Đánh giá kết quả điều trị hoá chất kết hợp điều trị đích trong u lympho ác tính không hodgkin tế bào b lớn, phổi, vú và u mô đệm đường tiêu hoá

Nội dung chính Nhánh 6 bao gồm có 4 nội dung sau 1. Nghiên cứu điều trị kháng thể đơn dòng Trastuzumab (Herceptin) cho bệnh nhân ung th− vú có biểu hiện quá mức HER2neu 2. Nghiên cứu điều trị kháng thể đơn dòng Rituximab (Mabthera) cho bệnh nhân u lympho ác tính không hodgkin tế bào b lớn có CD20 d−ơng tính 3. Nghiên cứu điều trị đích Imatinib (Glivec) cho bệnh nhân u mô đệm đ−ờng tiêu hóa 4. Nghiên cứu điều trị Erlotinib (Tarceva) cho bệnh nhân ung th− phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn muộn

Bộ khoa học và công nghệ

Bệnh viện K

BáO CáO TổNG KếT

đánh giá kết quả điều trị hoá chất kết hợp

điều trị đích trong u Lympho ác tính không hodgkin tế bào b lớn, phổi, vú và u mô đệm

đường tiêu hoá

Thuộc đề tài:

Nghiên cứu ứng dụng công nghệ cao trong chẩn đoán và điều

trị một số bệnh ung thư thường gặp

Mã số: KC 10.14/06.10

Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Phạm Duy Hiển

Chủ nhiệm đề tài nhánh: TS Nguyễn Tuyết Mai

Ths Lê Thanh Đức

Cơ quan chủ quản : Bệnh viện K

Hà Nội, 2010

Nội dung chính

Nhánh 6 bao gồm có 4 nội dung sau

1 Nghiên cứu điều trị kháng thể đơn dòng Trastuzumab (Herceptin) cho bệnh nhân ung thư vú có biểu hiện quá mức HER-2/neu

2 Nghiên cứu điều trị kháng thể đơn dòng Rituximab (Mabthera) cho bệnh nhân u lympho ác tính không hodgkin tế bào b lớn

có CD20 dương tính

3 Nghiên cứu điều trị đích Imatinib (Glivec) cho bệnh nhân u mô đệm

đường tiêu hóa

4 Nghiên cứu điều trị Erlotinib (Tarceva) cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn muộn

Danh sách cán bộ tham gia nghiên cứu

6 BS Cki đỗ tuyết mai

7 BS ckI Nguyễn thanh thủy

Báo cáo kết quả

Nội dung I: Nghiên cứu điều trị kháng thể đơn dòng Trastuzumab ( Herceptin) cho bệnh nhân ung thư

vú có biểu hiện quá mức HER-2/neu

1 ĐặT VấN Đề

Yếu tố phỏt triển biểu mụ chiếm 20-30 % số trường hợp ung thư vỳ ở những bệnh nhõn cú thụ thể Her2/neu dương tớnh thỡ bệnh thường tiến triển nhanh và khỏng với điều trị hoỏ chất hơn là những bệnh nhõn cú thụ thể õm tớnh

Cỏc nghiờn cứu trờn thế giới cho thấy ở cỏc bệnh nhõn ung thư vỳ di căn cú yếu tố phỏt triển biểu mụ dương tớnh chưa điều trị hoỏ chất hoặc đó điều trị hoỏ chất trước đú nhưng thất bại thỡ khi được điều trị hoỏ chất kết hợp với khỏng thể đơn dũng Trastuzumab (Herceptin) sẽ giỳp làm tăng tỷ lệ đỏp ứng, kộo dài thời gian sống thờm khụng bệnh và cải thiện được chất lượng sống toàn bộ cú ý nghĩa

Chỳng tụi tiến hành đề tài này với mục đớch:

- Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của các bệnh

nhân ung thư vú có thụ thể HER-2 dương tính

- Đánh giá kết quả bước đầu điều trị kháng thể đơn dòng

trastuzumab kết hợp hoá chất trong điều trị ung thư vú di căn

Tại Việt nam, theo thống kê năm 2003, tỷ lệ mắc ở Hà nội là 33,7/100.000 dân trong khi ở Huế là 11,5/100.000 dân và ở Cần thơ 21,9/100.000 dân

2.1 Thụ thể Her-2/neu và ung thư vú

Trong ung thư vú, Her-2/neu (c-erbB-2) là một thành viên trong họ thụ

thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) trong đó bao gồm Her-1, Her-2, Her-3 và Her-4 Her-2/neu bị bộc lộ quá mức khi có khuyếch đại gen tương ứng

Khoảng 25-35% bệnh nhân ung thư vú có khuyếch đại gen này Người ta thấy bệnh nhân ung thư vú có bộc lộ quá mức Her-2/neu có tiên lượng xấu bao gồm thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống toàn bộ bị giảm đáng

kể Mối liên quan này cho thấy Her-2/neu đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học ung thư vú Ngoài ra người ta cũng thấy Her-2/neu là yếu tố dự báo khả năng đáp ứng với điều trị hoá chất hoặc nội tiết Việc xét nghiệm Her-2/neu đã trở thành công việc thường quy trong chẩn đoán và điều trị ung thư

vú Kỹ thuật FISH là biện pháp xác định khuyếch đại gen chính xác nhất Kỹ thuật nhuộm hoá mô miễn dịch sử dụng các kháng thể đơn dòng cũng có giá trị xác định cao bởi có mối liên quan chặt chẽ giữa FISH dương tính và nhuộm bắt màu dương tính (3+) trên hoá mô miễn dịch Protein u Her-2/neu (c-

erbB-2)

Thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì là một glycoprotein có cấu trúc giống như thụ thể của yếu tố phát triển chuyển dạng có mặt trên các tế bào biểu mô vú bình thường và các mô khác với một nồng độ thấp Người ta thấy bộc lộ quá mức Her-2/neu còn gặp trong ở một số loại ung thư khác như phổi, tiền liệt tuyến, đại trực tràng Sự bộc lộ quá mức hoặc khuyếch đại quá mức của Her-2/neu có thể gây tăng sinh tế bào biểu mô Nhiều nghiên cứu đã đánh giá ý nghĩa của xét nghiệm hoá mô miễn dịch Her-2/neu Nghiên cứu của Vang và CS (2000) về xác định hoá mô miễn dịch Her-2/neu bằng kháng thể

