Nghiên cứu áp dụng phác đồ hóa xạ phối hợp đồng thời điều trị ung thư vòm mũi họng tái phát tại chỗ tại vùng

Tái phát là một trong những thất bại sau điều trị các bệnh ung thư, bao gồm cả ung thư vòm mũi họng (UTVMH). ở Việt Nam, UTVMH là căn bệnh phổ biến đứng hàng thứ 5 trong các loại bệnh ung thư thường gặp nhất và đứng hàng đầu trong các ung thư vùng đầu cổ 3, 13, 14 ,22, 28, 30, 89. Đây là một trong những loại bệnh ung thư nhạy cảm với điều trị bằng tia phóng xạ (xạ trị) nhưng tỷ lệ tái phát tại chỗ tại vùng còn cao. Nguyên nhân chủ yếu là do hầu hết bệnh nhân UTVMH đã ở giai đoạn muộn (giai đoạn III, IV) vào thời điểm chẩn đoán 33, 37, 47, 50, 62, 56, 86, 95, 110 128. Theo Nguyễn Hữu Thợi (1995), điều trị UTVMH bằng xạ trị từ ngoài đơn thuần với nguồn xạ Cobalt60 có thể đảm bảo cho 64% bệnh nhân không bị tái phát và 36% sẽ bị tái phát sau điều trị từ 6 tháng đến 10 năm 33. Ngay cả trên thế giới, nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tái phát này thay đổi từ 15% đến 58% sau 5 năm 65,71. Tiên lượng bệnh sẽ rất kém nếu không được điều trị lại, sống thêm 5 năm chỉ đạt dưới 1% 71,140,146. Tuy nhiên, điều trị UTVMH tái phát là một vấn đề nan giải, kết quả còn hạn chế 15,33,127. Nhiều phương pháp điều trị được áp dụng, thông thường nhất vẫn là xạ trị lần 2, bao gồm xạ trị từ ngoài, xạ trị áp sát, hoặc phối hợp cả hai 71,123,127 . Trong phần lớn các trường hợp, tổn thương tái phát thường lan rộng thì điều quan trọng là phải xem xét phối hợp cả xạ trị từ ngoài và xạ trị áp sát, nhằm nâng cao liều xạ tại chỗ lên mức tối đa cho phép đồng thời hạn chế các biến chứng 67,84,103. Ngoài ra, tuỳ theo từng trường hợp cụ thể, các nhà điều trị ung thư có thể chọn áp dụng các phương pháp điều trị khác như phẫu thuật, hoá chất, phối hợp phẫuxạ, hoáxạ v.v . 114, 120, 123, 127, 144, 145. Ngoại trừ phẫu thuật là phương pháp can thiệp quá nặng nề đối với bệnh nhân, hiện nay các phác đồ phối hợp hóa xạ trị đang được lựa chọn để điều trị ung thư vòm mũi họng tiên phát cũng như tái phát. Có thể áp dụng hoá chất bổ trợ, tân bổ trợ hoặc hóa xạ trị phối hợp đồng thời. Một số công trình nghiên cứu cho thấy phác đồ hoá xạ trị phối hợp có thể giúp tăng cường kiểm soát tại chỗ, ngăn ngừa di căn xa, và cải thiện sống thêm. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đánh giá kết quả điều trị đã đề cập đến các yếu tố tiên lượng bệnh liên quan đến tỷ lệ kiểm soát tại chỗtại vùng, tỷ lệ sống thêm, tình trạng di căn xa . Các yếu tố này bao gồm tuổi, giới, chủng tộc, mô bệnh học, thời gian tái phát, mức độ tái phát, phương pháp điều trị, tổng liều xạ v.v . Tuy nhiên, chỉ một số các mối liên quan này là có ý nghĩa thống kê 65, 71. Hầu hết các nghiên cứu cũng quan tâm đến vấn đề biến chứng sau điều trị do phải phối hợp nhiều phương pháp điều trị cho bệnh nhân, và liều xạ tại chỗ nâng cao. Những biến chứng sớm và muộn đều ảnh hưởng đến chất lượng sống của bệnh nhân ở nhiều mức độ khác nhau. Ở Việt Nam, số lượng các nghiên cứu về vấn đề tái phát trong UTVMH còn ít, và thường chỉ dừng lại ở chỗ mô tả đặc điểm, tình hình tái phát mà chưa đi sâu nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị tái phát, tạo cơ sở để triển khai các phác đồ điều trị ngày càng hiệu quả hơn. Đặc biệt chưa có nghiên cứu áp dụng các phác đồ hóa xạ trị phối hợp và đánh giá hiệu quả của chúng trong việc kiểm soát bệnh và cải thiện tình trạng sống thêm. Trước thực tế đó, tôi thực hiện đề tài này nhằm hai mục tiêu: 1. Nghiên cứu đánh giá đặc điểm lâm sàng và hiệu quả phác đồ hoá chất (Cisplatin) và xạ trị phối hợp đồng thời điều trị ung thư vòm mũi họng tái phát tại Bệnh viện Trung ương Huế. 2. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả sống thêm sau điều trị ung thư vòm mũi họng tái phát.

Trường Đại học Y Hμ nội

Phạm Nguyên Tường

Nghiên cứu áp dụng phác đồ hóa - xạ phối hợp

đồng thời điều trị ung thư vòm Mũi họng

tái phát tại chỗ- tại vùng

Chuyên ngành: Ung thư

Mã số: 62.72.23.01

luận án tiến sĩ y học

Người hướng dẫn khoa học:

Giáo sư- Tiến sĩ Nguyễn Bá Đức

Phó giáo sư- Tiến sĩ Nguyễn Duy Thăng

Hμ NộI - 2010

Trang phô b×a

Lêi cam ®oan

1.1.4 §iÒu trÞ ung th− vßm mòi häng 8

1.1.4.1 Vai trß cña x¹ trÞ 8 1.1.4.2 Vai trß cña hãa trÞ 11 1.1.4.3.Vai trß cña phÉu thuËt 14

1.2.2.2 C¸c yÕu tè tiªn l−îng t¸i ph¸t 16 1.2.3.C¸c triÖu chøng l©m sµng vµ cËn l©m sµng 20 1.2.3.1 TriÖu chøng c¬ n¨ng 20

1.2.3.3 Cận lâm sàng 21 1.2.3.3.1 Chẩn đoán hình ảnh 21 1.2.3.3.2 Chẩn đoán mô bệnh học 25 1.2.3.3.3 Chẩn đoán tế bào học 26 1.3 Chẩn đoán Ung thư vòm mũi họng tái phát 26

1.4 Điều trị ung thư vòm mũi họng tái phát 28 1.4.1 Các phương pháp điều trị 28

1.4.1.4 Các phương pháp phối hợp 30 1.4.2 Phác đồ phối hợp hóa-xạ trị đồng thời 31

Chương 2 : Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 42

2.2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 43 2.2.3 Nghiên cứu đặc điểm bệnh nhân 43 2.2.4 Nghiên cứu về điều trị 45 2.2.5 Theo dõi sau điều trị 51 2.2.6 Tìm hiểu một số yếu tố tiên l−ợng 52

3.2.2 Liên quan giữa mức độ đáp ứng với thời gian tái phát 63 3.2.3 Liên quan giữa mức độ đáp ứng với vị trí tái phát 63 3.2.4 Liên quan giữa mức độ đáp ứng với mức độ tái phát 64 3.2.5 Liên quan giữa mức độ đáp ứng với vị trí hạch tái phát 65

3.2.6.1 Độc tính trên hệ tạo huyết 66 3.2.6.2 Độc tính trên gan- thận 66 3.2.6.3 Độc tính trên da, hệ tiêu hóa 67

