuổi là 93,7% Ngoài ra các lứa tuổi khác đều bị nhiễm 100% [18]

HAV lây truyền theo đường tiêu hóa, có thể tìm thấy HAV trong phân bệnh nhân virus viêm gan A hai tuần trước khi có hoàng đảm, tồn tại kéo dài 3- 4 tuần HAV có thể lan truyền trực tiếp theo đường phân, miệng hoặc qua đường thức ăn, nước uống bị nhiễm virus Đây là con đường chủ yếu làm lây truyền HAV [12], [40], [51] HAV có mặt trong phân, gan, mật và máu của bệnh nhân viêm gan A, nhưng HAV chỉ có mức độ ít trong máu trong thời gian ngắn, cuối thời kỳ tiền hoàng đảm (7 – 10) ngày, nên ít khi phân lập được HAV trong huyết thanh bệnh nhân và hiếm khi HAV lây truyền theo đường máu [12], [31]

Dấu ấn của huyết thanh VRVG A: HAV được bài tiết trong phân của bệnh nhân ở cuối thời kỳ hoàng đảm Kháng thể Ig G Anti-HAV (+) khi bắt

18đầu có triệu chứng lâm sàng và kéo dài 3-6 tháng Tuy nhiên có 10 – 30% bệnh nhân có HAV (+) sau 6 – 12 tháng, hầu hết về âm tính sau khi nhiễm virus 1 năm [13], [31], [51]

* Virus viêm gan B

Năm 1964 Blumberg tìm thấy kháng nguyên A ở những người thổ dân Australia được truyền máu nhiều lần, sau đó người ta xác định đó chính là kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B

Năm 1970 Dane mô tả những hạt hình cầu dưới kính hiển vi điện tử [11], [16]

- Virus học:

HBV thuộc họ hepadnaviridae, một họ gây viêm gan cho nhiều loài động vật hệ gen là 1 DNA xoắn kép không hoàn toàn [13], [15], [19]

HBV hình cầu đường kính 43nm có vỏ, cấu tạo virus gồm 3 lớp

Lớp vỏ là lớp lipoprotein dày 7nm mang KN bề mặt Hbs AG

Một nucleocapsid trung tâm cấu tạo lên KN đặc hiệu là KN lõi của HBV (HBcAg và HBeAg)

Có 3 loại kháng nguyên đặc hiệu cho HBV là: HBsAg, HBcAg, HBeAg

và có 3 kháng thể tương ứng là anti-HBs, anti-HBc, anti-HBe [11], [13], [16], [49], [63]

+ HBsAg (hepatitis B surface antigen):

HBsAg là KN bề mặt (KN vỏ) của HBV Các nghiên cứu cho thấy nó xuất hiện rất sớm trong huyết thanh, trước khi có biểu hiện lâm sàng hoặc sự gia tăng của transaminase và thường biến mất sau 4–8 tuần (trong giai đoạn bình phục) [13], [19]

Có 5–10% viêm gan B không thấy có HBsAg, nguyên nhân chưa biết, có khả năng HBsAg ở mức rất thấp mà các kỹ thuật đang sử dụng không phát hiện được do HBsAg bị trung hòa bởi lượng kháng thể anti-HBs trội hơn trong huyết tương [16] Jules L Dienstag gọi giai đoạn HBsAg mất đi trong khi anti-HBs chưa xuất hiện là “giai đoan cửa sổ miễn dịch” Trong viêm gan mạn, HBsAg tồn tại kéo dài thường không thấy anti-HBs [41], [19]

+ HBcAg (Hepatatis B core Antigen): HBcAg là kháng nguyên nhân của HBV, chỉ xuất hiện trong nhân của tế bào gan và chỉ có thể nghiện phát hiện được khi làm sinh thiết tế bào gan của người nhiễm HBV Khi có mặt của HBcAg trong gan thì bao cũng có mặt của mặt của HBsAg trong màng tế bào gan và trị số ADN polymerase luôn tăng cao [12], [17], [39], [49]

- Anti-HBc (kháng thể kháng HBcAg): Xuất hiện sớm ở thời kỳ

ủ bệnh, trước anti-HBs và tồn tại nhiều năm, có khi suốt đời, nhưng nó không

có tác dụng bảo vệ chống tái nhiễm HBV Có 2 loại anti-HBc: IgM và IgG Anti-HBc IgM (+) ở giai đoạn nhiễm HBV cấp tính và tiến triển đến giai đoạn mạn tính hoặc phục hồi thì mất dần thay vào đó là anti-HBc IgG, xuất hiện muộn hơn sau 6 tháng và tồn tại nhiều năm [17], [19], [39], [63]

+ HBeAg (Hepatitis B e Antigen): Là kháng nguyên nhân tồn tại ở tương bào, sát màng nhân, xuất hiện sớm cùng lúc hoặc HBsAg(+) vài ngày HBeAg (+) chứng tỏ HBV đang hoạt động nhân lên trong máu và khả năng lây truyền của HBV lúc này rất lớn, đặc biệt lây truyền từ mẹ sang con [16], [19], [39], [63]

- HBeAg (+): Kéo dài trên 12 tuần có thể tiên lượng chuyển sang mạn tính của viêm gan cấp Khi HBeAg biến mất, đó là dấu hiệu báo trước bệnh đang được cải thiện và lui dần [16], [39], [63]

- Anti-HBe (kháng thể kháng HBe): xuất hiện ở thời kỳ bình phục

20trước khi HBsAg biến mất và khi anti-HBe xuất hiện là dấu hiệu của bệnh thuyên giảm và sau đó HBsAg giảm dần xuống Anti-HBe xuất hiện muộn ở giai đoạn cuối của viêm gan B cấp HBeAg chuyển từ (+) sang (-) và anti HBe chuyển từ (-) sang (+) ở thời kỳ bệnh toàn phát là dấu hiệu đáp ứng miễn dịch tốt tiên lượng sẽ khỏi [16], [39], [63]

