Đánh giá hiệu quả liệu pháp corticoid đường tĩnh mạch trong điều trị đợt tiến triển của bệnh viêm khớp dạng thấp

Tức là phải cải thiện 20% 50% hoặc70% của 5 trong 7 thông số sau đây 2 thông số đầu tiên là bắt buộc [60]: 1 Số khớp sưng 2 Số khớp đau 3 Tốc độ lắng máu 4 Đánh giá đau của bệnh nhân 5 Đ

Về lâm sàng, trên cơ sở diễn biến mạn tính, bệnh biểu hiện bởi các đợttiến triển, sưng đau nhiều khớp, có thể kèm biểu hiện toàn thân Sau mỗi đợttiến triển, các khớp thường mất chức năng vận động nhanh chóng [30]

Hiện nay việc điều trị viêm khớp dạng thấp còn gặp nhiều khó khăn.Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu, nhiều loại thuốc khác nhau, song đến nay vẫnchưa có một phác đồ hay một loại thuốc nào đem lại kết quả tuyệt đối Trongđiều trị nội khoa, các thuốc chống viêm, đặc biệt là corticoid được chỉ địnhnhằm kiểm soát quá trình viêm trong đợt tiến triển Các thuốc chống thấpkhớp tác dụng chậm SAARD's (slow - acting antirheumatic drugs) hay còn gọi

là các thuốc chống thấp khớp làm thay đổi tình trạng bệnh (DMARD's: diseasemodifying antirheumatic drugs) hoặc thuốc điều trị cơ bản (traitement de fond)được chỉ định nhằm ổn định bệnh Các biện pháp hỗ trợ bao gồm phục hồi chứcnăng, y học cổ truyền Các phương pháp phẫu thuật chỉnh hình, thay khớp giảđược thực hiện nhằm phục hồi chức năng khớp của bệnh nhân

Ngay từ năm 1949, corticoid đã được sử dụng để điều trị bệnh viêmkhớp dạng thấp [11] và chứng tỏ khả năng cải thiện nhanh chóng các triệuchứng tại khớp cũng nh toàn thân của đợt tiến triển Đặc biệt chỉ định

corticoid điều trị viêm khớp dạng thấp ở giai đoạn sớm sẽ tránh được hủykhớp (được chứng minh trên X quang) [48] Từ những năm 80 của thế kỷtrước, corticoid liều rất cao được chỉ định để kiểm soát các đợt tiến triểnkháng điều trị [38], [46], [67] Liệu pháp này được gọi là bolus corticoid hoặcpulse steroid therapy, thường dùng methylprednisonlon liều cao (700-1000mg/ ngày), truyền trong 3-5 ngày liên tiếp [67], [88].

Gần đây, với sự sử dụng rộng rãi các thuốc thuộc nhóm DMARD's,bệnh được kiểm soát tốt hơn, hiếm khi có những đợt tiến triển nặng cần sử dụngcorticoid liều rất cao nh vậy Mặt khác, qua nhiều năm sử dụng, người ta nhậnthấy corticoid thường gây ra các tác dụng không mong muốn, đặc biệt là khi sửdụng liều cao, bởi vậy xu hướng hiện nay người ta sử dụng corticoid với liềuthấp nhất có thể được, mà vẫn đạt được hiệu quả lâm sàng [70]

Tại khoa cơ xương khớp Bệnh viện Bạch mai, từ nhiều năm nay, liệupháp corticoid đường tĩnh mạch đã được ứng dụng điều trị đợt tiến triển củabệnh viêm khớp dạng thấp, với liều trung bình từ 80-125mg/ngày trong 3-5 ngàyliên tiếp Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả liệu pháp này

Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả liệu pháp corticoid đường tĩnh mạch trong điều trị đợt tiến triển của bệnh viêm khớp dạng thấp” nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả của liệu pháp corticoid đường tĩnh mạch trong điều trị đợt tiến triển của bệnh viêm khớp dạng thấp.

2 Đánh giá tác dụng không mong muốn của liệu pháp.

Chương 1 Tổng quan

1.1 Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp và quan điểm điều trị viêm khớp dạng thấp hiện nay

1.1.1 Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh toàn thân có biểu hiện khớp

và là bệnh thường gặp nhất trong các bệnh khớp viêm mạn tính Bệnh biểuhiện ở nhiều cơ quan Tổn thương cơ bản là tình trạng viêm không đặc hiệumạn tính màng hoạt dịch của khớp Bệnh gặp ở tất cả các quốc gia, mọi chủngtộc, trên mọi miền khí hậu Tỉ lệ bệnh từ 0,5-1,5% tuỳ theo chủng tộc [2],[59], [91] Bệnh diễn biến mạn tính và để lại hậu quả rất nặng nề với 90%bệnh nhân tiến triển nặng và mất chức năng vận động trong vòng 20 năm[30] Nguyên nhân của bệnh còn chưa rõ ràng Cơ chế bệnh sinh của bệnhngày càng được sáng tỏ Người ta đã biết rõ ràng hơn vai trò trung tâm củacác tế bào miễn dịch tham gia trong cơ chế bệnh sinh của VKDT như tếbào T, tế bào B, các đại thực bào và vai trò của các cytokin [64] Sự hiểubiết về cơ chế bệnh sinh đã đưa đến một cuộc cách mạng trong điều trị với

sự ra đời hàng loạt các chế phẩm sinh học nhằm đích các cytokin, tế bào

T, tế bào B và một số đích khác Bên cạnh đó, một số kỹ thuật chẩn đoánsớm ra đời như xét nghiệm tìm kháng thể kháng cyclic citrullin peptitde(CCP) Đây là một xét nghiệm có độ đặc hiệu cao tới 90-95% và độ nhạy70-80%, có giá trị chẩn đoán sớm và tiên lượng bệnh [22], [51] Mộtphương pháp có giá trị chẩn đoán sớm nữa là chụp cộng hưởng từ khớptổn thương, cho phép phát hiện tổn thương khớp cao hơn 7 lần so với XQ

thường, tuy nhiên giá thành còn quá cao, đặc biệt trong điều kiện ở nước

ta [51]

1.1.2 Tóm tắt cơ chế bệnh sinh

Khởi đầu là sự có mặt của đại thực bào M, thực bào một kháng nguyên

mà hiện nay được giả thiết là một lympho bào T4 bổ trợ Các tế bào T đượchoạt hoá (chủ yếu là tế bào TCD4 dưới tác động của kháng nguyên) tiết ra cáccytokin Các cytokin do tế bào T tiết ra gây nên các tác động như sau:

- Hoạt hóa đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích thích các

tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ, tăng sinh xâm lấn vào sụntạo thành màng máu Màng máu chính là màng hoạt dịch tăng sinh, chứa một

u hạt viêm giàu tế bào Các tế bào cấu tạo nên màng này tiết ra các chất rấtđặc biệt làm cho tế bào màng hoạt dịch dễ dính vào sụn và gây tổn thươngbào mòn thứ phát, chúng sản sinh ra osteopontin tạo thuận lợi cho sự xâm lấnsụn bởi các tế bào màng hoạt dịch Màng máu màng hoạt dịch (Pannussylnovial) chứa các tế bào màng hoạt dịch tăng sinh kiểu đơn dòng(monoclonal) Sự phá huỷ khớp còn do các tế bào màng hoạt dịch giải phóng

ra các enzym như collagenase, stromelysin, elastase… gây huỷ hoại sụn khớp

- Hoạt hoá tế bào B sản xuất ra yếu tố thấp có bản chất là Immunoglobulin

từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng tại khớp và gây tổn thươngkhớp Các tế bào B cũng tăng sinh theo kiểu đơn dòng Các tế bào màng hoạtdịch thực bào phức hợp miễn dịch giải phóng ra các men tiêu protein,prostaglandin và các ion superoxyd rất độc gây viêm và huỷ hoại mô

Đặc tính viêm mạn tính trong VKDT có thể do sự nhân lên đơn dòngcủa tế bào lympho TCD4, không kìm hãm được, bình thường nó được ức chếbởi lympho TCD8, trong VKDT tế bào TCD8 thiếu hụt và nguyên nhân của

sự thiếu hụt này chưa được xác định [2], [64]

1.1.3 Triệu chứng, chẩn đoán bệnh VKDT

1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

- Các biểu hiện tại khớp

+ Vị trí viêm khớp: vị trí khớp tổn thương thường gặp nhất là các khớpngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân, cótính chất đối xứng Tại thời điểm toàn phát, các vị trí khớp viêm thườnggặp là: khớp cổ tay (80-100%), khớp bàn ngón (70-85%), khớp đốt ngóngần (70-75%), khớp gối (55-75%), khớp cổ chân (40-75%), khớp khuỷu(20-50%), khớp vai (2,4-60%), đôi khi có tổn thương khớp háng

