Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng 41 bệnh nhân mắc tay chân miệng tử vong tại bệnh viện nhi đồng i năm 2011

ĐẶT VẤN ĐỀ Taychânmiệng (TCM) là bệnh truyền nhiễm, lây từ người sang người, dễ gây thành dịch, do các vi rút đường ruột (VRĐR) gây ra.Biểu hiện lâm sàng đặc trưng của bệnh là tổn thương dạng phỏng nước ở các vị trí đặc biệt như niêm mạc miệng, lòng bàn tay, lòng bàn chân 1. Theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, bệnh TCM đang đe dọa tính mạng, sức khỏe trẻ em ở các nước châu Á và có xu hướng trở thành vấn đề sức khỏe toàn cầu 57. Bệnh TCM được ghi nhận ở hầu hết các quốc gia thuộc khu vực Tây Thái Bình Dương với chu kỳ 2 đến 3 năm có một vụ dịch lớn 57. Bệnh TCM thường tự khỏi, tuy nhiên trong những năm gần đây đã có nhiều bệnh nhân TCM tử vong, đặc biệt tăng cao vào năm 2011.Riêng tại Trung Quốc chỉ tính năm 2009 đã có 353 trẻ tử vong, năm 2010 số tử vong tăng lên 876 trẻ, năm 2011 số tử vong 506 trẻ. Nếu chỉ tính riêng số trẻ tử vong trên số trẻ bệnh nặng thì tỷ lệ này là 2,66,2% 57. Những trường hợp tử vong thường xẩy ra trong bệnh cảnh sốt cao, mạch nhanh, tổn thương thần kinh trung ương, suy hô hấp, suy tuần hoàn 3, 12, 57. Tại Việt Nam, dịch bệnh TCM đã xẩy ra liên tiếp trong nhiều năm. Năm 2011 bệnh TCM bùng phát trên toàn quốc với số người mắc và số tử vong cao nhất từ trước tới nay. Bệnh TCM xuất hiện tất cả 63 tỉnh, thành phố vàcả nước ghi nhận 110.897 bệnh nhân, trong đó có 166 bệnh nhân tử vong, số tử vong tăng gấp 6 lần so với năm 2010. Trong số các bệnh nhân tử vong, 76% được xác định do Enterovirus 71 (EV71) 9. Hiện nay, bệnh TCM chưa có thuốc điều trị đặc hiệu, việc điều trị chủ yếu điều trị triệu chứng và biến chứng. Mặt khác các biện pháp vệ sinh và cách ly vẫn chưa khống chế được sự lan tràn của bệnh. Vì vậy, việc theo dõi sát lâm 2 sàng giúp phát hiện sớm các dấu hiệu nặng của bệnh đóng vai trị quan trọng để hạn chế tử vong. Đã có một số nghiên cứu tìm hiểu về vấn đề tử vong do bệnh TCM, nhưng chủ yếu về độc lực vi rút và cơ chế bệnh sinh, các nghiên cứu lâm sàng giúp phát hiện sớm biến chứng còn chưa nhiều. Để góp phần tìm hiểu thêm về đặc điểm lâm sàng tử vong ở bệnh nhân TCM, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng 41 bệnh nhân mắc Tay Chân Miệng tử vong tại bệnh viện Nhi Đồng I năm 2011” với hai mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng của 41 bệnh nhân mắc Tay Chân Miệng tử vong tại bệnh viện Nhi Đồng I. 2. Tìm hiểu các biến chứng hay gặp và các yếu tố ảnh hưởng đến tử vong ở bệnh nhân mắc Tay Chân Miệng tử vong.

Tôi xin chân thành cảm ơn:

TS Nguyễn Văn Kính, Trưởng Bộ môn Truyền Nhiễm Trường Đại học

Y Hà Nội, Giám đốc Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương

TS Tăng Chí Thƣợng, Giám đốc Bệnh viện Nhi Đồng I – thành phố Hồ

Chí Minh

Đã giúp đỡ, đóng góp ý kiến quý báu và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong học tập và trong quá trình làm luận văn này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn:

Ban Giám hiệu, phòng đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội Các Thầy Cô trong Bộ môn Truyền Nhiễm Trường Đại học Y Hà Nội Ban Giám đốc cùng toàn thể cán bộ nhân viên Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương

Phòng Kế hoạch tổng hợp và cán bộ nhân viên Bệnh viện Nhi Đồng I – thành phố Hồ Chí Minh

Đã luôn tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn bố mẹ, gia đình, bạn bè đã luôn động viên, khích lệ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Hà Nội, tháng 11 năm 2012

Lê Thị Họa

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Số liệu trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một nghiên cứu nào khác Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm với lời cam đoan trên

Hà Nội, tháng 11 năm 2012

Người làm luận văn

Lê Thị Họa

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về bệnh TCM 3

1.1.1.Dịch tễ học bệnh TCM 3

1.1.2 Căn nguyên gây bệnh TCM 6

1.2 Đặc điểm bệnh TCM 8

1.2.1 Lâm sàng bệnh TCM 8

1.2.2 Cận lâm sàng bệnh TCM 9

1.2.3 Chẩn đoán xác định và phân loại bệnh TCM 11

1.2.4 Điều trị bệnh TCM 13

1.3 Các biến chứng hay gặp của bệnh TCM 17

1.3.1 Biến chứng thần kinh 17

1.3.2 Biến chứng tim mạch, hô hấp 19

1.4 Các nghiên cứu về bệnh TCM 20

1.4.1 Các nghiên cứu nước ngoài về bệnh TCM 20

1.4.2 Các nghiên cứu trong nước về bệnh TCM 25

1.4.3 Vấn đề còn tồn tại về bệnh TCM 28

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 30

2.3 Phương pháp nghiên cứu 30

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.3.2 Phương pháp tiến hành 30

2.3.3 Các chỉ số nghiên cứu 31

2.3.4 Các kỹ thuật được áp dụng trong nghiên cứu 34

2.3.5 Các tiêu chuẩn đánh giá được áp dụng trong nghiên cứu 35

2.3.6 Thu thập số liệu 37

2.4 Xử lý số liệu 37

2.5 Hạn chế của nghiên cứu 37

CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân TCM tử vong 38

3.1.1 Tác nhân gây bệnh của bệnh nhân TCM tử vong 38

3.1.2 Một số đặc điểm về dịch tễ lâm sàng của bệnh nhân TCM tử vong 39

3.1.3 Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân TCM tử vong 43

3.1.4 Đặc điểm về xét nghiệm của bệnh nhân TCM tử vong 47

3.2 Các biến chứng hay gặp và các yếu tố ảnh hưởng đến tử vong 49

3.2.1 Các biến chứng hay gặp của bệnh nhân TCM tử vong 49

3.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tử vong 55

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 58

4.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân TCM tử vong 58

4.1.1 Đặc điểm dịch tễ lâm sàng bệnh nhân TCM tử vong 58

4.1.2 Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân TCM tử vong 61

4.1.3 Đặc điểm về xét nghiệm của bệnh nhân TCM tử vong 64

4.2 Các biến chứng hay gặp và các yếu tố ảnh hưởng đến tử vong 66

4.2.1 Các biến chứng hay gặp của bệnh nhân TCM tử vong 66

4.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tử vong của bệnh nhân TCM tử vong 73

KẾT LUẬN 76

KIẾN NGHỊ 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ARN: Acide Ribonucleic

ALT: Alanin transaminase

AST: Aspartat transaminase

CA: Coxackie Virus

CK: Creatininkinase

CVP: Áp lực tĩnh mạch trung tâm (Central Venous Pressure)

CRP: Protein C phản ứng (C Reactive Protein)

CRT: Thời gian đổ đầy mao mạch

DNT: Dịch não tủy

EV71: Enterovirus 71

HA: Huyết áp

MRI: Cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging)

PCR: Phản ứng khuyếch đại chuỗi (Polymerase Chain Reaction) RT-PCR: Phản ứng khuyếch đại chuỗi gen sao chép ngược

(Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) TCM: Tay- chân- miệng

VRĐR: Vi rút đường ruột

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Biến chứng bệnh TCM 27

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân TCM tử vong theo lứa tuổi, căn nguyên 39

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân TCM tử vong theo địa dư 40

Bảng 3.3: Thời gian từ khởi phát bệnh đến khi nhập viện 43

Bảng 3.4: Lý do bệnh nhân được gia đình đưa đến viện 44

Bảng 3.5: Các biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân TCM tử vong 44