- Phân bố bệnh, lây truyền và nhóm cảm thụ:

+ HBV lưu hành trên toàn thế giới Người ta ước tính trên thế giới có hơn

50 triệu người nhiễm HBV mới hàng năm và khoảng 1 triệu người chết hàng năm có thể liên quan đến các tác động của nhiễm virus này [33], [39], [61]

+ Dựa vào sự hiện diện của HBsAg và Anti-HBs người ta chia làm 3 khu vực:

- Vùng dịch lưu hành cao:

Có trên 8% người nhiễm HBV mạn và trong huyết thanh của đa số người lớn (>70%) chúng tỏ có nhiễm virus trước đó Những vùng này gồm đa số các nước châu Á, trong đó có Việt Nam (loại trừ Nhật và Ấn Độ), châu Phi, Trung Đông, vùng Châu thổ Amazone Nam Mỹ, hầu hết các nhóm quần đảo Thái Bình Dương và một số dân địa phương như người Ét-ki-mô [13]

Trong các vùng dịch lưu hành như Đông Á, vùng Sahara hạ ở châu Phi

và lưu vực sông Amazone, tỷ lệ người mang HBV từ 8-25% và tần xuất anti HBs từ 60 đến 85% Vì thế phơi nhiễm đối với HBV trong các vùng dịch lưu hành có thể đạt đến 100% [33]

- Khu vực lưu hành dịch trung bình: Tần xuất của người nhiễm HBV mạn từ 2 đến 7% và từ 20 đến 50% người lớn đã từng nhiễm HBV Những vùng này gồm Ấn Độ, một phần Trung Đông, miền Tây Á, Nhật, đông nam Châu Âu và hầu hết miền trung và Nam Mỹ [13], [33]

- Khu vực lưu hành thấp: Tần xuất người mang HBV dưới 2% và tần xuất người lớn đã từng nhễm virus dưới 20% Những vùng này bao gồm

Mỹ, Canađa, Tây Âu,Úc [13], [33]

Việt nam nằm trong khu vực lưu hành viêm gan cao Báo cáo của bộ Y

tế từ năm 1978 đến năm 1990 số mắc viêm gan khoảng 20000/năm và tỉ lệ tử vong khoảng 0,7% - 0,8% Tuy vậy các thống kê chưa thật đầy đủ do có những trường hợp không điển hình nên điều trị ở nhà, kỹ thuật xác định chẩn đoán mới được áp dụng trong năm gần đây và thường chỉ được làm trong một số bệnh viện Kết quả nghiên cứu của Phạm Song, Đào Đình Đức, Bùi Hiền và cộng sự [30], thấy tỉ lệ người mang HBsAg (+) ở thành phố Hồ Chí Minh là 10%, Hà Nội là 14%, ở người khám tuyển đi nước ngoài là 24,7%, nhiễm HBV trong cộng đồng dân cư là 15–25%

+ HBV lây truyền theo 4 phương thức:

- Lây do các tiếp xúc xuyên qua da và niêm mạc với các vật phẩm của máu hoặc dịch tiết của cơ thể như châm cứu, xăm thẩm mỹ, xiên tai, tiêm chích, dụng cụ y tế không được tiệt trùng kỹ [13], [19], [16]

- Lây qua đường tình dục: Do tiếp xúc với tinh dịch, dịch tiết âm đạo, tỉ lệ lây nhiễm giữa vợ chồng khoảng 15–30%, lây nhiễm từ nam sang nữ cao gấp 3 lần từ nữ sang nam [13], [16]

- Lây truyền từ mẹ sang con: Chủ yếu lây truyền trong giai đoạn chu sinh hơn là qua rau thai Mức độ nặng và tiên lượng khả năng lây nhiễm phụ thuộc vào 2 yếu tố:

Mức độ nhân đôi của virus ở mẹ: Mẹ có HBeAg (+) nguy cơ lây cho con khoảng 80–100%, mẹ có HBeAg (-) nguy cơ lây cho con khoảng 2-20% [59] Thời gian bị nhiễm HBV cấp của mẹ: Khoảng 10% sẽ lây cho con nếu

mẹ bị nhiễm HBV ở 3 tháng đầu và 3 tháng giữa của thời kỳ thai nghén [46]

- Lây truyền giữa những người sống chung trong gia đình

* Virus viêm gan C

- Lịch sử phát hiện và đặc điểm của HCV

Viêm gan không A, không B sau truyền máu được biết đến từ những năm 1970, nhưng phải đến gần 20 năm sau người ta mới tìm ra căn nguyên gây ra căn bệnh này Sau khi làm các xét nghiệm huyết thanh học một cách hệ thống trong lĩnh vực truyền máu, để loại trừ các mẫu máu có nhiễm virus viêm gan B, người ta phát hiện còn khoảng 90% trường hợp viêm gan không

A, không B sau truyền máu Đặc tính nguy hại của viêm gan này là khả năng

để chuyển sang viêm gan mạn tính Theo những nghiên cứu khác nhau 50– 70% trường hợp nhiễm virus có thể tiến triển thành mạn tính [19]

- Virus học: HCV là một virus RNA chuỗi đơn, một dây xoắn vòng gồm khoảng 10000 nucleotid, có vỏ lipoprotein bao bọc [19], [36], [44]

Châu Âu, theo số liệu thống kê tại hội nghị quốc tế HCV lần thứ nhất,

tổ chức tại Rome năm 1990, tỉ lệ nhiễm HCV trong nhóm người cho máu là 0,51% ở Pháp thủ đô Paris có tỉ lệ nhiễm là 0,9%, trong khi đó ở vùng nông thôn là 0,45% Cũng tương tự tại Anh, tỉ lệ nhiễm HCV ở London cao hơn ở vùng khác Các nước có tỉ lệ nhiễm HCV thấp dưới 0,5% gồm Scandinavie, Đan Mạch, Thụy Sĩ, Canada, Úc Vùng có tỷ lệ nhiễm HCV cao trên 1% gồm các nước phía Nam và phía tây châu Âu: Hungari (1.7%), Nam Tư (1,4%) Tây Ban Nha, Ý và ở Mỹ là khoảng 0,5 – 1% [59]