4.1.5 Mức độ u tái phát - Giai đoạn tái phát 86

4.3 Kết quả điều trị 91

4.3.2 Liên quan giữa mức độ đáp ứng với một số yếu tố tiên l−ợng 92

4.3.2.1 Mức độ đáp ứng theo thời gian tái phát 92

4.4.2 Sống thêm không tiến triển bệnh 101 4.4.3 Phân tích các yếu tố tiên l−ợng 102

4.4.3.2 Sống thêm toàn bộ theo thời gian tái phát 106 4.4.3.3 Sống thêm theo mức độ tái phát 107 4.4.3.4 Sống thêm theo vị trí tái phát 109 4.4.3.5 Sống thêm theo mức độ đáp ứng 110

Các công trình nghiên cứu liên quan đến luận án

Tài liệu tham khảo

Phụ lục

Danh sách bệnh nhân

Lời cảm ơn

Thành quả khiêm tốn này có được không chỉ từ nỗ lực bản thân mà còn nhờ vào sự giúp đỡ lớn lao, chí tình của những người thầy đáng kính

Tôi đặc biệt kính trọng và biết ơn:

Giáo sư-Tiến sĩ Nguyễn Bá Đức, Viện trưởng Viện Nghiên cứu phòng chống ung thư, người thầy trực tiếp giúp đỡ, hướng dẫn cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án, đồng thời bổ sung cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn

và kinh nghiệm trong nghiên cứu khoa học

Phó giáo sư- Tiến sĩ Nguyễn Duy Thăng, người lãnh đạo, người thầy, người anh đã dìu dắt tôi trên bước đường công tác, học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn:

Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học- Trường Đại học Y Hà Nội, Ban Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án này

Phó giáo sư-Tiến sĩ Nguyễn Văn Hiếu, chủ nhiệm Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, Phó Giám đốc Bệnh viện K và các thầy cô, đồng nghiệp thuộc Bộ môn Ung thư đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập

và hoàn thành luận án

Ban Chủ nhiệm và toàn thể cán bộ nhân viên Khoa Ung bướu Bệnh viện Trung ương Huế đã hết lòng chia sẻ trách nhiệm, công việc tạo điều kiện cho tôi hoàn thành chương trình học tập

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến TS Lê Đình Roanh,

TS Phạm Khánh Hòa, TS Ngô Thu Thoa, TS Mai Trọng Khoa,

PGS-TS Nguyễn Đình Phúc, PGS-TS Nguyễn Hữu Thợi… những người thầy, người cô

đã tận tình giúp đỡ, đóng góp nhiều ý kiến, nhận xét quý báu, chỉnh sửa… giúp tôi hoàn thiện luận án

Tôi mang nợ từng cơn đau, nỗi phiền muộn, những mất mát của bệnh nhân và gia đình họ

Xin tạ ơn Ba Mẹ, anh chị em, những người thân… đã hết lòng động viên, mong đợi và cùng tôi chia sẻ vô vàn những khó khăn, vui buồn trong thời gian học tập

Những thao thức ân tình nhất trên từng trang viết, xin dành tặng người

vợ hiền, Hân và các con: Tuyên Hoàng, Duyên An, nguồn cảm hứng vô tận của đời sống tôi

Phạm Nguyên Tường

Lêi cam ®oan

T«i xin cam ®oan ®©y lµ c«ng tr×nh nghiªn cøu cña riªng t«i Nh÷ng sè liÖu, kÕt qu¶ nªu trong luËn ¸n lµ trung thùc vµ ch−a tõng ®−îc ai c«ng bè trong bÊt kú c«ng tr×nh nµo kh¸c T«i xin chÞu hoµn toµn tr¸ch nhiÖm víi lêi cam ®oan cña m×nh

T¸c gi¶ luËn ¸n

Ph¹m Nguyªn Tuêng

Ký hiệu Nội dung Trang

Kết quả điều trị trong nghiên cứu của Kwong và cs

Phân chia giai đoạn bệnh (theo hệ thống phân chia giai đoạn bệnh theo AJCC/UICC năm 1997)

Độc tính trên hệ tạo huyết

Độc tính ngoài hệ tạo huyết (chức năng gan, thận )

Độc tính trên hệ tiêu hóa Biến chứng sớm

Biến chứng muộn Phân bố tuổi Phân bố giới

Lý do vào viện Thời gian tái phát

Vị trí tái phát Mức độ tái phát tại vòm

Đặc điểm hạch cổ tái phát Mức độ u tiên phát

Mức độ hạch tiên phát Giai đoạn bệnh tiên phát

Đặc điểm hình ảnh u vòm tái phát trên phim cắt lớp

vi tính

Đặc điểm mô bệnh học Mức độ đáp ứng

Liên quan giữa mức độ đáp ứng với thời gian tái phát

Liên quan giữa mức độ đáp ứng với vị trí tái phát Liên quan giữa mức độ đáp ứng với mức độ tái phát Liên quan giữa mức độ đáp ứng với vị trí hạch tái phát

Sống thêm không tiến triển bệnh 2-năm theo mức

độ tái phát Sống thêm không tiến triển bệnh 3-năm theo vị trí tái phát

Sống thêm không tiến triển bệnh 2-năm theo mức

độ đáp ứng

Vị trí tái phát qua một số nghiên cứu Phân bố tổn thương tái phát tại vòm theo nghiên cứu của Lee và cs

Mức độ tái phát qua một số nghiên cứu

So sánh các phương pháp đánh giá tổn thương vòm tái phát

So sánh độc tính trên da, niêm mạc, hệ tiêu hóa qua một số nghiên cứu

Sống thêm toàn bộ sau điều trị lại qua một số nghiên cứu

Thời gian sống thêm trung bình qua các nghiên cứu Thời gian tiến triển bệnh trung bình qua một số nghiên cứu

Sống thêm toàn bộ theo một số yếu tố tiên lượng trong nghiên cứu của Fu và cs

Sống thêm toàn bộ và sống thêm không tiến triển bệnh theo một số yếu tố tiên lượng trong nghiên cứu của Didem và cs

Phân tích đơn biến biến chứng muộn sau xạ trị lại trong nghiên cứu của Leung và cs

Biến chứng muộn sau xạ trị lại trong nghiên cứu của Didem và cs

Ký hiệu Nội dung Trang

Sống thêm toàn bộ 3-năm theo tuổi Sống thêm toàn bộ 3-năm theo thời gian tái phát Sống thêm toàn bộ 3-năm theo mức độ tái phát Sống thêm toàn bộ 3-năm theo vị trí tái phát Sống thêm toàn bộ 2-năm theo mức độ đáp ứng Sống thêm không tiến triển bệnh 3-năm theo tuổi Sống thêm không tiến triển bệnh 3-năm theo thời gian tái phát

Sống thêm không tiến triển bệnh 2-năm theo mức

độ tái phát Sống thêm không tiến triển bệnh 3-năm theo vị trí tái phát

Sống thêm không tiến triển bệnh 2-năm theo mức

độ đáp ứng Sống thêm sau xạ-phẫu định vị qua nghiên cứu của Chua và cs

Sống thêm toàn bộ và sống thêm không tiến triển bệnh qua nghiên cứu của Poon và cs

Sống thêm toàn bộ theo tuổi qua nghiên cứu của Didem và cs

Sống thêm toàn bộ theo thời gian tái phát qua nghiên cứu của Didem và cs

Sống thêm không tiến triển bệnh theo mức độ u tái phát qua nghiên cứu của Leung và cs

Sống thêm không tiến triển bệnh theo mức độ u tái phát qua nghiên cứu của Lee và cs

Ký hiệu Nội dung Trang

Cửa vào các trường chiếu bên vào khối u nguyên phát

Cửa vào các trường chiếu trước, trước-sau, và bên Cửa vào các trường chiếu vào hệ hạch cổ thấp Hình ảnh CT-Scan của một bệnh nhân UTVMH T2N0