Bảng 3.6: Mức độ sốt của bệnh nhân TCM tử vong 45

Bảng 3.7: Vị trí mọc ban của bệnh nhân TCM tử vong 46

Bảng 3.8: Đặc điểm xét nghiệm hóa sinh máu ở bệnh nhân TCM tử vong 47

Bảng 3.9: Số lượng bạch cầu máu của bệnh nhân TCM tử vong 48

Bảng 3.10: Số lượng tiểu cầu máu của bệnh nhân TCM tử vong 48

Bảng 3.11: Kết quả định lượng CRP 49

Bảng 3.12: Tần xuất biến chứng của bệnh nhân TCM tử vong 49

Bảng 3.13: Tỷ lệ các loại biến chứng của bệnh nhân TCM tử vong 50

Bảng 3.14: Thời gian xuất hiện biến chứng của bệnh nhân TCM tử vong 51

Bảng 3.15: Các biểu hiện thần kinh của bệnh nhân TCM tử vong 52

Bảng 3.16: Xét nghiệm tế bào, sinh hóa DNT 52

Bảng 3.17: Các biểu hiện hô hấp của bệnh nhân TCM tử vong 53

Bảng 3.18: Kết quả chụp phổi của bệnh nhân TCM tử vong 54

Bảng 3.19: Các biểu hiện tuần hoàn của bệnh nhân TCM tử vong 54

Bảng 3.20: Kết quả siêu âm tim của bệnh nhân TCM tử vong 54

Bảng 3.21: Kết quả xét nghiệm Troponin I của bệnh nhân TCM tử vong 54

Bảng 3.22: Bệnh mạn tính và biến chứng của bệnh nhân TCM tử vong 55

Bảng 3.23: Kết quả xét nghiệm máu khi nhập viện 56

Bảng 3.24: Thời gian khởi phát bệnh đến khi tử vong 57

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ các tác nhân gây bệnh đã xác định 38

Biểu đồ 3.2 Phân bố tử vong theo giới và căn nguyên 40

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân TCM tử vong theo tháng 41

Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân TCM tử vong theo tỉnh thành 42

Biểu đồ 3.5 Tiền sử tiếp xúc với bệnh nhân mắc bệnh TCM 42

Biểu đồ 3.6 Nguồn đưa đến viện 43

Biểu đồ 3.7 Thời gian sốt của bệnh nhân TCM tử vong 45

Biểu đồ 3.8 Tính chất ban TCM 46

Biểu đồ 3.9 Triệu chứng tiêu hóa 47

Biểu đồ 3.10 Tiền sử bệnh tật bản thân 55

Biểu đồ 3.11 Phân độ lâm sàng của bệnh nhân TCM khi nhập viện 56

Biểu đồ 3.12 Tình trạng bội nhiễm khi nằm viện điều trị 57

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc và bộ gen của Enterovirus 71 8 Hình 2.1 Máy RT-PCR Light Cycler Carausel-Basel System 35

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tay-chân-miệng (TCM) là bệnh truyền nhiễm, lây từ người sang người,

dễ gây thành dịch, do các vi rút đường ruột (VRĐR) gây ra.Biểu hiện lâm sàng đặc trưng của bệnh là tổn thương dạng phỏng nước ở các vị trí đặc biệt như niêm mạc miệng, lòng bàn tay, lòng bàn chân [1]

Theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, bệnh TCM đang đe dọa tính mạng, sức khỏe trẻ em ở các nước châu Á và có xu hướng trở thành vấn

đề sức khỏe toàn cầu [57] Bệnh TCM được ghi nhận ở hầu hết các quốc gia thuộc khu vực Tây Thái Bình Dương với chu kỳ 2 đến 3 năm có một vụ dịch lớn [57] Bệnh TCM thường tự khỏi, tuy nhiên trong những năm gần đây đã

có nhiều bệnh nhân TCM tử vong, đặc biệt tăng cao vào năm 2011.Riêng tại Trung Quốc chỉ tính năm 2009 đã có 353 trẻ tử vong, năm 2010 số tử vong

tăng lên 876 trẻ, năm 2011 số tử vong 506 trẻ Nếu chỉ tính riêng số trẻ tử

vong trên số trẻ bệnh nặng thì tỷ lệ này là 2,6-6,2% [57] Những trường hợp

tử vong thường xẩy ra trong bệnh cảnh sốt cao, mạch nhanh, tổn thương thần kinh trung ương, suy hô hấp, suy tuần hoàn [3], [12], [57]

Tại Việt Nam, dịch bệnh TCM đã xẩy ra liên tiếp trong nhiều năm Năm 2011 bệnh TCM bùng phát trên toàn quốc với số người mắc và số tử vong cao nhất từ trước tới nay Bệnh TCM xuất hiện tất cả 63 tỉnh, thành phố vàcả nước ghi nhận 110.897 bệnh nhân, trong đó có 166 bệnh nhân tử vong,

số tử vong tăng gấp 6 lần so với năm 2010 Trong số các bệnh nhân tử vong, 76% được xác định do Enterovirus 71 (EV71) [9]

Hiện nay, bệnh TCM chưa có thuốc điều trị đặc hiệu, việc điều trị chủ yếu điều trị triệu chứng và biến chứng Mặt khác các biện pháp vệ sinh và cách ly vẫn chưa khống chế được sự lan tràn của bệnh Vì vậy, việc theo dõi sát lâm

sàng giúp phát hiện sớm các dấu hiệu nặng của bệnh đóng vai trị quan trọng để hạn chế tử vong Đã có một số nghiên cứu tìm hiểu về vấn đề tử vong do bệnh TCM, nhưng chủ yếu về độc lực vi rút và cơ chế bệnh sinh, các nghiên cứu lâm sàng giúp phát hiện sớm biến chứng còn chưa nhiều Để góp phần tìm hiểu thêm

về đặc điểm lâm sàng tử vong ở bệnh nhân TCM, chúng tôi tiến hành nghiên cứu

đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng 41 bệnh nhân mắc Tay Chân Miệng tử vong tại bệnh viện Nhi Đồng I - năm 2011” với hai mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng của 41 bệnh nhân mắc Tay Chân Miệng tử vong tại bệnh viện Nhi Đồng I

2 Tìm hiểu các biến chứng hay gặp và các yếu tố ảnh hưởng đến

tử vong ở bệnh nhân mắc Tay Chân Miệng tử vong

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

Năm 1969,EV71lần đầu tiên được phân lập tại California ở một trẻ tử vong vì viêm não Năm 1974 trường hợp này đã được thông báo Vào những năm sau đó EV71 cũng được phân lập ra ở nhiều nước như Mỹ,Úc, Thụy Điển, Nhật[56]

Ở các nước Tây Thái Bình Dương, dịch đã được báo cáo ở nhiều nước như Úc, Brunei, Trung Quốc, Nhật Bản, Malaysia, Mongolia, Hàn Quốc, Singapor và Việt Nam Cuối năm 1990 các vụ dịch TCM đã lan rộng ở khu vực Châu Á Thái Bình Dương với một tỷ lệ lớn có biểu hiện bệnh lý thần kinh và tim mạch[57] Những năm gần đây dịch TCM được ghi nhận ở nhiều nước khác nhau và tỷ lệ mắc TCM tăng dần theo từng năm Năm 2000 có 3.790 trường hợp mắc và tăng lên 16.228 vào năm 2002 Tại Trung Quốc, so sánh 5 tháng đầu năm 2007 và 2008 thấy số mắc và tử vong tăng rõ rệt, năm

2007 có 1.149 trẻ bệnh được báo cáo, đến năm 2008có 61.459 ca được báo cáo, trong đó 36 ca tử vong[56]

Theo thông báo ngày 11 tháng 10 năm 2011 của Tổ chức Y tế Thế giới khu vực Tây Thái Bình Dương bệnh TCM vẫn đang tiếp tục được ghi nhận tại nhiều nước và lãnh thổ, trong đó có một số nước tăng cao hơn năm trước là Nhật Bản, Hàn Quốc, MaCao (Trung Quốc) [57]

Tại Nhật Bản: đến ngày 2 tháng 10 năm 2011 ghi nhận có 306.944 ca mắc (cao gấp 2,2 lần so với cùng kỳ năm 2010) Trong đó CA6 chiếm 56%, CA16 chiếm 16%, EV71 0,3%, các nhóm chứa VRĐR khác 27,7%[48], [57] Tại Trung Quốc ghi nhận 1.217.768 trường hợp mắc (bằng 70% so với mắc năm 2010 là 1.567.254 trường hợp) trong đó 399 trường hợp tử vong [60]

Tại Hàn Quốc: tỷ lệ mắc TCM là 10,2/1000 trường hợp đến khám tại các bệnh viện, cao gấp 2,2 lần so với năm 2010[44]

VRĐR phân bố rộng rãi trên thế giới và hay gặp nhiễm vi rút mà không

có triệu chứng Hàng năm Mỹ có khoảng 5-10 triệu người nhiễm VRĐR, chủ yếu xẩy ra ở trẻ nhỏ, trong đó trẻ dưới 1 tuổi chiếm 44,2% Tỷ lệ nhiễm phát triển thành bệnh thay đổi tùy thuộc vào týp huyết thanh, các chủng gây nhiễm, tình trạng miễn dịch sẵn có và tuổi bệnh nhân[4], [20]

Người là nguồn lây duy nhất Bệnh thường xẩy ra ở lứa trẻ dưới 5 tuổi, bệnh nặng ở trẻ dưới 3 tuổi.Yếu tố sinh hoạt tập thể như nhà trẻ, mẫu giáo, các nơi vui chơi tập trung làm tăng nguy cơ lây truyền bệnh, đặc biệt là trong các đợtbệnh bùng phát