Ở Việt Nam trong một nghiên cứu của Phạm Song, Đào Đình Đức và các chuyên gia nhật bản cho thấy, tỉ lệ nhiễm virus viêm gan C trong nhóm người cho máu tại hai thành phố lớn Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh là rất khác nhau Thành phố Hồ Chí Minh là 20,6% [8], trong khi đó tại Hà Nội chỉ là 0,8% Nghiên cứu tại Hải Phòng tỉ lệ nhiễm HCV ở nhóm cho máu là 5,73% [30]

- Phương thức lây truyền:

+ Lây truyền bằng đường máu: Virus viêm gan C chủ yếu lây truyền bằng đường máu, do sử dụng máu hoặc các chế phẩm của máu có nhiễm HCV, do sử dụng kim chích, các dụng cụ phẫu thuật rạch ra không được vô trùng tốt và đặc biệt do dùng chung bơm kim chích trong nhóm người tiêm chích ma túy [26]

+ Lây truyền qua đường tình dục: HCV cũng có hể lây truyền qua đường tình dục, nhưng so với HIV và HBV thì dường như ít hơn, có thể vì nồng độ virus trong các dịch sinh học thấp [19], [36], [44]

+ Lây truyền từ mẹ sang con: Ở trẻ bình thường khỏe mạnh không có những yếu tố để nhiễm trùng với HCV, khả năng lây truyền từ mẹ sang con không giữ vai trò quan trọng đối với HCV [19]

+ Lây nhiễm trong gia đình: HCV có thể lây trong tiếp xúc gia đình [19]

- Diễn biến bệnh:

70–80% trường hợp viêm gan C cấp không có triệu chứng [12], [19], [36] 20–30% trường hợp viêm gan C tiến triển thành viêm gan mạn [12], [19], [36]

Viêm gan C cấp sẽ tiến triển thành viêm gan mạn với tỉ lệ 49–91% Viêm gan cấp sẽ tiến triển thành xơ gan khoảng 8 -25% trong 10 – 20 năm [19]

- Dấu ấn huyết thanh

HCV tồn tại trong huyết thanh thấp, 10² - 5*107/ml, nên khó xác định được kháng nguyên của virus trong máu Do vậy việc phát hiện kháng thể anti-HCV thuận tiện hơn trong chẩn đoán nhiễm HCV [12], [19]

24IgM, anti-HCV thuận tiện hơn, xuất hiện sớm khoảng 4 tuần sau khi ủ bệnh và 54% - 91% bệnh nhân nhiễm trùng mạn [37] Tuy nhiên sự hiện diện của IgM không thể phân biệt được nhiễm trùng cấp và mạn tính hoặc có gồm virus máu không, ích lợi của IgM anti-HCV vẫn còn được nghiên cứu

* Virus viêm gan D (HDV):

- Virus học

Là một virus không hoàn chỉnh do Rizzetto và cộng sự nghiên cứu

1977 HDV còn gọi là virus delta, có hình cầu, đường kính 36nm axit nhân là một sợi RNA như khoảng nửa triệu dalton HDV chỉ có phần nhân RNA còn phần vỏ bọc là HBsAg của HBV hoặc hepadna virus khác Do vậy HDV muốn nhân lên phải có HBsAg để làm vỏ mới thành thành virus hoàn chỉnh được Chính vì thế mà không bao giờ HDV lại có thể độc lập gây bệnh được

Có thể HDV cùng xâm nhập vào cơ thể người bệnh một lúc với HBV gọi là đồng nhiễm (comfection) hoặc nhiễm HDV trên nếu một bệnh nhân nhiễm HBV có nguy cơ thành viêm gan ác tình cao Khi đồng nhiễm HDV và HBV

có nguy cơ thành viêm gan ác tính cao Khi bội nhiễm HDV ở người nhiễm HBV sẽ có nguy cơ thành viêm gan mạn tính [12], [13], [19], [47], [54]

- Dịch tễ

Phân bố trên toàn thế giới, dịch tễ học của HDV phụ thuộc vào dịch tễ học HBV, do đó dịch tễ học HDV thường song hành với dịch tễ học HBV Trên thế giới, ước tính khoảng 5% người mang HBsAg nhiễm HDV khoảng

15 triệu người [13], [54]

Vùng dịch lưu hành cao: Tỉ lệ người nhiễm HDV cao người mang HBV không triệu chứng có Anti-HDV lớn hơn 20%, bệnh gan mạn lớn hơn 60% Xuất hiện chủ yếu ở khu vực Nam Mỹ và châu phi [13]

25Vùng lưu hành dịch trung bình: Tỉ lệ nhiễm trung bình: có anti HDV ở người mang HBV không triệu chứng là 10-19% và ở người bệnh gan mạn 30-60% Có ở khu vực Trung Đông, châu Phi, một số quần đảo Thái Bình Dương

và miền đất châu Á thuộc Nga [13]

Vùng lưu hành thấp: Có tần xuất Anti-HDV (+) ở người mang HBV không triệu chứng là 3-9% và viêm gan mạn 10-25% Ở khu vực một số nước phát triển châu Phi và Đài Loan [13]

Vùng lưu hành rất thấp: Có anti HDV ở người mang HBV không triệu chứng dưới 3% và ở bệnh gan mạn nhỏ hơn 10% Khu vực một số nước Châu Á: Trung Quốc, Mông Cổ Thái Lan, Miến Điện, Nhật Bản, Philippine, Indonesia