+ Tính chất viêm: sưng đau, nóng, hạn chế vận động là chủ yếu, Ýt khi đỏ.Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm và gần sáng

+ Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng, dấu hiệu cứng khớp buổi sáng nàythường kéo dài trên một giê trong đợt tiến triển Thời gian tăng hoặc giảm tuỳtheo mức độ viêm

+ Diễn biến: các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp khác.Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị huỷ hoại, dính và biến dạng vớicác dạng rất gợi ý như bàn tay gió thổi, cổ tay hình lưng lạc đà, ngón tay hình cổ

cò, ngón tay của người thợ thùa khuyết, ngón gần hình thoi, các khớp bàn ngónbiến dạng, đứt gân duỗi ngón tay (thường gặp gân ngón tay 4, 5), gan bàn chântròn, ngón chân hình vuốt thú…

- Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp

+ Hạt dưới da: được coi nh dấu hiệu đặc hiệu và là một trong những tiêuchuẩn chẩn đoán VKDT Có thể có một hoặc nhiều hạt, vị trí thường gặp ởtrên xương trụ gần khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh cáckhớp nhỏ ở bàn tay Hạt chắc, không bao giờ vỡ Các bệnh nhân Việt Nam

Ýt gặp hạt này (chỉ có khoảng 4% số bệnh nhân có hạt dưới da) [14]

+ Viêm mao mạch: biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan bàn chân, bàn tay.

Có thể có hoại tử vô khuẩn hoặc tắc mạch lớn thực sự gây hoại thư Triệuchứng này báo hiệu tiên lượng nặng

+ Tổn thương cơ, gân, dây chằng, bao khớp: teo các cơ cạnh khớp dogiảm vận động Có thể gặp viêm gân (thường gặp ở gân Achile), đôi khi cóđứt gân Các dây chằng co kéo hoặc lỏng lẻo Thường gặp kén khoeo chân(kén Baker), kén này có thể thoát xuống các cơ cẳng chân

+ Nội tạng: tràn dịch màng phổi, màng tim (hiếm gặp), thường chỉ gặptrong các đợt tiến triển của bệnh [2], [14]

+ Các triệu chứng khác: thiếu máu (có đặc điểm của thiếu máu do viêm),rối loạn thần kinh thực vật (cơn bốc hoả ), hội chứng đường hầm cổ tay, cổchân, viêm mống mắt, nhiễm bột (thận)

1.1.3.2 Triệu chứng xét nghiệm

Thường có biểu hiện viêm trong đợt tiến triển

- Xét nghiệm biểu hiện hội chứng viêm

+ Tốc độ máu lắng tăng, mức độ tuỳ thuộc vào tình trạng viêm khớp,trong đợt tiiến triển tốc độ lắng máu giờ đầu thường tăng trên 28mm

+ Tăng các Protein viêm: Protein C phản ứng (CRP- C ReactiveProtein) tăng sợi huyết tăng, gamma-globulin tăng

+ Thiếu máu do viêm: thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ, ferritin tăng,không đáp ứng với điều trị sắt

- Các xét nghiệm miễn dịch

+ Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor-RF): bản chất là một globulinmiễn dịch IgM có khả năng ngưng kết với globulin (IgG), phát hiện bằngphản ứng Waaler-Rose và/hoặc Latex Nếu dùng hồng cầu người hoặc cừutiến hành phản ứng thì đó là phản ứng Waaler- Rose, nếu dùng hạt nhựa Latexthì gọi là test Latex Phản ứng Waaler-Rose dương tính khi ngưng kết với độ

pha loãng huyết thanh bệnh nhân < 1/16; test Latex dương tính khi ngưng kếtvới độ pha loãng huyết thanh < 1/32 [2], [14]

RF dương tính trong khoảng 60 - 80 % bệnh nhân VKDT, nhưng nócũng có thể được phát hiện trong nhiều bệnh tự miễn khác (hội chứngSjogren, Lupus ban đỏ hệ thống ), trong nhiều bệnh nhiễm trùng mạn tính(viêm gan virus C, lao ) Thậm chí RF xuất hiện ở 3-5% người khoẻ mạnh có

hệ miễn dịch bình thường, đặc biệt tỉ lệ này có thể lên đến 10-30% người giàkhoẻ mạnh [69]

+ Anti-CCP antibodies (kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide):đây là một kháng thể đặc hiệu có trong huyết thanh bệnh nhân VKDT Giá trịcủa chúng là xuất hiện sớm, thậm chí là trước khi có viêm khớp và có giá trịtiên lượng VKDT có huỷ hoại khớp Chỉ có một tỉ lệ rất nhỏ anti-CCP dươngtính trong những người khoẻ mạnh và người có bệnh khớp khác, chứng tỏ sự

có mặt của kháng thể anti-CCP đặc hiệu cho VKDT [26]

Kết quả của một số nghiên cứu cho thấy anti-CCP có giá trị cao trong

dự báo sự xuất hiện của bệnh Bệnh nhân VKDT có kháng thể anti-CCP sẽ cónhiều tổn thương trên Xquang hơn bệnh nhân VKDT không có kháng thểanti-CCP, và do đó nó dự báo tình trạng huỷ hoại khớp dẫn đến tàn phế.Kháng thể anti-CCP phối hợp RF là yếu tố tiên lượng mức độ nặng của bệnhtốt nhất [78], [80]

- Các xét nghiệm dịch khớp biểu hiện hội chứng viêm trong đợt tiến triển và

có thể có hội chứng miễn dịch

+ Hội chứng viêm: dịch khớp tăng khối lượng, thường màu vàng nhạt

có thể đục, giảm độ nhớt, lượng mucin giảm rõ rệt, số lượng bạch cầu tăngcao chủ yếu là bạch cầu đa nhân trung tính, không có tế bào thoái hoá

+ Hội chứng miễn dịch: có thể phát hiện tế bào hình nho trong dịchkhớp (Ragocytes ) ở hơn 10% trường hợp Yếu tố dạng thấp trong dịch khớpdương tính với tỷ lệ cao hơn và sớm hơn ở huyết thanh.

1.1.3.3 Chẩn đoán hình ảnh tổn thương khớp

- Hình ảnh X quang qui ước

Ở giai đoạn sớm: hình ảnh X quang bình thường hoặc chỉ thấy sưng mômềm và mất chất khoáng đầu xương các khớp viêm Muộn hơn là hình ảnhbào mòn ở cạnh khớp vị trí bám của màng hoạt dịch Muộn hơn nữa, các tổnthương bào mòn xuất hiện ở đệm sụn khớp, hẹp khe khớp Giai đoạn di chứng

có thể thấy hình ảnh bán trật khớp, lệch trục khớp, thoái hoá thứ phát, cứngkhớp [2], [18] Tổn thương thường xuất hiện các tổn thương sớm nhất ở khốixương cổ - bàn tay Theo tiêu chuẩn đánh giá của Steinbrocker tổn thươngkhớp trên Xquang được chia thành 4 giai đoạn:

+ Giai đoạn 1: Xquang chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh mất chất vôi ởđầu xương

+ Giai đoạn 2: hình bào mòn, hình hốc trong xương, khe khớp hẹp nhẹ + Giai đoạn 3: khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp một phần

+ Giai đoạn 4: dÝnh khớp và biến dạng trầm trọng: bán trật khớp, lệchtrục khớp

- Cộng hưởng từ (MRI)

Cộng hưởng từ có vai trò quan trọng trong việc phát hiện tổn thươngkhớp cổ tay ở bệnh nhân VKDT, đặc biệt ở giai đoạn sớm khi triệu chứng lâmsàng còn nghèo nàn, Xquang chưa phát hiện được tổn thương Ở bệnh nhânVKDT giai đoạn sớm, tổn thương viêm màng hoạt dịch biểu hiện bởi sự tăngtín hiệu trên hình ảnh T2, hình ảnh này sẽ rõ hơn khi bơm gadolinium Hiện

tượng phù tuỷ xương dưới mặt khớp là dấu hiệu cho biết hiện tượng bào mònxương đã xuất hiện [7], [18]

1.1.3.4 Siêu âm

Trong VKDT mới mắc, siêu âm với độ phân giải cao có thể phát hiệnhiện tượng tràn dịch, viêm bao hoạt dịch, tổn thương vỏ xương, tổn thươngbào mòn xương ngay khi chưa có biểu hiện lâm sàng hay trên Xquang thôngthường Kỹ thuật này còn có thể cho thấy hình ảnh của gân và mô mềm ởquanh khớp [18] Siêu âm còn được sử dụng để hướng dẫn việc tiêm thuốcvào khớp, tránh tiêm vào mô, nhất là các khớp ở sâu như là khớp háng, khớpvai [18]

1.1.3.5 Chẩn đoán xác định bệnh VKDT hiện nay

- Hầu như toàn thế giới hiện nay đều sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoánviêm khớp dạng thấp ACR 1987 gồm 7 yếu tố sau [25]

+ Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

+ Sưng đau (viêm) Ýt nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngóntay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên

+ Sưng đau (viêm) Ýt nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bànngón tay, cổ tay

+ Sưng đau (viêm) có tính chất đối xứng

+ Có hạt dưới da

+ Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính

+ Xquang cổ- bàn tay điển hình (hình bào mòn; mất vôi đầuxương thành dải)

- Chẩn đoán xác định khi có Ýt nhất 4 trong 7 yếu tè, thời gian diễnbiến của bệnh Ýt nhất từ 6 tuần trở lên

1.1.3.6 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Dựa vào chức năng vận động và Xquang, Steinbrocker chia thành bốngiai đoạn bệnh.

- Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ởphần mềm, Xquang xương khớp chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận độnggần như bình thường

- Giai đoạn 2: tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụnkhớp Trên Xquang có hình bào mòn, hẹp khe khớp Khả năng vận động bịhạn chế Ýt, tay còn nắm được, chân đi lại được

- Giai đoạn 3: tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp mộtphần Khả năng vận động còn Ýt, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trongsinh hoạt, không đi lại được

- Giai đoạn 4: dính và biến dạng khớp trầm trọng, tàn phế hoàn toàn.1.1.3.7 Chẩn đoán đợt tiến triển của bệnh

1.1.3.7.1 Các yếu tố đánh giá đợt tiến triển

- Mức độ đau: dùng thang điểm VAS (visual analog scale) Thang điểmnày dựa trên đánh giá chủ quan của bệnh nhân về mức độ đau, trong đó mức

độ đau được ghi nhận ở nhiều mức khác nhau lần lượt từ 0 đến 10 (khôngđau: 0, mức độ đau tối đa mà bệnh nhân hình dung được: 10)

- Thời gian cứng khớp buổi sáng: Ýt nhất là 45 phút, thời gian càngdài thì mức độ hoạt động của bệnh càng nặng

- Số khớp sưng, số khớp đau: mức độ hoạt động của bệnh tỷ lệ thuậnvới số lượng khớp sưng, đau

- Chỉ số Ritchie (phụ lục 1)

- Tình trạng viêm trên xét nghiệm: tốc độ máu lắng, protein C phảnứng(CRP) tăng.

- Chỉ số DAS 28 (disease activity score): DAS 28 được tính bằng mộtcông thức toán học, có các biến số là số khớp sưng, số khớp đau, tốc độ máulắng Với mỗi biến đứng độc lập cũng có thể đánh giá được phần nào mức độhoạt động của bệnh, khi chúng được cùng phối hợp với nhau để đánh giá sẽcho kết quả chính xác hơn

Công thức tính nh sau:

DAS28 = 0.56 √ (TEN28) + 0.28√ (SW28) + 0.7ln (ESR) + 0,014 (GH)

DAS28: Chỉ số điểm DAS28

TEN28: Chỉ số 28 khớp đau (phụ lục 2) SW28: Chỉ số 28 khớp sưng (phụ lục 2)

ESR: Tốc độ máu lắng (Erythrocyte Sedimentation Rate)GH: General Health or patient’s global assessment of deseaseactivity on visual Analogue Scale of 100mm (Đánh giá của bệnh nhân hoặcthầy thuốc trên thang nhìn mô phỏng 100mm) (phụ lục 2)

1.1.3.7.2 Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển (mức độ hoạt động của bệnh)

- Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh theo ACR: có Ýt nhất 3

khớp sưng đau và Ýt nhất một trong các tiêu chuẩn sau:

+ Chỉ số Ritchie ≥ 9

+ Cứng khớp buổi sáng Ýt nhất 45 phót

+ Tốc độ máu lắng giờ đầu ≥ 28 mm

- Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh theo hội chống thấp khớp châu Âu (European League Agains Rheumatism – EULAR) [60], [77].

Dựa vào chỉ số hoạt động bệnh (DAS hoặc DAS 28- Disease ActivityScore)

DAS 28 < 2,9 Bệnh không hoạt động

2,9 ≤ DAS 28 ≤ 3,2 Bệnh hoạt động mức độ nhẹ

3,2 < DAS 28 ≤ 5,1 Bệnh hoạt động mức độ trung bình

DAS 28 > 5,1 Bệnh hoạt động mức độ mạnh

1.1.3.7.3 Tiêu chuẩn đánh giá cải thiện hoạt động bệnh

- Tiêu chuẩn đánh giá sự cải thiện bệnh theo ACR

Có ba mức độ cải thiện bệnh theo tiêu chuẩn ACR: 20%, 50% hoặc 70%(viết tắt là cải thiện ACR20, ACR50, ACR70) Tức là phải cải thiện 20% 50% hoặc70% của 5 trong 7 thông số sau đây (2 thông số đầu tiên là bắt buộc) [60]:

1 Số khớp sưng

2 Số khớp đau

3 Tốc độ lắng máu

4 Đánh giá đau của bệnh nhân

5 Đánh giá toàn diện của bệnh nhân về hoạt động bệnh

6 Đánh giá toàn diện của thầy thuốc về hoạt đông bệnh

7 Chức năng vận động

Điều kiện cần thiết đối với tiêu chuẩn ACR là các giá trị của 7 tiêuchuẩn kể trên trước điều trị phải > 0

- Tiêu chuẩn đánh giá cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR – 2000 [55]

Dựa vào hiệu số của DAS 28 trước điều trị với DAS 28 sau điềutrị

Hiệu sè < 0,6: Không cải thiện1,2 > Hiệu số ³ 0,6: Cải thiện trung bìnhHiệu sè ³ 1,2: Cải thiện tốt

1.1.4 Sù thay đổi về quan điểm điều trị

Ngày nay quan điểm điều trị đã có nhiều thay đổi Trước đây người ta coiVKDT là một bệnh lành tính và tiên lượng bệnh là tốt và vì vậy điều trị một cáchtuần tự theo kiểu bậc thang: đầu tiên là sử dụng thuốc chống viêm không steroid,điều trị vật lý, tiếp theo là điều trị corticoid, tiếp nữa là các thuốc thay đổi bệnh(DMARDs), cuối cùng là các thuốc mới và các thuốc thử nghiệm Trong nhữngnăm gần đây, các nhà lâm sàng đã xác định tầm quan trọng của điều trị sớm viêmkhớp với một cố gắng thay đổi trong một thời gian ngắn nhất để có được một kếtquả lâu dài [30] Điều trị sớm và kết hợp ngay từ ban đầu đã được chỉ định Mộtnguyên lý thứ hai là điều trị có kiểm soát chặt chẽ hoạt động của bệnh, tăng liềunếu bệnh dai dẳng chưa đạt đích thuyên giảm [59] Muốn kiểm soát chặt chẽ cácnhà lâm sàng cần đánh giá chính xác mức độ hoạt động bệnh, mức độ đáp ứng, sựthuyên giảm, giai đoạn bệnh, mức độ nặng của bệnh Quan điểm điều trị kiểm soátchặt chẽ và can thiệp tích cực sớm được hầu hết các tác giả ủng hộ [59].

1.1.5 Các phương pháp điều trị hiện nay

Mục đích của điều trị là giảm triệu chứng, bảo tổn chức năng vậnđộng, chống lại sự phá huỷ khớp và biến dạng, duy trì cuộc sống bình thườngcủa bệnh nhân [21] Tuỳ theo mức độ bệnh, giai đoạn bệnh, quá trình bệnh vàtuỳ thuộc đáp ứng ban đầu với chế độ điều trị của mỗi bệnh nhân mà lựa chọncác phương pháp điều trị thích hợp

1.1.5.1 Điều trị dự phòng và không dùng thuốc

Phương pháp này được áp dụng cho tất cả các bệnh nhân VKDT bao gồm:

- Giáo dục bệnh nhân hiểu rõ về bệnh tật của mình, nâng đỡ về mặt tinh thần

để bệnh nhân có thể sẵn sàng đối phó với một bệnh mạn tính và tuân thủ điềutrị một cách hợp lý

- Chế độ nghỉ ngơi xen kẽ với các bài tập luyện hợp lý để giảm cứng và đaukhớp, chống dính khớp

- Điều trị vật lý trị liệu nhằm phục hồi chức năng khớp.