Đường lây truyền trực tiếp từ người sang người, vi rút không lây truyền qua gia súc, vật nuôi Bệnh lây chủ yếu theo đường phân miệng và có thể lây do tiếp xúc trực tiếp với dịch tiết từ mũi, hầu, họng, nước bọt, dịch tiết từ các nốt phỏng, phân của người bệnh hoặc tiếp xúc gián tiếp với các chất tiết của bệnh nhân trên

đồ chơi, bàn ghế, dụng cụ sinh hoạt, nền nhà Đặc biệt khi bệnh nhân có biểu hiện bệnh đường hô hấp thì việc ho, hắt hơi, nói chuyện sẽ tạo điều kiện cho vi rút lây trực tiếp từ người sang người Giai đoạn lây lan mạnh là tuần đầu của bệnh (3 ngày trước khi sốt và 7 ngày sau sốt) Một số trường hợp, vi rút đào thải qua ống tiêu hóa kéo dài tới tuần thứ 12 [32] Bệnh TCM xẩy ra rải rác quanh năm nhưng thường mắc cao hơn vào mùa hè và mùa thu

Khi vào cơ thể, vi rút ban đầu phát triển ở mô lympho như amidan và mảng peyer ở ruột, sau đó đến các hạch lympho khu vực, vào máu gây tình trạng nhiễm vi rút huyết nhẹ Tình trạng nhiễm vi rút đa phần bị giới hạn ở

đây và bệnh tự khỏi Tình trạng nhiễm vi rút lan rộng khi vi rút xâm nhập vào các tạng như gan, lách, tủy xương, tim phổi, tụy tạng Đặc biệt, EV71 có thể lan ngược theo các axon tế bào thần kinh của dây thần kinh ngoại biên hoặc thần kinh sọ để vào hệ thống thần kinh trung ương và gây các biến chứng thần kinh [20]

b Dịch tễ học bệnh TCM tại Việt Nam

Tại Việt Nam, bệnh TCMđược thông báo từ năm 1997 Năm 2003, bệnh

đã được thông báo rộng khắp trên cả nước Theo thông báo của viện Paster thành phố Hồ Chí Minh, EV71lần đầu phát hiện tại Việt Nam từ bệnh phẩm phân của bệnh nhi 2 tuổi bị bệnh TCM tại Tây Ninh và cũng phát hiện nhiều trường hợp tử vong nhanh ở trẻ nhỏ dưới 3 tuổi với biểu hiện lâm sàng, diễn biến rầm rộ nghi ngờ do EV71 [7], [50]

Các vụ dịch năm 2007, 2008 và 2009 đều được báo cáo, số trường hợp mắc ngày càng tăng Năm 2007 số trường hợp mắc 5.719, tử vong 23, năm 2008 mắc 10.958 và tử vong 25, đến năm 2009 có 10.632 trẻ mắc, số tử vong là 23

Theo số liệu của Bộ Y tế, năm 2006 có 2.284 trường hợp, năm 2007 có 2.988 trường hợp và chỉ trong 4 tháng đầu năm 2008 đã có gần 3.000 trường hợp mắc bệnh Từ đầu năm đến 25/10/2011 có 77.895 trường hợp mắc ở 63 tỉnh, thành phố, trong đó có 137 trường hợp tử vong ở 27 tỉnh, thành phố Các trường hợp mắc và tử vong do TCM tập trung chủ yếu ở phía Nam chiếm 67,7%

số mắc và 89,6% số tử vong của cả nước, không có ổ dịch lớn tại cộng đồng, trường học, nhà trẻ Các trường hợp tử vong xẩy ra chủ yếu ở trẻ nam (70%), dưới 3 tuổi chiếm 82%, 3-5 tuổi chiếm 16% và trên 5 tuổi chiếm 2% [10]

Tại Việt Nam bệnh thường mắc cao ở phía Nam, thường vào tháng 3 đến tháng 5 và tháng 9 đến tháng 12 [7], [50]

1.1.2 Căn nguyên gây bệnh TCM

Căn nguyên gây bệnh TCM được xác định do nhóm VRĐR gây bệnh ở người VRĐR thuộc họ (Family) Picornaviridae Họ Picornaviridaegồm 3 chi (Genus) gây bệnh cho người là Rhinovirus gây nhiễm trùng đường hô hấp trên, Hepatovirus (HAV) và VRĐR

Riêng VRĐR có 5 loài gây bệnh ở người gồm [20], [32]:

- Poliovirus có 3 týp huyết thanh 2, 3 Gây bệnh bại liệt

- Coxsackievirus nhóm A có 23týp huyết thanh từ 1 đến 22 và 24

- Coxsackievirus nhóm B có 6 týp huyết thanh từ 1 đến 6

- Echovirus có 28týp huyết thanh là 1- 9, 11- 21, 24-27, 29 - 33

- Enterovirus gồm týp huyết thanh từ 68 - 71

Tác nhân thường gặp nhất là Coxsackie A16 (CA16) và EV71, trong đó EV71 thường gây bệnh cảnh lâm sàng nặng

Coxsackievirus, được phân lập lần đầu tiên tại thị trấn Coxsackie (New York) vào năm 1948 bởi G DallDorf Coxsackie được chia thành 2 nhóm A

và B Nhóm A có 24 chủng, gây hoại tử cơ và tử vong, trong đó CA16 là một trong những căn nguyên quan trọng gây bệnh TCM[37], [59] Tuy nhiên một

số chủng khác như A5,A7,A9,A10 cũng gây bệnh này[33], [37] Coxsackie nhóm B có 6 chủng có thể gây tổn thương nội tạng nhưng thường nhẹ hơn, týp B1,B2,B3,B5 cũng là nguyên nhân gây bệnh TCM [32], [61] Coxsackie nhóm A,B đều có thể gây viêm màng não, viêm cơ tim nhưng thường ít gặp Cấu trúc của CA16 và EV71 tương tự nhau

Về cấu trúc, EV71 là vi rút hình cầu 20 mặt,kích thước nhỏ khoảng 30

nm, không có vỏ, chỉ có một sợi dương ribonucleic acid (RNA) có khoảng

7400 base, về mặt di truyền nó rất giống với CA 16[18] Vi rút có cấu trúc hình capsid đối xứng, được cấu tạo bởi 60 tiểu đơn vị (promoter), mỗi tiểu

đơn vị chứa một trong bốn phiên bản protein cấu trúc là VP1,VP2,VP3 và VP4.Vì VP4 nằm hoàn toàn mặt trong của vi rút nên không gây đáp ứng miễn dịch cơ thể

VP1 bộc lộ phía ngoài và là đích tác động của các kháng thể trung hòa khiến cho gen VP1 chịu áp lực chọn lọc của hệ miễn dịch VP1 đóng vai trị quan trọng trong cơ chế bệnh sinh và độc lực vi rút.Vùng VP2, VP3 mã hóa 7 protein [24], [25], [31] Sự hiểu biết về nhịp độ cũng như cách thức tiến hóa của protein capsid có thể cung cấp những hiểu biết mới về biến đổi dịch tễ học của EV71 Điều này có lợi trong dự đoán và các thay đổi về di truyền cũng như qui luật các vụ dịch do EV71 trong tương lai [16], [42]

Dựa vào các kết quả giải trình tự gen VP1 xác định có 3 dòng vi rútEV71 độc lập là A, B và C[17], [29] Mỗi dòng có ít nhất 155 nucleotides khác biệt

so vớinhững dòng khác[13], [21], [40]

- Nhóm A trong đó có chủng BrCr được phát hiện ở California 1970[10] Sau đó, chủng BrCr không được phát hiện ngoài nước Mỹ Đến năm 2008, bệnh TCM xẩy ra ở tỉnh An Huy-Trung Quốc và chủng BrCr được phân lập được trên 22 trẻ mắc bệnh

- Nhóm B chủ yếu được phát hiện ở Malaysia và Singapore Nhóm này

có hai phân nhóm B1 và B2 cósự khác biệt khoảng 12% số nucleotides Nhóm nàylưu hành trong thập niên 1970 và 1980 Các phân nhóm B3,B4,B5 gây ra các vụ dịch lớn ở Astralia, Việt Nam, Nhật Bản, Đài Loan và Nam Triều Tiên[14], [17], [39], [55]

- Nhóm C được phát hiện ở vùng Đông Á giữa những năm 1980, có các phân nhóm C1 và C2 gây dịch ở Perth Australia 1999[32], [59]

Hình 1.1 Cấu trúc và bộ gen của Enterovirus 71

Trích dẫn từ Lancet Infect Dis 2010 10: 778-790

Do vi rút không có vỏ nên các VRĐR đều ổn định trong môi trường của vật chủ như khi tiếp xúc với dịch vị của dạ dày (PH 2-6) và vi rút có thể tồn tại nhiều ngày ở nhiệt độ phòng Vi rút đề kháng với các chất như ether và cholorofom, cồn và đông lạnh, tuy nhiên bị bất hoạt ở nhiệt độ trên 56 độ, nước javel, formaldehyde và tia cực tím [24] EV71 và các Echovirus đều được tìm thấy trong nước kể cả nước ngầm