- Đường lây truyền

HDV lây truyền chủ yếu qua đường máu, một phần qua đường tình dục và đường nhiễm khác như các điều kiện sống, vệ sinh kém, sống đông đúc dễ làm lây truyền virus [13], [16], [19]

* Virus viêm gan E

- Lịch sử và đặc điểm của HEV

Nhiễm HEV thường gặp ở châu Á, châu Phi, trung Mĩ, những nước đang phát triển mà điều kiện vệ sinh không đầy đủ Bùng nổ dịch viêm gan E có thể lan tới vài ngàn người Đã có báo cáo liên quan tới trên 100000 người viêm gan

E ở tây bắc Trung Quốc năm 1986-1988 có 1-1,5% dân số trong vùng bị nhiễm HEV, chiếm 3-20% người lớn và 0,2-10% ở trẻ em dưới 10 tuổi

Ở Việt Nam, vụ dịch viêm gan E tháng 6/1994 tại huyện An Phủ, tỉnh

An Giang, một công trình nghiên cứu tần suất người mang dấu ấn IgG,

anti-26HEV trong cộng đồng huyện Tân Châu, tỉnh An Giang Nhưng không có dịch, kết quả cho thấy tần xuất người mang dấu ấn IgG, anti-HEV trong cộng đồng

là 9,2±2,2% Tỉ lệ này tăng dần theo tuổi, không khác biệt theo giới tính [18]

- Virus học:

HEV thuộc họ togaviridae, là một virus RNA mạch đơn, khoảng 7,5

Kb, có 3 khung dọc mở riêng biệt [52]

- Dấu ấn huyết thanh

Giai đoạn cấp IgM anti-HEV xuất hiện 90-100% và biến mất sau 8-12 tháng Ngược lại, IgG anti-HEV tồn tại lâu hơn tới 12 tháng đến 10 năm [52]

- Lây truyền: Bệnh lây truyền theo đường tiêu hóa, thường bởi nước nhiễm bẩn chất thải [19], [52]

* Virus viêm gan G

Không có phương pháp xác định và dự phòng đặc hiệu đối với viêm gan G

Virus viêm gan G thuộc họ Flaviviradae, HGV truyền qua đường máu

và các thủ thuật chăm sóc sức khỏe [4], [19], [43]

- Dich tễ

+ Ở Mỹ, người cho máu chiếm HGV dương tính chiếm 1-2% HGV được phát hiện trong 33% các bệnh nhân sau ghép gan và có thể gây bệnh nghiêm trọng hơn ở người bị ức chế miễn dịch HGV được phát hiện trong 6% các bệnh nhân có viêm gan mạn tản phát [13]

+ Ở Việt Nam, nghiên cứu về viêm gan G còn ít Trần Văn Bé và Bửu Nhật, bằng phương pháp PCR đã sơ bộ xác định tỉ lệ HGV ở người cho máu tình nguyện là 7,4%, quân nhân 5,2%, phụ nữ mang thai là 4% Tỉ lệ chung là 5,7% [13]

* Một số virus khác có thể gây viêm gan cấp

- Epsteins-Bar virus (EBV):

Là virus thuộc họ Herpesviridae, gồm một lõi DNA, chuỗi đôi thẳng, được bao bọc bởi một capsid nhân hình đa diện 20 mặt, và một màng bao virus có chứa glycoprotein [28]

EBV lưu hành rộng rãi trong tự nhiên và không thể phân biệt chúng bằng các phản ứng huyết thanh học thông thường, nhiễm EBV xảy ra khắp thế giới, nhiễm virus chủ yếu gặp ở tuổi ấu thơ, sau đó là ở thời kỳ thanh niên

Ở tuổi trưởng thành, hơn 90% người bị nhiễm và có kháng thể với virus Những vùng có điều kiện vệ sinh thấp, các quốc gia đang phát triển, EBV có khuynh hướng nhiễm vào trẻ em tuổi con nhỏ Những quốc gia có tiêu chuẩn

vệ sinh cao (Hoa Kỳ), nhiễm EBV thường xảy ra ở người lớn [28]

Trong một nghiên cứu của Hoàng Trọng Kim và Đỗ Thị ngọc Diệp từ 5/2000 đến 4/2002 tại Bệnh viện Nhi đồng 1, có 168 trẻ bị viêm gan siêu vi cấp ở trẻ em có 1 trẻ bị viêm gan cấp do EBV [23]

EBV lây truyền do tiếp xúc trực tiếp với chất tiết ở miệng EBV thường lây truyền tới những ngừơi lớn không triệu chứng qua trẻ em và những người trẻ với nhau qua nước bọt khi hôn nhau Rất hiếm khi lây truyền qua tiếp xúc không thân mật, EBV còn có thể lây qua truyền máu và cấy ghép tủy xương Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng, hơn 90% người có phản ứng huyết thanh dương tính không triệu chứng bài tiết virus vào trong chất tiết vùng hầu họng

EBV có thể gây bệnh cho rất nhiều cơ quan trong cơ thể, do đó triệu chứng lâm sàng cũng rất đa dạng Ở trẻ em nhiễm EBV chủ yếu là không có triệu chứng hoặc có biểu hiện viêm hầu họng nhẹ Tử vong do EBV rất hiếm, thường là do biến chứng ở thần kinh trung ương, tắc nghẽn đường hô hấp trên, suy gan cấp

- Cytomegalovirus (CMV):

Là một tác nhân gây bệnh quan trọng ở mọi lứa tuổi, bên cạnh gây ra những thiếu hụt bẩm sinh nghiêm trọng, CMV còn có một phạm vi gây bệnh lớn cho những trẻ lớn hơn và người trưởng thành từ những người nhiễm không có triệu trứng

CMV thuộc nhóm Herpes virus, có ADN phân tử chuỗi đôi [28]