đơn dòng cho thấy trong tất cả các ung thư biểu mô, 13% có bằng chứng hoá

mô miễn dịch bộc lộ quá mức Her-2/neu Các u độ cao thường dương tính nhiều hơn Không có sự bộc lộ Her-2/neu trong các biểu mô lành tính thường

có trong các lát cắt mô hoặc trong các u biệt hoá cao được xét nghiệm

2.2 Điều trị ung thư vú

Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử trong nên những năm gần đây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh ung thư vú Trước đây người

ta quan niệm ung thư vú là bệnh tại chỗ, tại vùng nên phương pháp điều trị

được áp dụng là điều trị bằng phẫu thuật và tia xạ là chính Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiện tái phát, di căn rất cao trong vòng 1-2 năm sau điều trị mặc dù được phát hiện ở giai đoạn sớm Điều này đã đưa ra giả thuyết là xuất hiện các tế bào vi di căn của ung thư vú ngay trong quá trình điều trị Kết quả nghiên cứu của sinh học phân tử đã chứng minh giả thuyết trên Từ đây xuất hiện quan niệm ung thư vú là bệnh toàn thân và cần phải áp dụng các phương pháp điều trị hệ thống để bổ sung cho các phương pháp điều trị tại chỗ Ba phương pháp

được áp dụng trong điều trị ung thư là phẫu thuật, tia xạ và hoá chất, nội tiết

Có thể nói điều trị ung thư vú là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp

2.2 1 Điều trị ung thư vú giai đoạn 0

- Ung thư thể tiểu thuỳ tại chỗ: Nhìn chung, việc lựa chọn phương pháp

điều trị dựa vào xem xét các yếu tố nguy cơ ở từng trường hợp cụ thể Các bệnh nhân có thể được điều trị phẫu thuật bảo tồn tuyến vú hoặc cắt tuyến vú toàn bộ kết hợp với xạ trị hậu phẫu và điều trị nội tiết khi thụ thể nội tiết

dương tính Trong tương lai, quyết định lựa chọn điều trị cho các bệnh nhân

này có thể sẽ được dựa vào kết quả xét nghiệm của các chất chỉ điểm sinh học

để đánh giá khả năng tiến triển và tiên lượng của bệnh nhân ở giai đoạn này

- Ung thư vú thể ống tại chỗ: Phẫu thuật bảo tồn kết hợp với tia xạ hậu phẫu được coi là phương pháp điều trị chuẩn mực cho ung thư vú thể này

2.2.2 Điều trị ung thư vú giai đoạn I

Phương pháp phẫu thuật được áp dụng cho bệnh nhân này là phẫu thuật bảo tồn hoặc phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên Xạ trị hậu phẫu được chỉ định tuyệt đối cho các trường hợp phẫu thuật bảo tồn

Các trường hợp chưa di căn hạch vùng, việc điều trị bổ trợ bằng hoá chất

được cân nhắc dựa trên các yếu tố tuổi, tình trạng thụ thể nội tiết, Her-2/neu Liệu pháp nội tiết được dùng cho các trường hợp có thụ thể nội tiết dương tính Phương pháp điều trị này cũng được áp dụng đa dạng từ điều trị nội tiết bằng phẫu thuật cắt buồng trứng đến tia xạ vào vùng này làm teo buồng trứng thay cho phẫu thuật đến dùng các thuốc tranh chấp với thụ thể estrogen tại buồng trứng như tamoxifen hoặc các tác nhân chặn men aromatase như

anastrozol, letrozol Trên thực tế lâm sàng người ta có thể kết hợp cả hai phương pháp điều trị nội tiết như cắt buồng trứng kết hợp với uống tamoxifen

2.2 3 Điều trị ung thư vú giai đoạn II

Điều trị ung thư vú giai đoạn này về cơ bản được áp dụng như giai đoạn

I Tuy nhiên ở giai đoạn này tỷ lệ điều trị bằng phương pháp bảo tồn được áp dụng với tỷ lệ nhỏ hơn

Theo kết quả của các nghiên cứu trong nước, có tới trên 80% bệnh nhân

được phát hiện UTV ở giai II, III, rất ít các bệnh nhân được phát hiện ở giai

đoạn sớm (giai đoạn I), hơn nữa ở giai đoạn I phần lớn bệnh nhân chỉ cần áp dụng phương pháp điều trị bằng phẫu thuật và tia xạ, sau đó được điều trị nội tiết nếu thụ thể nội tiết dương tính Vai trò của hoá chất ở giai đoạn I còn nhiều điểm chưa được thống nhất Các bệnh nhân còn lại là ở giai đoạn IV khi ung thư đã lan tràn tới những cơ quan ở xa, việc điều trị chỉ mang tính chất

nâng đỡ kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Chính vì vậy, chúng tôi đã chọn các bệnh nhân giai đoạn giai đoạn II, III vào nghiên cứu này

2.3 4 Điều trị ung thư vú giai đoạn III

Ung thư vú giai đoạn này được chia làm 2 loại chính: loại mổ được ngay

và không mổ được Đối với các trường hợp u chưa dính sát vào thành ngực, hạch nách còn di động chưa dính vào các tổ chức xung quanh nên tiến hành phẫu thuật ngay sau đó tiếp tục điều trị bằng hoá chất (phác đồ AC hoặc CAF), tia xạ diện thành ngực bên có u 50Gy và nội tiết trị liệu được áp dụng

đối với các trường hợp có thụ thể nội tiết dương tính (tamoxifen 20mg/ngày) Các trường hợp không thể tiến hành mổ ngay do u đã dính vào thành ngực, hạch nách dính nhau và dính vào các tổ chức xung quanh, bệnh nhân được

điều trị hoá chất tân bổ trợ phác đồ có anthracyclin (AC hoặc CAF) trước từ

3-4 đợt Nếu bệnh đáp ứng với hoá chất sẽ chuyển bệnh từ giai đoạn không mổ

được sang giai đoạn mổ được Bệnh nhân được phẫu thuật sau hoá chất tân bổ trợ và hoá trị liệu được bổ sung từ 4-6 đợt sau phẫu thuật Kết thúc hoá trị liệu bệnh nhân được tia xạ diện vú và hạch Điều trị nội tiết được áp dụng đối với các trường hợp có thụ thể nội tiết dương tính Trong trường hợp bệnh không

đáp ứng với hoá chất có thể chuyển sang điều trị tia xạ nhằm giảm kích thước

và mức độ xâm lấn của u và hạch sau đó tiến hành phẫu thuật và hoá chất bổ trợ với phác đồ khác so với phác đồ ban đầu Nội tiết trị liệu thường dùng là uống tamoxifen trong 5 năm với các trường hợp thụ thể nội tiết dương tính

2.3 5 Điều trị ung thư vú giai đoạn IV

Đối với UTV giai đoạn này, điều trị hệ thống bằng hoá chất, nội tiết đóng vai trò chủ đạo