Xạ trị áp sát với hạt phóng xạ I-125 cho bệnh nhân UTVMH tái phát tại chỗ

Phân bố giới

So sánh hình ảnh trên chụp cắt lớp vi tính trước và sau điều trị

Vai trò của PET/CT trong chẩn đoán hạch lympho vùng cổ của bệnh nhân ung thư vòm mũi họng 2 năm sau điều trị hóa-xạ đồng thời

5

6 8-9

Danh s¸ch bÖnh nh©n

Tuæi STT Hä vµ tªn

Nam N÷

Ngµy vµo viÖn

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

NguyÔn H

Lª Ph

TrÇn S

TrÇn V¨n L

TrÇn V¨n S

Lª ThÞ Kim L

Lª V¨n §

Tr−¬ng TÊn C

Ph¹m V¨n V

NguyÔn TÊn B

Ph¹m Phó Th

TrÇn §×nh S

Bïi H÷u Ph

D−¬ng ThÞ C

TrÇn TiÕn H

TrÇn V¨n T

Vâ V¨n Th

§Æng ThÞ Ng

61

36

47

51

70

53

52

66

47

42

57

36

55

18

53

34

58

59

04/6/2007 26/02/2007 18/5/2007 14/6/2007 10/5/2007 16/02/2006 10/5/2007 01/03/2007 06/9/2006 03/4/2006 05/4/2007 07/6/2006 24/01/2007 01/11/2006 28/3/2007 07/3/2007 27/01/2007 15/3/2007

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

Hoµng ThÞ L

NguyÔn ThÞ Duyªn Th Lª C«ng B

NguyÔn V¨n C

Hoµng V¨n §

NguyÔn Ngäc T

NguyÔn H

Phan V¨n C

Hå V¨n Th

NguyÔn B

Vâ ThÞ Ph

Lª Kh¶ V

Hå ThÞ H

NguyÔn Thanh S

NguyÔn B¸ C

NguyÔn ThÞ Kim H

Hoµng §øc Th

Vâ ThÞ H

NguyÔn ThÞ X

Huúnh Th

Tr−¬ng ThÞ Th Hå ThÞ H

NguyÔn M

§µo ThÞ M

NguyÔn V¨n B

Lª V

55

68

71

33

51

70

32

56

43

52

59

32

34

32

35

72

44

32

74

50

58

59

75

52

42

69

28/6/2006 07/9/2006 11/7/2006 09/8/2006 11/7/2006 28/02/2007 01/8/2007 18/7/2007 10/7/2007 06/8/2007 12/9/2007 17/10/2007 25/3/2007 18/3/2008 11/3/2008 04/3/2008 14/7/2008 16/10/2008 12/9/2008 26/9/2007 01/8/2008 15/9/2008 28/7/2008 02/3/2009 23/3/2009 17/02/2009

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

63

65

66

67

68

69

70

71

72

T« Béi H

Hoµng §øc Q

NguyÔn C«ng Ph

Vâ Quang H

Hå V¨n M

Lª ThÞ T

Vâ ThÞ T

Bïi Quang T

HÖ ThÞ S

Lª K

NguyÔn ThÞ S

TrÇn Th

NguyÔn L

Hoµng Th

Lª Minh Th

NguyÔn H

§ç V¨n H

NguyÔn Thanh S

NguyÔn ThÞ ¢

Phan Th

Lª V¨n T

NguyÔn V¨n Th

NguyÔn Ph

Huúnh Th

NguyÔn V¨n Th

Lª ThÞ Minh Ph

46

25

39

59

31

54

62

58

42

40

67

66

75

41

70

45

54

50

40

69

40

75

51

52

72

35

15/11/2007 22/11/2007 07/01/2008 11/4/2007 02/3/2007 27/3/2007 02/6/2006 13/12/2007 29/10/2007 10/10/2007 22/8/2007 27/6/2007 05/4/2007 05/3/2007 14/8/2007 21/11/2007 07/08/2007 03/4/2007 22/5/2007 14/5/2007 12/12/2007 31/5/2007 09/4/2007 02/5/2007 06/3/2007 06/10/2008

X¸c nhËn cña BÖnh viÖn Trung −¬ng HuÕ X¸c nhËn cña Gi¸o s− h−íng dÉn Phßng KÕ Ho¹ch Tæng Hîp

GS.TS NguyÔn B¸ §øc

Đặt vấn đề

Tái phát là một trong những thất bại sau điều trị các bệnh ung thư, bao gồm cả ung thư vòm mũi họng (UTVMH) ở Việt Nam, UTVMH là căn bệnh phổ biến đứng hàng thứ 5 trong các loại bệnh ung thư thường gặp nhất và

đứng hàng đầu trong các ung thư vùng đầu cổ [3], [13], [14] ,[22], [28], [30], [89] Đây là một trong những loại bệnh ung thư nhạy cảm với điều trị bằng tia phóng xạ (xạ trị) nhưng tỷ lệ tái phát tại chỗ- tại vùng còn cao Nguyên nhân chủ yếu là do hầu hết bệnh nhân UTVMH đã ở giai đoạn muộn (giai đoạn III, IV) vào thời điểm chẩn đoán [33], [37], 47], [50], [62], [56], [86], [95], [110] [128] Theo Nguyễn Hữu Thợi (1995), điều trị UTVMH bằng xạ trị từ ngoài

đơn thuần với nguồn xạ Cobalt-60 có thể đảm bảo cho 64% bệnh nhân không

bị tái phát và 36% sẽ bị tái phát sau điều trị từ 6 tháng đến 10 năm [33] Ngay cả trên thế giới, nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tái phát này thay đổi từ 15%

đến 58% sau 5 năm [65],[71] Tiên lượng bệnh sẽ rất kém nếu không được

điều trị lại, sống thêm 5 năm chỉ đạt dưới 1% [71],[140],[146] Tuy nhiên,

điều trị UTVMH tái phát là một vấn đề nan giải, kết quả còn hạn chế [15],[33],[127] Nhiều phương pháp điều trị được áp dụng, thông thường nhất vẫn là xạ trị lần 2, bao gồm xạ trị từ ngoài, xạ trị áp sát, hoặc phối hợp cả hai [71],[123],[127] Trong phần lớn các trường hợp, tổn thương tái phát thường lan rộng thì điều quan trọng là phải xem xét phối hợp cả xạ trị từ ngoài và xạ trị áp sát, nhằm nâng cao liều xạ tại chỗ lên mức tối đa cho phép đồng thời hạn chế các biến chứng [67],[84],[103] Ngoài ra, tuỳ theo từng trường hợp cụ thể, các nhà điều trị ung thư có thể chọn áp dụng các phương pháp điều trị khác như phẫu thuật, hoá chất, phối hợp phẫu-xạ, hoá-xạ v.v [114], [120], [123], [127], [144], [145]

Ngoại trừ phẫu thuật là phương pháp can thiệp quá nặng nề đối với bệnh nhân, hiện nay các phác đồ phối hợp hóa- xạ trị đang được lựa chọn để điều trị

ung thư vòm mũi họng tiên phát cũng như tái phát Có thể áp dụng hoá chất bổ trợ, tân bổ trợ hoặc hóa- xạ trị phối hợp đồng thời Một số công trình nghiên cứu cho thấy phác đồ hoá- xạ trị phối hợp có thể giúp tăng cường kiểm soát tại chỗ, ngăn ngừa di căn xa, và cải thiện sống thêm

Nhiều nghiên cứu trên thế giới đánh giá kết quả điều trị đã đề cập đến các yếu tố tiên lượng bệnh liên quan đến tỷ lệ kiểm soát tại chỗ-tại vùng, tỷ lệ sống thêm, tình trạng di căn xa Các yếu tố này bao gồm tuổi, giới, chủng tộc, mô bệnh học, thời gian tái phát, mức độ tái phát, phương pháp điều trị, tổng liều xạ v.v Tuy nhiên, chỉ một số các mối liên quan này là có ý nghĩa thống kê [65], [71] Hầu hết các nghiên cứu cũng quan tâm đến vấn đề biến chứng sau điều trị do phải phối hợp nhiều phương pháp điều trị cho bệnh nhân, và liều xạ tại chỗ nâng cao Những biến chứng sớm và muộn đều ảnh hưởng đến chất lượng sống của bệnh nhân ở nhiều mức độ khác nhau