- Đảm bảo dinh dưỡng và chế độ ăn hợp lý

- Điều trị nước khoáng: sử dông nước khoáng trong điều trị VKDT có tácdụng giảm đau, giảm viêm, cải thiện chức năng vận động, cải thiện cứng khớp

và biến dạng, phục hồi cơ lực [6]

- Điều trị y học cổ truyền: các bài thuốc đông y và châm cứu có tác dụng hỗ trợ.Nghiên cứu của Phạm Tuyết Mai và cộng sự cho biết điện châm có tác dụng tốt ởthời kỳ lui bệnh có viêm khớp nhẹ (79,6% bệnh nhân có đáp ứng), Ýt tác dụng ởnhững bệnh nhân đang tiến triển và bệnh nhân phụ thuộc corticoid [16]

1.1.5.2 Phương pháp điều trị dùng thuốc

Điều trị thuốc là điều trị chính cho tất cả các bệnh nhân, ngoại trừ cácbệnh nhân thuyên giảm về lâm sàng Các nhóm thuốc chính được sử dụnghiện nay bao gồm:

- Nhóm thuốc giảm đau đơn thuần

- Nhóm thuốc kháng viêm không Steroid (NSAIDs)

- Nhóm Glucocorticoid (GC) Các nghiên cứu ngày nay cho rằng GC nên được sử dụng như một cầunối giữa tác dụng ban đầu và tác dụng của DMARDs và/hoặc một viêm mànghoạt dịch cấp tính [13], [63] GC có thể được sử dụng liều thấp kết hợp vớicác DMARDs truyền thống và các tác nhân sinh học để duy trì chức năng vàchống lại sự phá huỷ khớp ở bệnh nhân VKDT [21] Liệu pháp GC nên đượcduy trì ở liều thấp có tác dụng, thông thường ở liều 5-10mg prednisolon /ngày [34], [73] Sự kết hợp ngay từ đầu với một DMARDs và một tác nhânsinh học có thể cho phép giảm liều GC theo kiểu hình chóp ngay khi có đápứng với các tác nhân thay đổi bệnh Khi có các đợt bùng phát (flare) của bệnh

có thể tăng liều uống GC, hoặc tiêm tĩnh mạch Methylprednisolon Pulse với 3liều truyền, mỗi liều 100 mg đưa vào trong thời gian 1 tuần Giảm liều GCngay sau khi kiểm soát được đợt bùng phát Cần theo dõi các độc tính củathuốc, theo dõi đường máu, mỡ máu, đo mật độ xương ở những bệnh nhânđiều trị GC kéo dài.

- Nhóm thuốc có tác dụng làm thay đổi bệnh (DMARDs)Nhóm thuốc này có tác dụng làm thay đổi bệnh, chống lại sự phá huỷkhớp, bảo vệ toàn tính vẹn toàn khớp và chức năng Nhóm này bao gồm cácthuốc như: Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Methotrexat, Leflunomide,muối vàng D Penicillamine, Cyclosporin, Azathioprin Dẫn xuất Tetracyclin

có thể ức chế hoạt động của Metalloproteinases làm giảm phá huỷ khớp vàviêm màng hoạt dịch VKDT, có thể sử dụng trong VKDT sớm [47]

- Nhóm Anti-cytokin

Chỉ định của các thuốc trong nhóm này chỉ giới hạn cho các bệnh nhânVKDT trung bình và nặng và ở những bệnh nhân này có đáp ứng một phầnvới các DMARDs truyền thống như Methotrexat hoặc là không dung nạp vớiMethotrexat hoặc thất bại với các DMARDs khác

Chống chỉ định ở các bệnh nhân có nhiễm trùng, lao tiềm tàng, ung thư,nhiễm virus mạn tính, phụ nữ có thai và cho con bó [23], [24], [27], [36],[43]

- Nhóm thuốc điều trị nhằm mục đích tế bào T

Vai trò của tế bào T nổi bật lên trong cơ chế bệnh sinh của VKDT.Người ta thấy có sự xâm nhập mạnh của các tế bào TCD4 ở màng hoạt dịchviêm Ức chế các tế bào T có liên quan đến sự phát triển của VKDT [64]

Các phương pháp ức chế tế bào TCD4 bao gồm:

+ Sử dụng các kháng thể đơn dòng để tiêu diệt tế bào TCD4 Phươngpháp này tỏ ra kém hiệu quả [60]

+ Sử dụng các kháng thể đơn dòng để ức chế chức năng của tế bàoTCD4 Phương pháp này tỏ ra có hiệu quả hơn song chưa được công nhận[56].

+ Phương pháp điều trị nhằm đích 3 phân tử: Có rất nhiều nghiên cứuchế tạo các thuốc trong nhóm này, nhưng chưa có thuốc nào chính thức đượcphê chuẩn cho điều trị VKDT [35], [58], [64]

+ Phương pháp ức chế các phần tử đồng kích thích: Đây là phươngpháp tác động vào tín hiệu thứ hai của quá trình hoạt hoá tế bào T ChấtCTLA-4 là một chất ức chế, nó ngăn cản sự gắn của CD28 với CD80 hoặc

CD86 làm cho tế bào T không hoạt hoá được Chất này có biệt dược làAbatacept đã được phê chuẩn cho điều trị VKDT [20]

- Nhóm thuốc điều trị nhằm đích tế bào B

Tế bào B đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh củaVKDT Cơ chế tác dụng của nhóm thuốc này là làm giảm sản xuất tựkháng thể, giảm các dấu hiệu xen kẽ tế bào B và tế bào T, cản trở sự trìnhdiện kháng nguyên hoặc sản xuất cytokin ở tế bào B Các cơ chế khác cònchưa hiểu biết rõ Thuốc tiêu biểu trong nhóm này và đã được phê chuẩn

là Rituximab Đây là một kháng thể đơn dòng kháng CD20 do đó ức chế

tế bào B Rituximab có nguồn gốc từ chuột và người, có tác dụng gây độc

tế bào, làm tiêu huỷ tế bào trung gian, kìm hãm tế bào B và làm chết tếbào B Thuốc được FDA của Mỹ phê chuẩn cho điều trị VKDT dai dẳngđáp ứng không thoả đáng với methotrexat và anti – TNF [37]

- Một số phương pháp điều trị khác đang thử nghiệm

+ Tetracycline: Tetracyline đặc biệt là dẫn chất của nó là Minocyclin vàDoxycyclin có tác dụng làm giảm hoạt tính của Metalloproteinase do đó làmgiảm tiêu huỷ xương và sụn, làm rối loạn chức năng của tế bào T và bạch cầuhạt trung tính Thuốc có tác dụng chống viêm và chống thấp khớp [47]

+ Tacrolimus: là một thuốc ức chế miễn dịch ức chế tế bào T hoạt hoá [39].+ Hấp phụ miễn dịch: là phương pháp lọc bỏ phức hợp miễn dịch vàimunoglobulin [66]

+ Statin: đây là nhóm thuốc hạ cholesterol máu có khả năng ức chếprotein phản ứng C và làm giảm viêm [50].

+ Phương pháp ghép tế bào gốc: phương pháp này Ýt được thực hiện vìhiệu quả không bền vững và chưa được công nhận [70]

+ Chất ức chế tạo mạch thalidomide: thalidomide ức chế tạo mạch, ứcchế TNF, ức chế tế bào T, giảm hoá ứng động, giảm thực bào, ức chế cácphần tử bám dính [57]

- Điều trị phẫu thuật

Phẫu thuật được chỉ định cho những bệnh nhân VKDT đau dai dẳngkhó khống chế hoặc mất chức năng do phá huỷ khớp, biến dạng khớp, đe doạđứt gân Tuỳ theo các mức độ tổn thương mà áp dụng các phương thức phẫuthuật như: cắt màng hoạt dịch, cắt đoạn xương, nối gân, tạo hình khớp, thaykhớp…[56]

1.2 Vài nét về Corticoid và các nghiên cứu về corticoid trong điều trị VKDT

1.2.1 Vài nét về corticoid

1.2.1.1 Sơ lược về lịch sử

Lần đầu tiên, năm 1855 Addison mô tả bệnh lý liên quan đến sự pháhuỷ tuyến thượng thận Năm 1936 Kendall đã chiết xuất được cortison vàhydrocortison Đến năm 1949 Hench và cộng sự đã nghiên cứu dùng cortisonđiều trị thấp khớp trên lâm sàng, kết quả rất tốt [11] Trong những năm 1980,người ta đã biết được hoạt động phân tử và tế bào của corticoid, phát hiện ramối liên quan giữa cấu trúc của corticoid và sự điều tiết của nó

