Nghiên cứu ứng dụng kết hợp hoá chất, tia xạ đồng thời trong điều trị ung thư phổi và ung thư dạ dày tiến triển

Đặt vấn đề Bệnh ung th− ngày càng có xu h−ớng gia tăng trong những thập niên gần đây không chỉ ở các n−ớc phát triển mà ở cả các n−ớc đang phát triển, trong đó có Việt Nam. Theo −ớc tính của tổ chức y tế thế giới, hiện nay, trên toàn cầu có khoảng 25 triệu ng−ời đang phải sống chung với căn bệnh này, mỗi năm có khoảng trên 11 triệu tr−ờng hợp mới mắc và trên 6 triệu nguời chết vì căn bệnh này, đến năm 2020 số ca mắc ung th− sẽ lên tới 30 triệu ng−ời và hơn 60% sẽ xảy ra ở các n−ớc kém phát triển. Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung th− của Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh và một số tỉnh thành, −ớc tính mỗi năm có khoảng 150.000 tr−ờng hợp mới mắc và có khoảng 75.000 ng−ời chết vì ung th−. Các ung th− phổ biến nhất ở nam giới gồm: phổi, dạ dày, gan, đại trực tràng. Trong khi đó, các ung th− phổ biến ở nữ giới là ung th− vú, dạ dày, phổi, cổ tử cung, đại trực tràng. Ung th− phổi là loại th−ờng gặp ở nhiều n−ớc trên thế giới. Mỗi năm, −ớc tính có khoảng 1.350.000 ng−ời mắc và 1.200.000 ng−ời chết do ung th− phổi. Mặc dù đã có khá nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, tỷ lệ tử vong do căn bệnh này khá cao. Hàng năm, số ng−ời tử vong luôn gần với số ng−ời mắc bệnh. Trong thực hành điều trị, ng−ời ta phân ra hai loại chính là ung th− phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung th− phổi loại tế bào nhỏ. Trong đó UTPKTBN chiếm tới 80% số tr−ờng hợp. Trong số các bệnh nhân UTPKTBN mới đ−ợc chẩn đoán, hơn 33% tr−ờng hợp bệnh tiến triển tại chỗ tại vùng (locally advanced hoặc regionally advanced stage), tức giai đoạn III. Các nghiên cứu cho thấy 6070% bệnh nhân giai đoạn III tử vong vì bệnh tại lồng ngực với thời gian sống trung bình của bệnh nhân không quá 6 tháng. Với điều trị tia xạ (xạ trị), tỷ lệ đáp ứng th−ờng đạt từ 4060%, đáp ứng hoàn toàn đạt từ 730% khi đánh giá bằng chẩn đoán hình ảnh. Vì vậy, trong những năm 7080, xạ trị đã đ−ợc coi là ph−ơng pháp điều trị chuẩn đối với UTPKTBN không mổ

Bộ khoa học và công nghệ

Bệnh viện K

BáO CáO TổNG KếT

Nghiên cứu ứng dụng kết hợp hoá chất, tia xạ

đồng thời trong điều trị ung thư phổi

và ung thư dạ dày tiến triển

Thuộc đề tài:

Nghiên cứu ứng dụng công nghệ cao trong chẩn đoán và điều

trị một số bệnh ung thư thường gặp

Mã số: KC 10.14/06.10

Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Phạm Duy Hiển

Chủ nhiệm đề tài nhánh: TS Bùi Công Toàn

ThS Đỗ Anh Tú

Cơ quan chủ quản : Bệnh viện K

Đặt vấn đề

Bệnh ung thư ngày càng có xu hướng gia tăng trong những thập niên gần

đây không chỉ ở các nước phát triển mà ở cả các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam Theo ước tính của tổ chức y tế thế giới, hiện nay, trên toàn cầu có khoảng 25 triệu người đang phải sống chung với căn bệnh này, mỗi năm có khoảng trên 11 triệu trường hợp mới mắc và trên 6 triệu nguời chết vì căn bệnh này, đến năm 2020 số ca mắc ung thư sẽ lên tới 30 triệu người và hơn 60% sẽ xảy

ra ở các nước kém phát triển Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư của Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh và một số tỉnh thành, ước tính mỗi năm có khoảng 150.000 trường hợp mới mắc và có khoảng 75.000 người chết vì ung thư

Các ung thư phổ biến nhất ở nam giới gồm: phổi, dạ dày, gan, đại trực tràng Trong khi đó, các ung thư phổ biến ở nữ giới là ung thư vú, dạ dày, phổi, cổ

tử cung, đại trực tràng

Ung thư phổi là loại thường gặp ở nhiều nước trên thế giới Mỗi năm, ước tính có khoảng 1.350.000 người mắc và 1.200.000 người chết do ung thư phổi Mặc dù đã có khá nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, tỷ lệ tử vong do căn bệnh này khá cao Hàng năm, số người tử vong luôn gần với số người mắc bệnh Trong thực hành điều trị, người ta phân ra hai loại chính là ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi loại tế bào nhỏ Trong đó UTPKTBN chiếm tới 80% số trường hợp Trong số các bệnh nhân UTPKTBN mới được chẩn đoán, hơn 33% trường hợp bệnh tiến triển tại chỗ tại vùng (locally advanced hoặc regionally advanced stage), tức giai đoạn III

Các nghiên cứu cho thấy 60-70% bệnh nhân giai đoạn III tử vong vì bệnh tại lồng ngực với thời gian sống trung bình của bệnh nhân không quá 6 tháng Với

điều trị tia xạ (xạ trị), tỷ lệ đáp ứng thường đạt từ 40-60%, đáp ứng hoàn toàn đạt

từ 7-30% khi đánh giá bằng chẩn đoán hình ảnh Vì vậy, trong những năm 70-80, xạ trị đã được coi là phương pháp điều trị chuẩn đối với UTPKTBN không mổ

được Tuy nhiên kết quả sống thêm của bệnh nhân còn hạn chế vì dù đã được kiểm soát tốt tại chỗ, bệnh vẫn di căn xa sau điều trị thậm chí ngay trong điều trị bởi đã có các vi di căn vào lúc chẩn đoán Điều trị toàn thân có thể sẽ là một phương pháp giúp cải thiện thêm thời gian sống cho các bệnh nhân ở giai đoạn này

Trước đây, người ta cho rằng UTPKTBN là loại ít đáp ứng với hoá chất Tuy nhiên, các thử nghiệm được tiến hành đã cho thấy điều trị hoá chất giúp cải thiện thời gian sống của bệnh nhân Phân tích tổng hợp 53 thử nghiệm lâm sàng với 9387 bệnh nhân UTPKTBN, Nhóm Hợp tác Ung thư Phổi không phải tế bào nhỏ đã cho thấy vai trò của điều trị hoá chất, đặc biệt là phác đồ có cisplatin với thời gian sống Khi phân tích các thử nghiệm so sánh xạ trị với xạ trị kết hợp hoá chất cho thấy tỷ xuất nguy cơ là 0,87 (hoá chất làm giảm 13% nguy cơ tử vong trong 2 năm) Đối với điều trị triệu chứng so với điều trị triệu chứng kết hợp hoá chất, các thử nghiệm cho thấy tỷ xuất nguy cơ là 0,73 (hoá chất giúp giảm 27% nguy cơ tử vong trong 1 năm) Các thử nghiệm so sánh phẫu thuật với phẫu thuật kết hợp hoá chất, tỷ xuất nguy cơ là 0,87 (giảm nguy cơ tử vong 13% trong 5 năm)

