Nghiên cứu bilan lipid ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ phát hiện qua siêu âm

ĐẶT VẤN ĐỀ Sự phát triển kinh tế xã hội đã dẫn đến những thay đổi về lối sống của người dân, bao gồm thói quen ăn uống, tập quán sinh hoạt và mức tiêu thụ năng lượng. Nồng độ lipid máu phụ thuộc vào thói quen ăn uống của từng địa phương. Gan nhiễm mỡ ( GNM ) là sự tích tụ bất thường chất béo trong các tế bào gan. Viêm gan mỡ có thể xảy ra sau giai đoạn nhiễm mỡ gan , là tiền thân của quá trình xơ gan. Gan nhiễm mỡ là một hiện tượng bệnh lý do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra , nói một cách khác nó là hậu quả của nhiều nguyên nhân , đến một lúc nào đó nó trở thành bệnh thật sự . Do điều kiện đời sống nước ta ngày càng được nâng cao, tỷ lệ GNM ngày càng nhiều hơn. Đặc biệt, trong những năm gần đây, tỷ lệ phát sinh gan nhiễm mỡ có xu hướng tăng cao rõ rệt. Sinh thiết gan là phương pháp chẩn đoán đặc hiệu bệnh GNM 23, 29, tuy nhiên hiện nay có nhiều kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh có khả năng chẩn đoán GNM với độ chính xác cao 5, 8, 20, 46. GNM được xác định khi mỡ hiện diện trên 5% trong các tế bào gan hoặc hơn 5g mỡ trong 100g trọng lượng gan. GNM thường có tăng lipid máu 5, 8, và có liên quan tới các yếu tố nguy cơ của nhiều bệnh lý như: xơ vữa động mạch , đái tháo đường , béo phì , nghiện rượu ... Ở bệnh nhân GNM thường có tỷ lệ tăng lipid máu khá cao, Cholesterol là một loại lipid với một lượng nhất định không phải là chất có hại đối với cơ thể , ngược lại nó luôn cần thiết cho cấu tạo và hoạt động chức năng của nhiều loại tế bào trong cơ thể. Những người ăn mỡ nhiều, lượng 2 lipid toàn phần , triglycerid , acid béo không ester hoá , cholesterol trong máu đều tăng. Rối loạn lipid máu là một yếu tố nguy cơ chính của bệnh tim mạch do XVĐM. Tăng LDLC, giảm HDLC, tăng TG là những yếu tố nguy cơ bệnh động mạch vành.Mức độ LDLC càng cao thì nguy cơ bị bệnh động mạch vành càng lớn . Ở các nước tiên tiến, khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị rối loạn lipid máu đã có từ những năm 1980. Hội tim mạch Việt nam đã có khuyến cáo về vấn đề này từ năm 1998. Bệnh động mạch vành và các bệnh lý XVĐM là nguyên nhân gây tử vong chính ở các nước phát triển. Tỷ lệ tử vong do các bênh lý này cũng tăng lên ở những nước đang phát triển. Ở Việt nam đã có một số nghiên cứu về vấn đề tăng lipid máu liên quan đến một số bệnh lý , nhưng có nhiều khía cạnh trên bệnh nhân GNM thì sự thay đổi thành phần lipid như thế nào vẫn chưa được đề cập cụ thể . Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu bilan lipid ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ phát hiện qua siêu âm ”, nhằm các mục tiêu sau: 1. Phân độ gan nhiễm mỡ trên siêu âm. 2. Đánh giá thay đổi bilan Lipid máu trên bệnh nhân gan nhiễm mỡ phát hiện qua siêu âm.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sự phát triển kinh tế xã hội đã dẫn đến những thay đổi về lối sống của người dân, bao gồm thói quen ăn uống, tập quán sinh hoạt và mức tiêu thụ năng lượng Nồng độ lipid máu phụ thuộc vào thói quen ăn uống của từng địa phương

Gan nhiễm mỡ ( GNM ) là sự tích tụ bất thường chất béo trong các

tế bào gan Viêm gan mỡ có thể xảy ra sau giai đoạn nhiễm mỡ gan , là tiền thân của quá trình xơ gan Gan nhiễm mỡ là một hiện tượng bệnh lý do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra , nói một cách khác nó là hậu quả của nhiều nguyên nhân , đến một lúc nào đó nó trở thành bệnh thật sự Do điều kiện đời sống nước ta ngày càng được nâng cao, tỷ lệ GNM ngày càng nhiều hơn Đặc biệt, trong những năm gần đây, tỷ lệ phát sinh gan nhiễm mỡ có

xu hướng tăng cao rõ rệt

Sinh thiết gan là phương pháp chẩn đoán đặc hiệu bệnh GNM 23,

29, tuy nhiên hiện nay có nhiều kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh có khả năng chẩn đoán GNM với độ chính xác cao 5, 8, 20, 46 GNM được xác định khi mỡ hiện diện trên 5% trong các tế bào gan hoặc hơn 5g mỡ trong 100g trọng lượng gan

GNM thường có tăng lipid máu 5, 8, và có liên quan tới các yếu

tố nguy cơ của nhiều bệnh lý như: xơ vữa động mạch , đái tháo đường , béo phì , nghiện rượu