Giai đoạn khởi phát: Từ 1-2 ngày với các triệu chứng như sốt nhẹ, mệt mỏi, đau họng, biếng ăn, kém linh hoạt, tiêu chảy vài lần trong ngày, phân không có nhầy máu mũi Triệu chứng khởi phát thường gặp là sốt, đau họng Theo nghiên cứu của Đoàn Thị Ngọc Điệp và cộng sự, tất các 17 trường hợp

tử vong từ 2005 đến 2007 trong nghiên cứu đều khởi phát với triệu chứng sốt [3]

Giai đoạn toàn phát có thể kéo dài 3-10 ngày với các triệu chứng điển hình với biểu hiện phát ban ở vị trí đặc hiệu và đau loét miệng

Loét miệng là vết loét đỏ hay phỏng nước đường kính 2-3 mm ở niêm mạc miệng, lợi, lưỡi, gây đau miệng, bỏ ăn, bỏ bú, tăng tiết nước bọt Phát ban ở lòng bàn tay, lòng bàn chân, gối, mông Ban điển hình là các tổn thương trên da, ban đầu thường dạng dát sau nhanh chóng tiến triển thành các phỏng nước hình oval, đường kính 2-10 mm, màu xám trên nền ban hồng, ấn không đau, tồn tại trong thời gian ngắn (dưới 7 ngày), sau đó có thể để lại vết thâm, rất hiếm khi loét hay bội nhiễm Trường hợp không điển hình chỉ có ít phỏng nước xen kẽ hồng ban, hoặc chỉ có hồng ban Các triệu chứng khác như sốt nhẹ, nôn Nếu trẻ sốt cao và nôn nhiều dễ có nguy cơ biến chứng

Khi có biến chứng, trẻ sẽ biểu hiện ở thời kỳ toàn phát Các biến chứng trong bệnh TCM có thể gặp như biến chứng thần kinh, tim mạch, hô hấp thường xuất hiện sớm từ ngày 2 đến ngày 5 của bệnh

Giai đoạn lui bệnh: Thường từ 3-5 ngày sau, trẻ hồi phục hoàn toàn nếu không có biến chứng

1.2.2 Cận lâm sàng bệnh TCM

Các xét nghiệm cơ bản thường làm là công thức máu, sinh hóa, protein C phản ứng Bệnh TCM do vi rút gây ra nên các xét nghiệm này thường trong giới hạn bình thường

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, các yếu tố cận lâm sàng liên quan đến tử vong gồm bạch cầu máu trên 16 G/L,

tiểu cầu máu trên 400 G/L, glucose máu trên 180 mg%, lactat máu trên 5 mmol/l, troponin I dương tính, toan chuyển hóa nặng (PH < 7,2) [57]

Xét nghiệm xác định căn nguyên chưa được làm phổ biến, vì đây là xét nghiệm đắt tiền và chỉ một số phòng xét nghiệm chuyên sâu làm được Hiện nay, nhiều kỹ thuật đã được triển khai như phân lập vi rút, xét nghiệm phát hiện kháng thể, xét nghiệm khuyếch đại chuỗi gen

Hiện tại kỹ thuật PCR (Polymerase chain rection), RT-PCR (Reverse Trancription Polymerase chain rection) được áp dụng nhiều nhất vì có độ nhạy cao, độ đặc hiệu cao lên tới 100% [29] Xét nghiệm này được sử dụng

để phát hiện VRĐR và EV71 trên các mẫu bệnh phẩm nghi ngờ trước khi tiến hành phân lập vi rút, giải trình tự gen, phân loại genotype và các dưới nhóm

Kỹ thuật phát hiện kháng thể IgM kháng EV71 đang tiếp tục được phát triển nhưng có thể cho kết quả dương tính giả và giá trị dự báo dương tính thấp

Kỹ thuật nuôi cấy vi rút đòi hỏi thời gian và kỹ thuật cao Sau khi nuôi cấy các kỹ thuật xác định EV71 gồm khẳng định týp huyết thanh bằng phản ứng trung hòa có sử dụng kháng huyết thanh đặc hiệu của từng týp, đủ tin cậy

để chẩn đoán EV71 Hoặc kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp sử dụng kháng thể đơn dòng kháng EV71 cho kết quả nhanh nhưng giá thành cao Hoặc sử dụng kỹ thuật khuyếch đại gen để xác định EV71

Các mẫu bệnh phẩm dựng để chẩn đoán xác định căn nguyên gồm phân, dịch ngoáy họng, dịch ngoáy hậu môn, dịch nốt phỏng và dịch não tủy (DNT) Mỗi loại bệnh phẩm có ưu nhược điểm riêng Bệnh phẩm là phân thì khó cho việc thu thập nhưng tại phân thời gian đào thải của vi rút kéo dài, tỷ

lệ dương tính cao,DNT rất tốt để xác định căn nguyên

Các xét nghiệm theo dõi và phát hiện biến chứng đã được đề xuất bao gồm: khí máu, đường máu, siêu âm tim, điện tâm đồ, chọc DNT

Khí máu được làm khi có biểu hiện suy hô hấp

Troponin I, siêu âm tim khi nhịp tim nhanh ≥ 150 lần/phút, nghi ngờ viêm cơ tim hoặc sốc

Chụp phổi được chụp khi nghi có tổn thương đường hô hấp Trên phim

có thể dạng viêm phổi kẽ hoặc lan tỏa hoặc mờ hình cánh bướm khi phù phổi cấp.Chọc dò tủy sốngchỉ định khi có biến chứng thần kinh hoặc không loại trừ viêm màng não mủ Viêm màng não do VRĐR thường lành tính DNT trong, áp lực bình thường hoặc tăng, xét nghiệm protein bình thường hoặc tăng, số lượng tế bào trong giới hạn bình thường hoặc tăng, có thể là bạch cầu đơn nhân hay bạch cầu đa nhân ưu thế Khi có viêm não thì DNT có thể bình thường

Chụp cộng hưởng từ giúp định khu tổn thương tại não Trên phim thường tăng tín hiệu trên T2 và T2 Flair Kỹ thuật này khá tốn kém và không phải nơi nào cũng làm được

1.2.3 Chẩn đoán xác định và phân loại bệnh TCM

Chẩn đoán xác định: theo hướng dẫn Bộ Y Tế [1]:

Chủ yếu vẫn dựa vào triệu chứng lâm sàng và dịch tễ học

Yếu tố dịch tễ: Căn cứ vào tuổi, mùa, vùng lưu hành bệnh, số trẻ mắc bệnh trong cùng một thời gian

Lâm sàng: Phỏng nước điển hình ở miệng, lòng bàn tay, lòng bàn chân, gối, mông, kèm sốt hoặc không

Xét nghiệm RT-PCR hoặc phân lập có vi rút gây bệnh

Phân độ lâm sàng: theo hướng dẫn của bộ Y tế [1]

Độ 1: Chỉ loét miệng và/hoặc tổn thương da

Độ 2:được phân thành độ 2a và 2b

Độ 2a: có một trong các dấu hiệu sau:

+ Bệnh sử có giật mình dưới 2 lần/30 phút và không ghi nhận lúc khám + Sốt trên 2 ngày, sốt trên 390C, nôn, lừ đừ, khó ngủ, quấy khúc vô cớ

Độ 2b: có dấu hiệu thuộc nhóm 1 hoặc nhóm 2 :

Nhóm 1: Có một trong các biểu hiện sau:

- Giật mình ghi nhận lúc khám

- Bệnh sử có giật mình ≥ 2 lần / 30 phút

- Bệnh sử có giật mình kèm theo một dấu hiệu sau:

+ Ngủ gà

+ Mạch nhanh > 150 lần /phút (khi trẻ nằm yên, không sốt)

+ Sốt cao ≥ 39oC không đáp ứng với thuốc hạ sốt

Nhóm 2: Có một trong các biểu hiện sau:

- Thất điều: run chi, run người, ngồi không vững, đi loạng choạng

- Rung giật nhãn cầu, lác mắt

- Yếu chi hoặc liệt chi

- Liệt thần kinh sọ: nuốt sặc, thay đổi giọng nói…

Độ 3: có các dấu hiệu sau:

- Mạch nhanh > 170 lần/phút (khi trẻ nằm yên, không sốt)

- Một số trường hợp có thể mạch chậm (dấu hiệu rất nặng)

- Vã mồ hôi, lạnh toàn thân hoặc khu trú

- HA tăng: (HA tâm thu: trẻ dưới 1 tuổi  110 mmHg, trẻ từ 1-2 tuổi ≥

115 mmHg, trẻ trên 2 tuổi ≥ 120 mmHg)

- Thở nhanh, thở bất thường: Cơn ngưng thở, thở bụng, thở nông, rút lõm ngực, khò khè, thở rớt thanh quản

- Rối loạn tri giác (Glasgow < 10 điểm)

- Tăng trương lực cơ

Độ 4: có một trong các dấu hiệu sau:

- Theo dõi sát, phát hiện sớm và điều trị biến chứng

- Bảo đảm dinh dưỡng đầy đủ, nâng cao thể trạng

Điều trị cụ thể:

Độ 1: Điều trị ngoại trú và theo dõi tại y tế cơ sở

- Dinh dưỡng đầy đủ theo tuổi Trẻ còn bú cần tiếp tục cho ăn sữa mẹ

- Hạ sốt khi sốt cao bằng Paracetamol liều 10 mg/kg/lần (uống) mỗi 6 giờ

- Vệ sinh răng miệng

+ Giật mình, lừ đừ, run chi, quấy khúc, bứt rứt khó ngủ, nôn nhiều

+ Đi loạng choạng

+ Da nổi vân tím, vã mồ hôi, tay chân lạnh

+ Co giật, hôn mê

- Chỉ định khi nhập viện: khi có biến chứng thần kinh, tim mạch, hô hấp (từ độ 2 trở lên); sốt cao 39 độ; nôn nhiều; nhà xa không có khả năng theo dõi, tái khám

Độ 2: Điều trị nội trú tại bệnh viện

Độ 2a: Điều trị như độ 1, thuốc chống co giật : Phenobarbital 5-7 mg/kg/ngày, uống Theo dõi sát để phát hiện dấu hiệu chuyển độ

- Theo dõi mạch, nhiệt độ, huyết áp, nhịp thở, kiểu thở, tri giác, ran phổi, mạch mỗi 1- 3 giờ trong 6 giờ đầu, sau đó theo chu kỳ 4-5 giờ

- Đo độ bão hòa oxy SpO2 và theo dõi mạch liên tục (nếu có máy)

Độ 3: Điều trị nội trú tại đơn vị hồi sức tích cực, hoặc bệnh viện huyện, tỉnh nếu đủ điều kiện

- Thở oxy qua mũi 3-6 lớt/phút Đặt nội khí quản giúp thở sớm khi thất bại với thở oxy

- Chống phù não

- Phenobarbital 10 - 20 mg/kg truyền tĩnh mạch Lặp lại sau 8-12 giờ khi cần

- Immunoglobulin (Gammaglobulin): Nếu có

- Dobutamin được chỉ định khi suy tim, sốc tim, phù phổi cấp, cao huyết

áp, mạch > 170 lần/phút, liều khởi đầu 5µg/kg/phút truyền tĩnh mạch, tăng dần 1-2,5µg/kg/phút mỗi 15 phút cho đến khi có cải thiện lâm sàng; liều tối

đa 20µg/kg/phút

- Milrinone truyền tĩnh mạch 0,4 µg/kg/phút chỉ định khi HA cao, suy tim không kèm theo sốc, nhịp tim trên 170 l/p (trẻ không sốt, nằm yên) trong 24-72 giờ, hoặc ngừng truyền khi HA tâm thu ổn định 100-110 mmHg Nếu không giảm HA phối hợp thêm Dobutamin

- Điều chỉnh rối loạn nước, điện giải, toan kiềm, điều trị hạ đường huyết

Độ 4: Điều trị nội trú tại các đơn vị hồi sức tích cực

Điều trị như độ 3 kết hợp điều trị biến chứng

Điều trị biến chứng

- Phù não:

Cho bệnh nhân nằm đầu cao 30 độ, cổ thẳng

Thở oxy kính mũi 1-4 lớt/ phút, đặt nội khí quản khi SpO2 dưới 92% hay PaCO2 trên 50mmHg

Thở máy: tăng thông khí giữ PaCO2 từ 25-35 mmHg và duy trì PaO2 từ 90-100 mmHg

- Chống sốc: Sốc do viêm cơ tim hoặc tổn thương trung tâm vận mạch ở thân não

+ Nếu không có dấu hiệu lâm sàng của phù phổi hoặc suy tim: Truyền dịch Natri clorua 0,9% hoặc Ringer lactat: 5 ml/kg/15 phút, điều chỉnh tốc độ

theo hướng dẫn CVP và đáp ứng lâm sàng Trường hợp không có CVP cần theo dõi sát dấu hiệu quá tải, phù phổi cấp

+ Đo và theo dõi áp lực tĩnh mạch trung ương

+ Dobutamin liều khởi đầu 5µg/kg/phút, tăng dần 2- 3µg/kg/phút mỗi 15 phút cho đến khi có hiệu quả, liều tối đa 20 µg/kg/phút

- Phù phổi cấp:

+ Ngừng ngay dịch truyền nếu đang truyền dịch

+ Dựng Dobutamin liều 5-20 µg/kg/phút

+ Furosemide 1-2 mg/kg/lần tiêm tĩnh mạch chỉ định khi quá tải dịch

- Suy hô hấp do viêm phổi, phù phổi cấp hay viêm não

Làm thông thoáng đường thở, hút sạch đờm dãi

Hỗ trợ hô hấp: thở oxy kính 3-6 lớt/ phút hoặc đặt nội khí quản cho thở máy nếu có cơn ngừng thở, thất bại với thở oxy

- Điều chỉnh rối loạn kiềm toan, điện giải, hạ đường huyết

- Lọc máu liên tục hay ECMO (nếu có điều kiện)

- Immunoglobulin: Chỉ định khi HA trung bình ≥ 50mmHg Chỉ định độ

2 và độ 3, riêng độ 2 cần đánh giá lại lâm sàng trước khi chỉ định liều thứ 2, không dùng liều thứ 2 khi lâm sàng cải thiện tốt Liều 1g/kg/ngày truyền tĩnh mạch trong 6-8 tiếng, trong 2 ngày liên tiếp

- Kháng sinh: Chỉ dựng kháng sinh khi có bội nhiễm hoặc chưa loại trừ các bệnh nhiễm khuẩn nặng khác Có thể dựng Ampicillin hoặc Cephalosporin thế hệ 3

- Theo dõi mạch, nhiệt độ, huyết áp, nhịp thở, tri giác, ran phổi, SpO2, nước tiểu mỗi 30 phút trong 6 giờ đầu, sau đó điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng; Áp lực tĩnh mạch trung tâm mỗi giờ, nếu có điều kiện nên theo dõi huyết áp động mạch xâm lấn

1.3 Các biến chứng hay gặp của bệnh TCM

Biến chứng hay gặp của bệnh TCM là biến chứng thần kinh, biến chứng hô hấp –tuần hoàn, bệnh nhân thường tử vong trong bệnh cảnh của các biến chứng này Theo tổ chức Y tế Thế giới năm 2011, bệnh TCM có thể diễn tiến nhanh trong vòng 24 đến 72 giờ Hai thời điểm vàng của bệnh là khi có loét miệng, phát ban và thời điểm có tổn thương thần kinh trung ương, đặc biệt khi phát hiện thời điểm mạch nhanh, huyết áp tăng có vai trò quan trọng

để phát hiện dấu hiệu tiền sốc giúp điều trị kịp thời các biến chứng, làm giảm

Đã có nhiều nghiên cứu về biến chứng thần kinh của EV71 đều cho thấy bệnh

để lại di chứng nặng nề hoặc tử vong[5], [11], [42], [47], [57]

Viêm não là một quá trình bệnh lý viêm xẩy ra ở tổ chức nhu mô não do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra Trên lâm sàng bệnh thường khởi phát cấp tính với hội chứng não cấp và rối loạn chức năng hệ thần kinh trung ương với nhiều mức độ khác nhau [4] Khác với các viêm não khác, tổn thương viêm não trong bệnh TCM do EV71 thường khu trú ở vùng thân não là trung khu hô hấp-tuần hoàn nên trẻ thường biển hiện bệnh cảnh suy hô hấp-tuần hoàn sau tổn thương thần kinh và không bị rối loạn ý thức nặng hoặc không

có rối loạn ý thức [12], [32]

Viêm màng não do EV71 thường biến đổi dạng viêm màng não nước trong, ít gặp trong bệnh cảnh TCM và thường lành tính, khỏi hoàn toàn không

để lại di chứng trong vòng 1 đền 2 tuần

Ngoài ra EV71 còn gây bệnh lý thần kinh khác như hội chứng liệt mềm kiểu Guillain-Barre, viêm tủy cắt ngang, co giật do sốt, hội chứng tăng áp lực nội sọ lành tính, hội chứng giật cơ mắt-giật cơ (opsoclonus-myoclonus syndrome) [5], [28], [46]

Hội chứng liệt mềm kiểu Guillain-Barre: bệnh nhân xuất hiện liệt mềm

ưu thế gốc chi hơn ngọn chi, giảm hoặc mất phản xạ gân xương Khảo sát điện sinh lý thấy có tình trạng mất myelin ở nhiều rễ thần kinh Xét nghiệm DNT protein tăng khá cao Tình trạng liệt phục hồi chậm có thể trong nhiều tháng, thường tay hồi phục tốt hơn chân

Viêm tủy cắt ngang: bệnh nhân liệt đồng thời cả hai chi dưới hoặc tứ chi Khám thấy tổn thương tương ứng khoanh tủy nhất định Nếu tổn thương đốt tủy cao có thể rối loạn trầm trọng về hô hấp, tuần hoàn và tử vong nếu không hồi sức tốt Chụp cộng hưởng từ thấy tổn thương tủy cắt ngang