Trong số các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, những trường hợp N3 hoặc T4 đều không có chỉ định phẫu thuật (cho dù đáp ứng sau khi điều trị hoá chất và/ hoặc xạ trị) Các trường hợp N2 có thể được xem xét điều trị hoá chất hoặc xạ trị hoặc hoá xạ trị đồng thời Vai trò của phẫu thuật sau khi bệnh đáp ứng vẫn còn là một ẩn số Một nghiên cứu được công bố mới nhất (2007) do Van Meerbeeck và cs (2007) tiến hành trên 579 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIA-N2 được điều trị 3 đợt hoá chất có cisplatin Các bệnh nhân đáp ứng được bắt thăm ngẫu nhiên hoặc phẫu thuật hoặc xạ trị Kết quả cho thấy tỷ lệ sống 5 năm không bệnh và toàn bộ tương đương ở cả hai nhóm trong khi nguy cơ biến chứng

và tử vong liên quan đến phẫu thuật cao hơn Như vậy, sau điều trị hoá chất tấn công cho các trường hợp UTPKTBN giai đoạn IIIA-N2, phẫu thuật không cải

thiện thời gian sống thêm so với xạ trị Các trường hợp còn lại của giai đoạn III bao gồm T3N1M0 Trong số này, chỉ một số ít có thể mổ được

Vai trò của xạ trị kết hợp với điều trị hoá chất trong UTPKTBN giai đoạn III không mổ được đã được Dillman và cs tiến hành trong thử nghiệm CALGB

8433 Các bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên vào hai nhóm: hoặc điều trị hoá chất (cisplatin và vinblastine) 2 đợt sau đó xạ trị 60 Gy, hoặc xạ trị đơn thuần với liều tương đương Kết quả đáp ứng khối u ở nhóm kết hợp hai phương pháp là 54%, cao hơn nhóm chỉ xạ trị đơn thuần (43%) Theo dõi 7 năm, thời gian sống trung bình 13,7 tháng ở nhóm điều trị kết hợp so với 9,6 tháng ở nhóm xạ trị đơn thuần (p=0,012) Tỷ lệ sống sau các năm từ 1 đến 7 là 54%, 26%, 24%, 19%, 17%, 13% và 13% ở nhóm điều trị kết hợp và 40%, 13%, 10%, 7%, 6%, 6% và 6% ở nhóm xạ trị đơn thuần

Một nghiên cứu khác do Crino và cs thực hiện với 66 bệnh nhân UTPKTBN tiến triển tại chỗ không mổ được, phân bố ngẫu nhiên vào hai nhóm Nhóm A được điều trị hoá chất (cisplatin 100 mg/m2, ngày 1 kết hợp etoposide

120 mg/m2, ngày 1,2,3; chu kỳ 3 tuần) 3 đợt tiếp theo bằng xạ trị 56 Gy vào thể tích u ban đầu, 40Gy vào trung thất và hạch thượng đòn hai bên Nhóm B chỉ

được xạ trị với kế hoạch tương tự Tỷ lệ đáp ứng là 52% ở nhóm A và 32% ở nhóm B Thời gian sống trung bình ở nhóm A là 52 tuần trong khi nhóm B chỉ đạt

36 tuần (cải thiện 4 tháng)

Hoá xạ trị đồng thời đã được các tác giả trong nhóm Southwest Oncology Group thực hiện trên các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB trong nghiên cứu SWOG-9019 Điều trị hoá chất bao gồm cisplatin 50 mg/m2, ngày 1; kết hợp với etoposide 50 mg/m2, ngày 1,2,3; với tổng số 4 đợt Xạ trị được tiến hành ngay sau ngày thứ nhất của điều trị hoá chất với tổng liều 61 Gy Thời gian sống trung bình của bệnh nhân là 15 tháng, tỷ lệ sống toàn bộ 3 năm và 5 năm tương ứng là 17% và 15%

Từ kết quả của nghiên cứu, hoá xạ trị đồng thời sử dụng cisplatin, etoposide cùng máy tia xạ gia tốc đã được áp dụng ở các phác đồ điều trị của nhiều nước trong đó có Hoa kỳ

Ung thư dạ dày (UTDD) là loại ung thư tiêu hoá thường gặp, đứng thứ tư trong số các loại ung thư thường gặp trên thế giới Tỷ lệ mắc thay đổi theo từng khu vực, từng nước Các nước có tỷ lệ mắc ung thư dạ dày cao là Nhật, Chi Lê, Triều Tiên, Trung Quốc với khoảng 30-85/100.000 người ở nam và 15-40/100.000 người ở nữ Các nước ở Châu Phi, Bắc Mỹ, úc có tỷ lệ mắc bệnh thấp với 4-8/100.000 người đối với nam và 2-4/100.000 người đối với nữ UTDD có tiên lượng chung khá xấu Bệnh chỉ đứng thứ hai sau ung thư phổi về số người tử vong do ung thư, một phần do bệnh tiến triển với rất ít triệu chứng

Nhờ những chương trình sàng lọc tích cực, công phu ở một số nước, đặc biệt là Nhật Bản, tỷ lệ bệnh được phát hiện ở giai đoạn sớm tăng lên đáng kể, với hơn 50% số bệnh nhân có thể sống trên 5 năm Tuy nhiên, không phải mọi nơi, mọi quốc gia có điều kiện thực hiện được các biện pháp sàng lọc tốn kém này cho toàn bộ người dân Khi được phát hiện, đa số bệnh nhân đã ở giai đoạn muộn

Điều trị triệt căn UTDD cần phải phẫu thuật cắt dạ dày kết hợp vét hạch

kỹ lưỡng Dù vậy, chỉ một số bệnh nhân với u chỉ ở niêm mạc dạ dày (UTDD giai

đoạn sớm) có thể được điều trị khỏi với tỷ lệ sống 10 năm đạt 65% Số còn lại với bệnh ở giai đoạn muộn hơn thường vẫn bị tái phát, di căn sau khi đã được phẫu thuật triệt căn Vì vậy, điều trị bổ trợ sau phẫu thuật được nêu ra với hy vọng làm giảm tỷ lệ tái phát Các nghiên cứu cho thấy điều trị hoá chất bổ trợ chưa giúp kéo dài thời gian sống đáng kể so với điều trị phẫu thuật và theo dõi đơn thuần Tái phát tại chỗ tại vùng xảy ra ở 40-65% bệnh nhân đã được phẫu thuật triệt căn Tần suất tái phát khá cao đã dẫn đến ý tưởng xạ trị tại vùng có thể cải thiện kết quả

điều trị Nghiên cứu về xạ trị trước mổ đã được Zhang và cs tiến hành trên 370 bệnh nhân ung thư tâm vị Các bệnh nhân được bắt thăm, hoặc xạ trị 40 Gy sau đó

phẫu thuật hoặc phẫu thuật ngay Kết quả cho thấy tỷ lệ sống 5 năm và 10 năm ở nhóm xạ trị-phẫu thuật là 30,1% và 19,8% so với nhóm chỉ phẫu thuật là 20,3%

và 13,3% Tỷ lệ tái phát tại chỗ của nhóm điều trị kết hợp so với nhóm chỉ phẫu thuật là 38,6% so với 51,7% (p < 0,025), di căn hạch vùng 38,6% so với 54,6% (p