CMV phân bố trên toàn thế giới, khoảng 1% trẻ mới sinh ở Hoa Kỳ bị nhiễm CMV, tỉ lệ này còn cao hơn ở những nước kém phát triển hơn [28]

CMV còn phát hiện trong sữa, nước bọt, phân, nước tiểu, tinh dịch, dịch tiết cổ tử cung CMV lây truyền qua tiếp xúc thân mật nhiều lần và kéo dài, lây qua đường tình dục khi quan hệ tình dục với người lành mang bệnh, CMV được phát hiện ở 100% gái mại dâm và nam giới đồng tính có quan hệ tình dục, trẻ em trong gia đình có bố mẹ mang bệnh Khi đã bị nhiễm, người

đó sẽ mang trùng suốt đời, virus này thường tồn tại trong cơ thể dưới dạng tiềm ẩn Tuy nhiên các hội chứng tái hoạt động xuất hiện khi miễn dịch qua trung gian tế bào bị suy giảm [28]

Trong một nghiên cứu của Hoàng Trọng Kim và Đỗ Thị ngọc Diệp từ 5/2000 đến 4/2002 tại Bệnh viện Nhi đồng 1 trên 168 trẻ bị viêm gan siêu vi cấp ở trẻ em có 33% trẻ bị viêm gan cấp do CMV [23] Theo Phạm Nhật An [3] tỷ lệ trẻ em nhiễm CMV có tỷ lệ tổn thương gan gặp nhiều nhất với 42.04%

- Ngoài ra một số virus khác như: virus herpes simplex, virus sốt xuất

huyết, virus sởi, enterovirus, cũng có thể gây viêm gan cấp

Trong nghiên cứu về suy gan cấp Ngô Thị Vân Anh [6], có 2.5% (1/40) bệnh nhân bị suy gan cấp do leptospira

- Ngoài ra một số vi khuẩn khác như: vi khuẩn Bacillus cereus, lao,

giang mai,… cũng có thể gây viêm gan cấp nhưng hiếm gặp hơn

1.3.1.3 Ký sinh trùng

- Sán lá gan lớn:

Sán lá gan lớn là một loại sán có kích thước lớn, hiện nay đã xác định bệnh sán lá gan lớn phổ biến trên toàn thế giới, ở khắp các châu lục: Châu Âu, Châu Á, Châu Mỹ, Châu Phi và vùng Thái Bình Dương Người mắc bệnh thường do ăn phải các loại rau thủy sinh có chứa các nang ấu trùng, nên bệnh có liên quan chặt chẽ đến phong tục, tập quán có thói quen ăn những loại rau sống dưới nước Ở Việt Nam, trong một điều tra cộng đồng tại Khánh Hòa 2002 của Nguyễn Văn Đề và cs, tỷ lệ nhiễm sán lá gan lớn 11.1% [14]

- Ngoài ra một số ký sinh trùng khác có thể gây viêm gan cấp như: Ký

sinh trùng sốt rét, nấm candida albicans,…

1.3.2 Các nguyên nhân không do nhiễm trùng

* Do ngộ độc

- Acetaminophen (Paracetamol)

+ Là một loại thuốc hạ sốt, giảm đau, được dùng rộng rãi trên toàn thế giới, ở một số vùng thì đây là nguyên nhân gây ngộ độc chiếm tỉ lệ khá cao (25-30%)

30+ Paracetanol có mặt trong rất nhiều loại biệt dược như thuốc hạ sốt, giảm đau, thuốc cảm cúm, thuốc ho, dạng siro, thuốc viên Hiện nay, đặc biệt

ở nước ta do hiểu biết người dân còn hạn chế, việc sử dụng kiểm thuốc chưa chặt chẽ, người dân tự mua thuốc không cần khám bệnh, không cần đơn thuốc

là khá phổ biến Bởi vậy, uống quá liều cùng một loại thuốc, uống nhiều loại thuốc có chứa cùng hoạt chất hoặc dùng kết hợp với một số thuốc làm tăng độc tính của paracetanol là khó tránh khỏi [9], [27]

+ Các nghiên cứu cho thấy: Liều độc ở người lớn là trên 8g, ở trẻ em là trên 200mg/kg thể trọng Tuy nhiên liều gây độc có thể thay đổi, độc tính tăng

ở người nghiện rượu, ở trẻ suy dinh dưỡng, người suy kiệt, người có bệnh gan mạn tính do lượng dự trữ Glutathion trong cơ thể giảm

+ Cơ chế gây ngộ độc: Sau khi uống, paracetamol được hấp thu nhanh chóng vào máu, nồng độ cao nhất trong máu đạt được sau khi uống 60-120 phút Thuốc được chuyển hóa khử độc tại gan, chủ yếu theo con đường liên hợp với glucuronid hoặc sulfat, rồi đào thải qua thận ra nước tiểu Một phần nhỏ thuốc được đào thải theo con đường cytochrom P450 tạo thành chất chuyển hóa hoạt tính độc cho cơ thể, nhưng nhanh chóng được liên hợp với glutathione để chuyển thành acid mercapturic và cystein không độc Nếu cơ thể bị suy kiệt glutathione dự trữ trong cơ thể, chất chuyển hóa trung gian không độc cho cơ thể, sẽ kết hợp đồng hóa trị với các protein và các men trong gan và các bộ phận khác không độc, hoại tử các tế bào [9], [27]

Trong nghiên cứu của Ngô Thị Vân Anh có 2/40 (5%) bệnh nhân bị suy gan cấp do ngộ độc paracetamol [6]

- Thuốc đông y: Cũng có thể gây viêm gan cấp

- Nấm Amanita: Là một loại nấm có chất amatoxin là độc tố gây độc hại

Nấm chủ yếu mọc vào mùa hè và mùa xuân, thường xuất hiện sau một trận mưa

Có mặt ở hầu khắp trên thế giới nhưng chủ yếu là ở Châu Á và Châu Âu Nấm thường có màu sắc sặc sỡ và khá đa dạng: trắng, vàng, cam, nâu, đỏ, xanh