Lâm sàng biến chứng thần kinh của bệnh TCM khá phong phú, biểu hiện ở nhiều mức độ khác nhau [1], [13] Rung giật cơ (myoclonic jerk, giật mình chới với) thường từng cơn ngắn 1-2 giây, chủ yếu ở tay và chân, dễ xuất hiện khi bắt đầu giấc ngủ hay khi cho trẻ nằm ngửa Tăng trương lực cơ (biểu hiện duỗi cứng mất não, gồng cứng mất vỏ) là biểu hiện rất nặng của bệnh Rối loạn ý thức nhiều mức độ từ ngủ gà, lừ đừ, đến hôn mê, co giật Co giật, hôn

mê là dấu hiệu nặng, thường đi kèm với suy hô hấp, tuần hoàn Co giật không phải là biểu hiện nổi bật ở trẻ TCM biến chứng viêm não Các rối loạn về chức năng thăng bằng như bứt rứt, giật mìnhchới với, đi loạng choạng, run chi, mắt nhìn ngược Dấu hiệu giật mình chới với gặp 100% trẻ tử vong [3] Rung giật nhãn cầu, yếu, liệt chi (liệt mềm cấp) ít gặp, liệt dây thần kinh sọ não.Trong

bệnh TCM ít gặp liệt dây thần kinh sọ và không ghi nhận được bệnh nhân nào liệt nửa người [19], [20], [22] Theo nghiên cứu của viện Nhi Đồng I năm 2007 trong số 448 trường hợp có biến chứng thần kinh chỉ có 2 trẻ bị liệt dây thần kinh sọ và cả hai trẻ đều có biểu hiện viêm thân não với biến chứng tim, phổi nặng kèm theo [7].Rối loạn thần kinh thực vật thường xuất hiện trước khi có biến chứng về hô hấp, tuần hoàn, gồm các triệu chứng như vã mồ hôi, da ẩm, tăng nhịp tim, tăng nhịp thở và huyết áp tăng [57]

1.3.2 Biến chứng tim mạch, hô hấp

Bệnh TCM có thể gây nhiều biến chứng về tim mạch, hô hấp như viêm phổi, suy hô hấp, phù phổi cấp, viêm cơ tim, tăng huyết áp, suy tim, trụy mạch [1] Bệnh TCM nặng thường có biến chứng thần kinh và chỉ sau vài giờ trẻ có biểu hiện suy hô hấp- tuần hoàn [7], [57]

Phù phổi cấp là biến chứng hô hấp hay gặp với các biểu hiện khó thở đột ngột, rút lõm lồng ngực, nhịp thở tăng, nặng hơn trẻ tím tái, thở ngáp, trào bọt hồng qua miệng hoặc nội khí quản, nghe phổi thấy ran ẩm hai trường phổi, chụp phổi thấy hình mờ cánh bướm lan tỏa hai phế trường Nếu bệnh không được xử trí sớm trẻ sẽ ngừng thở, ngừng tim và tử vong nhanh chóng [55], [56] Những trường hợp phù phổi cấp thấy nồng độ interleukin 1,6,10 và yếu tố hoại tử u tăng cao trong máu nhưng đến nay cơ chế gây biến chứng hô hấp trong bệnh cảnh tay chân miệng còn chưa rõ [57]

Trẻ đau ngực, khó chịu, trên điện tâm đồ thấy có sự thay đổi sóng T và

ST, siêu âm tim có thể thấy suy chức năng thất trái, sinh hóa máu có Troponin

I dương tính, creatinkinase (CK) tăng là biểu hiện của viêm cơ tim, nặng hơn trẻ vào sốc và tử vong Sốc trong bệnh TCM có thể do tổn thương thần kinh trung ương hoặc cũng có thể do viêm cơ tim, suy tim gây ra.Giai đoạn đầu có huyết áp tăng (HA tâm thu: trẻ dưới 1 tuổi  110 mmHg, trẻ từ 1-2 tuổi ≥ 115 mmHg, trẻ trên 2 tuổi ≥ 120 mmHg), giai đoạn sau khi vào sốccó mạch, huyết

áp tụt (trẻ dưới 12 tháng HA dưới 70 mmHg, trẻ trên 12 tháng, HA dưới 80

mmHg) hoặc HA kẹt (≤ 20mmHg) hoặc HA không đo được, da nổi vân tím, chi lạnh.Giai đoạn sau có biểu hiện suy hô hấp tuần hoàn nặng rất khó hồi phục [8]

Mạch, huyết áp là dấu hiệu rất có giá trị giúp đánh giá tình trạng bệnh nhân và phân loại, chuyển độ bệnh nhân Ở bệnh nhi rất khó để theo dõi sát các thông số đó Và khi thấy có các dấu hiệu nặng, trẻ được chuyển đến phòng cấp cứu, hoặc khoa hồi sức để có chế độ theo dõi hợp lý [6]

Tại đại lục Trung Quốc :

- Từ tháng 3 đến tháng 5 năm 2002, dịch TCM xẩy ra tại thành phố Linyi, tỉnh Shandong Tính đến 22 tháng 5 năm 2005 có 1.149 trường hợp được báo cáo, phần lớn (84,4%) trẻ 5 tuổi hoặc nhỏ hơn, 114 bệnh nhân (0,9%) nặng với biến chứng thần kinh trung ương, trong đó có 3 bệnh nhân (0,3%), tất cả đều dưới hoặc bằng 3 tuổitử vong trong vụ dịch[30], [60]

- Từ tháng 1 đến tháng 5 năm 2008 có 61.459 trường hợp mắc bệnh TCM và 36 trường hợp tử vong Trong đó có 5 tỉnh mắc số lượng cao nhất là: Guangdy (11.374), Anhui (9.235), Zhejiang (6.134), Shandy (4.566) và Henan(3.230) Các trẻ bệnh TCM dưới 5 tuổi chiếm 92% Có 582 mẫu bệnh phẩm được làm xét nghiệm thì thấy EV71 chiếm 54,5% [57]

- Năm 2009, Trung Quốc có 1.155.525 trường hợp bệnh được báo cáo, gồm 13.810 (1,2%) trường hợp nặng và 353 (0,03%) trường hợp tử vong,tỷ lệ nam /nữ là 1,8/1, trong đó chiếm 93% dưới hoặc bằng 5 tuổi, 75% trẻ nhỏ hơn hoặc bằng 3 tuổi[24], [57], [60]

Tại Hàn Quốc năm 2000 dịch bệnh TCM xẩy ra, đặc biệt ở tỉnh Cheju nhưng số trường hợp mắc và tử vongchính xác không rõ Giữa tháng 2 năm

2008 đến 30 tháng 10 năm 2009 có 719 trường hợp bệnh TCM (200 trẻ của năm 2008 và 519 trẻ năm 2009), trong đó 447 trường hợp được xác định do VRĐR (62,2%) các trường hợp này được xác định (53 trường hợp năm 2008

và 165 trường hợp năm 2009) Năm 2008 tác nhân phổ biến là CA10 (18 trường hợp chiếm 34%) nhưng năm 2009 thì chủ yếu do EV71 (91 trường hợp chiếm 55,2%) [44]

Tại Đài Loan: năm 1998 có 129.106 trường hợp mắc TCM, trong đó có 405(0,3%) trường hợp nặng (hầu hết trẻ nhỏ hơn 5 tuổi), có 78 trường hợp nặng tử vong(19,6%), trong số tử vong có đến 71 trẻ (91%) 5 tuổi hoặc nhỏ hơn EV71 được tìm thấy ở 44 trong số 59 trường hợp nặng (75%), trong số

đó có 34/37 (92%) tử vong do EV71 [23] Đến năm 2000 và 2001 tăng lên

291 và 389 trường hợp nặng, trong đó tử vong là 41 và 55 trường hợp [34] Theo Yang và cộng sự năm 2002 thấy căn nguyên chủ yếu gây vụ dịch TCM tại Thượng Hải là CA16 [59] Ở khu vực Thái Bình Dương dưới nhóm gen B và C là tác nhân gây bệnh chính B3, B4, B5 tác nhân chính gây dịch ở Malaysia, Singapore Dưới nhóm từ C1 đến C5 tác nhân chính gây bệnh ở Astralia, Việt Nam, Nhật Bản, Đài Loan và nam Triều Tiên[11], [37], [43], [50]

Theo nghiên cứu của Luan-Yin Chang và các cộng sự tỷ lệ lây của trẻ sống trong cùng gia đình là 84%, đặc biệt trẻ dưới 6 tuổi có nguy cơ lây

nhiễm cao (96%) và tỷ lệ nam/nữ là 112/71[38].Theo các nghiên cứu về dịch

tễ học lâm sàng cử bệnh TCM cho thấy bệnh có xu hướng theo mùa, thường gặp trong mùa hè, đầu thu, gần đây lại có xu hướng đông xuân, tuy nhiên vẫn

có các trường hợp lẻ tẻ quanh năm[38], [45]

Tại Astralia: Giữa tháng 5 đến tháng 9 năm 1999 trong vụ dịch phát hiện 14 trường hợp TCM có biến chứng thần kinh do EV71, trong đó 12 trên 14 (86%) trẻ dưới 4 tuổi [40] Vụ dịch do EV71 xẩy ra mùa hè năm 2000-2001 có gần 200 trẻ phải nhập viện, trong đó có 9 trẻ biến chứng thần kinh trung ương, 5 trẻ phù phổi cấp, EV71 xác định ở tất cả các trường hợp phù phổi cấp [41]