< 0,005), trong khi tỷ lệ di căn xa tương đương ở hai nhóm (24,3% so với 24,7%)

Với hy vọng, sử dụng 5-Fluorouracil (5FU) toàn thân để làm tăng khả năng nhạy cảm với xạ trị tại vùng cho UTDD đã dẫn đến các nghiên cứu về hoá xạ trị đồng thời sau mổ đối với bệnh nhân đã được phẫu thuật Nghiên cứu của Macdonald và cs với 556 bệnh nhân UTDD và vùng nối tiếp dạ dày-thực quản giai đoạn IB-IV (M0) đã phẫu thuật triệt căn được bắt thăm ngẫu nhiên hoặc điều trị hoá chất (5FU + leucovorin) kết hợp xạ trị đồng thời hoặc chỉ theo dõi Kết quả cho thấy, thời gian sống trung bình của nhóm chỉ điều trị phẫu thuật là 27 tháng so với 36 tháng ở nhóm có bổ sung hoá-xạ trị đồng thời Tỷ lệ sống thêm 3 năm không bệnh của nhóm có điều trị bổ trợ so với nhóm theo dõi là 48% so vớí 31%, sống thêm toàn bộ 50% so với 41% Tỷ lệ tử vong liên quan độc tính là 1% Hoá xạ trị đồng thời có tỷ lệ các độc tính ở độ 3 là 41%, độ 4 là 32% Từ kết quả của nghiên cứu này, hoá xạ trị bổ trợ sau mổ cho ung thư dạ dày đã trở thành phương pháp được áp dụng tại một số nước

Tại Việt nam, ung thư phổi cũng là bệnh thường gặp, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 29,6/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư và ở nữ là 7,3/100.000 dân, đứng thứ năm trong số các ung thư nữ giới Trong số đó, phần lớn là UTPKTBN Điều trị UTPKTBN giai đoạn III không mổ được tại các bệnh viện không chuyên khoa chủ yếu là điều trị triệu chứng như giảm ho, giảm viêm, chống khó thở, tắc nghẽn bằng thuốc, o-xy liệu pháp khi cần Tại các bệnh viện chuyên khoa, đôi khi còn chưa thống nhất phương hướng điều trị Đa số các nghiên cứu mới tập trung ở nhóm bệnh nhân mổ được Nguyễn Thị Minh Hương báo cáo điều trị xạ trị hậu phẫu trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn II và IIIA cho tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5 năm là 16,8% Hoàng Trọng Tùng báo cáo kết

quả điều trị phẫu thuật tiếp theo bằng điều trị hoá chất bổ trợ phác đồ EP (etoposide và cisplatin) và xạ trị ở các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIB-IIIA cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ 2 năm 31,2% trong đó giai đoạn IIB là 50,8%, IIIA là 25,8%, thời gian sống trung bình 19,6 tháng

Việt nam nằm trong vùng có tỷ lệ mắc UTDD khá cao Theo các ghi nhận trong những năm gần đây, người ta ước tính tỷ lệ mắc UTDD năm 2000 là 23,7/100.000 dân ở nam, đứng thứ hai sau ung thư phổi và 10,8/100.000 dân ở nữ, đứng thứ ba sau ung thư vú và cổ tử cung Cho đến nay, phương pháp điều trị chủ yếu cho UTDD là phẫu thuật Trong đó, vai trò của phẫu thuật triệt căn giúp cải thiện rõ thời gian sống của bệnh nhân Nghiên cứu của Trịnh Hồng Sơn cho thấy những bệnh nhân được nạo vét hạch D2, D3 cải thiện thời gian sống 2 năm sau mổ so với nhóm vét hạch D1 mà không tăng tỷ lệ biến chứng và tử vong Điều trị hoá chất cũng được áp dụng cho các trường hợp bệnh còn lại sau phẫu thuật (R2) Tuy nhiên kết quả điều trị chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng Xạ trị cũng được sử dụng trong một số trường hợp giảm đau, chống chèn ép v.v mà chưa được áp dụng trong điều trị bổ trợ

Mục tiêu chung của nghiên cứu

1 Nghiên cứu ứng dụng kết hợp hoá chất-tia xạ đồng thời trong điều trị ung thư phổi

2 Nghiên cứu ứng dụng kết hợp hoá chất-tia xạ đồng thời trong điều trị ung thư dạ dày tiến triển

Mục tiêu cụ thể:

1 Báo cáo kết quả ứng dụng kết hợp hoá chất-tia xạ đồng thời trong điều trị ung thư phổi

2 Báo cáo kết quả ứng dụng kết hợp hoá chất-tia xạ đồng thời trong điều trị ung thư dạ dày tiến triển

Phần 1 Báo cáo kết quả ứng dụng kết hợp hoá chất-tia

xạ đồng thời trong điều trị ung th− phổi

đối tượng và phương pháp nghiên cứu

1.1 Đối tượng nghiên cứu:

Gồm các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III được điều trị hóa xạ trị đồng thời tại khoa Xạ III và khoa nội II, khoa nội III và khoa xạ tổng hợp cơ sở Tam Hiệp Bệnh viện K từ tháng 10 năm 2007 đến tháng tháng 3 năm 2010

1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

- Các bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát

- Mô bệnh học hoặc tế bào học: Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

- Giai đoạn III theo tiêu chuẩn phân loại của UICC năm 2002

- Thể trạng chung tốt: PS từ 0-1 theo thang điểm của WHO

- Không có các bệnh lý kèm theo mà xạ trị lồng ngực và điều trị hóa chất nguy hại đến bệnh nhân như: nhồi máu cơ tim, suy tim, loạn nhịp tim, các bệnh nhiễm khuẩn chưa kiểm soát được

- Không có các bất thường, về giải phẫu hoặc chức năng của các cơ quan không cho phép xạ trị lồng ngực

- Tế bào máu ngoại vi trong giới hạn cho phép điều trị hóa chất và xạ trị: bạch cầu ≥ 4 G/L, tiểu cầu ≥100 G/L Bilirubin toàn phần < 17 mmol/L giới hạn trên của giá trị bình thường SGOT và SGPT < 40 U/L giới hạn trên của giới hạn

bình thường Ure < 8,3 mmol/L, creatinin < 106 mmol/L giới hạn trên của giá trị bình thường

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Loại trừ các bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn trên

- Bệnh nhân bỏ điều trị không vì lí do chuyên môn

- Bệnh nhân từ chối hợp tác, không theo dõi được

1.2 Phương pháp nghiên cứu:

1.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, có theo dõi dọc, hồi

cứu kết hợp tiến cứu

1.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu:

* áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ

+ n: Số bệnh nhân tối thiểu cần đạt được trong nghiên cứu

+ p: Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ trung bình của UTPKTBN giai đoạn IIIA (N2) và IIIB

với hóa xạ trị đồng thời theo nghiên cứu trước (p = 0,7)