* Các nguyên nhân khác

- Bệnh rối loạn chuyển hóa:

+ Bệnh Wilson: Bệnh Wilson là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do rối loạn quá trình bài tiết đồng từ gan vào mật dẫn đến đồng tích tụ

ở gan và theo dòng máu đến tích tụ ở một số cơ quan khác như não, thận, mắt,… Trong nghiên cứu của Nguyễn Gia Khánh [22] có 67.5% (23/34) bệnh nhân Wilson có biểu hiện tổn thương gan

+ Ngoài ra một số bệnh rối loạn chuyển khác như: Thiếu hụt citrin, rối loạn chuyển hóa α1-antitrypsin,… cũng có thể gây bệnh viêm gan cấp

- Viêm gan tự miễn

1.3.3 Cơ chế bệnh sinh của viêm gan cấp

1.3.3.1 Viêm gan virus

Ngày nay, về cơ chế bệnh sinh của VGVR, các nghiên cứu đều thống nhất cho rằng, các hình thái tổn thương tế bào gan cũng như các biểu hiện bệnh lý gặp trên lâm sàng, không phải do bản thân virus gây ra mà chính bởi đáp ứng miễn dịch của cơ thể người bị nhiễm, mà hàng đầu là đáp ứng tế bào Lympho T độc tế bào đối với các tế bào gan bị nhiễm có kháng nguyên virus trên bề mặt màng tế bào Các kết quả nghiên cứu gần đây mô tả rằng, tế bào nhiễm virus và các tế bào trình diện kháng nguyên tổng hợp kháng nguyên virus và chuyển chúng từ tương bào vào hệ thống lưới nộ bào, ở đó chúng được gắn với phân tử chuỗi nặng của MHC lớp I, phức hợp này sau đó chuyển tới mặt tế bào, trở thành protein hòa hợp màng Tại đây, MHC lớp I xác định kháng nguyên để trình diện với thụ thể của tế bào Lympho T (tế bào trình diện kháng nguyên và kích hoạt chúng) TCD8 có tác dụng gây độc đối với tế bào trình diện kháng nguyên có phân tử MHC lớp I Tế vào TCD8 được

32hoạt hóa cũng tiết ra một số cytokyn như IL-4, IL-6, ILF-γ và TNF-β nhưng không đủ mạnh và lâu dài như dòng Th, cho lên khi IL-2 giảm thì độc tế bào cũng giảm theo và tế bào đi vào con đường chết theo chương trình Các tế bào lympho T có thể sản xuất INF-γ gây nhiều biểu hiện thứ phát trên cơ thể trong

đó có thể gây hoạt hóa đại thực bào, các yếu tố ly giải tế bào không đặc hiệu như TNF-α, có thế góp phần phá hủy tế bào gan Sự điều hòa của TCD8 trên TCD4 đến nay cũng chưa biết rõ nhưng do chúng sản xuất ra IL-4 và IL6, là những cytokin dưới nhóm Th2 cũng sản xuất, có thể suy ra đó là một biện pháp tăng cường đáp ứng dịch thể và tự ức chế [19]

Tổn thương hình thái học điển hình của VGVR thường tương tự như nhau, gồm có thâm nhiễm tiểu thùy gan các tế bào đơn nhân to, hoại tử tế bào gan, tăng sản các tế bào kuffer, và ứ mật ở các mức độ khác nhau Tái sinh tế bào gan có chứng cứ bằng nhiều hình ảnh gián phân, các tế bào đa nhân hình thành “hoa hồng” và “giả thuyết nang” Thâm nhiễm tế bào đơn phân gồm chủ yếu tế bào lympho, đôi khi thấy bào tương và bạch cầu ái toan Tổn thương tế bào gan gồm thoái hóa và hoại tử tế bào gan, tế bào biến mất, tế bào phồng to và thoái hóa ưa acid tế bào gan [19]

Một tổn thương mô hoặc nặng hơn, hoại tử gan bắc cầu cũng được gọi

là hoại tử hợp lưu hoặc bán cấp, đôi khi thấy ở một vài bệnh nhân bị viêm gan cấp “Bắc cầu” giữa các tiểu thùy là do biến mất những vùng lớn tế bào gan, với xẹp mạng lưới reticulin Cầu gồm có mô lưới đặc lại, các mảnh vụn viêm

và các tế bào gan đang thoái hóa đã bắc cầu qua vùng cửa kề bên, tĩnh mạch cửa tới tĩnh mạch trung tâm hoặc tĩnh mạch trung tâm tới tĩnh mạch trung tâm Tổn thương này có ý nghĩa tiên lượng, ở nhiều bệnh nhân được mô tả có tổn thương này tiến trình đã kết thúc bằng tử vong trong vòng vài tuần đến vài tháng Trong viêm gan tối cấp (hay hoại tử gan đám lớn) nét nổi bật khi khám nghiệm tử thi là thấy kích thước gan thu nhỏ, co lại và mềm Xét nghiệm mô

33học phát hiện hoại tử lớn và mất tế bào gan của đa số tiểu thùy với xẹp rộng

và cô đặc dưới reticulin [19]

1.3.3.2 Thuốc và nhiễm độc

Tổn thương gan có thể do hít phải, ăn uống hoặc tiêm thêm một số tác nhân gây độc Các tác nhân gây độc có thể là các độc tố công nghiệp, một số loại nấm và phổ biến hơn là các tác nhân dược học dùng trong điều trị nội khoa

Các tác nhân gây viêm gan nhiễm độc thường là những chất độc toàn thân, hoặc được chuyển hóa trong gan thành các sản phẩm chuyển hóa độc