ở Việt Nam, số lượng các nghiên cứu về vấn đề tái phát trong UTVMH còn ít, và thường chỉ dừng lại ở chỗ mô tả đặc điểm, tình hình tái phát mà chưa đi sâu nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị tái phát, tạo cơ sở để triển khai các phác đồ điều trị ngày càng hiệu quả hơn Đặc biệt chưa có nghiên cứu áp dụng các phác đồ hóa- xạ trị phối hợp và đánh giá hiệu quả của chúng trong việc kiểm soát bệnh và cải thiện tình trạng sống thêm

Trước thực tế đó, tôi thực hiện đề tài này nhằm hai mục tiêu:

1 Nghiên cứu đánh giá đặc điểm lâm sàng và hiệu quả phác đồ hoá chất (Cisplatin) và xạ trị phối hợp đồng thời điều trị ung thư vòm mũi họng tái phát tại Bệnh viện Trung ương Huế

2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả sống thêm sau điều trị ung thư vòm mũi họng tái phát

Chương 1 Tổng quan

1.1 UNG THƯ VòM MũI HọNG

1.1.1 Một số đặc điểm dịch tễ học

Ung thư vòm mũi họng (UTVMH) được xem như là bệnh “ung thư Quảng Đông” vì lý do rõ ràng là có một tỷ lệ mắc cao ở những cư dân sống hay có gốc gác từ tỉnh Quảng Đông thuộc đông nam Trung Quốc Tỷ lệ này từ 30-50/100.000 dân, trái ngược với một tỷ lệ thấp hơn nhiều ở các tỉnh miền Bắc Bệnh cũng thường gặp ở những cư dân miền nam Trung Quốc di cư sang Hồng Kông, Singapore, Malaysia và Hoa Kỳ

Theo thống kê từ “Ung thư Năm Châu”, tỷ lệ mắc cao nhất tìm thấy ở Hồng Kông, sau đó là người Trung Quốc ở Singapore và Hoa Kỳ Do phần lớn dân số di cư từ Quảng Đông Trung Quốc, tỷ lệ được báo cáo ở Hồng Kông là 30/100.000 dân đối với nam và 10-15/100.000 dân đối với nữ Tiếp sau là Singapore, tỷ lệ này là 20/100.000 dân (nam) và 8-10/100.000 dân (nữ) Phần lớn người Trung Quốc ở Los Angeles và Vùng Vịnh di cư từ miền nam Trung Quốc, tỷ lệ này cũng tương đối cao

Tỷ lệ mắc ở nhóm trung gian (5-15/100.000 dân) gặp ở những cư dân vùng Đông Nam á, trong đó có Việt Nam Những người này có một mối liên

hệ lâu đời về nhân chủng học, về văn hoá, xã hội với miền nam Trung Quốc Một số nước khác cùng thuộc nhóm này là Eskimo và một số nước ả rập ở Bắc Phi (như Tunisia và Algieri)

Nhóm trung bình (1-5/100.000 dân) gặp ở Thượng Hải, và một số vùng thuộc miền Bắc Trung Quốc [4],[5],[30],[97]

Ung thư vòm mũi họng ở châu  u và châu Phi:

Những thống kê mới nhất của “Ung thư Năm Châu” cho thấy sự phân bố UTVMH ở các nước phương Tây là rất thấp, ngoại trừ một vài sắc dân nằm ở

mức trung gian (5-12/100.000 dân) như người Eskimo ở miền Bắc Canada, Alaska, Greenland Trong số những nhóm dân có tỷ lệ mắc thấp vẫn thấy những trường hợp trội lên, có tỷ lệ cao hơn như ở Zimbabwe-Harare (nơi có phần lớn người châu Âu sinh sống), Kuwait, Israel và Malta

ở châu Âu, (UTVMH < 2/100.000 dân/năm), tỷ lệ mắc ở Nam Âu (Tây

Ban Nha, ý, Pháp…) cao hơn ở Bắc Âu (Thuỵ Điển, Đan Mạch, Phần Lan và Anh) [112]

Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tính trên 100.000 dân của một số ung thư tại một số vùng trên thế giới (nguồn: Viện Nghiên cứu phòng chống ung thư- Việt Nam)

Việt Nam Thỏi lan Singapore Philippines Trung Quốc Mỹ

Tại Việt Nam: Tại Hà Nội, UTVMH đứng hàng thứ 5 ở nam, tỷ lệ mắc chuẩn

theo tuổi là 10,7/100.000 và hàng thứ tám ở nữ, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 5,1/100.000 Tỷ lệ nam/nữ là 1,8/1 [3] Tại thành phố Hồ Chí Minh, UTVMH

đứng hàng thứ bảy ở nam, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 5,1/100.000 dân[14]

Tuổi và giới:

Trong vùng có tần suất mắc cao, tỷ lệ mắc tăng dần lên từ 20 tuổi và đạt

đỉnh cao ở 40-50 tuổi ở vùng có tần suất mắc thấp, tuổi mắc cao hơn, đỉnh cao vào tuổi trên 60 Vùng có tần suất mắc trung gian thường gặp nhiều ở lứa tuổi 10-20

Về giới: nam mắc nhiều hơn nữ, tỷ lệ 2-3/1[7],[30],[32],[71],[97]

1.1.2 Sơ lược giải phẫu - Hệ thống bạch huyết

1.1.2.1 Sơ lược giải phẫu

Hình 1.1 Thiết diện đứng dọc cấu trúc vòm mũi họng

1 Xoang bướm 6 Đốt đội

2 Mảnh nền 7 Mỏm nha C2

3 Tổ chức V.A 8 Loa vòi Eustache

4 Hố Rosenmuller 9 Khẩu cái cứng

5 Giới hạn dưới của vòm 10 Khẩu cái mềm

Vòm mũi họng là một cấu trúc hình hộp rỗng, kích thước trung bình 6x4x2cm, được bao phủ bởi một lớp biểu mô trụ lát tầng chế nhầy

- Phía trước tiếp giáp với hốc mũi qua lỗ mũi sau 2 bên

- Nóc vòm hình thành bởi thân xương bướm, nền xương chẩm, và cung trước của đốt đội Nóc vòm hơi dốc về phía sau, liên tục với thành sau

- Thành sau được tạo bởi 2 đốt sống cổ đầu tiên

- Các thành bên của vòm có loa vòi Eustache, nằm trong gờ vòi tai (phần sau của ống tai trong) Phía sau gờ vòi là ngách hầu, còn gọi là hố Rosenmuller, xuất phát điểm thường gặp nhất của UTVMH

- Mặt dưới vòm là phần trên của khẩu cái mềm [4], [26],[128]

1.1.2.2 Hệ thống bạch huyết

Gồm 3 hệ thống:

- Chuỗi hạch trước-sau hợp giao với đường giữa từ đó dẫn vào một nhóm hạch nhỏ ở nền sọ khoảng giữa thành bên và thành sau hầu, gọi là khoang cận hầu và khoang sau hầu Hạch ở cao nhất của nhóm này là hạch Rouviere Nhóm hạch này nằm gần các đôi dây thần kinh sọ não IX, X, XI, và XII chạy qua khoang cận hầu

- Chuỗi hạch chạy từ vòm đến nhóm cổ sau, nằm sâu, hội lưu với nhóm gai

và nhóm cảnh Nhóm này nằm dưới cơ ức đòn chũm, ngay tại đỉnh chũm Chính điều này tạo nên một đặc trưng của bệnh UTVMH Khi thấy khối hạch lớn ở vùng này, nhà lâm sàng có quyền ưu tiên nghi ngờ là hạch di căn của UTVMH dù chưa có các triệu chứng khác