Trong những năm trở lại đây, khi đã biết rõ vai trò và tác dụng củacorticoid, người ta sử dụng corticoid để điều trị trong nhiều chuyên ngànhkhác nhau, đem lại hiệu quả rất tốt với nhiều bệnh, nhất là những bệnh màphản ứng miễn dịch trung gian đóng vai trò quan trọng

Methylprednisolon Prednisolon

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của một vài Corticoid [90]

1.2.1.2 Phân loại glucocorticoid [8]

Tuỳ thuộc vào thời gian bán huỷ mà phản ánh thời gian hoạt động củathuốc, người ta phân biệt:

- Các corticoid tác dụng ngắn (Hydrocortison, Cortison, Fludrocortison) : thời gian

tác dụng từ 8-12 giê

- Các corticoid có tác dụng trung gian (Prednison, Prednisolon,

Methylprednisolon, Triamcinolon): thời gian tác dụng từ 12 – 36 giê

- Các corticoid tác dụng kéo dài (Betamethason, Dexamethason): thời gian tácdụng từ 36 – 54 giê

Bảng 1.1 So sánh tiềm lực và liều tương đương của một số corticosteroid [8]

Thuốc Liều tương đương

Hiệu lực kháng viêm

Hiệu lực giữ Na +

Hiệu lực tác động tại chỗ

Chú thích Loại tác dụng ngắn (8 – 12 giê)

1 0,8

10

1 0,8

125

1 0

Loại tác dụng trung bình (12 - 36 giê) Prednison

4

4 5 5

0,8

0,8 0,5 0

0

4 5 5

Chỉ có hoạt tính khi trở thành prednisolon, được dùng để kháng viêm và ức chế miễn dịch

Thuốc lựa chọn để kháng viêm và ức chế miễn dịch Được dùng để kháng viêm

và ức chế miễn dịch Tương đối độc hơn các chất khác Được dùng để kháng viêm và ức chế miễn dịch

Loại tác động dài (36 - 54 giê) Betamethason

và ức chế miễn dịch, đặc biệt khi có ứ nước Được dùng

- Phân bè

Trong máu, corticoid có thể được gắn kết với các thành phần hữu hìnhnhất là với hồng cầu, nhưng tỷ lệ gắn kết yếu Corticoid thường gắn vớiprotein huyết tương, nhất là với albumin và transcortin, tuy nhiên corticoidgắn kết với transcortin với một ái lực rất cao, trong khi đó gắn với albuminyếu Phần còn lại ở dạng tự do, khoảng 10% Các glucocorticoid có thể cạnhtranh lẫn nhau để liên kết với transcortin, những dẫn xuất glucocorticoid tổnghợp liên kết yếu hơn cortison và thường gắn vào albumin.

Dạng hoạt động của corticoid được thể hiện ở các corticoid dưới dạng

tự do, không gắn kết với protein trong máu và tác động đến các recepteur.Chính vì vậy mà methylprednisolon, dexamethason gắn chủ yếu với albumin(77%) nên khả năng hoạt động cao [9], [90]

- Chuyển hoá

Chủ yếu ở gan, có rất nhiều dạng chuyển hoá được hình thành trong

cơ thể, phản ứng chính là khử liên kết đôi ở C4- C5 trong gan và ngoàigan, thế 3 - OH vào ceton, tiếp đó liên hợp với sulfat acid glucuronic đểtạo este hoặc glucoronid mất tác dụng và thải theo nước tiểu Quá trìnhchuyển hoá chậm lại khi có thai, xơ gan, thiểu năng tuyến giáp, khi dùngkèm salicylat [9], [90]

- Thải trừ

Sau khi được chuyển hoá ở gan, thuốc trở nên bất hoạt dưới dạng hoàtan và được thải trừ qua thận ra nước tiểu Sự thải trừ qua thận dưới dạngkhông đổi thì thấp < 5% Hệ số thanh thải phụ thuộc vào liều dùng, khi liềudùng tăng thì hệ số thanh thải tăng lên Sự thanh thải toàn phần từ 100ml/phútđến 750ml/phút Đối với các corticoid thanh thải chủ yếu qua chuyển hoá thì

hệ số thanh thải qua thận không quá 10ml/phút Đối với prednisolon, sù thanhthải qua chuyển hoá là 120ml/phút, còn qua thận là 100ml/phút

1.2.2 Tác dụng của corticoid.

1.2.2.1 Tác dông chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch [17]

Đây là 3 tác dụng chính của corticoid được ứng dông trong điều trị

- Tác dụng chống viêm: trong thập niên vừa qua, người ta đã khám phá ranhiều hiểu biết sâu, mới về cơ chế tác động ở mức tế bào của cácglucocorticoid GC có thể tự do khuếch tán qua màng tế bào để vào trong bàotương của các tế bào và gắn với các rexeptor (thụ thể) của GC Phức hợp GC-thụ thể này sẽ lại gắn với yếu tố thúc đẩy (promotor) DNA đặc hiệu hoặc gắnvới các vị trí kìm hãm (suppresorsites) ở trong nhân tế bào, từ đó dẫn tới mộttrong hai sự kiện sau đây : hoặc thúc đẩy sản xuất, hoặc kìm hãm hoạt độngsao mã các protein kháng viêm Một trong những protein chính mà quá trìnhsản xuất ra nó được GC điều chỉnh – tăng có tên là lipocortin Hiệu quả khángviêm mà lipocortin có được phải qua một khâu trung gian là nó ức chế enzymphospholipase A2 phospholipase A2 sẽ chuyển đổi các phospholipid gắn vớimàng tế bào tạo thành acid arachadonic, từ acid này khâu tiếp theo sẽ là sảnxuất nội tế bào (ở bên trong tế bào) các chất prostaglandin, leucotrien và cácgốc mang oxy Ngoàì ra bằng cách kích thích sản xuất lipocortin, các GC còn

ức chế sản sinh ra nhiều cytokin trợ viêm khác, bao gồm: Interleukin-I,Interleukin-II, Interleukin-III, interferon  (YFN-V) và yếu tố  hoại tử u(TNF-) Còng đã có các nghiên cứu khác chứng minh rằng, GC có tác dụng

ức chế quá trình sản xuất ra các enzym collagenase, elastase và yếu tố kíchhoạt plasminogen ở trong các đại thực bào GC còn kích thích sản xuất mộtprotein giữ vai trò kiểm soát gen cyclooxygenase-2 (COX-2) và điều chỉnh -giảm sự hoạt hoá của COX-2 trong các tế bào viêm Một cơ chế khác nữa củahiệu quả có lợi mà GC mang lại cho bệnh nhân VKDT là tác dụng làm giảm

số lượng cũng như hoạt động của các tế bào lympho T Chính vì vậy GC cótác dụng chống viêm do mọi nguyên nhân (cơ học, hoá học, miễn dịch vànhiễm khuẩn) [75]

Sơ đồ 1.1 Cơ chế tác dụng chống viêm của Corticoid [17]

- Tác dụng chống dị ứng: các phản ứng dị ứng xảy ra do sự gắn của các IgEhoạt hoá trên các recepteur đặc hiệu ở tế bào mast và BC ưa base dưới tácdụng của dị nguyên Corticoid bằng cách ức chế phospholipase C, cácglucocorticoid đã phong toả sự giải phóng các chất trung gian hoá học củaphản ứng dị ứng

- Tác dụng ức chế miễn dịch: Corticoid có tác dụng chủ yếu trên miễn dịch tếbào, Ýt ảnh hưởng đến miễn dịch thể dịch Nhờ vào khả năng ức chế tăngsinh các tế bào lympho T do làm giảm sản xuất IL1 và IL2 Giảm hoạt tínhgây độc tế bào của các lympho T (T8) và các tế bào diệt tự nhiên Do ức chếsản xuất TNF và cả interferon, do đó làm suy giảm hoạt tính diệt khuẩn, gây

Thuèc chèng viªm Kh«ng-steroid

độc tế bào và nhận dạng kháng nguyên đại thực bào Một số tác dụng nàycũng đồng thời là tác dụng chống viêm.