Có hai loại nhiễm độc gan: loại độc trực tiếp và loại đặc ứng

* Loại gây độc trực tiếp: Gây tổn thương hình thái học đặc trưng như

do acetaminophen gây hoại tử trung tâm tiểu thùy gan; do phospho gây tổn thương vùng xung quanh tĩnh mạch cửa, ngộ độc nấm amanita gây hoại tử gan lớn [19]

* Loại gây đặc ứng: Xảy ra viêm gan thường không nhiều và không

đoán trước được, do không phụ thuộc vào liều và có thể xảy ra bất cứ thời gian nào (có thể ngay sau tiếp xúc hoặc một khoảng thời gian sau đó) Biểu hiện một tình trạng quá mẫn cảm như phát ban, đau khớp, tăng bạch cầu, tăng bạch cầu ưa acid [19]

Đa số các phản ứng được cho là do sự khác nhau trong các phản ứng về chuyển hóa đối với tác nhân đặc hiệu, tính dễ cảm thụ của cơ thể qua trung gian chất chuyển hóa độc Sự phát sinh này khac nhau ở từng cá thể

1.4 LÂM SÀNG CỦA VIÊM GAN CẤP

1.4.1 Lâm sàng [17], [57]

Trẻ sốt nhẹ hoặc không sốt

Mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn hoặc nôn

Vàng da, hoặc không vàng da

Xuất huyết

34Bụng chướng, có thể có phù

Rối loạn tiêu hóa: Ỉa chảy, hay táo bón, hoặc phân bạc màu

Đau bụng âm ỉ vùng thượng vị hoặc hạ sườn phải

Nước tiểu ít, sẫm mầu

Gan và / hoặc lách có thể to

Có thể viêm gan không triệu chứng

1.4.2 Phân loại mức độ nặng của bệnh:

Theo các tác giả Phạm Nhật An [2] dựa vào tình trạng nhiễm độc và nồng

độ Bilirubin toàn phần mức độ nặng của viêm gan cấp được chia 3 mức độ:

- Nhẹ: Lâm sàng: Triệu chứng nhiễm độc không có hoặc có rất nhẹ Bilirubin toàn phần < 85 μmol/L

- Trung bình: Lâm sàng: Triệu chứng nhiễm độc nhẹ và vừa

Bilirubin toàn phần 85 – 175 μmol/L

- Nặng: Lâm sàng: Triệu chứng nhiễm độc nặng

Bilirubin toàn phần > 175 μmol/L

1.5 CẬN LÂM SÀNG CỦA VIÊM GAN CẤP

1.5.1 Các xét nghiệm huyết học

* Huyết đồ: Hồng cầu bình thường hoặc hơi giảm, bạch cầu máu ngoại

biên có thể bình thường, hoặc có thể tăng trên 10.000/mm3, tuy nhiên hay gặp

số lượng bạch cầu giảm, tỷ lệ lymphoxit tăng Hemoglobin và hematocrit có thể ở giới hạn bình thường hoặc giảm Trong viêm gan cấp ở trẻ em có thể có biểu hiện giảm sinh tủy, bệnh nhân có dấu hiệu giảm cả ba dòng tế bào máu ngoại biên [17], [33], [49] [60]

* Xét nghiệm đông máu:

+ Thời gian APTT kéo dài

+ Tỷ lệ Prothrombin: trong viêm gan virus cấp Prothrombin thường giảm, những trường hợp giảm < 30% thường diễn biến bệnh kéo dài và tiên lượng không tốt Ngoài ra còn gặp trong nhiều bệnh khác như bệnh thận, bệnh máu, ung thư nhất là khi có di căn, các hội chứng tiêu fibrin [1], [17], [49]

+ Fibrinogen: Do gan sản xuất, nồng độ bình thường trong huyết tương

là 2-4 g/L có thể giảm trong viêm gan có suy gan cấp [21]

+ Các yếu tố đông máu:

Hầu hết các yếu tố đông máu đều được tổng hợp tại gan, bao gồm yếu

tố phụ thuộc vitamin K (II, VII, IX, X) và không phụ thuộc vitamin K (V, VIII) Trong viêm gan virus cấp có giảm các yếu tố đông máu kể trên đặc biệt

là yếu tố VII có thời gian bán hủy ngắn nhất (5 giờ) nên sự thiếu hụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên [49], [62]

1.5.2 Các xét nghiệm hóa sinh

- Xét nghiệm chứng tỏ có hội chứng hủy hoại tế bào gan

36Trong viêm gan virus cấp tính hoạt độ SGPT tăng rất nhiều có khi tăng gấp 10-100 lần giá trị bình thường, hoặc hơn, SGOT cũng tăng nhưng ít hơn [33], [49], [62]

Enzym gan thường tăng rất sớm, từ thời kỳ nung bệnh trước khi xuất hiện vàng da nên ngoài giá trị chẩn đoán lâm sàng còn có giá trị dịch tễ rất lớn trong bệnh viêm gan do virus

Transaminase thường tăng cao dần, tối đa vào tuần đầu tiên của giai đoạn có triệu chứng Trong hai tuần đầu của bệnh phần lớn bệnh nhân đều có tăng SGOT và SGPT, nhưng từ tuần thứ ba trở đi ở thể thông thường Transaminase giảm xuống nhanh chóng, nhưng ở thể kéo dài giảm chậm hơn

Tỷ số De Ritis SGOT/SGPT thường < 1

Ngoài ra Transaminase tăng ít hơn trong các bệnh xơ gan, ung thư gan, viêm túi mật Trong các bệnh nhồi máu cơ tim cấp tính, viêm cơ tim, suy tim Transaminase tăng nhưng chủ yếu là SGOT tăng, còn SGPT tăng rất ít [21]

- Xét nghiệm biểu hiện hội chứng ứ mật

Bilirubin: Giá trị bình thường: Toàn phần < 17 μmol/L (<1 mg/dl), gián tiếp < 12 μmol/L (<0,7 mg/dl), trực tiếp <5 mol/L (<0,3 mg/dl) [21]