- Cuối cùng là nhóm hạch nằm dưới cơ nhị thân, theo Lederman, tỷ lệ di căn đến nhóm hạch này cao tương tự như nhóm hai [7],[74],[128]

Hình 1.2 Những chặng di căn hạch cổ trong UTVMH

1.1.3 Tiến triển tự nhiên

Xuất phát điểm của UTVMH phần lớn từ thành bên của vòm, gần hố Rosenmuller, đôi khi là nóc vòm Tổ chức ung thư phát triển theo kiểu xâm lấn hoặc thâm nhiễm Thông thường, những bất thường niêm mạc có thể chỉ phản ánh một phần nhỏ sự lan rộng u Cũng đôi khi niêm mạc hoàn toàn bình thường Trong những trường hợp đó, ung thư tồn tại dạng dưới niêm mạc, lan rộng ra các tổ chức xung quanh, vượt khỏi giới hạn của vòm Hạch cổ trong UTVMH xuất hiện rất sớm Xấp xỉ 90% các bệnh nhân nổi hạch cổ và có đến 60-85% là có hạch cổ ngay từ đầu, 40-50% xuất hiện hạch cổ hai bên Khác với các ung thư vùng khoang miệng và họng miệng, di căn hạch trong UTVMH thường xảy ra sớm ở tam giác sau cổ (hạch Kuttner), sau đó các tế bào sẽ tiếp tục xâm lấn sang các hạch bên cạnh theo kiểu “vết dầu loang” Dòng bạch huyết ở cổ chảy chậm nên khi hạch bị xâm lấn ung thư, các dòng bạch huyết này dễ chảy ngược vì vậy các nhóm hạch dưới hàm, nhóm gai cũng rất dễ bị di căn ung thư Vị trí di căn hạch hiếm gặp hơn là nhóm hạch hầu sau (nhóm Rouviere) Chuỗi hạch dọc thần kinh gai sống, dọc tĩnh mạch cảnh, thượng đòn tiếp nhận bạch huyết từ các vùng khác nên di căn chậm hơn, nếu có tổn thương thì tiên lượng xấu vì nguy cơ di căn xa cao

Một số triệu chứng cơ năng thường gặp là đau tai, ù tai, ngạt tắc mũi một bên, đau đầu một bên Các triệu chứng này phản ánh sự phát triển của khối u

đến tổ chức xung quanh Khối u có thể lan đến khoang cận hầu qua xoang Morgagni, ra hai bên qua loa vòi Eustache Sự thâm nhiễm đến khoang cận hầu có thể dẫn đến xâm lấn xương bướm, mỏm chân bướm hàm, gây khít hàm U phát triển lên trên qua nền sọ gây tổn thương các dây thần kinh sọ, phá huỷ hố sọ giữa, xâm lấn nền xương bướm cho hình ảnh tiêu xương trên phim điện quang Khoảng 5% các bệnh nhân có tổn thương xâm lấn các thành sau hoặc/và thành giữa xoang sàng, xoang hàm

Bất kỳ một sự tiến triển ung thư nào cũng tiềm ẩn một khả năng di căn xa

Di căn xa ít liên quan đến mức độ khối u mà liên quan nhiều đến mức độ di

căn hạch cổ, 25-74% các bệnh nhân có di căn xa tuỳ theo tình trạng hạch cổ Petrovich và CS nghiên cứu trên 193 bệnh nhân, thấy 17% các bệnh nhân có

di căn xa khi hạch N0, trong lúc đó tỷ lệ này là 74% khi hạch N3 Cơ quan thường di căn nhất là xương, tiếp đến là phổi và gan [128]

1.1.4 Điều trị Ung thư vòm mũi họng

- Liều xạ vào hệ hạch cổ từ 50- 70 Gy, tuỳ thuộc các mức độ di căn hạch,

từ N0 đến N3 Liều xạ dự phòng hạch toàn cổ đạt 50 Gy[31], [68], [96], [113], [115], [128], [131], [137], [149]

Sơ đồ trường chiếu bên tại Viện Xạ trị Mallinckrot

A

Hình1.3: Các trường chiếu vào vòm

A: Đường cách dòng phía trên chỉ định cho các trường hợp có hoặc nghi ngờ

có xâm lấn xoang bướm

B: Phim mô phỏng cho thấy các giới hạn của trường chiếu cao- bên chiếu xạ vào vòm, các cấu trúc lân cận và hệ hạch cổ cao

C: Phim định vị trường chiếu bên cho thấy che chắn phần sau khoang miệng

Một số hình ảnh các trường chiếu xạ trong UTVMH áp dụng tại Trung tâm ung thư Anderson- Hoa Kỳ

A B

H×nh 1.4 Cöa vµo c¸c tr−êng chiÕu bªn vµo khèi u nguyªn ph¸t

A: Tr−êng chiÕu cho khèi u T1, T2

B: Tr−êng chiÕu cho khèi u T3, T4 Giíi h¹n trªn (B) cao h¬n giíi h¹n trªn (A) tõ 1-2cm

Tr−êng chiÕu vµo u nguyªn ph¸t bao gåm c¶ phÇn cæ cao víi nhãm h¹ch hÇu sau, h¹ch cæ cao, cæ sau, x−¬ng mãng

H×nh 1.5 Cöa vµo c¸c tr−êng chiÕu tr−íc, tr−íc-sau, vµ bªn

A: Hai tr−êng chiÕu tr−íc

B: Ba tr−êng chiÕu vµo vßm Tr−êng chiÕu tr−íc bao gåm c¶ hèc m¾t tr¸i, xoang sµng, cöa mòi sau

Hình 1.6 Cửa vào các trường chiếu vào hệ hạch cổ thấp

- Số lượng, kích thước các trường chiếu phải được tính toán kỹ, nhằm mục

đích phân bố liều xạ tốt nhất vào thể tích bia, giảm thiểu liều xạ cho mô lành xung quanh [19], [20], [23], [34], [43]

- Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh hiện đại như chụp cắt lớp vi tính Scan), chụp cộng hưởng từ hạt nhân (MRI) không những đóng vai trò quan trọng trong đánh giá mức độ lan rộng của tổn thương, mà còn làm cơ sở để lập

(CT-kế hoạch điều trị, nhằm làm tăng kiểm soát tại chỗ, cải thiện sống thêm

- Với những ích lợi do kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới đem lại, việc lập

kế hoạch xạ trị theo không gian 3 chiều (3D-CRT), xạ trị điều biến cường độ (IMRT), xạ trị theo dưới hướng dẫn hình ảnh (IGRT) có ý nghĩa sống còn, giúp tập trung liều xạ tối đa vào thể tích khối u, giảm liều mô lành [48], [51], [78], [81], [118], [142]