Ở bệnh nhân GNM thường có tỷ lệ tăng lipid máu khá cao, Cholesterol là một loại lipid với một lượng nhất định không phải là chất có hại đối với cơ thể , ngược lại nó luôn cần thiết cho cấu tạo và hoạt động chức năng của nhiều loại tế bào trong cơ thể Những người ăn mỡ nhiều, lượng

lipid toàn phần , triglycerid , acid béo không ester hoá , cholesterol trong máu đều tăng

Rối loạn lipid máu là một yếu tố nguy cơ chính của bệnh tim mạch

do XVĐM Tăng LDL-C, giảm HDL-C, tăng TG là những yếu tố nguy cơ bệnh động mạch vành.Mức độ LDL-C càng cao thì nguy cơ bị bệnh động mạch vành càng lớn Ở các nước tiên tiến, khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị rối loạn lipid máu đã có từ những năm 1980 Hội tim mạch Việt nam đã

có khuyến cáo về vấn đề này từ năm 1998

Bệnh động mạch vành và các bệnh lý XVĐM là nguyên nhân gây tử vong chính ở các nước phát triển Tỷ lệ tử vong do các bênh lý này cũng tăng lên ở những nước đang phát triển

Ở Việt nam đã có một số nghiên cứu về vấn đề tăng lipid máu liên quan đến một số bệnh lý , nhưng có nhiều khía cạnh trên bệnh nhân GNM thì sự thay đổi thành phần lipid như thế nào vẫn chưa được đề cập cụ thể Vì

vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu bilan lipid ở bệnh nhân gan

nhiễm mỡ phát hiện qua siêu âm ”, nhằm các mục tiêu sau:

1 Phân độ gan nhiễm mỡ trên siêu âm

2 Đánh giá thay đổi bilan Lipid máu trên bệnh nhân gan nhiễm mỡ phát hiện qua siêu âm

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH SINH CỦA GAN NHIỄM MỠ

Việc hiểu biết các quá trình chuyển hoá liên quan đến tổng hợp , phân hoá , vận chuyển và bài tiết chất béo là điều cần thiết để hiểu cơ chế bệnh sinh của GNM

1.1.1.Sự chuyển hoá chất béo và gan

Chất béo trong thực phẩm và trong cơ thể chủ yếu là Triglycerid (TG), phospholipid, cholesterol và một số ít các chất không quan trọng Thành phần hoá học cơ bản của TG là các acid béo Có 3 loại acid béo hiện diện thường xuyên trong TG là Steroic acid, Oleic acid, Palmitic acid Chức năng chính của gan trong chuyển hoá chất béo là:

(1) thứ nhất là nó phân hoá chất béo thành các phần tử nhỏ hơn , được dùng để tạo ra năng lượng

(2) thứ hai là nó tạo ra TG phần lớn từ đường carbohydrat và một ít từ protein

(3) cuối cùng nó tổng hơp các chất béo khác từ acid béo , đặc biệt từ cholesterol và phospholipid 34, 37

* Sự chuyển hoá acid béo:

- Gan là nơi tổng hợp chủ yếu các acid béo từ lượng đường quá tải

- Acid béo là nguồn cung cấp năng lượng chính của cơ thể

- Sự tổng hợp acid béo nội sinh cần đến 2 men: Acetyl CoA

Carboxylase và các men tổng hợp acid béo ( fatty acid synthase )

- Tế bào gan cũng thu nhận acid béo tự do đến từ máu Nguồn gốc chủ yếu của các acid béo tự do trong máu là từ mô mỡ, được phóng thích qua phản ứng thuỷ phân TG bởi men lipase nhạy cảm nội tiết tố Ngoài ra một số ít các acid béo vào máu từ đường tiêu hoá theo sau bữa ăn hoặc trong quá trình tác động của men lipoprotein lipase trên các lipoprotein giàu TG Các acid béo còn được cung cấp từ chylomicron thừa qua phản ứng thuỷ phân 24, 65

- Sự chuyển hoá các acid béo đòi hỏi sự kích hoạt các acyl CoA ester được dùng trong sự thành lập TG , phospholipid, cholesterol ester hoặc được oxid hoá để tạo Acetyl CoA Sự oxid hoá acyl CoA của acid béo diễn

ra bên trong ty lạp thể của tế bào gan 9, 42

* Sự chuyển hoá TG và phospholipid:

- TG được tổng hợp chủ yếu tại gan và được vận chuyển một phần đến mô mỡ qua dạng lipoprotein tỷ trọng rất thấp ( VLDL ) Ngoài ra TG cũng được tổng hợp với số lượng nhỏ trong mô mỡ và là dạng dự trữ năng lượng nội bào của acid béo 5

- TG được thành lập từ phản ứng ester hoá của glycerol-3-phosphate với acyl CoA béo ( fatty acyl CoA ) Men phosphotidase phosphohydrolase

có trong màng tế bào của hệ lưới võng nội mô xúc tác phản ứng tạo ra diacylglycerol từ phosphotidic acid ( sản phẩm từ bước thứ nhất từ phản ứng acyl hoá của glycerol-3-phosphate với acyl CoA ) và là một men điều hoà quan trọng trong quá trình tổng hợp TG Men diacylglycerol acyl transferase xúc tác phản ứng trong khâu cuối cùng của sự tổng hợp TG

- Phospholipid là thành phần cấu tạo chủ yếu của màng tế bào và được vận chuyển chung trong các lipoprotein , 90% phospholipid được tổng

hợp tại gan Phospholipid có 3 loại chính là Lecithin, Cephalin, Sphingomyelin

* Sự chuyển hoá cholesterol:

Cholesterol có trong thực phẩm hấp thu qua ống tiêu hoá hoặc được tổng hợp bên trong các tế bào của cơ thể Sự tổng hợp cholesterol bên trong

tế bào diễn ra theo một qui trình phức tạp Cấu trúc cơ bản của cholesterol

là nhân sterol , được tổng hợp hoàn toàn từ nhiều phân tử acyl CoA Cholesterol có thể được chuyển hoá bởi men acyl CoA cholesterol transferase ( ACAT ) thành cholesterol ester , là một thành phần của lipoprotein và được bài xuất vào hệ thống tĩnh mạch của gan 9, 37

* Sự chuyển hoá lipoprotein:

Sự thành lập các lipoprotein là một quá trình phức tạp Nói chung gan bài tiết 2 loại lipoprotein: lipoprotein tỷ trọng cao ( HDL ) và lipoprotein tỷ trọng rất thấp ( VLDL ) Loại VLDL là lipoprotein giàu TG , gồm có TG , Phospholipid, Cholesterol và các Apoprotein; được thành lập bên trong hệ lưới võng nội mô và bộ golgi của tế bào gan trước khi được tiết

ra khỏi gan 24,32 Ngoài ra gan còn thu nhận các chylomicron thừa và lipoprotein tỷ trọng thấp ( LDL ) từ máu ; đồng thời bài tiết men lecithin cholesterol acyl transferase vào máu Men này xúc tác phản ứng chuyển đổi cholesterol của HDL thành cholesterol ester , cho phép tăng hấp thu cholesterol tự do trên bề mặt của HDL 27, 38

Sơ đồ 1.1 Trình bày tổng quát sự chuyển hoá của chất béo ( BURT A.D.)

( Trích từ: BURT A.D et al.: Non alcoholic fatty liver: causes and complications Oxford Textbook of Clinical Hepatology , Vol 2 Oxford University Press 1991: 865-871)

Acid béo ngoại sinh Acetyl CoA

LIPOPROTEIN ( LDL, chylomicron thừa )

Chu trình tân

tạo chất béo Triglycerid Acid béo tự do

Sơ đồ 1.2 Trình bày tổng quát các nguồn cung cấp TG của gan

( Trích từ: BURT A.D et al.: Non alcoholic fatty liver: causes and complications Oxford Textbook of Clinical Hepatology , Vol 2 Oxford University Press 1991: 865-871 )

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh của GNM 59:

Có ít nhất 4 cơ chế đưa đến sự tích tụ bất thường mỡ ( chủ yếu là

TG ) trong các tế bào gan để gây ra GNM:

1 Do chế độ ăn quá nhiều dầu mỡ hoặc các acid béo , đặc biệt là

mỡ động vật quá bão hoà ; hoặc tăng sự phân phối mỡ đến tế bào gan Mỡ trong thức ăn được vận chuyển trong máu chủ yếu dưới dạng các chylomicron Sự tiêu huỷ mỡ trong mô mỡ làm phóng thích acid béo Các acid béo này không tham gia vào các TG trong tế bào mỡ , nhưng một số acid béo có thể được phóng thích vào máu và được gan bắt giữ

2 Do tăng tổng hợp acid béo ở bên trong ty lạp thể hoặc giảm qúa trình oxid hoá beta các acid béo trong các tế bào gan Cả 2 yếu tố này đều làm gia tăng sản xuất TG

3 Do giảm sự bài xuất mỡ ra khỏi tế bào gan Sự bài xuất TG ra khỏi tế bào gan tuỳ thuộc vào sự liên kết với apoprotein, phospholipid và

các cholesterol để thành lập lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), tiến trình này có thể bị ức chế

4 Do tăng vận chuyển carbohydrat ( thức ăn nguồn gốc từ tinh bột ) đến gan quá nhiều , sau đó do hiện tượng đường phân ở gan làm gia tăng acid béo ở gan

1.1.3 Phân loại gan nhiễm mỡ:

Dựa vào kích thước các không bào mỡ và vị trí nhân tế bào gan khi quan sát dưới kính hiển vi quang học , người ta phân GNM ra làm 2 loại: GNM hạt to và GNM hạt nhỏ 4, 6, 41, 59

* GNM hạt to:

GNM hạt to , lan toả là dạng thường gặp trên lâm sàng Các tế bào gan chứa các không bào mỡ có kích thước lớn hơn 25 micron và nhân bị đẩy lệch về một phía khi quan sát dưới kính hiển vi quang học Sự tích tụ mỡ trong tế bào gan thay đổi từ nhẹ đến nặng nhưng thường không gây tổn thương các tế bào gan

Bệnh nhân GNM hạt to thường không có triệu chứng lâm sàng , đôi khi có cảm giác nặng tức vùng hạ sườn phải thường liên quan đến sự tích

tụ mỡ nhiều và nhanh trên những bệnh nhân nghiện rượu hoặc đái tháo đường týp 2 và thường kèm theo gan to Các rối loạn xét nghiệm chức năng gan thường không đi theo với tổn thương mô học gan Chẩn đoán GNM hạt

to bằng siêu âm, chụp Xquang cắt lớp điện toán có độ chính xác cao GNM hạt to có tiên lượng tốt , phục hồi hoàn toàn nếu được phát hiện và điều trị tốt các nguyên nhân bệnh lý kèm theo 23, 59, 62