Trong viêm gan virus bilirubin toàn phần tăng và chủ yếu tăng bilirubin trực tiếp, trong đó bilirubin trực tiếp tăng sớm ngay cả khi bilirubin toàn phần vẫn còn ở mức bình thường Bilirubin thường tăng trong khoảng 10 mg% Song có nhiều trường hợp bilirubin tăng đến 20 mg% hoặc hơn Bilirubin tăng dần trong vòng 1-2 tuần đầu và giảm dần sau 2-4 tuần Nồng độ bilirubin máu đóng vai trò quan trọng để đánh giá mức độ bệnh [9], [40], [54] Ngoài

ra bilirubin còn có giá trị để tiên lượng bệnh, sau 3 tuần nếu nồng độ bilirubin máu trở về <51 μmol/L là dấu hiệu tiên lượng tốt, ngược lại nếu nồng độ bilirubin máu toàn phần vẫn còn >170 μmol/L là dấu hiệu bệnh diễn biến nặng, kéo dài [16]

- Điện di protein:

Gan là nơi tổng hợp hầu hết các loại protein huyết tương do đó khi gan

bị tổn thương sẽ làm thay đổi nồng độ protein

Trong viêm gan virus cấp protein toàn phần có thể bình thường hoặc giảm, albumin, globulin bình thường hoặc hơi tăng trong các thể nhẹ, còn ở các thể nặng protein toàn phần giảm, albumin giảm, globulin tăng [21]

- Glucose máu: Gan là cơ quan có vai trò quan trọng trong chuyển hóa

đường ở nội môi, khi gan bị tổn thương nặng cá thể làm giảm chức năng chuyển hóa đường dẫn đến nồng độ đường huyết giảm Trong viêm gan cấp nồng độ đường huyết bình thường trong các thể nhẹ và giảm trong các thể nặng [16]

- Bệnh Wilson: Đo nồng độ Ceruloplasmin trong máu, bình thường nồng độ Ceruloplasmin 20-40 mg/dL, đo nồng độ đồng trong máu và trong nước tiểu

- Định lượng Paracetamol trong máu nếu nghi ngờ ngộ độc gan do paracetamol

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu:

Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện nhi Trung Ương

Thời gian nghiên cứu: Từ ngày 01-08-2010 đến hết 31-07-2011

2.2 Đối tượng nghiên cứu: Tất cả những bệnh nhân được chẩn đoán viêm

gan cấp

2.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan cấp dựa vào hai tiêu chuẩn sau:

* Lâm sàng: Bệnh diễn biến cấp tính (trong vòng 3 tháng) với một trong các tiêu chuẩn sau [2]:

2.2.2 Xác định nguyên nhân của viêm gan cấp

HAV: Làm xét nghiệm Elisa máu: Tìm IgM anti-HAV (+)

HBV: Xét nghiệm máu: HBsAg (+) hoặc HBV DNA (+)

39HCV: Xét nghiệm máu PCR về HCV(+) hoặc IgM anti-HCV (+)

CMV: Xét nghiệm máu: IgM,anti-CMV(+) hoặc PCR về CMV (+)

EBV: Xét nghiệm máu: IgM anti-EBV (+) hoặc PCR về EBV (+)

PCR chẩn đoán: PCR là một kỹ thuật khuếch đại DNA hoặc RNA của vi khuẩn, hoặc virut để tìm nguyên nhân viêm gan

+ Định lượng độc chất trong huyết thanh (Acetaminophen, chất bảo vệ thực vật,…) trong những trường hợp nghi ngờ ngộ độc

+ Định lượng Ceruloplasmin, citrin,… trong những trường hợp nghi ngờ bệnh chuyển hóa

2.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhân bị viêm gan kéo dài trên 3 tháng

Trẻ ≤ 1 tháng tuổi

2.3 Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu theo ca bệnh

Phương pháp chọn mẫu thuận lợi

2.4 Nội dung nghiên cứu

Lấy số liệu: Mỗi bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn được thăm khám theo

mẫu bệnh án thống nhất

Lâm sàng: Hỏi bệnh sử và đánh giá triệu chứng lâm sàng thời điểm nhập

viện Người đánh giá: Bác sỹ chuyên khoa và nhóm nghiên cứu

Cận lâm sàng:

+ Phương pháp ELISA: IgM anti-HAV IgM anti-HCV IgM anti-CMV IgM anti-EBV

+ PCR chẩn đoán: HBV, HCV, CMV và EBV

40+ Định lượng độc chất trong huyết thanh trong những trường hợp nghi ngờ ngộ độc

+ Định lượng Ceruloplasmin, citrin, trong những trường hợp nghi ngờ bệnh chuyển hóa

- Xét nghiệm huyết học:

CTM

Đông máu cơ bản

- Xét nghiệm sinh hóa: Transaminase, bilirubin TP,TT, GT, protein, albumin, đường máu, HBsAg

- Các xét nghiệm được làm tại Labo của phòng xét nghiệm hóa sinh và huyết học của Bệnh viện Nhi Trung ương - độc chất được thử tại Viện Dược liệu và Độc chất học

2.5 Xử lý số liệu

Số liệu được xử lý theo phương pháp thống kê y học với sự trợ giúp của phần mềm SPSS 16.0

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu

Đây là đề tài nghiên cứu tiến cứu mô tả không có gì thay đổi theo phác

đồ điều trị tại bệnh viện, vì vậy không ảnh hưởng đến quá trình điều trị, cũng như diễn biến của bệnh nhân, các xét nghiệm phục vụ cho nghiên cứu là những xét nghiệm cơ bản và cần thiết phục vụ cho chẩn đoán, quá trình điều trị và theo dõi diễn biến bệnh nên không ảnh hưởng đến chi phí trong quá trình điều trị