Bệnh nhân giai đoạn này được chia làm 2 nhóm chính là nhóm nguy cơ thấp và nhóm nguy cơ trung bình và cao

2.3 5.1 Nhóm nguy cơ thấp

Nhóm nguy cơ thấp bao gồm các bệnh nhân tái phát di căn sau một khoảng thời gian dài sau điều trị, có thụ thể nội tiết dương tính, chỉ có di căn xương đơn độc và chưa di căn vào nội tạng

Điều trị bệnh nhân nhóm này nên khởi đầu bằng nội tiết trị liệu Nếu bệnh nhân chưa được điều trị trước đó bằng tamoxifen thì bắt đầu điều trị bằng thuốc này Nếu đã được điều trị tamoxifen trước đó thì nên chuyển sang

điều trị bằng các tác nhân chặn men aromatase như anastrozol, letrozol, ngoài

ra có thể dùng một số tác nhân khác như exemestane, fulvestrant, megestrol acetate…

Các trường hợp kháng với điều trị nội tiết có thể điều trị bằng hoá chất phác đồ FAC (5-FU, adriamycin, và cyclophosphamid), TAC (Docetaxel, adriamycin và cyclophophamid), hoặc dùng taxan đơn thuần [19], [66]

2.3.5.2 Nhóm nguy cơ trung bình và cao

Nhóm này bao gồm các trường hợp tiến triển nhanh, hoặc có di căn vào nội tạng, hoặc kháng với điều trị hệ thống trước đó

Các trường hợp này được ưu tiên dùng hoá chất Phác đồ được lựa chọn ban đầu là phác đồ có anthracyclin như FAC Các trường hợp tái phát sau khi dùng phác đồ này được khuyến cáo chuyển sang phác đồ phối hợp taxan và doxorubicin

Một số đơn chất cũng có tác dụng đối với UTV di căn Tuy nhiên liều dùng thuốc cao hơn so với khi dùng phối hợp Các tác nhân này bao gồm vinblastine, mitomycin, thiotepa, capecitabin, vinorelbin, gecitabin, paclitaxel

và docetaxel

Gần đây, Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chính thức cho phép sử dụng kháng thể đơn dòng trastuzumab (herceptin) cho điều trị UTV di căn có biểu lộ quá mức yếu tố phát triển biểu mô Qua một số thử nghiệm lâm sàng cho thấy khi herceptin kết hợp với hoá chất cho tỷ lệ đáp

ứng toàn bộ lên tới 45% so với 29% khi dùng hoá chất đơn thuần Hiện tại, vai trò của herceptin trong điều trị bổ trợ cũng đang được nghiên cứu

Đối với áp dụng điều trị hoá chất liều cao trong UTV hiện vẫn còn nhiều tranh cãi Trong các trường hợp di căn xương và có tiêu xương dùng

biphosphonates có hiệu quả rõ rệt Thuốc có tác dụng làm giảm đau và tăng tái tạo xương Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc trong tăng thời gian sống thêm cho người bệnh hiện vẫn còn chưa rõ

3 Kháng thể đơn dòng (KTĐD)

KTĐD là những kháng thể, một thành phần của hệ miễn dịch, có độ đặc hiệu và độ tinh khiết cao, có khả năng nhận diện và gắn đặc hiệu với kháng nguyên

KTĐD đuợc sử dụng trong nhiều qui trình chẩn đoán như: Định lượng protein và thuốc trong huyết thanh, phân loại gen tổ chức và mô, nhận diện nguyên nhân gây nhiễm trùng, nhận diện các yếu tố đặ hiệu trong mô để theo dõi quá trình đáp ứng điều trị trong ung thu máu và các bệnh ung thư khác, nhận diện kháng nguyên u và tự kháng thể, nhận diện các tế bào đặc hiệu của

hệ miễn dịch…

Kỹ thuật KTĐD tạo ra kháng thể không những có giá trị cao trong chẩn

đoán rất nhiều bệnh mà còn bệnh đựợc dùng trong điều trị, chống lại bệnh tật trong đó nhiều bệnh nan y như ung thư Gía trị và phạm vi sử dụng của KTĐD rất lớn như vậy ngày càng hấp dẫn các nhà khoa học trên thế giới tập trung nghiên cứu đặc biệt là trong nghiên cứu các phương pháp đặc hiệu dựng trong chẩn đoán và điều trị ung thư Cho đến nay nhiều loại KTĐD đã đựơc sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán và điều trị và chứng tỏ hiệu quả cao Khả năng điều trị ung thư của KTĐD thông qua một số cơ chế đặc hiệu KTĐD có thể tác

động trực tiếp lên chương trình chết của tế bào ung thư, thúc đẩy các tế bào ung thư chết theo chương trình (PCD) KTĐD cũng có thể gắn với các thụ thể trên bề mặt tế bào ung thư làm cho những tế bào này ngừng quá trình tăng

sinh KTĐD gián tiếp hoạt hóa các tế bào khác trong cơ thể như các tế bào

đơn nhân, đại thực bào giúp các tế bào này nhận biết và tiêu diệt tế bào ung thư KTĐD còn có thể gắn với bổ thể, hệ thống bổ thể được hoạt hóa sẽ hệ miễn dịch phát hiện và tiêu diệt tế bào ung thư

4 Trastuzumab (Herceptin đ ) và ung thư vú

4.1 Cơ chế tác dụng

Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tác động đến các tế bào ung thư vú có bộc lộ quá mức Her-2/neu theo những cơ chế khác nhau:

- Làm giảm bộc lộ Her-2/neu,ức chế quá trình tăng sinh tế bào u ở người

có bộc lộ quá mức protein Her-2

- Tăng cường huy động miễn dịch và cơ chế gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity, ADCC) chống lại các tế bào có bộc lộ quá mức HER-2

- Làm giảm các yếu tố sinh mạch (rất quan trọng đối với bệnh di căn)

4.3 Kết quả một số nghiên cứu trên thế giới về Trastuzumab

Đối với ung thư vú di căn chưa được điều trị, Vogel và cs thấy tỷ lệ đáp ứng

đạt 35% Trong số đáp ứng, 57 % đã đạt được thời gian bệnh không tiến triển 1 năm, thời gian sống trung bình 24 tháng Các tác giả đã sử dụng hai mức liều:

8 mg/kg cho liều nạp tiếp theo 4 mg/kg hàng tuần và 4 mg/kg cho liều nạp và

2 mg/kg hàng tuần Không có sự khác biệt về đáp ứng giữa hai mức liều [2] Coblegh và cs đã sử dụng trastuzumab đơn thuần điều trị cho 222 bệnh nhân ung thư vú di căn có Her-2/neu dương tính đã thất bại điều trị bằng nhiều thuốc khác nhau cho thấy tỷ lệ đáp ứng đạt 16%, thới gian sống trung bình là

13 tháng [1] Trastuzumab khi sử dụng đơn thuần có thể dung nạp tốt nhưng

có độc tính với tim ở 2% bệnh nhân đã được điều trị ít hoá chất trước đó và khoảng 5% ở bệnh nhân đã được điều trị khá nhiều anthracycline hoặc sẵn có bệnh tim Độc tính với tim biểu hiện bằng suy tim ứ huyết có thể đáp ứng với

điều trị và hồi phục được ở đa số bệnh nhân

Việc phối hợp trastuzumab với điều trị hoá chất (phác đồ AC ở bệnh nhân chưa điều trị hoặc paclitaxel ở bệnh nhân đã điều trị anthracycline) cho thấy kết quả cao hơn so với điều trị hoá chất Tỷ lệ đáp ứng đạt 50% so với 32% ở nhóm điều trị hoá chất đơn thuần, thời gian ổn định bệnh đạt 7,4 tháng so với 4,6 tháng, thời gian sống trung bình đạt 25,1 tháng so với 20,3 tháng Độc tính với tim tăng lên tới 19% khi phối hợp trastuzumab với AC trong khi tỷ lệ này chỉ có 5% khi phối hợp với paclitaxel [3]

Thời gian sử dụng và liệu trình sử dụng trastuximab vẫn còn là những câu hỏi cần được trả lời Người ta vẫn chưa rõ thời gian sử dụng thuốc bao lâu khi bệnh nhân đã đáp ứng và giữ được bệnh ổn định Thực tế các thầy thuốc vẫn

sử dụng cho tới khi bệnh tiến triển Cũng có nghiên cứu thấy rằng, sử dụng trastuzumab với khoảng cách 3 tuần cho kết quả tương đương hàng tuần [4] Trastuzumab đã trở thành thuốc điều tri quan trọng trong ung thư vú di căn và

đã được Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm (FDA) Hoa kỳ chấp thuận Gần đây, các kết quả thử nghiệm cho thấy trastuzumab sử dụng điều trị bổ trợ sau mổ cho ung thư vú giai đoạn sớm có bộc lộ quá mức HER-2 giúp làm giảm tỷ lệ tái phát, di căn đáng kể Tuy vậy, hiện nay thuốc chưa được áp dụng rộng rãi ngoài các thử nghiệm lâm sàng

3 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

3.1 Đối tượng nghiên cứu

3 1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Phụ nữ ung thư vú

- Thể mô bệnh học: ung thư biểu mô thể xâm lấn

- Có Her-2/neu bộc lộ quá mức (IHC, +++ hoặc FISH +)

- Bệnh tái phát hoặc di căn

- Bệnh có thể đo được và đánh giá được (trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh)

- Chỉ số toàn trạng theo ECOG: 0-2

- Không mắc các bệnh nội khoa phối hợp khác

- Chức năng tim: Tỷ số tống máu thất trái (left ventricular ejection fraction-LVEF) ≥ 40%

- Các chỉ số về huyết học, chức năng gan thận trong giới hạn bình thường, cho phép điều trị hoá chất

3.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Tất cả bệnh nhân không đạt các tiêu chuẩn trên

- Bệnh nhân bỏ dở điều trị, không đánh giá được sau điều trị

3.2 Phương pháp nghiên cứu : Mô tả tiến cứu

3.2.1 Sơ đồ nghiên cứu

3.2.2 Tiến hành điều trị

Dùng Trastuzumab kết hợp hoá chất:

Trastuzumab 4 mg/kg truyền tĩnh mạch (liều nạp) trong ngày đầu

Trastuzumab 4 mg/kg truyền tĩnh mạch (liều nạp) trong ngày đầu

Sau đó 1 tuần:

- Trastuzumab 2 mg/kg truyền tĩnh mạch hàng tuần trong thời gian điều trị hoá

chất

- Hoá chất: theo phác đồ đ−ợc chỉ định theo tình trạng bệnh

- Thời gian điều trị: Với trastuzumab, điều trị cho tới khi bệnh tiến triển hoặc

các độc tính không thể chấp nhận đ−ợc

Với hoá chất: điều trị tối đa 6 chu kỳ

Đánh giá kết quả điều trị, thời gian sống thêm, chất l−ợng cuộc sống

Các bệnh nhân sau khi được chẩn đoán di căn xa đã được điều trị ngay bằng hoá chất kết hợp Herceptin từ ban đầu hoặc sau khi thất bại với một số phác đồ hoá chất mới chuyển sang phác đồ hoá chất khác kết hợp Herceptin

Các hoá chất phối hợp với Herceptin có thể là Taxan (Docetaxel, Paclitaxel) nếu trước đó bệnh nhân chưa điều trị hoá chất này hoặc Vinorelbin (Navelbin) nếu trước đó bệnh nhân đã điều trị các phác đồ có Doxorubicin/ Epirubicin, Cyclophosphamide, Taxan

Tất cả các bệnh nhân trước khi điều trị đều được siêu âm Doppler đánh giá chức năng tâm thu thất trái và đều trong giới hạn bình thường Trong quá trình điều trị các bệnh nhân cũng được theo dõi đều đặn mỗi 8 tuần bằng siêu

âm

Liều khởi đầu Herceptin là 4mg/kg tuần đầu sau đó 2mg/kg hàng tuần tới khi bệnh tiến triển Herceptin được pha trong 250 ml huyết thanh mặn 0,9% truyền trong 30 phút đến một giờ, đối với lần đầu truyền thì thời gian là

4 KÕT QU¶ vµ bµn luËn

Từ năm 2008 đến 8/2010 tại bệnh viện K có 26 bệnh nhân nữ bị được điều trị hoá chất kết hợp với Herceptin Tất cả các bệnh nhân này đều được

xác định có yÕu tè Her-2/neu dương tính (+ + + ) bằng phương pháp nhuộm

hoá mô miễn dịch hoặc FISH

4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

B¶ng 1: §¸p øng ®iÒu trÞ ho¸ chÊt

Đặc biệt bệnh nhân Nguyễn thị Ph 59 tuổi đáp ứng một phần chỉ sau 6 tuần điều trị phối hợp Navelbin và Herceptin, thể trạng được cải thiện rất rõ rệt, các triệu chứng lâm sàng phù, vàng da, khó thở, hạch thượng đòn hết hoàn toàn, các xét nghiệm sinh hoá Bilirubin toàn phần trở lại bình thường Men gan GOT, GPT tăng nhẹ độ 1, các tổn thương bằng chẩn đoán hình ảnh giảm