* GNM hạt nhỏ:

GNM hạt nhỏ có nhiều nguyên nhân bệnh lý và có chung bệnh cảnh lâm sàng GNM hạt nhỏ được xác định qua mẫu mô gan sinh thiết với hình ảnh các không bào mỡ có kích thước từ 3-5 micron , vây quanh nhân tế bào gan ở giữa

Các bệnh lý có GNM hạt nhỏ thường kèm theo tình trạng rối loạn chức năng chuyển hoá của gan , đặc biệt là tổn thương ty lạp thể làm các quá trình oxid hoá beta các acid béo bị ức chế , ngăn cản sự phóng thích chất béo

ra khỏi gan làm tăng tích tụ TG trong gan 29, 59

Triệu chứng khởi đầu trên bệnh nhân GNM hạt nhỏ thường là: mệt mỏi, buồn nôn, nôn ói kèm vàng da và rối loạn tri giác hoặc hôn mê Suy thận và đông máu rải rác nội mạch, hạ đường huyết là biến chứng thường gặp Gan không phải là cơ quan tổn thương duy nhất Suy gan là một trong nhiều yếu tố gây tử vong

Chẩn đoán GNM hạt nhỏ bằng các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh như Xquang cắt lớp điện toán , chụp cộng hưởng từ có độ chính xác cao Tuy nhiên sinh thiết gan vẫn là phương pháp chẩn đoán đặc hiệu Siêu âm chẩn đoán GNM hạt nhỏ có độ nhạy cảm thấp 48, 60

Bảng 1.1 Đặc điểm GNM hạt to và GNM hạt nhỏ

Vị trí nhân tế bào gan Nằm lệch ra vùng

rìa tế bào gan

* Béo phì:

Đây là nguyên nhân gây ra GNM thường gặp ở các nước phương Tây trước đây , nhưng hiện nay béo phì cũng đang gia tăng ở các nước đang phát triển như Việt nam

Tình trang GNM trên người béo phì tồn tại không thay đổi trong nhiều năm nhưng lượng mỡ tích tụ sẽ giảm khi bệnh nhân giảm cân

GNM trên người béo phì thường to và không có triệu chứng , có thể tiến triển sang giai đoạn viêm gan mỡ , là bước khởi đầu của quá trình xơ hoá gan

* Đái tháo đường týp 2:

Đây là thể đái tháo đường có tăng trọng và béo phì , ngoài ra còn có vai trò của tăng đề kháng Insulin làm tăng TG máu , vấn đề thời sự hiện nay

là hội chứng chuyển hoá Một số trường hợp tiến triển sang viêm gan mỡ và

xơ gan Kiểm soát tăng đường máu tốt và dùng thuốc để hạ lipid máu trong những trường hợp này sẽ làm giảm nguy cơ GNM

* Do thuốc: Có nhiều loại thuốc có thể gây ra GNM như:

- Corticoides: Prednisolon , Dexamethason

- Amiodaron: thuốc chống loạn nhịp

- Methotrexate: thuốc điều trị ung thư

- Oestrogen tổng hợp dùng ngừa thai

* Sử dụng quá nhiều đường, lạm dụng dịch truyền:

- Ăn quá nhiều đường hoặc ăn quá nhiều tinh bột cũng gây ra GNM

do tăng tổng hợp acid béo

- Lạm dụng dịch truyền Glucose:GNM sẽ hồi phục nhanh chóng nếu ngưng lạm dụng dịch truyền

* GNM ở phụ nữ có thai: thường xảy ra trong 3 tháng cuối của thai kỳ,

kèm theo với vàng da ứ mật Bệnh thường giảm sau khi sinh 2-4 tuần và có thể tái phát trong những lần mang thai sau

* GNM trong viêm gan virus C giai đoạn đầu

1.1.5 Các nguyên nhân bệnh lý thường gặp của GNM hạt nhỏ:

- GNM cấp tính trên sản phụ Hội chứng Reye

- Ngộ độc thuốc: Valproate, Tetracycline, Salicylate

- Bệnh nôn mửa Jamaica , bệnh Wolman

- Thiếu men của chu trình urê bẩm sinh

- Bệnh trữ cholesterol ester

1.1.6 Các dấu hiệu của GNM hạt to trên siêu âm:

Những vi giọt mỡ sắp xếp kế cận nhau tạo nên nhiều mặt phân cách cho sự phản hồi sóng âm , mỡ lại là môi trường có hệ số giảm âm cao , đây là 2 cơ sở để lý giải hình ảnh siêu âm đặc thù của GNM

- Độ hồi âm của nhu mô gan gia tăng tạo nên hình ảnh đặc thù mà một số tác giả gọi là “gan sáng “ , độ hồi âm của chủ mô gan chênh lệch rất nhiều so với độ hồi âm của chủ mô thận khi khảo sát ở cùng độ sâu , thông thường thành của các cấu trúc ống - mạch tương phản hẳn với nhu mô gan xung quanh, trong GNM thì sự tương phản này giảm rõ rệt đến mức khó nhận ra cấu trúc ống - mạch trên nền GNM , thường được gọi là cấu trúc mạch máu thưa thớt