1.2.2.2 Tác dụng trên chuyển hoá

- Chuyển hoá glucid: Corticoid thúc đẩy tạo glucose từ protid, tập trungthêm glucogen ở gan, làm giảm sử dụng glucose ở các mô, do đó làm tăngglucose trong máu, chính vì vậy dễ gây ra hoặc làm nặng thêm bệnh đái tháođường

- Chuyển hoá protid: ngoài tác dụng trên chuyển hoá glucid, corticoidcòn có tác dụng trên chuyển hoá protid, corticoid làm giảm nhập acid aminvào trong tế bào, tăng acid amin tuần hoàn, dẫn đến teo cơ, thăng bằng nitơlàm mô liên kết kém bền vững, dẫn đến loãng xương

- Chuyển hoá lipid: trên chuyển hoá lipid cũng có sự thay đổi đáng kểkhi dùng corticoid, vừa có tác dụng huỷ lipid trong các tế bào mỡ, làm tăngacid béo tự do; vừa có tác dụng tái phân bố lipid trong cơ thể, làm mỡ đọngnhiều ở mặt, cổ, nửa thân trên, trong khi các chi và nửa thân dưới thì teo lại

- Chuyển hoá nước và điện giải: tÊt cả các corticoid khi dùng liều cao

và kéo dài đều gây nên các rối loạn chuyển hoá nước và điện giải Tuy nhiêntuỳ thuộc vào loại corticoid mà tác dụng không mong muốn này Ýt hay nhiều.Nhìn chung các corticoid đều có các tác dụng phụ sau: Làm tăng tái hấp thụNatri và nước Dễ gây phù và tăng huyết áp (HA) Bên cạnh đó làm tăng thảiKali Dễ gây kiềm máu giảm Kali máu và làm tăng thải Ca2+ qua thận, giảmhấp thu Ca2+ ở ruột, gây tình trạng cường cận giáp tạm thời, do đó kéo Ca2+ từxương ra Hậu quả là làm xương thưa, xốp, dễ gẫy, còi xương, chậm lớn.1.2.2.3 Tác dụng trên các cơ quan, mô

- Trên thần kinh trung ương: thuốc gây kích thích như bồn chồn, mất ngủ, ảogiác hoặc các rối loạn về tâm thần khác.

- Trên ống tiêu hoá: Corticoid vừa có tác dụng gián tiếp, vừa có tác dụng trựctiếp làm tăng tiết acid dịch vị và pepsin, làm giảm sản xuất chất nhầy, giảmtổng hợp prostaglandin E1, E2, có thể gây nên viêm loét dạ dày

- Tổ chức hạt: ức chế tái tạo tổ chức hạt và nguyên bào sợi, do đó làm chậmlên sẹo và chậm lành vết thương

- Tác dụng trên máu: GC Ýt ảnh hưởng trên sự tạo hồng cầu ở liều sinh lý nhưnglại làm tăng hồng cầu ở liều cao trong hội chứng cushing và giảm hồng cầu tronghội chứng Addison Tăng tiểu cầu, bạch cầu trung tính và tăng quá trình đôngmáu Giảm bạch cầu ưa acid, giảm số lượng tế bào lympho , tế bào mono và tếbào ưa base Giảm hoạt động của bạch cầu (giảm sự thoát bạch cầu ra khỏimạch, giảm sự di chuyển của bạch cầu tới tổ chức viêm) [8], [19]

1.2.3 Tác dông không mong muốn của corticoid

Corticoid có rất nhiều tác dụng không mong muốn, mọi tác dụng sinh lý củacorticoid đều là nguồn gốc của các tai biến khi dùng kéo dài Tác dụng phụcủa corticoid phụ thuộc vào liều dùng, khả năng hoạt động của thuốc và thờigian điều trị [18], [90]

- Phù, tăng huyết áp do giữ natri và nước

- Loét dạ dày tá tràng

- Vết thương chậm lên sẹo, dễ nhiễm trùng

- Tăng đường huyết hoặc làm nặng thêm bệnh đái tháo đường

- Nhược cơ, teo cơ, mỏi cơ

- Loãng xương, xốp xương

- Rối loạn phân bố mỡ

- Suy thượng thận cấp khi ngừng thuốc đột ngột

Ngoài ra có thể gặp các tác dụng không mong muốn khác như: đục thuỷ tinhthể, mất ngủ, rối loạn tâm thần Khi dùng tại chỗ có thể gây viêm da, teo da,rạn da [19]

1.2.4 Tình hình nghiên cứu bệnh VKDT ở Việt Nam và Thế giới

1.2.4.1 Tình hình nghiên cứu bệnh và điều trị bệnh VKDT ở Việt Nam

Các công trình nghiên cứu bệnh VKDT đã được Trần Ngọc Ân và C.Sđiều tra ở vùng đồng bằng Bắc bộ và có tỷ lệ 0,55%, tương đương với một sốnước trong khu vực (Trung Quốc, Nhật Bản…) Riêng ở khu vực Tây nguyên,

tỷ lệ bệnh là 0,33% và tỷ lệ gặp ở nữ gấp hơn 4 lần so với nam [15]

Về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, hình ảnh x quang, nội soi khớp và

mô bệnh học cũng đã được nhiều tác giả nghiên cứu, kết quả cho thấy các đặcđiểm về triệu chứng học của VKDT ở Việt Nam còng tương tự như ở nướcngoài, trừ hạt dưới da chỉ gặp với tỷ lệ 4,6% [2],[4], [7], trong khi đó, tỉ lệnày theo các tài liệu nước ngoài là 20-25% Đặc biệt, Phạm Thị Ngọc Bích đã

đề nghị tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT phù hợp với đặc điểm của bệnh ởViệt nam [5]

Về điều trị: nhiều thuốc điều trị VKDT đã được tiến hành thử nghiệm ởViệt Nam, bao gồm cả thuốc tân dược và đông dược Đặc biệt trong nhữngnăm gần đây đã có những đề tài nghiên cứu sâu về điều trị VKDT, có thể kểđến như đề tài: Nghiên cứu sử dụng Methotrexat liều nhỏ trong điều trịVKDT (1998) của tác giả Nguyễn Thị Ngọc Lan [12]; Nghiên cứu tác dụngcủa tân châm trong điều trị VKDT (2003) của Phạm Thị Tuyết Mai [16];Đánh giá tác dụng của nước khoáng, bùn khoáng Mỹ lâm trong điều trị bệnhviêm khớp dạng thấp và thoái hoá khớp (2008) của Hữu Thị Chung Tuy vậy,

đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào về corticoid trong điều trị VKDT ở nước

ta

1.2.4.2 Các nghiên cứu về corticoid trong điều trị VKDT

Năm 1949, lần đầu tiên Hench và cộng sự nghiên cứu sử dụngcorticoid trong điều trị ở 16 bệnh nhân VKDT , trong đó 8 bệnh nhân có thờigian mắc bệnh dưới 2 năm, số còn lại có thời gian mắc bệnh dưới 5 năm Kếtquả nghiên cứu cho thấy sau khi dùng corticoid, các triệu chứng lâm sàngđược cải thiện rõ rệt và sau khi ngừng thuốc các triệu chứng xuất hiện trở lại[44] Nghiên cứu được đưa ra sau đó cũng bởi nhóm nghiên cứu trên đã chỉ raliều dùng tốt nhất của cortison là 100 mg mỗi ngày và sau đó là liều dùng tốtnhất của prednisolon được yêu cầu để có thể kiểm soát được bệnh [82], [83]

Từ những thập niên 80 và 90 của thế kỷ trước, một số tác giả đã nghiêncứu sử dụng corticoid liều cao (bolus corticoid) truyền tĩnh mạch trong điềutrị đợt tiến triển của VKDT, thuốc thường được sử dụng là methlprednisolon

Cơ chế chưa được biết rõ, nhưng chìa khóa của vấn đề có vẻ như là sự giảm

độ tập trung (nồng độ) của TNFα ở MHD và trong huyết tương Liều điều trị

có hiệu quả được quan sát trong khoảng 100-1000mg/ngày và liều bolusthường được sử dụng ở những bệnh nhân VKDT có đợt tiến triển và Ýt đápứng với các điều trị thông thường Các nghiên cứu cũng đã chỉ ra rằng, điềutrị khởi đầu ở các bệnh nhân VKDT ngay trong giai đoạn sớm bằng corticoidliều cao, sau đó giảm dần, ngoài lợi Ých cải thiện tình trạng viêm và đaukhớp, corticoid còn có khả năng bảo vệ dài hạn chống lại quá trình phá hủykhớp [48] Tác dụng phụ thường gặp nhưng Ýt nặng nề, theo dõi sát bệnhnhân cho phép tránh được phần lớn các tai biến nặng nề của điều trị [67],[88]

Các nghiên cứu của Forster, Bertouch và Hansen đã chỉ ra rằng liệupháp corticoid liều cao từng đợt đã đem lại hiệu quả có lợi là làm giảm hoàn

toàn các triệu chứng lâm sàng của bệnh , nhưng các ý kiến về khoảng thờigian có hiệu quả của biện pháp điều trị này thì còn nhiều ý kiến khác nhau[42], [38], [28], [86].