+ α: Là mức ý nghĩa thống kê, chọn = 0,05

+ Z 1-α/2: hệ số giới hạn độ tin cậy 95%, tra bảng = 1,96

+ ε: là giá trị tương đối, là một tỷ lệ nào đó so với tỷ lệ bệnh, thường chọn từ 0,4 Trong nghiên cứu này chọn ε = 0,2

0,1-Thay số vào ta có n = 42

Cỡ mẫu tối thiểu trong nghiên cứu phải đạt được là 42 bệnh nhân

1.2.3 Các bước triển khai nghiên cứu

* Chẩn đoán xác định: các bệnh nhân được khám tại phòng khám bệnh viên K có chẩn đoán sơ bộ là u phổi sẽ được làm các xét nghiệm mô bệnh học để

khẳng định là UTPKTBN Bệnh phẩm được lấy qua sinh thiết xuyên thành ngực

đối với u ngoại vi, sinh thiết qua soi phế quản đối với u trung tâm, sinh thiết hạch ngoại vi

* Chẩn đoán giai đoạn: Kết hợp khám lâm sàng với chẩn đoán hình ảnh như chụp CT Scan ngực, siêu âm ổ bụng (hoặc chụp CT Scan ổ bụng), Chụp CT Scan sọ não khi nghi ngờ di căn não, chụp xạ hình xương khi nghi ngờ di căn xương

* Đánh giá toàn trạng bệnh nhân cùng các bệnh kèm theo Làm các xét nghiệm về chức năng gan, thận, chức năng hô hấp, xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu, chất chỉ điểm u, điện tim, siêu âm tim

* Xét khả năng phẫu thuật dựa trên đánh giá của phẫu thuật viên ung thư lồng ngực

* Các bệnh nhân được chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn IIIA (N2), IIIB không phẫu thuật được và đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được đưa vào điều trị hóa xạ trị đồng thời

- Triệu chứng lâm sàng đầu tiên

- Thời gian từ khi có triệu chứng lâm sành đầu tiên đến khi vào viện

- Các triệu chứng lâm sàng thời điểm vào viện

+Triệu chứng hô hấp: ho kéo dài, ho ra máu, khó thở

+ Triệu chứng chèn ép do xâm lấn trong lồng ngực và thành ngực: đau ngực, khàn tiếng, nấc, nuốt nghẹn, phù áo khoác, hội chứng Pancoas- Tobias, hội chứng Claude-Bernard-Horner

+ Hội chứng cận u

+ Hạch to ngoại vi: hạch thượng đòn, hạch cảnh thấp

+Triệu chứng toàn thân: mệt, gầy sút, sốt

+Toàn trạng: đánh giá theo tiêu chuẩn của WHO

- Sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng trong quá trình điều trị

1.2.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng:

- Trên phim CT Scan lồnh ngực đánh giá:

+ Vị trí u: ở phổi phải hay trái, ở thùy nào

+ Kích thước u

+ Tổn thương xâm lấn thành ngực, cơ hoành

+ Tình trạng hạch: hạch rốn phổi, hạch trung thất cùng bên hoặc đối bên

- Hình ảnh tổn thương qua nội soi: vị trí, sùi loét, thâm nhiễm, chít hẹp

- Mô bệnh học: UTBM tuyến, UTBM tế bào vẩy, UTBM tuyến vẩy, UTBM

tế bào lớn

- Các chất chỉ điểm u: xét nghiệm SCC đối với UTBM vảy, CEA với UTBM tuyến

1.2.4.3 Phân loại giai đoạn bệnh theo UICC 2002

1.2.4.4 Đánh giá đáp ứng và tác dụng phụ:

- Đánh giá dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng:

+ Lâm sàng: triệu chứng toàn thân, cơ năng, thực thể

+ Cận lâm sàng: các xét nghiệm cận lâm sàng: CT Scan lồng ngực, ổ bụng, tiểu khung, siêu âm ổ bụng

- Thời điểm đánh giá đáp ứng: sau tia xạ 45 Gy và sau hoàn tất điều trị

- Thời điểm đánh giá độc tính: trước mỗi đợt điều trị hóa chất và sau khi hoàn tất

điều trị

1.2.4.5 Đánh giá thời gian sống thêm

- Thời điểm gốc thống nhất lấy ngày bắt đầu điều trị cho tới khi bệnh nhân tử vong hoặc kết thúc nghiên cứu

1.2.5 Các tiêu chuẩn đánh giá:

1.2.5.1 Đánh giá thể trạng bệnh nhân theo WHO

0: Hoạt động bình thường, có thể thực hiện được tất cả các hoạt động thông thường không hạn chế, không cần trợ giúp của thuốc giảm đau

1: Hạn chế các hoạt động gắng sức nhưng có thể đi lại được và thực hiện

được các công việc nhẹ, công việc không cần đòi hỏi đi lại nhiều Nhóm này cũng gồm cả những bệnh nhân hoạt động bình thường như độ 0 nhưng với sự trợ giúp của thuốc giảm đau

2: Có thể đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể làm việc

được Có thể ngồi hoặc đi lại khoảng > 50% thời gian thức

3: Chỉ chăm sóc bản thân một cách hạn chế, nghỉ tại giường hoặc ghế > 50% thời gian thức

4 Mất khả năng hoàn toàn, không thể thực hiện được bất kỳ thao tác chăm sóc bản thân nào và hoàn toàn nằm nghỉ tại giường hoặc ghế

2.2.5.2 Đánh giá đáp ứng: Theo tiêu chuẩn đánh giá khối u đặc của WHO

Bảng 1: Đánh giá đáp ứng dùng cho hệ u đặc của WHO

Đáp ứng hoàn toàn - Biến mất hoàn toàn các tổn thương

- Xuất hiện tổn thương mới

1.2.5.3 Đánh giá độc tính theo WHO

Bảng 2: Độc tính trên hệ tạo máu

Các chỉ số Độ 0 Độ Độ 2 Độ 3 Độ 4 Bạch cầu (G/L ) ≥ 4 3- <4 2-<3 1-<2 < 1,0Bạch cầu hạt ( G/L ) ≥ 2 1,5-<2 1- 1,5 0,5- 1 < 0,5Hemoglobin (g/L ) 120-140 100-<120 80-<100 65-<80 < 65 Tiểu cầu ( G/L ) 150-<300 75- <150 50-<75 25-<50 <25

Bảng 3: Độc tính với gan thận

Các chỉ số Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4

SGOT (AST )

U/L < 40 40 -<100 100-<200 200 - <800 ≥ 800 SGPT (ALT) U/L < 40 40-< 100 100-<200 200-< 800 ≥ 800 Ure (mmol/L ) < 7,5 7,5-<11 11-< 18 > 18 > 18 Creatinin

(mmol/L) 96-<106 106-<159 159-<318 318-< 636 ≥ 636

Một số tác dụng phụ thường gặp khác:

Nuốt đau, có thể cần tê tại chỗ, giảm đau không gây ngủ, có thể cần chế độ ăn mềm

Nuốt đau vừa phải,

có thể cần giảm đau gây ngủ, chế độ ăn tinh và có dịch

Nuốt đau nặng kèm theo mất nước hoặc sút cân (>15% so với trước điều trị)