Tại Sarawak ở Malaysia, theo nghiên cứu của Shekhark, dịch trải rộng trong cộng đồng, bắt đầu sớm từ tháng 4 năm 1997, đến 30 tháng 8 cùng năm

có 2.628 được báo, có 889 trường hợp trẻ phải nằm viện, 39 trường hợp bị viêm não cấp và liệt mềm cấp tính[46] Các vụ dịch do EV71 cũng xẩy ra vào năm 1997, 2000,2003 và 2006 Năm 2006, Malaysia có 14.875 trường hợp mắc, trong đó có 13 trường hợp tử vong Giữa các vụ dịch lớn là các vụ dịch

Nhìn chung tình hình bệnh TCM đang diễn biến rất phức tạpvà đang có

xu hướng tăng theo từng năm, xẩy ra ở nhiều quốc gia, nhiều lãnh thổ khác nhau Bệnh xẩy ra nặng với nhiều biến chứng vẫn chủ yếu lứa tuổi trẻ nhỏ, đặc biệt hầu hết trẻ dưới 5 tuổi Tỷ lệ biến chứng cũng như tử vong cũng

không phải là nhỏ Đây là vấn đề lo ngại toàn cầu đặc biệt là của các nước Tây Thái Bình Dương[56]

b Nghiên cứu bệnh sinh

Các nghiên cứu đi sâu vào nghiên cứu bệnh sinh tổn thương viêm não do EV71 của Huang MC cũng như Wang SM thấy các VRĐR có thể tổn thương thân não, trong khi Brenul D và cộng sự lại nhận thấy có tổn thương viêm não chất trắng, một số còn tổn thương phù não chất trắng Cơ chế bệnh sinh gây ra tổn thương viêm não còn chưa rõ ràng,vai trò của cytokin trong bệnh lý này cũng được đề cập đến trong tổn thương bệnh lý tại não và trong phù phổi cấp[26], [52], [57]

Vụ dịch năm 1998 tại Taiwain có 41 trường hợp TCM nặng với triệu chứng sốt, nôn, nổi ban trên da có biến chứng viêm màng não, viêm não, liệt mềm cấp tính, viêm não tủy Các trẻ đềuxác định dương tính với EV71 bằng cấy máu và được chụp MRI (Magnetic Resonances imaging) sọ não Kết quả

có 24 trường hợp có tăng tín hiệu trên MRI, trong đó 20 trường hợp có viêm thân não Trung tâm hô hấp, tuần hoàn nằm ở thân não vì thế trẻ thường có biểu hiện suy hô hấp tuần hoàn nhanh chóng [26]

Hầu hết những trẻ tử vong đều phân lập hoặc làm PCR xác định được tác nhân là EV71 Yếu tố nào khiến cho EV71 gây ra dịch và tình trạng bệnh nặng như vậy?

Đã có nhiều nghiên cứu nhưng thực sự đến nay còn chưa được hiểu rõ ràng Giả thiết về vai trò độc lực do cấu trúc di truyền của vi rút: Các gen mã hóa trình tự tổng hợp protein 1 của vi rút (VP1) chứa yếu tố quyết định độc lực Đã có nhiều nghiên cứu về trình tự nucleotid ở bệnh nhân TCM có biến chứng nặng hoặc tử vong với bệnh TCM nhẹ nhưng không thấy sự khác biệt Thực tế năm 1999 ở Astralia dịch lưu hành cả phân nhóm B3, C2 nhưng C2 thường chỉ phân lập được ở trẻ nặng, tử vong còn B3 thường ở trẻ bệnh nhẹ

Độc lực của vi rút còn phụ thuộc vào số lượng vi rút xâm nhập vào ống tiêu hóa, nếu số lượng lớn vi rút thì bệnh thường nặng hơn Độc lực phụ thuộc vào tính cảm thụ Bệnh thường gặp ở trẻ nhỏ và bệnh cảnh thường nặng do chưa

có tính miễn dịch Kháng nguyên bạch cầu HLA-A3 được cho là có độ cảm thụ cao với EV71 Người châu Á - Thái Bình Dương có tần xuất HLA-A3 (17-35%) cao hơn người da trắng nên dịch do EV71 thường xẩy ra ở đây HLA-A2 cũng liên quan biến chứng tim phổi trong bệnh TCM Vai trò của các cytokin, hóa chất trung gian hóa học, đáp ứng qua trung gian tế bào lympho T, tế bào diệt tự nhiên cũng được đề cập Những trường hợp phù phổi cấp thấy có tăng nồng độ của interleukin 6, yếu tố hoại tử u, interleukin 1, interleukin 10 tăng cao trong máu [14], [57]

c Nghiên cứu lâm sàng

Bùng phát dịch ở Đài Loan ghi nhận biến chứng thần kinh thường nhất là viêm thân não với tỷ lệ tử vong 14% Các triệu chứng thần kinh thường xuất hiện từ 2-5 ngày sau khởi phát sang thương da hay niêm mạc hay sốt Có ba hội chứng thần kinh được ghi nhận: viêm màng não vô trùng (7%), liệt mềm cấp (10%) và viêm trám não (90%) Ba bệnh nhân liệt mềm cấp có biểu hiện run và giật cơ trước khi liệt Lượng bạch cầu trung bình trong DNT là 33±15/mm3 trong trường hợp viêm màng não vô trùng, 151±174/mm3 trong trường hợp liệt mềm cấp và 194±185/mm3 trong trường hợp viêm thân não Không có sự khác biệt có ý nghĩa về số lượng tế bào, đặc điểm sinh hoá của DNT giữa ba nhóm biểu hiện thần kinh này Các trường hợp viêm màng não

vô trùng hồi phục khoảng năm ngày sau khởi bệnh và không để lại di chứng thần kinh Có 4 trường hợp liệt mềm cấp trong đó 2 trường hợp hồi phục hoàn toàn, một còn di chứng yếu nhẹ và một trường hợp bị teo cơ Liệt mềm doEV71 không thể phân biệt với liệt do poliovirus và tác nhân EV71 hiện nay

là một trong những nguyên nhân chính gây viêm tủy xám sau khiđã không

chếđược viêm tủy xám do Poliovirus Viêm trám não để lại di chứng thần kinh 14% các trường hợp[26], [27], [54]

1.4.2 Các nghiên cứu trong nước về bệnh TCM

a Nghiên cứu dịch tễ

Việt Nam bệnh TCM có sự khác nhau giữa hai miền Nam và Bắc, bệnh TCM phần lớn xẩy ra ở miền Nam Việt Nam

Tại miền Nam Việt Nam:

- Năm 2005 có 764 trẻ bị TCM ở thành phố Hồ Chí Minh được khám tại các bệnh viện nhi lớn, với hầu hết các trường hợp (96,2%) trẻ dưới 5 tuổi Tất

cả trường hợp trên được lấy bệnh phẩm và thấy VRĐR ở người liên quan ở

3 trường hợp tử vong do EV71[50]

Tại bệnh viện Nhi Đồng 2, bệnh nhân TCM đến khám và nhập viện tăng theo từng năm: năm 2006 có 550 trẻ nhập viện, năm 2007 có 2.043 trẻ nhập viện Từ tháng 10 năm 2007 đến tháng 6 năm 2008 có 27 trẻ bị bệnh TCM có biến chứng nặng, một trường hợp tử vong do suy tuần hoàn quá nặng

Tháng 11 năm 2011 bệnh viện Nhi Đồng I có 114 trường hợp tử vong

Độ tuổi trung bình là 27,3±13,1 tháng, phần lớn (83,2%) trẻ dưới 3 tuổi, trẻ nam chiếm 84 trường hợp (73,7%) và tới 54 trường hợp (47,3%) vào viện trong tình trạng rất nặng, độ4 Với biểu hiện suy hô hấp 36 trường hợp, sốc 39 trẻ, 26 trẻ có phù phổi cấp

Theo báo cáo của viện Paster thành phố Hồ Chí Minh tại khu vực miền Nam năm 2003 đã phân lập 11 chủng subtype C5, không có C4, đến năm

2005 lưu hành thêm 9 trường hợp C4 và các vụ dịch sau đó chủ yếu C5 Đến

vụ dịch năm 2011 kết quả xác định thứ týp ở 132 chủng EV71, trong đó có

119 trường hợp EV71 subtype C4 (gồm 11 trẻ tử vong), 12 trường hợp EV71 subtype C5 và 1 trường hợp EV71 subtype B5[9]

Tại miền Bắc Việt Nam:

Ở miền Bắc, bệnh TCM được phát hiện lần đầu năm 2003, sau dịch cũng

lẻ tẻ với số lượng ít, năm 2008 có 88 trường hợp mắc được báo cáo 13 tỉnh phía Bắc, trong đó có 33 trẻ (37,5%) liên quan tới VRĐR, 9 trẻ (27,3%) dương tính EV71, 23 trẻ (69,7%) dương tính với CA16, không có trường hợp nặng, tử vong nào được báo cáo Cũng giống các nước khác, trẻ bệnh phần lớn dưới 5 tuổi [50]