- Độ hút âm ( làm suy giảm năng lượng sóng âm ) của nhu mô gan gia tăng tạo nên hiện tượng là độ hồi âm của nhu mô gan giảm dần từ nông đến sâu , một số trường hợp dù đã bù gain ( chế độ khuếch đại gia tăng ) ở mức tối đa mà vẫn không nhìn thấy rõ các cấu trúc ở sâu , ví dụ như không nhìn thấy được cơ hoành trên mặt cắt dưới sườn

- Mẫu hồi âm của GNM vẫn còn mang tính chất đồng nhất , mặc dù trong phần lớn quá trình GNM thường có kèm ít nhiều mô xơ vây quanh các

vi bọt mỡ

- Kích thước gan có thể gia tăng

* Theo tác giả Hagen- Ansert dựa vào 2 đặc tính độ hồi âm gia tăng

và độ hút âm gia tăng , có thể chia GNM thành 3 mức độ chính:

+ Mức độ 1: Gia tăng nhẹ độ hồi âm lan toả của chủ mô, mức độ hút

âm chưa đáng kể nên vẫn còn xác định được cơ hoành và các đường bờ tĩnh mạch trong gan

+ Mức độ 2: Gia tăng lan toả độ hồi âm và độ hút âm , khả năng nhìn

thấy đường bờ các tĩnh mạch trong gan và cơ hoành bị giảm nhiều

+ Mức độ 3: Gia tăng rõ rệt mức độ hồi âm, tăng độ hút âm đến mức

không còn nhận diện được đường bờ các tĩnh mạch trong gan , cơ hoành và một phần nhu mô gan ở phân thuỳ sau gan phải - trên mặt cắt dưới sườn

1.1.7 Chụp Xquang cắt lớp điện toán: ( Computer Tomography )

Chụp Xquang cắt lớp điện toán áp dụng đầu tiên để khảo sát não bộ vào năm 1971 tại Luân Đôn Từ năm 1975, thời gian chụp được rút ngắn đáng kể ( 18 giây ) thì kỹ thuật này được áp dụng rộng rãi để thăm dò hình ảnh trong cơ thể người Việt nam sử dụng kỹ thuật này từ năm 1991

Nguyên tắc cơ bản của chụp cắt lớp điện toán là tái tạo lại hình ảnh cắt ngang của cơ thể khi chùm tia X đi qua với sự trợ giúp của vi tính để chuyển đổi các tín hiệu số thành hình ảnh Sự đậm nhạt của cấu trúc được biểu thị bằng thang tỷ lệ đậm độ màu xám , có thể đo được và được miêu tả bằng thang đậm độ HOUNSFIELD

Chụp Xquang cắt lớp điện toán có thể thăm dò được cơ quan đặc trong ổ bụng , các bất thường bên ngoài và bên trong thành ống tiêu hoá , đánh giá mức độ lan rộng của bệnh lý viêm và ác tính

Chụp Xquang cắt lớp điện toán không cản quang là kỹ thuật chẩn đoán không xâm nhập đơn giản , hiệu quả để chẩn đoán GNM hạt to và hạt nhỏ vì có sự tương quan rất rõ giữa độ giảm quang của nhu mô gan và lượng tích tụ TG trong các tế bào gan Với người bình thường gan thường có độ

tăng quang cao hơn lách từ 6-12 đơn vị Hounsfield Khi GNM thì tỷ lệ này thay đổi ngược lại trên phim chụp Xquang cắt lớp điện toán ; lách có độ tăng quang hơn gan ít nhất 25 đơn vị Hounsfield

1.1.8 Giải phẫu bệnh GNM:

Dựa vào kích thước các không bào mỡ và vị trí nhân tế bào gan khi quan sát dưới kính hiển vi quang học, GNM được phân ra làm hai loại: GNM hạt to và GNM hạt nhỏ [5], [8], [41], [59]

1.2 LIPID:

1.2.1.Tính chất và phân loại lipid:

Đặc tính của các chất lipid về phương diện vật lý là không tan trong nước , chỉ tan trong các dung môi hữu cơ; về phương diện hoá học là sự kết

hợp cơ bản giữa alcol và acid béo nhờ có liên kết ester , sự kết hợp này cho các lipid đơn giản hoặc mỡ trung tính Nếu kết hợp thêm với acid phosphoride , các base amin, các loại đường thì cho lipid phức tạp

1.2.2 Vai trò của lipid trong cơ thể:

Lipid hiện diện trong cơ thể bao gồm lipid tế bào và lipid huyết tương

và phóng thích acid béo tự do vào máu Ngoài ra cần chú ý đến mỡ nâu là loại mỡ có nhiều hạt mỡ nhỏ, nó cũng có chứa nhiều ty lạp thể , khi kích thích giao cảm đến mỡ nâu Norepinephrine sẽ được phóng thích và thông qua thụ thể beta là thoái biến mô mỡ, tăng sự oxy hoá acid béo trong ty lạp thể do đó làm tăng sản xuất nhiệt

* Lipid huyết tương:bao gồm cholesterol tự do, cholesterol ester hoá ,

TG , phospholipid trong đó chất chính là lecithin, acid béo tự do Cholesterol là yếu tố cơ bản của màng tế bào động vật , là chất lõi của các hormon steroid và acid mật TG là năng lượng chính từ máu đến tế bào Nhìn chung lipid có vai trò quan trọng là cung cấp năng lượng cho

cơ thể cao nhất ( 9 kcalo / gam ) Năng lượng được cung cấp này không có sẵn mà được dự trữ dưới dạng TG dự trữ Đồng thời lipid là thành phần của màng tế bào, vai trò tạo hình cũng là vai trò cơ bản của lipid, vai trò này tuỳ

thuộc chủ yếu vào phospholipid, lecithin, sphingomyelin và một ít của TG,

TC Các lipid trong cơ thể được phân bố trong 3 khu vực:

- Khu vực cấu trúc bao gồm nhiều loại lipid phức tạp , có hoạt tính chuyển hoá chủ yếu ở trong các mô

- Khu vực dự trữ tạo nên lớp mỡ dự trữ mà thành phần chính là TG,

ở khu vực này luôn luôn có quá trình sinh và thoái biến lipid

- Khu vực lưu hành , ở đây lipid được kết hợp với một loại protein được gọi là apoprotein để chuyển thành dạng hoà tan mang tên là lipoprotein lưu hành trong máu

1.2.3 Tổng hợp và chuyển hoá lipid:

1.2.3.1 Cholesterol:

+ Cholesterol toàn phần ( Total Cholesterol – TC )

* Là tiền chất của các hormon steroid , acid mật và là thành phần cơ bản của màng tế bào TC được tổng hợp chủ yếu từ gan và niêm mạc ruột non từ chất acetate và phóng thích dưới dạng lipoprotein

* TC được tổng hợp từ 3 nguồn:

(1)Nguồn thứ nhất: tại gan nhờ enzym HMG Coenzym A reductase (

HMG CoA reductase ) Enzym này xúc tác tạo mevalonic acid , chất này sau đó sẽ trở thành TC

(2)Nguồn thứ hai: hấp thu từ thức ăn qua đường tiêu hoá nhưng chỉ

40% lượng TC chứa trong thức ăn được hấp thu qua ruột non

(3)Nguồn thứ ba: tất cả các tế bào đều có khả năng tổng hợp TC

trong tế bào nhưng chỉ cung cấp cho sự thành lập màng tế bào mà không thể cung cấp cho huyết tương

* Sự tổng hợp TC bị ức chế khi tế bào gan chứa nhiều TC gọi là ức chế điều hoà ngược Như vậy tế bào có khả năng tổng hợp TC, nếu nhu cầu

TC không được lipoprotein cung cấp đầy đủ Khi TC trong khẩu phần ăn

cao , sự tổng hợp TC ở gan sẽ giảm và ngược lại Tuy nhiên cơ thể ức chế điều hoà ngược không đủ để ngăn cản nồng độ TC huyết tương khi chế độ

ăn nhiều cholesterol

Con đường bài tiết của TC bắt đầu từ gan , tại đó TC và acid mật được tổng hợp sẽ được bài tiết qua mật Vì thế nơi bài tiết chính của TC là theo phân Hàng ngày cơ thể đào thải một lượng TC chừng 600 – 1000 mg, trong đó 60 % là TC và 40 % là acid mật

+ Cholesterol dạng ester hoá: đây là dạng cholesterol lưu hành ưu thế , tất cả cholesterol trong huyết tương được vận chuyển bởi các lipoprotein và dưới tác dụng của enzym LCAT thì 70 – 80 % lượng cholesterol chuyển thành dạng cholesterol dạng ester hoá Cholesterol của

cơ thể chủ yếu dạng tự do , ngoại trừ dự trữ dạng ester trong tuyến thượng thận và một số tuyến nội tiết khác tổng hợp steroid , tại đó sự tổng hợp cần cung cấp nhanh

1.2.3.2 Triglycerid – TG:

TG là ester của glycerol và acid béo TG được tổng hợp ở gan và

mô mỡ qua đường glycerol phosphat TG của lipoprotein huyết tương được tổng hợp qua đường ruột non ( từ acid béo ) hoặc qua gan từ acetate hoặc acid béo và vào trong huyết tương dưới hình thức 1 của 4 dạng lipoprotein chính: chylomicron, VLDL, LDL, HDL

TG là nguồn năng lượng cho cơ thể , dưới tác dụng của enzym lipoprotein –lipase tại tế bào Acid tự do được tạo ra từ sự thuỷ phân của TG

sẽ được tế bào bắt giữ hoặc dự trữ trong tổ chức mỡ hoặc oxy hoá tại tổ chức

cơ Qúa trình ester hoá glycerol để tạo thành TG không bao giờ bị bão hoà Như vậy tăng TG có thể do tăng tổng hợp hoặc do giảm thoái biến hoặc cả 2

1.2.3.3 Lipoprotein ( LP ):

Lipid không tan trong nước Do đó để di chuyển trong máu chúng phải được chuyên chở nhờ các lipoprotein Phức hợp LP bao gồm: TG, cholesterol ester, TC, phospholipid gắn với 1 phần protein hoặc peptid đặc hiệu Dưới kính hiển vi điện tử , tất cả LP có dạng hình cầu gồm nhân trung tâm không thấm nước và một màng xung quanh thấm nước

Tỷ trọng của LP được xác định bởi tốc độ lắng khi quay siêu ly tâm LP được phân loại thường dựa vào đặc điểm tỷ trọng của chúng tăng dần như sau: chylomicron, LP tỷ trọng rất thấp ( VLDL) , LP tỷ trọng thấp ( LDL ) , LP tỷ trọng cao ( HDL ) , LP (a) Ngoài ra còn một số dạng trung gian như: chylomicron thừa, LDL1, ( còn gọi là IDL ) , LDL2, HDL2, HDL3