-Máy xạ gia tốc với hệ thống chuẩn trực (collimateur) đa lá có thể giúp tự

động hoá, dễ dàng chỉnh sửa trong quá trình điều trị

1.1.4.2 Vai trò của hóa trị

Ung thư vòm mũi họng, đặc biệt là thể không biệt hóa (UCNT) được

xem là loại ung thư nhạy cảm không chỉ với xạ trị mà còn cả với hóa trị, cả

loại tiên phát tiến triển tại chỗ-tại vùng cũng như loại tái phát hay di căn[8], [40], [70] Mặc dù tỷ lệ kiểm soát tại chỗ và tỷ lệ sống thêm đạt rất cao đối với các UTVMH (thể không biệt hóa) giai đoạn T1, T2, N0, N1 sau xạ trị đơn thuần, thế nhưng với các tổn thương giai đoạn muộn thì tỷ lệ sống thêm 5-năm rất kém, chỉ từ 10%- 40%[128] Do nguy cơ di căn xa cao, người ta tính đến khả năng hóa trị như là phương pháp điều trị ban đầu, cho dù thoạt tiên nó chỉ mang tính chất điều trị triệu chứng Nhiều nghiên cứu hồi cứu cho thấy một tỷ

lệ đáp ứng chung cao, trong đó có một tỷ lệ đáng kể đáp ứng hoàn toàn Mặc

dù chưa có thử nghiệm lâm sàng nào khẳng định hiệu quả vượt trội của phác

đồ hóa trị trên nền tảng cisplatin, nhưng rõ ràng là những phác đồ không có cisplatin thì cho kết quả nghèo nàn Thậm chí nhiều nghiên cứu còn cho thấy ngay cả với những trường hợp UTVMH di căn, tỷ lệ chữa khỏi bệnh cũng như sống thêm không bệnh đạt cao với những phác đồ hóa trị trên nền tảng cisplatin và/hoặc anthracyline Một nghiên cứu thực hiện tại viện Gustave Roussy (Pháp) trên 20 BN UTVMH di căn, cho thấy đạt được sống thêm không bệnh dài lâu (từ 42-208 tháng) Trong số này có 15 BN di căn xương đã

đạt lui bệnh hoàn toàn sau hóa trị và xạ trị Nhiều thử nghiệm lâm sàng khác cũng được thực hiện tại viện Gustave Roussy từ năm 1986 đến 1996 về hiệu quả của các phác đồ hóa trị bao gồm 5 FU, Bleomycin, Epirubicin và Cisplatin

đã cho thấy đạt được tỷ lệ đáp ứng chung từ 46-75% trong số 160 BN UTVMH tái phát hoặc di căn Kết quả này đã khuyến khích xu hướng hóa trị tân bổ trợ cho UTVMH trong các nghiên cứu pha II Mục đích của các nghiên cứu này là làm tăng khả năng kiểm soát di căn vi thể cũng như cải thiện kiểm

soát tại chỗ bằng cách thu nhỏ khối u dọn đường cho xạ trị [62]

Từ đó, nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả của hóa trị gây đáp ứng (hóa trị tân bổ trợ), hóa trị bổ trợ, hay hóa- xạ phối hợp đồng thời trong điều trị UTVMH Mục đích căn bản của phối hợp hóa trị và xạ trị chính là làm tăng kiểm soát ung thư tại chỗ-tại vùng, ngăn

chặn di căn xa và cải thiện sống thêm [9], [11], [40], [42], [45], [59], [61], [77],[87],[113], [138]

• 2/3 trường hợp đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng được xác định đáp ứng hoàn toàn về mô bệnh học và những trường hợp này có thời gian sống thêm tốt hơn

• Độ đáp ứng với hóa trị có ý nghĩa dự đoán đáp ứng với xạ trị tiếp theo

• Hóa trị tân bổ trợ không làm tăng biến chứng của xạ trị tiếp theo

Hóa trị tân bổ trợ không làm tăng thời gian sống thêm so với xạ trị đơn thuần nhưng làm tăng tỷ lệ bảo tồn cơ quan và chất lượng sống của bệnh nhân [7], [8], [10], [41]

Hóa- xạ trị đồng thời

Hóa- xạ trị đồng thời là phương pháp điều trị trong đó người bệnh cùng lúc nhận 2 kỹ thuật điều trị: hóa trị và xạ trị Mục đích chính của phác đồ là làm tăng tính nhạy cảm của tế bào và tổ chức ung thư với tia bức xạ đồng thời tiêu diệt những tế bào ung thư đã di căn vi thể

Ưu điểm của phương pháp này là đạt được tỷ lệ kiểm soát tại chỗ khá tốt, rút ngắn được thời gian điều trị, khắc phục những hạn chế của phác đồ

điều trị tân bổ trợ Tuy nhiên để thực hiện được phác đồ, đòi hỏi người bệnh phải có một thể lực tương đối tốt bởi vì cùng lúc họ phải chịu 2 tác dụng phụ của xạ trị và hóa trị [7], [52], [141]

Hóa trị bổ trợ

Cơ sở của hóa trị bổ trợ: hóa trị bổ trợ được dùng sau khi BN đã được

điều trị ổn định tại chỗ- tại vùng Mục tiêu của hóa trị bổ trợ là nhằm giảm tỷ

lệ thất bại do di căn xa và phần nào giảm tái phát tại chỗ- tại vùng

Phương thức này có một số lợi điểm so với hóa trị tân bổ trợ: (1) phương pháp điều trị chủ yếu, quyết định (xạ trị) không bị trì hoãn, (2) ranh giới tổn thương không bị thay đổi do đáp ứng hóa trị giúp dễ xác định lằn mức an toàn, (3) giảm bớt tỷ lệ BN bỏ điều trị vì không còn triệu chứng lâm sàng sau hóa trị tân bổ trợ

Hóa trị bổ trợ có vai trò trong nhóm BN có nguy cơ cao tái phát tại chỗ- tại vùng hay di căn xa, như có mức độ xâm lấn rộng, có hai hoặc nhiều hơn hạch vùng bị xâm lấn, hay tổn thương xâm lấn ra ngoài vỏ hạch Một số công trình cho thấy hóa trị bổ trợ có thể làm giảm nguy cơ di căn xa nhưng chưa cho thấy hiệu quả cải thiện thời gian sống thêm có lẽ vì chưa có những công

trình quy tụ đủ số lượng lớn những bệnh nhân có nguy cơ cao này [49], [133]

1.1.4.3 Vai trò của phẫu thuật

Phẫu thuật có vai trò rất hạn chế trong điều trị UTVMH do khối u vòm mũi họng là tổ chức nằm sâu dưới nền sọ, liền kề với rất nhiều cơ quan quan trọng của cơ thể nên gây nhiều tai biến khi phẫu thuật Hơn thế đây là phẫu thuật lớn, rất khó và sau phẫu thuật lấy u, người bệnh còn phải chịu từ 1-3 lần phẫu thuật tạo hình mặt, vì vậy chỉ ở những trung tâm chuyên khoa lớn mới thực hiện được những phẫu thuật triệt để bệnh ung thư vòm Chỉ định chủ yếu của phẫu thuật cho UTVMH là những trường hợp lấy hạch cổ chẩn đoán hoặc lấy hạch còn tồn tại hay tái phát sau xạ trị Phẫu thuật trong những trường hợp này nhằm tránh làm xơ hóa, hoại tử vùng cổ do phải chịu một liều xạ quá cao

1.2 ung thư vòm mũi họng táI phát

1.2.1 Khái niệm tái phát

Tái phát là một trong những đặc điểm quan trọng và cơ bản của bệnh ung thư Một ung thư đã được phá huỷ hoàn toàn bằng các phương pháp điều trị (phẫu thuật, xạ trị, hoá chất…) được coi là tái phát khi xuất hiện lại sau đó

U tái phát: từ để chỉ những ung thư xuất hiện hiển nhiên trở lại trên lâm sàng hoặc mô bệnh học sau khi bệnh nhân đã kết thúc điều trị [33], [35], [83] Cần phân biệt hai khái niệm sau:

- U còn tồn tại: Sau điều trị, các nhà lâm sàng thường sinh thiết vùng tổn

thương, nếu còn tế bào ung thư, chứng tỏ tổn thương ung thư chưa thoái lui hoàn toàn

- Tái phát thật sự: Tổn thương xuất hiện trở lại sau khi được đánh giá lui

Tác giả Wang (1987) lưu ý rằng: bệnh trơ với điều trị thì hiếm khi được chữa khỏi khi xạ trị lại, trong khi đó, nếu tổn thương là tái phát thật sự thì có thể điều trị thành công cho khoảng 50% các BN, với điều kiện tái phát được phát hiện sớm trước 24 tháng và còn ở giai đoạn sớm [50]