Nghiên cứu Bùi Vũ Huy và cộng sự từ 4/2008 đến 3/2010 ở 81 trẻ, xác định VRĐR ở 31 trẻ (35,2%) bằng kỹ thuật PCR thấy CA16 chiếm 77,4%, EV71 chiếm 22,6% [2]

Miền Bắc có 1 trường hợp EV71/C4 được phát hiện từ 2003 với bệnh cảnh viêm não cấp, giữa 2005 và 2007 là EV71/C5 được xác định ở 7 trường hợp liệt mềm cấp tính[50].Theo báo cáo của viện vệ sinh dịch tễ trung ương tính đến 24/11/2011 tại miền Bắc, vụ dịch 2011 có 24 trường hợp dương tính EV71, có 22 trường hợp dưới týp C4, có 2 trường hợp dưới týp C5 [49]

b Nghiên cứu về lâm sàng

Tại miền Nam Việt Nam:

Theo nghiên cứu của Trương Thiết Ngự và cộng sự tại bệnh viện nhi đồng I năm 2007, có 538 trẻ bệnh TCM nhập viện, trong đó 90 trường hợp (16,6%) độ 1, có 358 bệnh nhân (66,6%) độ 2, có 68 bệnh nhân (12,6%) độ 3a và 22 bệnh nhân (4,1%) độ 3b Nghiên cứu mô tả và thống kê khá chi tiết

về dịch tễ, lâm sàng cũng như biến chứng Cũng như nhiều nghiên cứu khác trong và ngoài nước tỷ lệ nam: nữ là 1,45:1, có sự khác biệt về tỷ lệ nam giữa hai nhóm có biến chứng thần kinh- hô hấp- tuần hoàn và nhóm không

có biến chứng [7]

Bệnh hay gặp ở trẻ nhỏ dưới 3 tuổi, ít gặp trẻ dưới 6 tháng và trên 5 tuổi Còn những trường hợp có biến chứng nặng chủ yếu xẩy ra ở trẻ 12-24 tháng

và không có trẻ nào dưới 6 tháng Còn nghiên cứu khác cũng tại Nhi Đồng 1

ở trên đối tượng tử vong thì lứa tuổi trung bình 8 đến 33 tháng

Triệu chứng khởi phát chủ yếu (66,4%) là sốt, sau là nổi ban, bỏ ăn và lở miệng Nghiên cứu chỉ ra đối với trẻ nặng độ 3 tỷ lệ trẻ phát ban kín đáo Hầu hết (93,5%) đều có sốt, việc sốt cao liên tục cũng là một dấu hiệu nặng của bệnh Nôn

ói cũng là dầu hiệu của biến chứng thần kinh - hô hấp - tuần hoàn Trong đó biến chứng về thần kinh vẫn hay gặp nhất chiếm 83,3% số các trường hợp

Bảng 1.1: Biến chứng bệnh TCM [7]

Biến chứng thần kinh nặng 189(35,1%)

Biến chứng hô hấp tuần hoàn 90(16,7%)

Biến chứng hô hấp - tuần hoàn nặng 22 (4,1%)

Cũng theo nghiên cứu, biến chứng thần kinh của TCM hàng đầu vẫn là giật mình (97,1%), sau đến run chi(31,75), co giật(10%),không có trường hợp nào liệt nửa người Tất cả trẻ bị biến chứng về hô hấp tuần hoàn đều có biểu hiện tổn thương thân não trước đó: nôn,giật mình, hốt hoảng,run chi, yếu liệt

chi, lừ đừ Sau khi biểu hiện bệnh 1-2 ngày trẻ đột ngột có biều hiện thở nhanh(68%), mạch nhanh (81%),rối loạn vận mạch da Các trẻ bị phù phổi huyết động đều có biểu hiện thở nhanh,thở không đều, tái môi với oxy kính mũi,ran ẩm hai phổi tăng nhanh sau 1-2 tiếng sẽ dẫn tới sốc Không ghi nhận trường hợp nào có sóng ST chênh hay bóng tim to nhưng 6 trường hợp có biểu hiện giảm sức co bóp cơ tim Biến chứng suy hô hấp tuần hoàn xẩy ra sau sốt 2-4 ngày và diễn tiến rất nhanh trong vòng 24 giờ [7]

Nghiên cứu của Đoàn Thị Ngọc Điệp và cộng sự ở 17 trường hợp tử vong

do bệnh TCM tại Nhi Đồng 1 thấy có 16/17 trường hợp có biến chứng thần kinh, trong đó có 2 bệnh nhân biến chứng hô hấp và một suy tuần hoàn Diễn tiến kịch phát với sốt cao liên tục, mạch nhanh Thời gian trung bình từ lúc nhập viện đến khi tử vong là 25 giờ Bệnh nhi TCM tử vong trong bệnh cảnh kịch phát với sốt cao, mạch nhanh, tổn thương thần kinh, suy tuần hoàn và suy hô hấp [3]

Tại miền Bắc Việt Nam:

Nghiên cứu của Ngô Văn Huy về viêm não do VRĐR ở trẻ em trong hai năm từ 1/6/2006 – đến 30/5/2008 cho thấy biểu hiện thần kinh hay gặp là rối loạn tri giác sốt 97,2% (35/36), nôn 94,4% (34/36) bệnh nhân, tăng trương lực cơ 72,3% (26/36) bệnh nhân [5]

Nghiên cứu của Ngô Thị Minh Hiếu từ 01/09/2007 đến 31/8/2010 có 78 bệnh nhi nhập viện Nhi Trung Ương thấy 79,5% khởi phát triệu chứng sốt, 100% có phát ban dạng phỏng nước hoặc dát sẩn vị trí chủ yếu lòng bàn tay, lòng bàn chân và 91,8% vào ngày thứ 1 đến thứ 3 [4]

1.4.3 Vấn đề còn tồn tại về bệnh TCM

Bệnh TCM từ khi được xác định đến nay đã gây nhiều vụ dịch, số mắc

và số tử vong tiếp tục có xu hướng gia tăng tại nhiều quốc gia Mặc dù nhiều biện pháp phòng chống được áp dụng, bệnh dịch vẫn chưa khống chế

[40],[57] Các nghiên cứu về bệnh sinh mới chỉ dừng lại ở các giả thuyết và chưa được công nhận Các mối liên quan giữa dịch bệnh với địa dư, sự đột biến của vi rút đã được ghi nhận nhưng chưa được làm sáng tỏ [14],[20],[57] Việc điều trị vẫn chưa có thuốc điều trị đặc hiệu Hiện nay điều trị chủ yếu vẫn là điều trị triệu chứng và tăng sức đề kháng [1] Vì vậy việc phát hiện và điều trị trường hợp bệnh nặng còn gặp nhiều khó khăn Vắc xin phòng bệnh TCM chưa được áp dụng, vì vậy các biện pháp vệ sinh vẫn là chính Việc đi sâu tìm hiểu các trường hợp tử vong của bệnh TCM về các đặc điểm lâm sàng, dịch tễ, có thể góp phần chẩn đoán sớm, các biến chứng để điều trị kịp

thời làm giảm số trường hợp tử vong

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm các bệnh nhân tử vong được chẩn đoán xác định bệnh TCM tử vong tại bệnh viện Nhi Đồng I – thành phố Hồ Chí Minh

- Bệnh nhân đã được xác định tử vong tại bệnh viện

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm: Tại Bệnh viện Nhi Đồng I- Thành phố Hồ Chí Minh

- Thời gian nghiên cứu: Từ 1/1/2011 đến 27/12/2011

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu, mô tả cắt ngang

2.3.2 Phương pháp tiến hành

Tất cả 41 bệnh án tử vong đủ tiêu chuẩn được thu thập tại phòng kế hoạch tổng hợp, bao gồm từ khoa Truyền nhiễm, khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Nhi Đồng I

Chúng tôi tiến hành lựa chọn, sàng lọc các hồ sơ bệnh án đủ tiêu chuẩn

để chọn vào nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành khảo sát và đánh giá các biểu hiện

- Lâm sàng

- Cận lâm sàng

- Các biến chứng hay gặp

- Các yếu tố khác ảnh hưởng đến tử vong

- Các thông tin được thu thập theo mẫu bệnh án chung

- Địa dư theo các vùng, tỉnh

- Tiền sử phơi nhiễm: tiếp xúc với bệnh nhân TCM 7 ngày trước khi nhập viện

- Tiền sử bệnh tật kèm theo của bệnh nhân

- Thời gian nhập viện: ngày trung bình nhập viện (tính từ lúc khởi phát)

 Ban dạng sẩn hay hồng ban

 Vị trí ban: lòng bàn tay, lòng bàn chân hay vị trí khác

+ Nôn

+ Rối loạn tiêu hóa

+ Đặc điểm của sốt: thời gian sốt, mức độ sốt

- Các chỉ số biến chứng thần kinh

+ Rối loạn ý thức

+ Giật mình chới với

+ Tăng trương lực cơ

+ Run chi

+ Đi loạng choạng

+ Rung giật nhãn cầu (đảo mắt)

+ Rối loạn thần kinh thực vật

+ Co giật

+ Liệt khu trú

+ Liệt dây thần kinh sọ

+ Liệt nửa người