đòi hỏi phải ăn bằng sonde, truyền dịch hoặc tăng cường nuôi dưỡng

Tắc hoàn toàn hoặc loét chảy máu hoặc thủng dò

Da

Không tổn thương

Ban đỏ mờ hoặc nhạt, rụng lông, tróc vảy khô

Ban đỏ rõ, da tróc vảy ướt rải rác, phù thũng vừa phải

Tróc vảy ướt liền kề chỗ nếp gấp, phù thũng thành hốc

Loét, chảy máu, hoại tử

Thời gian nằm tại giường >

50% lúc thức

Bờt động tại giường, không

tự chăm sóc bản thân

được

Viêm phổi

tia xạ Không

Biểu hiện trên X quang ngực nhưng chưa có triệu chứng hoặc có nhưng không cần Steroid

Biểu hiện trên X quang ngực và cần Steroid

Biểu hiện trên phim Xquang ngực và cần thở oxy

Biểu hiện trên phim X quang ngực và cần hô hấp hỗ trợ bằng máy

Nặng, hệ thống, cần nhập viện và dùng kháng sinh

đường tĩnh mạch

Sốc nhiễm khuẩn

1.2.5.4.Đánh giá thời gian sống thêm theo WHO

+ Thời gian sống thêm toàn bộ ( OS – Overvival Survival ): tính từ khi vào

nghiên cứu tới khi tới khi tử vong bất kỳ nhân gì, kết thúc nghiên cứu, mất tin

+ Thời gian sống thêm không bệnh ( DFS – Disease Free Survival ) áp dụng cho bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn Tính từ khi đáp ứng hoàn toàn đến khi tái phát, kết thúc nghiên cứu, mất tin

1.3 Thu thập và sử lý số liệu

1.3.1 Thu thập số liệu:

Thu thập số liệu theo một bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa trên bệnh án

điệu trị và trực tiếp thăm khám bệnh nhân, ghi nhận các kết quả xét nghiệm và theo dõi điều trị Đối với thu thập số liệu về thời gian sống thêm, thông qua các lần tái khám định kỳ, qua gọi điện thoại, viết thư và trực tiếp gặp gỡ phỏng vấn bệnh nhân và người nhà bệnh nhân và có phiếu theo dõi

- Thời gian sống thêm, được ước lương theo phương pháp Kaplan- Meier

1.4 Các tiêu chuẩn đạo đức trong nghiên cứu

- Phương pháp hóa xạ tri đồng thời đã được thử nghiệm, áp dụng thành công ở nước ngoài

- Bệnh nhân đồng ý tự nguyện cam kết

- Bệnh nhân có quyền được rút khỏi nghiên cứu

- Bệnh nhân có quyền lợi được chăm sóc, điều trị khi xảy ra tai biến

- Bệnh viên K là bệnh viên ung thư đầu nghành của cả nước, với đội ngũ thầy thuốc có chuyên môn cao, giàu kinh nghiệm cùng với hệ thống trang thiết bị

đồng bộ, tiên tiến như máy xạ trị gia tốc, máy chụp IMR, CT Scan

Kết quả nghiên cứu

Tổng 50 100%

Biểu đồ 2.1 Phân bố ung th− theo tuổi

Nhận xét:

- Tuổi mắc bệnh thấp nhất: 28 tuổi

- Tuổi mắc bệnh cao nhất: 71 tuổi

- Tuổi mắc bệnh trung bình: 55,2 tuổi

- Nhóm tuổi gặp nhiều nhất là 51-60, chiếm 52%

- Nhóm tuổi ≥ 40 chiếm 92%

2.1.2 Giới

Bảng 2.2 Phân bố bệnh nhân theo giới

Nam 40 80

Nữ 10 20

Tổng 50 100%

Biểu đồ 2.2 Phân bố ung th− theo giới

Nhận xét: Tỉ lệ nam/nữ là: 4/1

2.1.3 Hội chứng, triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán

Bảng 2.3 Hội chứng, triệu chứng lâm sàng

Hội chứng, triệu chứng Số bệnh nhân Tỉ lệ (%)

Ho kéo dài 36 72%

Đau ngực 31 62%

Khạc đờm 26 52%

Khó thở 18 36%

Khái huyết 19 38%

Khàn tiếng 7 14%

Mệt mỏi 10 20%

Chán ăn 23 46%

H/C nhiễm trùng 12 24%

H/C trèn ép TMCT 5 10%

H/C Pancoast-Tobiat 6 12%

H/C Claude-Bernad-Horner 1 2%

H/C đông đặc 5 10%

Nhận xét:

- Tại thời điểm chẩn đoán các bệnh nhân đều có các triệu chứng lâ sàng

- Các triệu chứng của biểu hiện bệnh tại chỗ chiếm tỉ lệ cao; ho kéo dài 72%,

đau ngực 62% khạc đờm 52%

- Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ: khàn tiếng 14%, H/C trèn ép TMCT 10%, H/C Pancoast-Tobiat 12%

2.1.6 Đặc điểm của u nguyên phát

Bảng 2.6 Phân bố bệnh nhân theo kích thước u

Kích thước u Số bệnh nhân Tỉ lệ (%)

Bảng 2.7 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn T

Giai đoạn theo T Số bệnh nhân Tỉ lệ (%)

T1 3 6

T2 21 42

T3 21 42

T4 5 10

Tổng 50 100

Nhận xét:

- Tất cả các trường hợp đều phát hiện u nguyên phát ở phổi

- U ở giai đoạn T2 và T3 chiếm tỉ lệ cao và bằng nhau

- Hầu hết u có kích thước > 3cm (94%)

- Tỉ lệ u > 6cm là 22%

- Có 22 bệnh nhân có hạch ở giai đoạn N2 trong đó 6 bệnh nhân là hạch

trung thất cùng bên, 7 bệnh nhân là hạch dưới cựa khí quản, 9 bệnh nhân

có cả hạch trung thất cùng bênh và hạch dưới cựa khí quản

- Có 28 bệnh nhân có hạch ở giai đoạn N3 trong đó có 12 bệnh nhân có hạch rốn phổi và trung thất đố bên, 14 bệnh nhân có cả hạch thượng đòn cùng bên, 2 bệnh nhâ chỉ có hạch thượng đòn cùng bên

2.1.8 Phân bố giai đoạn theo T và N

Bảng 2.8 Phân bố bệnh nhân theo giai đọa IIIA(N2) và IIIB

Số bệnh nhân Số bệnh nhân Tỉ lệ (%)

Giai đoạn IIIA(N2) 21 42

Giai đoạn IIIB 29 58

Tổng 50 100

Nhận xét:

- Số bệnh nhân ở giai đoạn IIIB chiếm tỉ lệ lớn hơn giai đoạn IIIA(N2), (

58%)

NhËn xÐt:

- Sau ®iÒu trÞ tÊn c«ng, hÇu hÕt c¸c bÖnh nh©n vÉn cã thÓ tr¹ng tèt: PS = 0 hoÆc 1 chiÕm 92%; cã 4 bÖnh nh©n PS = 2 lµ 4 tr−êng hîp bÖnh tiÕn triÓn

di c¨n mµng phæi g©y khã thë vµ di c¨n n·o g©y ®au ®Çu, b¹i nöa ng−êi

- Sau kÕt thóc ®iÒu trÞ , chØ sè thÓ tr¹ng cña bÖnh nh©n gi¶m râ, 18% bÖnh nh©n cã PS = 22, 10% bÖnh nh©n cã PS = 3