Tái phát tại chỗ là tái phát tại vị trí nguyên phát của u

Tái phát tại vùng là tái phát tại vị trí hạch vùng

1.2.2 Tái phát trong UTVMH

Một nhận định từ nghiên cứu của Fu và cs cho thấy sống thêm 5 năm sau xạ trị đơn thuần đạt 36-58%, tuy vậy, tỷ lệ tái phát tại chỗ- tại vùng có thể lên đến 10-30% [71]

Nghiên cứu của Randall, tỷ lệ tái phát là 20-25% các BN, trong đó 70% các BN tái phát tại vòm, và chỉ 30% trong số đó là tái phát khu trú Còn lại là tái phát xâm lấn rộng Khoảng 10% tái phát đi kèm với tổn thương di căn xa [127]

Nghiên cứu của Phạm Kim Khanh và cs (1999) trên 1063 BN UTVMH

được xạ trị tại Bệnh viện K Hà Nội cho thấy, tỷ lệ tái phát lên đến 12% ở giai

đoạn III và 14% đối với giai đoạn IV Tái phát chủ yếu xảy ra trong 2 năm đầu sau điều trị [15]

Nghiên cứu của Nguyễn Hữu Thợi (2000) cho kết luận rằng tỷ lệ tái phát tại chỗ là 10,5% đối với tổn thương T3 và 44,6% đối với tổn thương T4 Nghiên cứu cũng ghi nhận, UTVMH được điều trị bằng xạ ngoài đơn thuần có thể đảm bảo không tái phát sớm cho 95% tổn thương T1, 74% T2, 80% T3 và 23,7% đối với tổn thương T4 [33]

Nghiên cứu của Ngô Thanh Tùng và cs (2000) tiến hành xạ trị chiếu

ngoài cho 243 BN ung thư vòm mũi họng (thể mô bệnh học: ung thư biểu mô không biệt hóa) cho thấy kết quả gần: 98,02% u vòm tan hết sau điều trị trong

khi có một tỷ lệ nhất định hạch vẫn còn tồn tại sau điều trị, cụ thể 14,13% đối với hạch N3, 8,7% đối với N2 và 2,17% đối với N1 Nghiên cứu kết luận, điều trị tại hạch nan giải hơn tại vòm Đồng thời nghiên cứu cũng cho thấy BN phải chịu đựng nhiều biến chứng của điều trị, khô miệng (98,02%), xơ hóa vùng cổ (88,12%), khít hàm (45,54%) [37]

Nghiên cứu của Lê Minh Quang và cs (2005) trên 86 BN ung thư vòm mũi họng được chẩn đoán và xạ trị chiếu ngoài tại Khoa Ung bướu Bệnh viện Việt- Tiệp Hải Phòng cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn rất cao 94%, tuy nhiên 2% BN tái phát tại chỗ và 15% BN tái phát tại vùng [25]

Nghiên cứu của Nguyễn Thanh ái và cs (2006) trên 273 BN được xạ trị triệt căn tại khoa Ung bướu Bệnh viện Trung ương Huế cho thấy, mọi kích thước của u vòm đều đáp ứng tốt với xạ trị, trong đó 100% các tổn thương T1, T2 tan hoàn toàn sau xạ trị 30,9% tổn thương T4 và 34,68% tổn thương T3 còn tồn tại u sau xạ trị Đối với hạch cổ, tỷ lệ hạch còn tồn tại sau xạ trị đối với các giai đoạn N1, N2, N3 lần lượt là 8%, 19,12% và 72,34% [1]

Theo Phạm Nguyên Tường, 60,3% các trường hợp UTVMH tái phát xảy

ra trong 2 năm đầu Tái phát sau 5 năm giảm còn 11,6% [38]

1.2.2.2 Các yếu tố tiên lượng tái phát

Nghiên cứu của Ang và cs., cho thấy:

- Tỷ lệ kiểm soát tại chỗ 5 năm, 10 năm, 20 năm lần lượt là 71%, 66%

và 66% Trong tổng số 100 trường hợp tái phát tại chỗ (vòm), có 17 BN

kèm tái phát tại vùng (hạch), 5 BN kèm di căn xa và 9 BN vừa tái phát tại chỗ- tại vùng vừa di căn xa Phân tích đa biến cho thấy: mức độ khối u (T), mô bệnh học, và mức độ xâm lấn thần kinh trung ương là các yếu tố tiên lượng độc lập [47]

- Tỷ lệ kiểm soát tại hạch vùng 5 năm, 10 năm, 20 năm lần lượt là 84%, 83% và 83% Trong tổng số 51 trường hợp tái phát tại vùng (hạch), có 17 BN kèm tái phát tại chỗ (vòm), 16 BN có di căn xa và 9 BN vừa tái phát tại chỗ- tại vùng vừa có di căn xa Chỉ có 9 BN tái phát tại hạch đơn thuần Phân tích

đa biến cho thấy: giai đoạn hạch (N) và mô bệnh học là các yếu tố tiên lượng

độc lập

Bảng 1.2 Các yếu tố tiên lượng tái phát trong nghiên cứu của Ang và cs

Yếu tố tiên lượng Tỷ lệ tái phát sau 10 năm (%) Mức độ khối u

T1 T2 T3 T4

Mức độ di căn hạch

N0 N1 N2a N2b N2c N3

Ung thư biểu mô không biệt hoá

Ung thư biểu mô vảy

21

46

Mức độ xâm lấn xương và thần kinh

Xâm lấn thần kinh Xâm lấn xương

74

50

Nghiên cứu của Min và cs trên 411 BN UTVMH thuộc miền nam Trung Quốc cho thấy tỷ lệ tái phát tích luỹ sau 5 năm như sau [109]:

Bảng 1.3 Tỷ lệ tái phát tích lũy 5 năm trong nghiên cứu của Min và cs Giai đoạn bệnh Tỷ lệ tái phát tích luỹ 5 năm (%)

T1-2 N0-1 T1-2 N2-3 T3-4 N0-1 T3-4 N2-3

12,2 22,2 42,0 30,7

- Nghiên cứu của Chu và cs cho thấy nếu tăng liều xạ thì tỷ lệ tái phát thấp hơn và sống thêm đạt cao hơn Nếu xạ trị liều dưới 4000 cGy thì tỷ lệ tái phát lên đến 86%, trong khi chỉ là 27% nếu xạ liều trên 6000 cGy Kết quả này tương tự với kết quả nghiên cứu của Mesic và cs., tỷ lệ tái phát tại chỗ là 20%, tại vùng là 13% và di căn xa là 39% nếu liều vào vòm là 6000 cGy đối với tổn thương T1, T2 và 7000 cGy đối với tổn thương T3, T4 Tỷ lệ sống thêm đạt 45% nếu nhận được liều xạ cao và chỉ còn 33% nếu nhận được liều xạ thấp hơn Nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ tái phát tại chỗ giảm có ý nghĩa nếu xạ trị với trường chiếu mở rộng Tỷ lệ tái phát tại hạch (vùng) là 37,5% nếu chỉ xạ vào vòm, còn 17,5% nếu xạ vào vòm và cổ cao, và chỉ còn 14,3% nếu xạ trị vào vòm và toàn cổ Theo thứ tự các trường chiếu đó, tỷ lệ tái phát tại chỗ (vòm) lần lượt là 44%, 36% và 17% Nghiên cứu của Vikram

và cs cũng cho thấy kiểm soát tại chỗ tốt hơn đối với các trường hợp BN nhận được liều xạ từ 6700- 7700 cGy so với những BN nhận liều xạ thấp hơn Riêng đối với những BN có giai đoan hạch là N2, N3, tỷ lệ kiểm soát tại chỗ- tại vùng không cải thiện một cách đáng kể do có đến 60% các BN tiển triển di căn xa [50]