> 50% (Trước điều trị Bilirubin tăng gấp hơn 30 lần bình thường, GOT, GPT tăng gấp 3 lần, M phổi thể lưới, Di căn gan đa ổ, nhiều hạch cuống gan chèn ép đường mật ), bệnh nhân này hiện đang điều trị tuần thứ 15

Tám bệnh nhân bệnh ổn định 30-32 tuần, 1 bệnh nhân đã ngừng điều trị

vì lý do kinh tế, 6 bệnh nhân hiện vẫn đang điều trị, thể trạng rất tốt

Một bệnh nhân tiến triển và tử vong sau 2 đợt điều trị bằng Herceptin

và Docetaxel (Taxotere)

4.3 Tác dụng phụ

Chưa ghi nhận được tác dụng phụ nào về lâm sàng, huyết học cũng như tim mạch trên các bệnh nhân này

5 KÕT LUËN

Trong số 27 bệnh nhân được điều trị Herceptin tại bệnh viên K, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 25,9%, đáp ứng một phần là 51,9% Bệnh giữ nguyên 14,8% và bệnh tiến triển 7,4% Hiện tại có 5 bệnh nhân đang tiếp tục điều trị

Chưa ghi nhận được bệnh nhân nào có tác dụng phụ về lâm sàng, huyết học cũng như tim mạch

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al Efficacy and safety of HerceptinTM(humanized anti-HER2 antibody) as a single agent in 222 women with HER2 overexpression who relapsed following chemotherapy for

metastatic breast cancer Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:A376

2 Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing

metastatic breast cancer J Clin Oncol 2002;20:719

3 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that

overexpresses HER2 N Engl J Med 2001;344:783

4 Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub JP, et al Pharmacokinetics, safety, and efficacy of Trastuzumab administered every three weeks in combination with

Paclitaxel J Clin Oncol 2003;21:3965

5 Pegram MD, Lipton A, Hayes DF, et al: Phase II study of

receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment J Clin Oncol 16:2659–2671, 1998

6 Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al: Phase II study of weekly

intravenous recombinant humanized anti- p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer J Clin Oncol 14:737–744, 1996

7 Carbonell Castellon X, Castaneda-Soto N, Clemens M, et al: Efficacy and safety of 3-weekly herceptin (H) monotherapy in women with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): preliminary data from a phase II study Proc

Am Soc Clin Oncol 20:19a, 2002

8 Gelmon K, Arnold A, Verma S, et al: Pharmacokinetics (PK) and safety of trastuzumab (Herceptin) when administered every three weeks to women with metastatic breast cancer Proc Am Soc Clin Oncol 20:69a, 2001

9 Wolff AC, Davidson NE: Primary systemic therapy in operable breast cancer J Clin Oncol 18:1558-1569,2000

10 Von Minckwitz G, Costa SD, Elermann W et al: Maximized reduction of primary breast tumor size using preoperative chemotherapy with doxorubicin and docetaxel J Clin Oncol 17:1999-2005,1999

11 Sledge G, Neuberg D, Bernardo P, et al: Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front line chemotherapy for metastatic breast cancer: An intergroup trial (E1193) J Clin Oncol 21;588 592,2003

12 Pritchard KL: Curent and future direction in medical therapy for breast carcinoma: Endocrine treatment Cancer 88:3065-3072,2000

13 Petit T, Borel C,Ghnassia JP, et al: Chemotherapy response of breast cancer depends on HER-2 status and anthracycline dose intensity in the neoadjuvant setting Clin Cancer Res 7:1577-1581,2001

14 Recht A, Edge SB, Solin LJ, et al: Postmastectomy radiotherapy: Clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology J Clin Oncol 19:1539-1569,2001

15 Robson M, Levine D, Federici M, et al: Breast conservation therapy for invasive breast cancer in Ashkenazi women with BRCA gene founder mutation J Natl Cancer Inst 91:2112-2117,1999

16 Chung MH, Ye W, Guilliano A: Role of sentinel node dissection in the management of large (>5cm) invasive cancer Ann Surg Oncol 8:688-692,2001

17 Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al: Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer N Engl J Med 347:1233-1241,2002

18 Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E, et al: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) eight-year update of Protocol B-17 Cancer 86:429-438,1999

19 Fisher B, Dignam J, Tan-Chiu E, et al: Prognosis and treatment of patient with breast tumors of 1cm or less and negative axillary lymphonodes J Natl Cancer Inst 93:112- 120,2001

20 Loomer L, Brockshmidt JK, Muss HB, et al: Postoperative follow- up of patients with early breast cancer Cancer 67:55-60,1991

Mẫu bệnh án nghiên cứu

Đề tài: Nghiên cứu ứng dụng một số kháng thể đơn

dòng phối hợp trong điều trị ung th−

1 Ngày vào lần đầu:

2 Xếp giai đoạn vào viện lần đầu:

8 Cách điều trị lần đầu:

Ch−a điều trị □ PT □ Ngày phẫu thuật Patey: ……/……/……

PT +TX □ PT + TX + TAM □

PT + TX + HC □ PT + TX + TAM +HC □

HC □ PT + HC □

PT +HC +TAM □

9 Điều trị hoá chất trước đây:

Chưa điều trị □

Điều trị hoá chất bổ trợ □

Điều trị hoá chất bổ trợ + sau đó điều trị hoá chất cho di căn □

Điều trị hoá chất cho di căn □

10 Phác đồ hoá chất bổ trợ:

AC □ CAF □ CMF □

12 Điều trị di căn:

Chưa điều trị di căn lần nào □

Điều trị nội tiết □ Nếu điều trị, thuốc:

Nếu điều trị, liệt kê các phác đồ theo thứ tự (gồm liều mỗi

thuốc:

1

2

3

4 III Đánh giá Bilan khi vào nghiên cứu:

1 Các vị trí tái phát di căn: Hình vẽ

Tại chỗ □ (vẽ tổn thương, ghi kích thước) Nách cùng bên □

Xương □

Vị trí khác: ………

2 CA15-3:

IV ĐiềU TRị, đánh giá kết quả và theo dõi:

A- Điều trị hoá chất:

1.Ngày bắt đầu điều trị………

2 Ngày của đợt có đáp ứng tối đa: … /… /……

3 Ngày tiến triển trở lại hoặc tử vong: … /… /……

4 Ngày có thông tin cuối: … /… /……

5 CA15-3:

Danh s¸ch bÖnh nh©n nghiªn cøu ®iÒu trÞ kh¸ng thÓ

Báo cáo kết quả

Nội dung II: Nghiên cứu điều trị kháng thể đơn

dòng Rituximab (Mabthera) cho bệnh nhân u

lympho ác tính không hodgkin tế bào b lớn

có CD20 dương tính

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho ỏc tớnh khụng Hodgkin(ULAKH) là nhúm bệnh tăng sinh ỏc tớnh dũng tế bào lympho với biểu hiện phức tạp về lõm sàng, mụ bệnh học và tiờn lượng bệnh Bệnh phỏt sinh và phỏt triển chủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết.Tuy nhiờn,vỡ tế bào lympho cũn phõn bố ở khắp nơi trong cơ thể nờn ULAKH cú thể phỏt sinh ở ngoài hệ thống hạch và ngoài tổ chức bạch huyết như ở dạ dày, ruột, phổi, xương, vỳ, da

ULAKH là một trong mười bệnh ung thư phổ biến ở nhiều nước trờn thế giới Theo thống kờ của tổ chức nghiờn cứu ung thư quốc tế 1988, tỷ lệ bệnh trong tổng số ung thư ở nam là 4,3%, ở nữ là 2,8% [5]

Ở Việt Nam,theo ghi nhận ung thư Hà Nội bệnh cú tỷ lệ mắc ULAKH chuẩn theo tuổi là 5,2/100.000 dõn, đứng hàng thứ 7 trong cỏc loại ung thư với xu hướng mắc ngày càng tăng Bệnh cú tỷ lệ mắc cao ở cỏc nhúm tuổi 35-

40 và 50-55, u lympho ỏc tớnh khụng Hodgkin loại tế bào B chiếm khoảng 2/3 cỏc trường hợp [7]

U lymphô ác tính không Hodgkin là bệnh rất nhạy cảm với hoá trị và xạ trị Mặc dù chẩn đoán bệnh ở giai đoạn muộn nhưng khả năng kiểm soát bệnh bằng hoá trị liệu còn khá cao Tỉ lệ sống thêm 5 năm cho tất cả các giai đoạn, các thể giải phẫu bệnh khoảng 40-45%

Cho tới nay, trải qua gần 30 năm thực hành lâm sàng nhưng phác đồ CHOP gồm các thuốc: cyclophosphamide, doxorubicine, oncovine và

prednisolon vẫn được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị lần đầu (first line)

đối với bệnh này và mang lại hiệu quả cao Tuy nhiên mục tiêu của các nhà khoa học là hy vọng chữa khỏi những bệnh nhân ULAKH ở giai đoạn sớm,

kéo dài cuộc sống tối đa những bệnh nhân giai đoạn muộn và những bệnh nhân bị tái phát

Rituximab là một kháng thể đơn dòng chống kháng nguyên CD20 bộc

lộ trên các tế bào ác tính và cả các tế bào lành dòng B Có khoảng 2/3 số bệnh nhân ULAKH là loại tế bào B Kháng nguyên CD20 là một protein xuyên màng, có trọng lượng phân tử khoảng 35 kD, nằm trên bề mặt tế bào tiền-lympho B (pre-B lympho), và tế bào Lympho B trưởng thành Kháng nguyên này biểu hiện ở 90% tế bào lympho B ở máu bệnh nhân ULAKH [9], nhưng không biểu hiện ở tế bào máu gốc, tế bào lympho B (pro-B lympho), tế bào plasma bình thường và các tế bào bình thường của các tổ chức khác Kháng nguyên CD20 có vai trò trong điều hòa giai đoạn đầu của chu kỳ phân chia tế bào, biệt hóa tế bào và hoạt động của kênh bơm canxi CD20 không tách khỏi

bề mặt tế bào và không hấp thụ vào trong tế bào khi gắn với kháng thể CD20 không lưu hành trong máu tuần hoàn

Đoạn Fab của Rituximab gắn với kháng nguyên CD20 trên bề mặt tế bào lympho B và đoạn Fc hoạt hóa các hoạt động chức năng của hệ miền dịch gián tiếp phân hủy tế bào lympho B thông qua cơ chế gây độc tế bào nhờ hệ thống bổ thể và gây độc tế bào qua trung gian tế bào gắn kháng thể Rituximab có tác dụng làm tế bào B lympho ác tính chết theo chương trình

Khi sử dụng kháng thể đơn dòng này điều trị, thuốc sẽ chỉ gắn với tế bào ung thư và tiêu diệt chúng mà không làm tổn hại tế bào lành Thuốc có thể dùng riêng rẽ hoặc kết hợp với hoá trị liệu Hiện nay, ngoài ULAKH, bệnh bạch cầu mãn dòng lymphô có kháng nguyên CD20 dương tính cũng đã được nghiên cứu điều trị bằng rituximab

Các công trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy việc kết hợp giữa hoá chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại tế bào B làm tăng tỉ lệ đáp ứng lên tới 20%, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh cũng như sống thêm toàn bộ và đây là phác đồ chuẩn đang được áp dụng ở các nước phát triển

Theo Jonathan W Friedberg ở trung tâm ung thư Wilmot- New York khi điều trị Rituximab cho những bệnh nhân ULAKH tế bào B tái phát đã kháng với điều trị hoá chất thì vẫn cho tỉ lệ đáp ứng lên tới 30% Còn khi điều trị hoá chất phác đồ CHOP và Rituximab so với chỉ điều trị hoá chất thì ở nhóm phối hợp tăng có ý nghĩa về tỉ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống thêm Trong nghiên cứu của David, tác giả cho thấy với liều 375mg/m2 dùnghàng tuần trong 4 tuần liền thì cho đáp ứng rõ rệt ngay cả với những bệnh nhân đã kháng với những phác đồ hoá chất mạnh Ngay cả với liều cao Rituximab 500mg/m2 thì người bệnh dung nạp tốt, tác dụng phụ là chấp nhận

Việc nghiên cứu áp dụng điều trị bằng kháng thể đơn dòng cho phép các thầy thuốc có thêm một vũ khí mới chống ung thư Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục đích

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh ULKH loại tế bào B

2 Đánh giá kết quả bước đầu và tác dụng không mong muốn của phác đồ CHOP

R-Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Những khái niệm chung

1.1.1 Cơ sở tế bào

Các tế bào lympho đều có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng của tuỷ xương, tuỳ theo sự biệt hoá của tế bào và theo chức năng, người ta chia các tế bào lympho làm 3 dòng: Dòng tế bào lympho B (có đời sống ngắn nên luôn đổi mới, có vai trò trong miễn dịch dịch thể), dòng tế bào lympho T (có đời sống dài, có vai trò trong miễn dịch tế bào), tế bào NK (Natural Killer Cell- tế bào diệt tự nhiên)