2.2.2 §¸p øng sau ®iÒu trÞ tÊn c«ng

B¶ng 2.11 §¸p øng sau ®iÒu trÞ tÊn c«ng

2.2.4 §¸p øng sau hoµn tÊt ®iÒu trÞ theo tuæi

B¶ng 2.13 §¸p øng sau hoµn tÊt ®iÒu trÞ theo tuæi

2.2.5 §¸p øng sau hoµn tÊt ®iÒu trÞ theo giai ®o¹n

B¶ng 2.14 §¸p øng sau hoµn tÊt ®iÒu trÞ theo giai ®o¹n

Nhận xét:

-Tỉ lệ đáp ứng của hai nhóm IIIA(N2) và IIIB tương ứng là 80,9% và 55,2% giảm

theo giai đoạn không có ý nghĩa thống kê với p = 0,058

- Tỉ lệ đáp ứng của hai nhóm N2 và N3 tương ứng là 81,8% và 53,6% giảm theo giai đoạn hạch có ý nghĩa thống kê với p = 0,036

2.3 Một số tác dụng phụ của phương pháp hóa xạ trị đồng thời

2.3.1 Tác dụng phụ trên huyết hoc

Bảng 2.15 Tác dụng phụ trên huyết học

Bạch cầu Bạch cầu

trung tính

Tiểu cầu Hb Tác dụng

2.3.2 Mét sè t¸c dông phô ngoµi hÖ t¹o huyÕt

B¶ng 2.16 Mét sè t¸c dông phô ngoµi hÖ t¹o huyÕt

Viªm thùc qu¶n cÊp

Viªm phæi do tia x¹

Tæn th−¬ng

da

N«n T¸c dông

Nhận xét:

- Tỉ lệ VTQ cấp do tia xạ là 54% trong đó chủ yếu là độ 1 và 2 ( 40%) Không gặp VTQ độ 4

- Có 100% bệnh nhân bị tổn thương da trong đó chử yếu là độ 1 và 2, độ 3 là 6%, không gặp độ 4

- Hiếm găp bệnh nhân bị viêm do tia xạ (8%)

- Mệt mỏi gặp 100% chủ yếu độ 1, 2

- Nôn găp ở 28% bệnh nhân 22% độ 1 và 6% độ 2 Buồn nôn găp ở 66% bệnh nhân chủ yếu là độ 1

- Tổn thương thân gặp 16% (12% độ 1 và 4% độ 2)

- Tổn thương gan 20% ( 18% độ 1 và 4% độ 2)

2.3.3 Tác dụng phụ lớn nhất ở mỗi bệnh nhân

Bảng 2.17 Tác dụng phụ lớn nhất ở mỗi bệnh nhân

- Phương pháp điều trị có tác dụng phụ trên 100% các bệnh nhân

- Trong quá trình điều trị và tính chung cho các tác dụng phụ thì số bệnh nhân chịu tác dụng phụ độ 3 cao nhất chiếm 44% Trong đó hạ bạch cầu và bạch cầu trung tính chiếm 26%

- Tác dụng phụ độ 4 gặp 4% và đều là hạ bạch cầu

10 th¸ng (%)

15 th¸ng (%)

20 th¸ng (%)

P Logrank

Thoi gian song them (thang)

Survival of Data 1:Survival proportions

- Thêi gian sèng thªm trung b×nh cña nhãm IIIA(N2) lµ 18 th¸ng, nhãm IIIB

lµ 14 th¸ng, chung cho c¶ hai nhãm lµ 15 th¸ng

- Sèng thªm toµn bé cña nhãm IIIA(N2) dµi h¬n nhãm IIIB cã ý nghÜa thèng

kª ( p = 0,0004)

Bàn luận

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

3.1.1 Tuổi

Tuổi là một trong những yếu tố nguy cơ mắc UTP quan trọng nhất, vì tuổi

phản ánh quá trình tích lũy thời gian với các yếu tố gây ung thư Người ta thấy tỉ

lệ UTP tăng theo tuổi [54]

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi của các bệnh nhân trong khoảng từ 28- 71 tuổi trung bình là 55,2 nhóm tuổi gặp nhiều nhất là 51- 60 chiếm 52%, nhóm tuổi > 40 là 92% Điều này phù hợp với các báo cáo của nghiên cứu dịch tễ gần đây: tỉ lệ UTP bắt đầu tăng nhiều sau 40 tuổi Tuy nhiên trong nghiên cứu SWOG9019 của Albain KS và cộng sự trên 50 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được, điều trị HXTĐT cho thấy tuổi bệnh nhân trong khoảng 36- 78, tuổi trung bình là 58 [18] Nghiên cứu SWOG9504 của Gandara DR trên

83 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB cho thấy tuổi trong khoảng 34- 80, tuổi trung bình là 60 [53] Như vậy trong nghiên cứu của chúng tôi độ tuổi thấp hơn các nghiên cứu trên Theo chúng tôi sự khác biệt này là do thể trạng chung của người Việt Nam thường không tốt bằng thể trạng ở người cùng độ tuổi ở các nước trên Trong khi sự kết hợp hai phương pháp hóa chát và tia xạ sẽ làm tăng tác dụng phụ, đòi hỏi bệnh nhân phải có thẻ trạng tốt để có khả năng theo đuổi hết liệu trình điều trị Do đó các bệnh nhân nhiều tuổi hơn thường yếu hơn nên không

đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu này

3.1.2 Giới

Trong khi tỉ lệ mắc UTP ở nam giới có xu hướng giảm thì tỉ lệ mắc ở nữ giới lại ngày càng có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây Theo hiệp hội ung thư Mỹ (2004), tử vong do UTP ở nữ đã vượt qua ung thư vú và ung thư

buồng trứng từ năm 1987 với tốc độ nhanh chóng, ( hơn 1,5 lần trong hai thập kỷ qua) Điều này được giải thích là do sự gia tăng tỉ lệ nữ giới hút thuốc lá kể từ sau thế chiến thứ hai [19]

Tại Việt Nam , trước năm 1994, tỉ lệ mắc nam: nữ và khoảng 9:1 hiện nay chỉ còn 4:1 [5] Trong nghiên cứu của chúng tôi tỉ lệ nam: nữ là 4: 1 phù hợp với nghiên cứu dịch tễ học của Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Chấn Hùng và cộng sự

3.1.3 Tình trạng sút cân trước điều trị

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy tình trạng sút cân trong vòng 6 tháng trước

điều trị là một yếu tố tiên lượng xấu Mức đọ sút cân lớn có liên quan đến kết quả

điều trị kém hơn và tiên lượng xấu hơn [47] trong nghiên cứu của chúng tôi tất cả bệnh nhân không sút cân hoặc sút cân ơ múc < 10% trọng lượng cơ thể; trong đó

đa số sút cân ở mức tối thiểu (< 5%.) chiếm 88% Bệnh nhân sút cân nhiều nhất là 8,2% trọng lượng cơ thể Nghiên cứu SWOG9019 của Albain KS trên 50 bệnh nhân UTPKTBN, PS = 0 hoăc 1 với giai đoạn và phương phá điều trị tương tự có

tỉ lệ sút cân < 5% là 57%, 5- 10% là 26%, 10- 20% là 11% và 20% là 6% [17] Như vậy tỉ lệ sút cân tối thiểu của chúng tôi cao hơn ngiên cứu SWOG9019