Tác giả Wang báo cáo 60 trường hợp áp dụng xạ trị đa phân liều so sánh với nhóm 58 BN xạ trị đơn phân liều, cho thấy kiểm soát tại chỗ đạt cao hơn ở nhóm BN xạ trị đa phân liều Cụ thể, đối với tổn thương T1 và T2, tỷ lệ kiểm soát tại chỗ 5-năm ở nhóm đa phân liều là 89%, ở nhóm đơn phân liều

là 55% (p=0,002); đối với tổn thương T3 và T4, các tỷ lệ này là 77% và 45% (p=0,02) [140]

Tỷ lệ kiểm soát tại chỗ đạt cao tùy thuộc vào sự đánh giá mức độ xâm lấn của u nguyên phát, việc sử dụng các trường chiếu rộng nhằm bao trùm những vị trí xâm lấn khó xác định hoặc nghi ngờ xâm lấn, và sự phân phát liều cao trên 7000 cGy với kỹ thuật xạ trị thích hợp

Valentini và cs báo cáo tỷ lệ tái phát tại vùng lên đến 75% (trong 80 BN) nếu xạ trị đơn thuần và 44% (trong 26 BN) nếu có nạo vét hạch cổ sau xạ trị Tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt 37% sau xạ đơn thuần, và đạt đến 62% nếu xạ trị và vét hạch cổ, tuy vậy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê Nghiên cứu của Qin và cs trên 1379 BN cho thấy, tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt 53,8% nếu

có xạ dự phòng hạch cổ, chỉ còn 23% nếu không có xạ dự phòng hạch cổ Về chỉ định vét hạch cổ sau xạ trị, rất ít nghiên cứu áp dụng

Mesic và cs phân tích tái phát tại chỗ trên 251 BN tại Trung tâm Ung thư M.D Anderson theo giai đoạn khối u (T), mô bệnh học và các thời gian

điều trị, cho thấy: kiểm soát u tốt hơn đối với các tổn thương T1, T2 với liều

7000 cGy (94%) hơn so với 6000 cGy (76%) Đối với các trường hợp T3, T4, liều xạ cao hay trường chiếu lớn không làm tăng kiểm soát u Trong những trường hợp này, thất bại điều trị liên quan đến mức độ khối u xâm lấn ra trước

đến hốc mũi, xâm lấn xuống hạ họng hay lên trên đáy sọ Về mô bệnh học, tỷ

lệ tái phát tại chỗ là 40% đối với ung thư biểu mô vảy, 10% đối với ung thư biểu mô không biệt hóa Có đến 28/34 BN ung thư biểu mô không biệt hóa tử vong do di căn xa

Nghiên cứu của Petrovich và cs trên 256 BN (trong đó 80% các BN ở giai đoạn IV) cho thấy, tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt 18% Liều xạ chung cho phần lớn BN từ 6000-7000 cGy Tái phát tại chỗ liên quan đến giai đoạn u nguyên phát: 20% đối với tổn thương T1, 32% đối với T2, 54% đối với T3 và 88% đối với T4 Tái phát tại chỗ- tại vùng là nguyên nhân chính của thất bại

điều trị (84%)

Tokars và cs xạ trị đơn thuần cho 96 BN, liều xạ từ 4500-7500 cGy vào

u vòm và hạch cổ Kết quả: Tỷ lệ tái phát phụ thuộc vào giai đoạn bệnh Tỷ lệ tái phát sau 5 năm là 25% đối với T1, 86% đối với T2, 95% đối với T3 và T4 Nghiên cứu của Yan và cs cho thấy, nâng cao liều xạ cũng góp phần cải thiện kết quả điều trị Nghiên cứu chia làm 2 nhóm BN: 92 BN được điều trị với liều 9000-12000 cGy (có thu nhỏ trường chiếu) và 90 BN với liều xạ 7000 cGy Tỷ lệ sống thêm 5 năm cao hơn ở nhóm điều trị liều cao, tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa cũng giảm ở nhóm này Hiệu quả này càng rõ rệt hơn đối với các BN ở giai đoạn T1, T2 Tuy vậy, điều cần lưu ý là nguy cơ bệnh lý tủy sống cũng tăng cao từ 5,5-17,5% do tăng liều xạ

Nghiên cứu của Valentine và cs cho kết luận rằng, đối với những BN ở giai đoạn T3, T4 tỷ lệ tái phát giảm có ý nghĩa nếu được điều trị với liều xạ cao hơn 7000 cGy Không có sự khác biệt đối với những tổn thương T1, T2

được xạ trị với liều từ 6000- 7000 cGy [128]

1.2.3 Các triệu chứng lâm sàng và và dấu hiệu cận lâm sàng

Chẩn đoán UTVMH tái phát nói chung giống như chẩn đoán một UTVMH tiên phát, với các triệu chứng cơ năng, thực thể, kết hợp với các xét nghiệm cận lâm sàng

1.2.3.1 Triệu chứng cơ năng

Xuất hiện trở lại các triệu chứng:

- Đau đầu, đau âm ỉ, không thành cơn, ngày càng tăng Thường gặp trong các tổn thương tái phát có xâm lấn xương hoặc thần kinh

- ù tai, thường một bên, ù tai tiếng trầm như xay thóc hoặc ve kêu, gợi ý tổn thương tái phát vùng loa vòi Eustache hay thành bên vòm

-Nghe kém, hoặc điếc

-Ngạt tắc mũi, đôi khi khịt khạc hay chảy máu mũi, màu lờ lờ như máu cá, thường gặp ở các tổn thương tái phát xâm lấn cửa mũi trước, u hoại tử bề mặt -Nổi hạch cổ ở vị trí cũ và/ hoặc vị trí mới

-Các triệu chứng hoặc hội chứng tổn thương thần kinh sọ não, xảy ra khi tổn thương tái phát xâm lấn các đôi dây thần kinh sọ não, bao gồm các hội chứng khe bướm (liệt dây III, IV, V, VI), đá bướm (liệt dây II, III, IV, V, VI),

lỗ rách sau (liệt dây IX, X, XI), v.v Biểu hiện trên BN như: mắt nhìn mờ, sụp

mi mắt, mắt lác ngoài, tê bì vùng má, lưỡi, màn hầu bị kéo lệch sang một

bên…[7], [21]

1.2.3.2 Triệu chứng thực thể:

Với sự xuất hiện trở lại các triệu chứng cơ năng như trên, các nhà lâm

sàng phải nghĩ ngay đến khả năng tái phát và có các biện pháp thăm khám tại chỗ- tại vùng:

- Soi vòm gián tiếp qua gương: Đây là phương pháp kinh điển nhưng đơn

giản, rẻ tiền giúp có thể phát hiện u vòm tái phát từ đó có chỉ định sinh thiết u làm chẩn đoán mô bệnh học

- Soi vòm trực tiếp bằng ống nội soi cứng hay mềm: Phương pháp này

ngày càng được áp dụng rộng rãi vì tính hiệu quả trong việc đánh giá đại thể tổn thương ở dạng sùi, loét hay thâm nhiễm, cũng như vị trí khối u Qua nội soi, người ta có thể sinh thiết tổn thương chính xác hơn

- Sờ thấy hạch cổ với các tính chất và mức độ của hạch

- Khám thấy các tổn thương thực thể ở mắt, tai, hạ họng, v.v nhằm đánh

giá mức độ xâm lấn của khối u tái phát

1.2.3.3 Cận lâm sàng

1.2.3.3.1 Chẩn đoán hình ảnh

Hình ảnh đóng một vai trò quan trọng trong chẩn đoán cũng như trong

đánh giá sau điều trị BN UTVMH

* Cắt lớp vi tính (CT-Scan) và cộng hưởng từ hạt nhân (MRI)

CT và MRI đều có khả năng phát hiện tổn thương CT có vẻ dễ dàng hơn MRI trong phát hiện sự hoại tử cuả tổ chức hạch nhưng MRI xem ra đáng tin cậy hơn trong trường hợp này MRI có thể chẩn đoán mức độ xâm lấn lan