Mô lympho của cơ thể được chia thành 2 loại:

- Mô lympho nguyên thuỷ ở tuỷ xương và tuyến ức,

- Mô lympho thứ phát bao gồm hạch bạch huyết, lách và những mô không có vỏ bọc (mô lympho ở niêm mạc)

Tế bào lympho B được biệt hoá ở tuỷ xương, các lympho T được biệt hoá ở tuyến ức Các tế bào biệt hoá và trưởng thành được di chuyển đến các

tổ chức lympho thứ phát hay máu ngoại vi, nơi đó cùng tồn tại có lympho B

và lympho T là trung tâm của phản ứng miễn dịch Tuỷ xương vẫn là cơ quan lympho nguyên phát và thứ phát vì chứa cả lympho B và lympho T trưởng thành, tế bào lympho này được đưa đến theo hệ tuần hoàn, hạch bạch huyết là đơn vị chức năng của mô lympho có vai trò chủ yếu trong nhiều cơ chế bảo

vệ của cơ thể

1.1.2 Bệnh sinh của ULAKH :

Người ta cho rằng ULAKH xuất phát từ quần thể dòng tế bào B và T, bị kích thích ở giai đoạn trung gian của quá trình biệt hoá Đa số trường hợp thuộc dòng tế bào B [5] Nguyên nhân sinh bệnh chưa được chứng minh một cách rõ ràng Tuy nhiên dựa trên những quan sát dịch tễ người ta có thể đưa ra các giả thiết sau:

- Những người bệnh bị suy giảm miễn dịch: Có nguy cơ cao mắc ULAKH

- Yếu tố di truyền: Những rối loạn bất thường của nhiễm sắc thể, đặc biệt là nhiễm sắc thể 14, 17,18

- Yếu tố nhiễm khuẩn:

Virus Epstein - Barr (EBV): EBV liên quan đến u lympho Burkitt ở trẻ

em Châu phi

Virus HTLV-1 là tác nhân liên quan đến u lympho T ở da

Nhiễm vi khuẩn Helico barter pylori (HP): Nhiễm HP làm tăng nguy cơ mắc ULAKH tế bào B độ ác tính thấp ở dạ dày (MALT)

- Yếu tố phóng xạ: Tỷ lệ ULAKH và bạch cầu cấp tăng cao sau vụ ném bon nguyên tử ở Hiroshima

- Một số tác nhân môi trường như: Hoá chất Dioxin và các thuốc độc tế bào, thuốc trừ sâu

1.1.3 Xếp loại giai đoạn ULAKH theo hệ thống Ann Arbor (1971):

Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một

vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch

Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ hoành hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và

hạch lympho vùng của nó, kèm theo học không tổn thương vùng lympho khác

ở một phía của cơ hoành

Giai đọan III: Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ hoành, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạch hoặc kèm theo tổn thương lách

Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngoài hạch kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổn thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa

A Không có triệu chứng toàn thân

B Có ít nhất một trong các triệu chứng toàn thân kèm theo:

Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng Sốt cao > 380 không rõ nguyên nhân

1.1.4 Phân loại mô bệnh học ULAKH:

* Phân loại mô bệnh học ULAKH của WHO năm 2001

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn nguyên phát ở trung thất

- ULAKH thể nang tế bào lớn

- ULAKH thể bất thục sản tế bào lớn

- ULAKH loại tế bào NK/T ngoài hạch

- ULAKH dạng u hạt

- ULAKH tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu

- ULAKH tế bào T ngoại vi

- ULAKH tế bào T type ruột

- ULAKH tế bào lớn nội mạc máu tế bào B

- ULAKH lan toả tế bào nhỏ không khía

- ULAKH loại nguyên bào lympho

- ULAKH loại tế bào T người lớn

- ULAKH tế bào mantle

- Rối loạn tăng sinh dòng lympho sau ghép tuỷ

- ULAKH loại mô bào thực sự

- ULAKH thể tràn dịch nguyên phát

* Phân loại theo bảng công thức thực hành (Working Formulation =

WF) của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (1982) ưu điểm của phân loại này là đơn giản, dễ sử dụng, có giá trị thực hành lâm sàng nên được áp dụng phổ biến

ULAKH được chia ra 3 nhóm theo mức độ ác tính: thấp, cao và trung bình; trong mỗi nhóm lại chia ra các độ nhỏ, đánh số từ 1 đến 10 Tiên lượng của bệnh càng nặng dần kể từ độ 1 đến độ 10

Độ ác tính thấp:

1 Lympho bào nhỏ “WF1”

2 Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía “WF2”

3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ và to nhân khía “WF3”

Độ ác tính trung bình:

4 Dạng nang, ưu thế tế bào lớn “WF4”

5 Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhân khía “WF5”

6 Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào to và nhỏ “WF6”

7 Dạng lan toả, tế bào to có khía hoặc không có khía “WF7”

Độ ác tính cao:

8 Tế bào to, nguyên bào miễn dịch “WF8”

9 Nguyên bào lympho “WF9”

10 Tế bào nhỏ, nhân không khía “WF10”

Một số trường hợp không điển hình về hình ảnh mô bệnh học có thể xếp vào nhóm “không xếp loại”

* Phân loại theo miễn dịch (xét nghiệm hoá mô miễn dịch tìm tế

bào đích)

Những quần thể lympho bao gồm lympho B và lympho T là chủ yếu,ngoài ra còn có tế bào không T không B(Natural killer-NK) Bằng phương pháp hình thái học không phân biệt được.Người ta có thể dùng phương pháp kháng thể đa dòng (Ig phát hiện các kháng nguyên trên bề mặt

tế bào) hoặc kháng thể đơn dòng (phát hiện kháng nguyên đặc hiệu của màng tế bào), gọi là cụm biệt hoá (Cluster of differentiation antigen-CD)

dể phân biệt

1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng ULAKH:

- Triệu chứng điển hình: Hạch to, rắn không đau, khởi đầu thường là hạch ngoại biên, phổ biển ở vùng cổ, nách, bẹn, một số có hạch trung thất, hạch ổ bụng, có thể có gan to, lách to Khoảng 20 – 30 % các trường hợp

ULAKH có biểu hiện tổn thương ngoài hạch ngay từ đầu: Da, đường tiêu hoá, xương, phổi, hệ thống thần kinh, tinh hoàn, vú

- Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”:

Sốt không rõ nguyên nhân

Vã mồ hôi về đêm Sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng Đôi khi có sẩn ngứa ở da

- Bệnh ở giai đoạn tiến triển có thể có một số hội chứng và triệu chứng: Chèn ép tĩnh mạch chủ trên do hạch trung thất, đau xương do xâm lấn, lồi mắt

do u ở hốc mắt

Nói chung ULAKH biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và khó đánh giá về tiên lượng

1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH:

- Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học: Là xét nghiệm có giá trị quyết định trong chẩn đoán và phân loại bệnh

- Huyết đồ: Đánh giá tình trạng máu ngoại vi

- Tuỷ đồ: Đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương, sự xâm lấn của

tế bào ung thư trong tuỷ

- Chất chỉ điểm u: B2Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l

LDH (Lactatdehydrogenase) là xét nghiệm dấu ấn của khối u, dù không đặc hiệu nhưng là yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc type GPB Định lượng men LDH huyết thanh có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi kết quả phát hiện tái phát sớm Giá trị bình thường 207 – 414g/l

- Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận: Định lượng Ure máu, Creatinine máu, men Transaminase

- Xquang phổi, siêu âm ổ bụng, chụp đường tiêu hoá, xương, chụp bạch mạch khi có chỉ định

- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng đánh giá giai đoạn bệnh

- Hoá mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: Giúp phân loại chính xác nguồn gốc các tế bào B, T và các thể mô bệnh học mới mà trước đây không phân loại được

- Chụp PETscan đánh giá giai đoạn rất có giá trị, tuy nhiên đây là xét nghiệm đắt tiền và hiện nay chưa được áp dụng rộng rãi

1.3 Điều trị ULAKH:

Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn cứ vào kết quả chẩn đoán mô bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh Sự có mặt hay không của hội chứng B cũng cần được cân nhắc Phương hướng chung trong việc điều trị ULAKH là kết hợp nhiều phương pháp

1.3.1 Phẫu thuật:

Vai trò của phẫu thuật chỉ được sử dụng để sinh thiết chẩn đoán Trong một số trường hợp phẫu thuật được chỉ định để cắt bỏ khối u lympho ngoài hạch như ở dạ dày, ruột Ngoài ra u lympho biểu hiện ở dạ dày, ruột có nguy

cơ chảy máu hoặc thủng khi điều trị hoá chất, để phòng ngừa biến chứng này người ta có thể cắt bỏ tổn thương trước khi hoá trị [7]

đồ có Adriamycin thường có hiệu quả cao nhất

Việc điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc đạt kết quả cao trong việc kiểm soát bệnh này, đặc biệt u lympho ác tính không Hodgkin kháng với hoá trị hoặc tái phát [7]

Các công trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy việc kết hợp giữa hóa chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại tế bào B làm tăng tỉ lệ đáp ứng lên tới 20% kéo dài thời gian sống thêm không bệnh cũng như sống thêm toàn bộ và đây là phác đồ chuẩn đang được áp dụng ở các nước phát triển

dụng của xạ trị đối với tế bào không có tính chọn lọc giữa tế bào lành và tế bào u

Xạ trị được coi là phương pháp hữu hiệu trong điều trị triệt căn u lympho giai đọan sớm và điều trị phối hợp với hoá chất Xạ trị đơn thuần được chỉ định trong các trường hợp chống chỉ định với hoá chất Xạ trị sau hoá chất mục đích là hoàn thiện phác đồ điều trị; chỉ định chủ yếu trong ung thư hạch hệ thống

Khi bệnh lan tràn rộng ở nhiều ổ, xạ trị phải bao trùm tất cả vùng hạch (trên hoặc dưới cơ hoành hoặc kết hợp cả hai để xạ trị toàn bộ hạch bạch huyết hoặc bán phần) Đôi khi kết hợp xạ trị vòng bạch huyết Waldayer (vòm họng, họng miệng)

Liều xạ diệt u thay đổi theo type mô bệnh học Đối với ULAKH độ ác tính thấp, liều xạ 30 Gy phân liều trong 15 buổi chiếu trong 3 tuần ULAKH

độ ác tính cao, liều xạ 45 Gy trong 4,5 đến 5 tuần Trải liều 2 Gy/ngày x 5 ngày /tuần, phân liều giảm xuống 1,8 Gy hoặc 1,5 Gy khi xạ trị diện lớn ở ổ bụng [16] Đối với ULAKH thể nang, khối u lớn, xạ trị là phương pháp hữu hiệu nhất để kiểm soát bệnh tại chỗ Xạ trị có thể làm giảm nhẹ được bệnh ở những bệnh nhân có thể GPBL thuộc loại tế bào lớn có u kích thước to mà đã kháng với điều trị hoá chất Xạ trị có thể chữa khỏi cho 80% bệnh nhân giai đoạn I, thể tế bào lớn với điều kiện bệnh nhân phải được đánh giá giai đoạn bằng soi ổ bụng Máy xạ trị thường được sử dụng là máy Cobalt hoặc máy gia tốc có năng lượng từ 4 - 10 Mev (Megavoltage) Kích thước trường chiếu được quy định như sau:

- U hạch ở phía trên cơ hoành: Xạ trị theo trường chiếu Mantelet đầy đủ hoặc Mantelet thu bớt một phần trung thất (giới hạn trên là xương hàm dưới, giới hạn dưới đốt sống D12 - L1, che chì bảo vệ thanh quản, xương cánh tay, phổi), Trường chiếu bao gồm toàn bộ hệ hạch cổ, hạch nách, trung thất

- U hạch dưới cơ hoành: Xạ trị toàn ổ bụng, khung chậu và hạch bẹn có che chì để bảo vệ gan, thận

- Đối với những trường hợp xạ trị bổ xung sau điều trị hoá chất, xạ trị khu trú vào những vùng hạch lớn ban đầu hoặc trên diện hạch còn sót lại

1.3.4 Phác đồ điều trị cụ thể:

* ULAKH độ ác tính thấp

+ Giai đoạn I, II (Hạch gần nhau)

- Xạ trị tổn thương liều xạ 2500-4000 cGy

- Hoá trị sau xạ trị đơn hoặc đa hoá chất làm giảm tái phát chưa được kết luận

+Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV

- Không triệu chứng thì theo dõi chặt chẽ

- Rituximab ( R )

Rituximab đơn thuần

R-CVP

R-CHOP

- Thuốc đồng vận nhân purin: Fludarabin

- Thuốc uống nhóm alkylant (có hoặc không có steroid)

Cyclophosphamide

Chlorambucil

- Phác đồ hoá chất phối hợp