Sự khác biệt này có thể là do cân nặng và thể trang chung của người Việt Nam thường kém hơn người Mỹ Do đó các bệnh nhân sút cân nhiều thường có chỉ số thể trạng PS >1 nên không được lựa chọn vào nghiên cứu

3.1.4 Chỉ số thể trạng

Chỉ số thể trạng là một trong những tiêu chuẩn quan trọng khi chon lựa bệnh

nhân vào nghiên cứu Các nghiên cứu đều cho thấy HXTĐT làm tăng tác dụng phụ so với xạ trị đơn thuần hay HXTXK, do đó nó được khuyến cáo cho bệnh nhân có thể trạng tốt Các nghiên cứu về HXTĐT cho UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được đều lựa chọn các bênh nhân có chỉ số thể trạng tốt, PS= 0 hoặc 1, một số nghiên cứu chọn cả PS= 2 nhưng với tỉ lệ nhỏ [16],[35] Nghiên cứu của chúng tôi là nghiêu cứu đầu tiên về HXTĐT cho UTPKTBN tại Việt Nam nên đã lựa chon những bệnh nhân có thể trạng tốt, PS= 0 hoặc 1 Trong nghiên

3.1.5 Typ mô bệnh học

Theo Nguyễn Vượng, mặc dù UTPKTBN có nhiều typ mô bệnh học khác nhau, nhưng 80 đến 85% thuộc về 3 typ: UTBM vẩy, UTBM tuyến, UTBM tế bào lớn Trong đó UTBM vảy và UTBM tuyến chiếm tỉ lệ cao nhất [14]

Bảng 3.1 Một số kết quả nghiên cứu của các tác giả Việt Nam

Tác giả Giai đoạn UTBM vảy (%) UTBM tuyến (%)Nguyễn Vượng 1998 26,5 22,3

Bùi Quang Huy 2001- 2006 42,2 46,7

Nguyễn Chi Lăng 2000- 2005 35,5 36,5

Chung tôi 2008-2009 36 42

Các tổng kết gần đây trên tất cả các bệnh nhân phẫu thuật UTP tại trung tâm ung thư M.D Anderson từ năm 1987 đến 1991 cũng cho kết quả UTBM tuyến 49%, UTBM vảy 34- 36% Như vậy kết quả của chúng tôi cũng tương đương với các tác giả trên với UTBM tuyến cao hơn UTBM vẩy [6],[14]

Các nghiên cứu đánh giá các phác đồ tia xạ, hóa chất khác nhau trong

UTPKTBN đã không chứng minh được sự liên quan giữa mô bệnh hoc và kết quả

điều trị Nghiên cứu hồi cứu JCOG0003A của Yuichino O lấy số liệu từ 240 bệnh nhân của 6 nghiên cứu hóa xạ trị kết hợp với các phác đồ khác nhau trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phãu thuật được cho thấy mối lien quan giữa mô bệnh học và kết quả điều trị không có ý nghĩa thống kê với p= 0,696 [59]

3.1.6 Đặc điểm của u, hạch và phân bố theo giai đoạn T, N

Trước khi điều trị tát cả các bệnh nhân đều được chụp CT scan lồng ngực và

việc đánh giá kích thước u, hạch, giai đoạn bệnh dựa trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh Trong nghiên cứu của chúng tôi phần lớn bệnh nhân có kích thước u > 3cm ( 90%), u kích thước > 6cm chiến 22% U ở giai đoạn T2 và T3 chiếm tỉ lệ

nhiều nhất và ngang bằng nhau (42%), 10% u ở giai đoạn T4 Về phân bố giai

đoạn hạch trong nghiên cứu của chúng tôi có 44% N2 và 56% N3

Phân bố theo giai đoạn T và N trong nghiên cứu của chúng tôi có 21 bệnh nhân giai đoạn IIIA(N2) chiếm 42% và 29 bệnh nhân giai đoạn IIIB chiếm 58% Nghiên cứu pha III của Furuse K và cộng sự tiến hành trên 156 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được, điều trị bằng hóa xạ trị đồng thời thìgiai đoạn IIIA(N2) là 56%, giai đoạn IIIB là 44% [33] Nghiên cứu SWOG8805 bằng phương pháp điều trị và giai đoạn bệnh tương tự có tỉ lệ 58% giai đoạn IIIA và 42% giai đoạn IIIB Như vậy tỉ lệ giai đoạn IIIB trong nghiên cứu của chúng tôI cao hơn và tỉ lệ IIIA(N2) thấp hơn hai nghiên cứu trên

3.2 Kết quả điều trị

3.2.1 Chỉ số thể trạng của bệnh nhân sau điều trị

Chỉ số thể trạng của bệnh nhân sau quá trình điều trị phản ánh sự ảnh

hưởng của bệnh, đáp ứng với điều trị, độc tính của phác đồ, sức chịu đựng của bệnh nhân đối với phác đồ đang được áp dụng Phác đồ HXTĐT được xem là phác đồ có hiệu quả hơn xạ trị đơn thuần và HXTXK nhưng tác dụng phụ thì nặng hơn Bệnh nhân được hưởng đồng thời hiệu quả tiêu diệt tế bào ung thư của cả hai phương pháp thì cũng chịu độc tính đồng thơI của cả hai phương pháp đó Ngoài ra hóa chất khi ding đồng thời sẽ làm tăng độ nhạy cảm của tổ chức với tia xạ nên kết hợp hóa chất với tia xạ sẽ làm tăng hiệu quả điều trị đồng thời cũng làm tăng tác dụng phụ của tai xạ lên tổ choc lành [13]

Trong nghiên cứu của chúng tôi, sau khi điều trị tấn công đa số bệnh nhân vẫn có thể trạng tốt ( PS = 0 hoặc 1) chiếm 96%; trong đó tỉ lệ PS = 0 chiếm 32%

Đó là do ngay từ đầu các bệnh nhân đều được lựa chọn có thể trạng tốt, sau điều trị tấn công một số bệnh nhân có đáp ứng, các triệu chứng cơ năng như ho, đau ngực, khó thở giảm rõ rệt Trong khi đó các tác dụng phụ như viêm thực quản, viêm da, nôn, mệt mỏi…mới xuất hiện và đa số ở mức độ nhẹ hoăc vừa, chưa ảnh

hưởng nhiều tới thể trạng bệnh nhân Có 4 trường hợp PS = 2 là các trường hợp bệnh tiến triển di căn não và di căn màng phổi gây tràn dịch màng phổi ác tính Khi gần kết thúc tia xạ và đã điều trị được 3 hoặc 4 đợt hóa chất EP thì đa số bệnh nhân có thể trạng giảm Hay gặp nhất là tình trạng mệt mỏi, ăn kém và nôn Tất cả các bệnh nhân đều được chăm sóc bằng truyền dịch, các thuốc giải độc và nâng cao thể trạng Tuy nhiên khi kết thúc điều trị thể trạng của bệnh nhân vẫn giảm rõ Tỉ lệ PS =2 và 3 chiếm 18% và 10%; đó là một số bệnh nhân tiến triển các triệu chứng cơ năng tăng lên (ho, khó thở, đau ngực) hay bệnh nhân bị tác dụng phụ nặng như mệt mỏi, viêm thực quản, viêm phổi, thiếu máu, giảm bạch cầu nặng Trong số 72% bệnh nhân con lại có thể trạng tốt, tỉ lệ PS = 0 giảm suống còn 16% Không có bệnh nhân nào phải dừng điệu trị do tác dụng phụ quá nặng