Theo kết quả nghiên cứu của Hansen (1987), tốc độ lắng máu giảm sau

3 đến 7 ngày sau điều trị, nhưng đến thời điểm 2 tuần sau điều trị thì tốc độlắng máu đã tăng lên đạt mức trước khi điều trị So sánh giữa nhóm dùngMethylprednisolon và giả dược, tác giả cũng nhận thấy không có sự khác biệt

về tốc độ lắng máu giữa 2 nhóm nghiên cứu trong suốt thời gian quan sát cònlại [42]

Năm 1990, Kapisinszky và cộng sự nghiên cứu trên 10 bệnh nhânVKDT có tuổi trung bình là 60,1 và thời gian mắc bệnh trung bình là 7,2 năm,các bệnh nhân được truyền Methylprednisolone liều cao trong 2 đợt, mỗi đợtcách nhau 6 ngày, giữa và sau 2 lần truyền các bệnh nhân được dùngprednisolone bằng đường uống với liều từ 5-10 mg / ngày Kết quả nghiêncứu cho thấy khi ra viện có 9/10 Bệnh nhân cải thiện có ý nghĩa và số Bệnhnhân vẫn duy trì mức cải thiện sau một tháng là 7/10, sau 2 tháng là 6/10, saukết thúc nghiên cứu (3 tháng) là 4/10 Bệnh nhân Thời gian cứng khớp buổisáng trung bình ở thời điểm trước nghiên cứu là 70,5 phót, sau điều trị 1 ngày

là 22 phót, sau 3 ngày là 39,5 phút và sau 10 ngày là 20 phút Chỉ só Ritchie ởthời điểm trước điều trị là 29,9, sau điều trị 1 ngày là 17, sau 3 ngày là 24,6 vàsau 10 ngày là 14,7 Có 3/10 bệnh nhân được ghi nhận là có viêm nhẹ đường

hô hấp trên, huyết áp không có sự thay đổi, đường huyết có tăng nhưng chỉtạm thời [46]

Chính vì những lợi Ých mà corticoid đem lại, ngày nay liều caocorticoid vẫn được áp dụng trong điều trị những đợt bùng phát của viêm khớpdạng thấp, tuy nhiên để duy trì sự kiểm soát bệnh không thể dùng liều caokéo dài vì dẫn tới những tác dụng phụ trầm trọng [45]

1.2.4.3 Các nghiên cứu về tác dụng không mong muốn của corticoid

Qua nhiều năm sử dụng, người ta nhận thấy glucocorticoid (GC)thường gây ra các tác dụng không mong muốn như: tăng tỷ lệ các bệnhtăng huyết áp, đái tháo đường, nhiễm khuẩn, đục thuỷ tinh thể và loãngxương, đặc biệt là khi sử dụng GC liều cao, bởi vậy xu hướng hiện nayngười ta thường sử dụng GC với liều thấp nhất có thể được mà vẫn đạtđược hiệu quả lâm sàng [71]

Bệnh loãng xương do GC gây ra là một trong các biến chứngnghiêm trọng Người ta ước tính rằng, trong số các bệnh nhân được điều trịbằng GC kéo dài trên 6 tháng thì có tới 50% số người bị loãng xương (kể

cả nam giới và phụ nữ trước tuổi mãn kinh) [72] Cơ chế chính gây loãngxương của GC là gây ức chế quá trình cốt hoá, tăng quá trình tiêu xương,tăng bài tiết calci qua đường nước tiểu, đồng thời làm giảm quá trình hấpthụ calci ở ruột, dẫn tới mất cân bằng thiếu calci [32], [61] Tuy nhiên cácnghiên cứu gần đây cũng đã chỉ ra rằng ở các bệnh nhân viêm khớp dạngthấp tiến triển, với liệu pháp corticoid liều cao từng đợt thì quá trình tạoxương chỉ giảm tạm thời, trong khi các dấu Ên của hoạt động tiêu xươnghoặc không thay đổi hoặc giảm Bởi vậy liệu pháp corticoid liều cao từngđợt có thể được coi là chỉ có ảnh hưởng tương đối nhẹ tới mô xương [49] Mét so sánh giữa 2 nhóm sử dụng Methylprednisolone đường tĩnhmạch liều cao 1g/ngày trong 3 ngày liên tiếp với nhóm sử dụng đườnguống liều thấp kéo dài, thì thấy dùng liều cao ngắn ngày bảo tồn khốixương tốt hơn mà không gây ra những thay đổi về maker sinh học trongchuyển hoá xương như nhóm dùng liều thấp đường uống kéo dài [29]

Các tác dụng không mong muốn về tiêu hoá: sử dông GC có liên quanvới tăng nguy cơ bị các biến chứng ở hệ tiêu hoá (dạ dày, ruột), bao gồm:

loét, chảy máu và thủng, đặc biệt khi sử dụng GC kết hợp với các thuốcNSAIDS thìnguy cơ bị biến chứng cao hơn gấp từ 2 đến 4 lần [52], [40].

Trên tim mạch: người ta nhận thấy rằng trong số các bệnh nhân sửdụng GC, thì có khoảng 30% bị tăng huyết áp và nguy cơ tăng huyết áp do

sử dụng GC xảy ra cao nhất khi dùng liều lớn hơn 10mg / ngày [81], [85].Tuy vậy, theo kết quả nghiên cứu của Kapisinszky và cộng sự, không thấy

có sự thay đổi huyết áp trong thời gian điều trị bằng liệu pháp corticoid liềucao từng đợt ở những Bệnh nhân VKDT [46]

Trên chuyển hoá và nội tiết: tăng đường huyết và đái tháo đường là

2 biến chứng có tiềm năng của GC, ngay cả khi sử dụng liều thÊp Cácbệnh nhân có nguy cơ cao bị các hiệu quả không mong muốn này bao gồm:những người không dung nạp glucose, béo phì, người già và người có tiền

sử gia đình bị đái tháo đường Trong nghiên cứu Utrecht, các tác giả đãđánh giá việc sử dụng prednisone 10 mg/ ngày trong 2 năm ở 41 bệnh nhânviêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm và so sánh kết quả với 40 đối tượngđối chứng sử dụng giả dược Kết quả cho thấy trong nhóm bệnh nhân sửdụng prednisone thì glucose huyết tăng từ 92 ± 11 mg/dl lên tới 106 ± 34mg/dl (P= 0,01), nhóm sử dụng Prednisone có 2 bệnh nhân và nhóm chứng

có 1 bệnh nhân tăng glucose huyết, theo định nghĩa của WHO [76] Người

ta cũng nhận thấy có sự tăng nhu cầu sử dụng thuốc hạ đường huyÕt ởnhững bệnh nhân được điều trị bằng GC [41] Đái tháo đường do GC gây rathường có đáp ứng khi giảm liều GC và có thể trở lại mức bình hường saukhi dõng GC [53]

Theo kết quả nghiên cứu của Hansen (1987) thì điều trị bằngMethylprednisolon làm tăng đường máu vào ngày thứ 3 và trở về bìnhthương vào ngày thứ 7 Nồng độ huyết sắc tố và số lượng bạch cầu đa nhân

trung tính tăng sau 3 đến 7 này điều trị Không thấy sự ảnh hưởng nàocủa Methylprednisolon lên tế bào lympho, tiểu cầu cũng như nồng độkali, calci, natri, transaminase, creatinin, triglyxerit và cholesteron huyếttương [42].