3.2.2 Đáp ứng sau điều trị tấn công

Các bệnh nhân sau điều trị tấn công 45Gy và 2 chu kỳ hóa chất EP được

đánh giá lại toàn bộ dựa trên các triệu chứng lâm sàng, CT scan lồng ngưc, siêu

âm ổ bong, choc năng hô hấp Nếu có dấu hiệu nghi ngờ di căn thì được chụp CT hoăc MRI não, xạ hình xương, CT scan ổ bụng Kết quả là 31 bệnh nhân đáp ứng một phần chiếm 62%, không có trường hợp nào đáp ứng hoàn toàn Có 15 trường hợp bệnh giữ nguyên chiếm 30% và có 4 bệnh nhân tiến triển chiếm 8% Trong nghiên cứu SWOG8805 trên 125 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được trông đó giai đoạn IIIB chiếm 40%, giai đoạn IIIA(N2) chiếm 60% Các bệnh nhân này được điều trị bằng HXTĐT với phác đồ hóa chất, liều xạ và liệu trình tương tự chúng tôi Kết quả sau điều trị tấn công đáp ứng hoàn toàn 1,6%, đáp ứng một phần 57,6%, bệnh giữ nguyên 29,6%, bệnh tiến triển là 8% và 1,6% chết liên quan đến điều trị, 1,6% chết không liên quan đến điều trị [18] Như vậy đáp ứng toàn bộ của nghiên cứu này là 59,2% thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Có

một bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn và một tỉ lệ nhỏ bệnh nhân tử vong liên quan

đến điều trị nhưng không gặp trong nghiên cứu của chúng tôi

Đánh giá điều trị tấn công trước phẫu thuật bằng hóa xạ trị đồng thời 45Gy và

2 chu kỳ EP cho 75 bệnh nhân giai đoạn IIIB và IIIA(N2), Rush VW và cộng sự báo cáo: đáp ứng toàn bộ là 62,7%, bệnh giữ nguyên là 28% và 9,3% bệnh tiến triển Tỉ lệ đáp ứng của chúng tôi xấp xỉ bằng nghiên cứu này [53]

Nghiên cứu cứu của Grunenwald DH trên 40 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB được điều trị bằng hóa xạ trị trước phẫu thuật Phác đồ điều trị gồm 2 chu kỳ Cisplatin ( 100mg, ngày 1), 5FU ( 1000mg/m2, ngày 1-3) và Vinblastin ( 4mg/m2, ngày 1),cùng với tia xạ u nguyên phát và hạch vùng 42Gy Sau điều trị,

đáp ứng toàn bộ là 73%, trong đó đáp ứng hoàn toàn là 5% Các bệnh nhân có đáp ứng được phẫu thuật Kết quả cho thấy phẫu thuật chỉ có lợi cho giai đoạn IIIB không có hạch trung thất (N0, N1) [37] Tỉ lệ đáp ứng của nghiên cứu này cao hơn nghiên cứu của chung tôi tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê ( p> 0,05), có thể do cỡ mẫu của cả hai nghiên cứu đều chưa đủ lớn Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng với UTPKTBN giai đoạn IIIB với hạch N2 hoặc N3 thì phẫu thuật không có lợi bằng HXTĐT

3.2.3 Đáp ứng sau kết thúc điều trị

Sau điều trị tấn công có 4 bệnh nhân tiến triển được điều trị theo phương

pháp thích hợp, 46 bệnh nhân còn lại tiếp tục điều trị hoàn tất phác đồ Kết thúc

điều trị có 7 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn (14%), 26 bệnh nhân đáp ứng một phần (52%), bệnh giữ nguyên là 9 bệnh nhân (18%), và có thêm 4 bệnh nhân tiến triển, đưa tổng số bệnh nhân tiến triển là 16% Như vậy đáp ứng toàn bộ là 66% Đánh giá 41 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được, điều trị HXTĐT phác đồ Cisplatin 50mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1 và 8, Etoposide 100mg/m2 uống ngày 1-5 và ngày 8-12, chu kỳ 28 ngày, tổng cộng 2 chu kỳ Chang WP báo cáo tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh giữ nguyên,

bệnh tiến triển tương ứng là 14,6%, 48.8%, 24,4% và 12,2% [25] Đáp ứng toàn

bộ của nghiên cứu này là 63,4% thấp hơn nghiên cứu của chung tôi có thể là do trong nghiên cứu này tổng liều hóa chất (2 chu kỳ) ít hơn nghiên cứu của chúng tôi (4 chu kỳ), tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê ( p> 0,05)

Park J và cộng sự nghiên cứu 54 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được, điều trị HXTĐT 2 đợt EP và tia xạ tiêu chuẩn 63Gy, sau đó củng cố thêm 4 đợt EP nữa Kết quả : đáp ứng hoàn toàn 22%, đáp ứng một phần 60% [49] Như vậy đáp ứng toàn bộ là 82%, cao hơn nghiên cứu của chúng tôi

Có thể là do trong nghiên cứu này tổng liều hóa chất là 6 chu kỳ, trong khi đó của chung tôI là 4 chu kỳ, nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p = 0,054) Như vậy sau khi kết thúc điều trị, tiếp tuc điều tri hóa chất bổ trợ cũng là một hướng cần nghiên cứu thêm

Đã có nhiều nghiên cứu nhằm tìm ra phác đồ hóa chất tốt nhất trông việc phối hợp với tia xạ điều trị UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được nhưng

đều không chứng minh được phác đồ nào vượt trội hơn hẳn Trong khi đó các thử nghiệm kết hợp HXT với liều, phân liều tia xạ khác nhau đã cho they việc tăng liều xạ hay xạ trị phân liều cao đều không làm tăng hiệu quả điều trío với xạ trị phân liều chuẩn [59] Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã cho thấy HXTĐT tốt hơn HXTXK Một nghiên cứu pha III tại Nhật Bản của Furuse và cộng sự trên 320 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được so sánh HXTĐT và HXTXK Hóa chất sử dụng là MVP gồm có Cisplatin 80mg/m2 ngày 1, Mitomycin 8mg/m2 ngày 1, 8; Vindesine 3mg/m2 ngày 1, 8, chu kỳ 28 ngày, 2 chu kỳ Trong nhóm HXTĐT, xạ tri 56Gy bắt đầu ngày thứ 2 của phác đồ MVP với tổng liều 56Gy theo phương pháp truyền thống Trong nhóm HXTXK, xạ trị bắt đầu sau khi hoàn thành MVP cũng với tổng liều 56Gy Hai nhóm hoàn toàn cân đối về các yếu tố tiên lượng chuẩn Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ ở nhóm HXTĐT cao hơn nhóm HXTXK ( 84% so với 64%) với p= 0,0002 [33]