Điều trị dài hạn bằng GC phổ biến gây ra ức chế trục dưới đồi-tuyếnyên- thượng thận, từ đó dẫn đÕn thiểu năng tuyến thượng thận và hiệu quảkhông mong muốn này có thể xảy ra với liều 10 mg / ngày trong thời gian

từ 4 – 6 tuần [31]

Các tác giả cũng nhận thấy rằng GC làm tăng khả năng dễ bị nhiễmkhuẩn với tất cả tác nhân lây nhiễm theo kiểu phụ thuộc liều Các nghiêncứu về tỷ lệ mới bị nhiễm khuẩn ở các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sửdung GC liều thấp đã chứng minh nguy cơ nhiễm khuẩn ở các bệnh nhânnày tăng [87], [74] Tuy vậy nguy cơ nhiễm khuẩn ở những bệnh nhânđược điều trị bằng liệu pháp corticoid liều cao từng đợt cũng không phổbiến hơn so với điều trị bằng corticoid đường uống liên tục [86]

Chương 2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 60 bệnh nhân được chẩn đoán là VKDT có đợt tiến triển nằmđiều trị nội trú tại khoa Cơ xương khớp – Bệnh viện Bạch mai từ tháng01/2009 – 08/2009 Các bệnh nhân được chia thành 2 nhóm tương đồng vềtuổi, giới và mức độ bệnh theo kiểu ghép cặp

+ Nhóm A: gồm 30 bệnh nhân VKDT, được truyền tĩnh mạch

Methylprednisolon; liều tương đương Prednisolon 2mg/kg/24h

+ Nhóm B: gồm 30 BN VKDT, được truyền tĩnh mạch Dexamethason

với liều tương đương Prednisolon 2mg/kg/24h

Các bệnh nhân nghiên cứu đáp ứng các tiêu chuẩn cụ thể chọn và loạibệnh nhân dưới đây:

- Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu

+ Được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn của ACR 1987

+ Có đợt tiến triển: Mức độ hoạt động bệnh được đánh giá theo DAS 28 ≥ 3,2+ Chấp nhận tham gia nghiên cứu

+ Không có chống chỉ định của corticoid

- Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân khỏi nghiên cứu

+ Có chống chỉ định của corticoid: loét dạ dày, tá tràng; mẫn cảm với

thuốc; nhiễm nấm, virus; đang dùng vaccin sống

+ Có các bệnh mạn tính kèm theo: bệnh phế quản phổi mạn, suy tim,suy mạch vành, tăng huyết áp chưa ổn định, viêm gan, xơ gan, đái tháođường, basedow, suy thận mạn, tiền sử xuất huyết dạ dày, có hội chứng phụthuộc corticoid quá nặng

+ Phụ nữ có thai, hoặc cho con bó

+ Không chấp nhận tham gia nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: tiến cứu, can thiệp điều trị, có đối chứng

Cỡ mẫu: 30 bệnh nhân mỗi nhóm

2.2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

+ Thời gian nghiên cứu: tháng 01/2009 đến tháng 08/2009

+ Địa điểm nghiên cứu: khoa Cơ xương khớp – Bệnh viện Bạch mai

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

2.2.3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu

- Tuổi, giới

- Thời gian mắc bệnh

- Giai đoạn bệnh theo Steinbroker

- Mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân bằng thang nhìn mô phỏng(Visual Analogue Scale – VAS), (phụ lục 1)

- Yếu tố dạng thấp định lượng: xét nghiệm thực hiện tại khoa sinh hóaBVBM

+ Kết quả dương tính khi: RF ≥ 14 UI/ml

+ Kết quả âm tính khi: RF < 14 UI/ ml

- Anti-CCP: xét nghiệm bằng phương pháp Elisa, thực hiện tại khoa ViSinh BVBM

- Chụp XQ khớp cổ - bàn tay hai bên thẳng bằng máy Shimazu (NhậtBản) tại khoa Chẩn đoán hình ảnh, Bệnh viện Bạch Mai Đánh giá giai đoạn

XQ theo Steinbrocker

2.2.3.2 Qui trình điều trị

- Thuốc

+ Glucocorticoid

* Nhóm A: gồm 30 bệnh nhân VKDT, được dùng Methylprednisolon,

liều 2mg/kg/24 giê, pha trong 250ml dung dịch Natriclorua 0,9% truyền tĩnhmạch 30 giọt/phút, trong 3 ngày liên tục

Sau đó chuyển sang dùng Medrol đường uống với liều tương đươngPrednisolon 1,5 mg/kg/ 24 h trong 7 ngày

* Nhóm B: gồm 30 bệnh nhân VKDT, được dùng Dexamethason với

liều tương đương Prednisolon 2 mg/kg/24 giê, pha trong 250ml dung dịchNatriclorua 0,9% truyền tĩnh mạch 30 giọt/phút, trong 3 ngày liên tục

Sau đó chuyển sang dùng Medrol đường uống với liều tương đươngPrednisolon 1,5 mg/kg/ 24 h trong 7 ngày

Tổng số ngày điều trị chung cho cả 2 nhóm là 10 ngày Các ngày tiếp theobệnh nhân được dùng Medrol đường uống với liều giảm dần, song khôngthuộc phạm vi nghiên cứu của đề tài

2.2.3.3 Các chỉ số đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của liệutrình điều trị

- Các chỉ số đánh giá hiệu quả

+ Mức độ đau của bệnh nhân theo VAS

+ Thời gian cứng khớp buổi sáng (phót)

+ Đánh giá cải thiện mức độ hoạt động bệnh theo tiêu chuẩn của

EULAR – 2000: dựa vào hiệu số của DAS 28 trước điÒu trị với DAS

28 sau điều trị

Hiệu sè < 0,6: Không cải thiện1,2 > Hiệu số ³ 0,6: Cải thiện trung bìnhHiệu sè ³ 1,2: Cải thiện tốt

- Các chỉ số đánh giá tác dụng không mong muốn

* Nhiễm trùng: sốt, bạch cầu đa nhân trung tính tăng, tìm thấy ổnhiễm khuẩn.

* Hội chứng giả cushing nặng: mặt tròn đỏ, thân béo, rạn da, rậm lông

+ Các thông số cận lâm sàng

- Đường máu

- Kali, calci máu

- Cortisol máu

2.2.3.4 Thời gian điều trị và thời điểm đánh giá kết quả

- Tổng thời gian điều trị: 10 ngày

- Thời điểm đánh giá các thông số

+ Thời điểm đánh giá các thông số lâm sàng: ngày trước điều trị,ngày thứ nhất, thứ hai, thứ ba và thứ mười sau điều trị (N0, N1 , N2 , N3, N10) + Thời điểm đánh giá các thông số cận lâm sàng: ngày trước điều trị,ngày thứ ba và thứ mười sau điều trị: (N0, N3, N10)

2.3 Xử lý kết quả nghiên cứu

Các số liệu thu thập được xử lý theo thuật toán thống kê y học sử dụngphần mềm SPSS 13.0 Kết quả được thể hiện dưới dạng:

- Giá trị trung bình

- Tỷ lệ phần trăm (%)

Sử dông test λ2 để so sánh sự khác nhau giữa hai tỷ lệ phần trăm

Sử dông test T-Student để so sánh sự khác nhau giữa hai giá trị trungbình

Kết quả nghiên cứu được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

2.4 Sơ đồ nghiờn cứu

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiờn cứu

- Nghiờn cứu được sự đồng ý của khoa Cơ Xương Khớp, Bộ mụn Nộitổng hợp và Khoa Sau Đại học trường Đại học Y Hà Nội

- Được sự tự nguyện hợp tỏc của đối tượng nghiờn cứu: đối tượngnghiờn cứu hoàn toàn cú quyền từ chối tham gia chương trỡnh nghiờn cứu

- Nghiờn cứu này chỉ nhằm bảo vệ và nõng cao sức khoẻ cho cộng đồng

mà khụng nhằm mục đớch nào khỏc

BN đợc  VKDT theo TC ACR

1987

BN đợc chọn vào đtnc

đánh giá các

đánh giá hiệu quả

&TD không mongmuốn sau đt

Can thiệp

điều trị

Dexamethason Methylprednisolon

So sánh

đánh giá hiệu quả

&TD không mong

muốn sau đt

- Các thông tin cá nhân của đối tượng nghiên cứu được đảm bảo giữ bí mật.

- Khách quan trong đánh giá và phân loại, trung thực trong sử lý sốliệu

Chương 3 Kết quả nghiên cứu3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu

Đặc điểm Nhóm A

(n = 30)

Nhóm B(n = 30)

Nhóm A+B

Tuổi 50,2 ± 14,0 54,3 ± 14,8 52,3 ± 14,4 > 0,05

Các đặc điểm về tuổi, giới , chiều cao, cân nặng của cả 2 nhóm không có

sự khác biệt (P > 0,05) Tỷ lệ bệnh ở Nữ cao hơn Nam ở cả 2 nhóm ( Nữ : 83

- 90%, Nam: 10 - 17%)

52 (86,7%)

8 (13,3%)

Nam N÷

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ bệnh phân bố theo giới tính

* Nhận xét:

Bệnh gặp chủ yếu ở nữ giới (86,7%), Ýt gặp ở nam giới (13,3%), điềunày phù hợp với đặc điểm của bệnh VKDT

Bảng 3.2 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh và giai đoạn bệnh

Bảng 3.3 Mức độ bệnh ở thời điểm trước điều trị

Mức độ bệnh ở thời điểm trước điều trị giữa 2 nhóm tương đồng (P >0,05).

3.2 Đánh giá hiệu quả điều trị

3.2.1 Thời gian cứng khớp buổi sáng

Bảng 3.4 Thời gian cứng khớp buổi sáng trung bình tại các thời điểm

nghiên cứu

TCKBS

TB (phót)

Nhóm A(n = 30)