* Chylomicron:Được thành lập từ niêm mạc ruột gồm phần lõi có

chứa 90% TG, phần còn lại là cholesterol ester, vỏ bọc ngoài gồm 1 lớp có chứa phospholipid, cholesterol tự do, Apo B48, A1, A2 , C, E Chức năng chính của chylomicron là vận chuyển lipid ngoại sinh từ ruột về gan Chylomicron được loại khỏi máu dưới tác dụng của enzym lipoprotein, enzym này sẽ hoạt hoá phản ứng thuỷ phân glycerid trong phần lõi của chylomicron thành glycerid và acid béo tự do.Glycerid và acid béo tự do sẽ

đi vào tế bào mỡ được ester hoá trở lại để tạo thành triglycerid trong mô mỡ

dự trữ Phần acid béo còn lại trong huyết tương sẽ được gắn kết với albumin Trong khi đó lipid tại bề mặt được chuyển dần cho phân tử HDL Như vậy tỷ

lệ phần vỏ bọc và phần lõi của chylomicron được duy trì và chylomicron trở thành chylomicron tàn dư Chylomicron và chylomicron tàn dưchuyên chở lipid trong khẩu phần ăn từ ruột , đây là con đường chuyển hoá lipid ngoại sinh

* VLDL: Đây là LP chính vận chuyển TG nội sinh trong huyết

tương Nó có tỷ trọng 1,006, đường kính 300-800A, nhỏ hơn chylomicron VLDL có phần lõi chứa nhiều TG , còn lại là cholesterol ester và Apo B100, Apo C và Apo E VLDL chỉ có Apolipoprotein B100 ở phần vỏ TG được vận chuyển từ gan đến các mô ngoại vi nhờ VLDL Đây là con đường chuyển hoá lipid nội sinh

TG của VLDL bị thuỷ phân bởi enzym lipoprotein lipase ở bề mặt nội mạc mao mạch TG bị thuỷ phân làm đường kính của VLDL giảm dần , còn khoảng 25-30 nm VLDL trở thành lipoprotein tỷ trọng trung bình ( IDL ) , còn gọi là VLDL tàn dư

IDL nhường phospholipid cho HDL, dưới tác dụng của enzym lecithin cholesterol acyl transferase IDL, sẽ lấy bớt cholesterol ester từ HDL Một phần IDL sẽ được thu nạp vào gan và một phần bị phân huỷ Phần lớn IDL sẽ mất thêm TG và protein để trở thành LDL Trong quá trình này IDL mất Apo E nhưng vẫn giữ Apo B100 Như vậy phân tử LDL chủ yếu phần lõi gồm cholesterol ester và phần vỏ chứa Apo B100

* LDL: có tỷ trọng 1,109-1,063; đường kính 250-300A, được tạo ra

từ IDL Nó cung cấp cholesterol cho các tổ chức ngoại biên và cung cấp cholesterol cơ bản cho các tổ chức thần kinh , tổng hợp steroid và màng tế bào

Apo B100 trên bề mặt LDL giúp cho sự nhận diện , kết hợp và lấy

đi LP bởi thụ thể B/E

LDL được thu nhận vào gan và các tế bào có nhân qua thụ thể nhận diện Apo B100 của LDL Nó cũng có thể được thu nhận qua một hệ thống

có áp lực yếu ở các đại thực bào và một số tế bào khác Khi LDL huyết tương quá tải, các đại thực bào sẽ thu nhận LDL không có giới hạn , chứa

đầy cholesterol ester và trở thành tế bào bọt , thường gặp trong các mảng xơ vữa

ái nước của cholesterol giảm dần nên cholesterol ester sẽ di chuyển vào lõi , đĩa sẽ chuyển thành hình cầu , tạo nên tiểu phần HDL trưởng thành có hình cầu , kích thước nhỏ

HDL có chức năng tái phân phối lipid cho các LP và tế bào theo chu trình “ chuyên chở ngược cholesterol “

HDL có nhiệm vụ vận chuyển ApoC và chuyển ApoC cho VLDL

và chylomicron mới sinh HDL1 và LDL mang cholesterol đến tuyến sinh dục, vỏ thượng thận để tạo thành các hormon steroid

HDL có vai trò chính trong việc chuyên chở cholesterol thặng dư ra khỏi mô ngoại vi Con đường dị hoá của HDL chưa được biết rõ

Theo Kokkinos 45 và Burghardt 22 , tăng cường hoạt động thể lực: đi bộ 7-10 dặm trong 1 tuần có thể làm tăng nhẹ nồng độ HDL-C trong máu

* Lipoprotein (a) - LP(a ):

Là một trong những thành phần của lipid , LP(a) được tổng hợp tại gan với số lượng ít , có cấu trúc tương tự LDL chứa cholesterol , TG, phospholipid và Apo B100, nếu chất Apo B100 gắn với một apolipoprotein thì gọi là Apo(a)

LP(a ) hiện nay được xem như là một yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh mạch vành 44, 24 ,31 nếu nồng độ lớn hơn 30mg/dl Nồng độ LP(a ) được quyết định bỏi yếu tố di truyền

* Apoprotein: là thành phần chính của LP Nó gắn kết không đồng

hoá trị vói lipid và nằm ở trong hoặc trên bề mặt lớp vỏ

Apoprotein có nhiều chức năng quan trọng 7:

(1 )Chức năng cấu trúc như ApoB đối với VLDL và LDL

(2) Chức năng nhận biết như ApoB, E với các cảm thụ đặc hiệu có trong tế bào

(3)Chức năng hoạt hoá hoặc ức chế hoạt động của một số men

1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ GAN NHIỄM MỠ Ở VIỆT NAM

- Ricardi R và cộng sự 52 nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng

độ lipid ở bệnh nhân GNM gây một số bệnh cảnh, đặc biệt là xơ vữa động mạch

1.3.2 Ở Việt nam:

- Phan Xuân Sỹ 8 khảo sát 31 bệnh nhân có gan tăng âm trên 3 độ

so với thận thấy GNM chiếm tới 96,8 % với mức độ nhiễm mỡ từ nhẹ đến nặng Tăng lipid máu gặp tỷ lệ khá cao:tăng cholesterol chiếm 67,7 % , tăng

TG chiếm 74,2 % , tăng LDL-C chiếm 54,8 % và có 5 bệnh nhân có HDL-C giảm

- Nghiên cứu của Lê Thành Lý 5 cho thấy: độ nhạy và độ đặc hiệu của siêu âm trong chẩn đoán GNM là 96,8 % Tăng TG gặp 73,1 % và chỉ có một trường hợp tăng cholesterol

Nhìn chung các công trình này chủ yếu nêu ra các đặc điểm về siêu

âm và mô bệnh học của GNM để chẩn đoán bệnh GNM mà không đi sâu vào nghiên cứu vấn đề tăng lipid máu ở bệnh nhân GNM

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU:

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

Loại trừ khỏi nghiên cứu những bệnh nhân có một trong số các tiêu chuẩn sau:

- HBsAg ( + )

- Men gan tăng cao gấp 3 lần bình thường

- Có các biểu hiện bệnh thận: hội chứng thận hư, suy thận mãn, viêm cầu thận mãn

- Đã và đang dùng các thuốc điều trị rối loạn lipid máu

- Bệnh nhân đang mắc các bênh nhiễm trùng: viêm nhiễm làm giảm cholesterol toàn phần và LDL-C nhưng làm tăng TG

2.2.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

- Là phương pháp cắt ngang, mô tả, tiến cứu

- Đầu tiên chúng tôi chọn bệnh nhân siêu âm bụng có gan nhiễm mỡ, sau đó tiến hành làm tất cả các xét nghiệm: bilan lipid, đường máu , men gan, và đo chiều cao, vòng bụng, vòng mông, cân nặng, huyết áp

- Đánh giá nguy cơ đi kèm: tăng huyết áp, đái đường

2.2.1.Phương pháp đánh giá thể trọng:

* Đo chiều cao:

- Dụng cụ đo chiều cao đứng của cơ thể là thước đo chiều cao bằng gỗ lấy theo mẫu thước đo chiều cao của Trung quốc

- Phương pháp đo: bệnh nhân đứng thẳng với tư thế thoải mái, hai chân chụm lại hình chữ V, mắt nhìn thẳng, đảm bảo 4 điểm chạm vào thước

đo là: vùng chẩm, xương bả vai, mông và gót chân Người đo kéo eke gắn sẵn trên thước đo lên cho quá đầu , hạ dần xuống đến chạm đỉnh đầu Kết quả tính bằng đơn vị cm và sai số không quá 0,5cm

* Đo trọng lượng cơ thể:

- Dụng cụ cân là cân bàn Trung quốc được hiệu chỉnh với một cân chuẩn trước khi sử dụng

- Lúc cân cởi bỏ áo khoác ngoài, giày dép và các vật dụng nặng mang theo bện người , đứng nhẹ nhàng lên giữa bàn cân, khi kim báo trọng lượng hoàn toàn đứng yên mới đọc kết quả Kết quả được biểu thị bằng đơn

vị kg và sai số không quá 100g.15

* Đo vòng bụng, vòng mông: 3

- Dụng cụ đo là thước dây có chia vạch 1cm, dài 150cm

- Cách đo: bệnh nhân đứng thẳng, hai tay thả tự nhiên, hai bàn chân cách nhau 10cm, thở đều đặn, đo vào lúc thở nhẹ để trành co cơ Vòng bụng được đo vòng ngang qua mốc rốn và điểm cong nhất của xương sống thắt lưng Tiếp tục đo vòng ngang bụng dưới rốn 5cm Vòng mông được đo vòng ngang qua mông và qua chỗ nhô của các mấu chuyển lớn Kết quả tính bằng

Nam VB/VM  0,90

Nữ VB/VM  0,85

* Chỉ số khối cơ thể: ( BMI )

Dựa theo công thức của Tổ chức Y tế thế giới 1986:

Bình phương chiều cao ( m2 )

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá chỉ số BMI

2.2.2.Phương pháp đo huyết áp: 13

- Máy đo HA hiệu ALRK2 (đã được chuẩn hoá bằng huyết áp thuỷ ngân) của Nhật bản sản xuất

- Bệnh nhân không hút thuốc lá, không uống cafe trước khi đo 30 phút , thường đo vào buổi sáng tại buồng bệnh Cho bệnh nhân nghỉ ngơi thoải mái tại giường 5-10 phút trước khi đo

- Tư thế người được đo HA có thể nằm ngửa hoặc ngồi có tựa lưng Cởi bỏ quần áo chật, cánh tay để tựa trên bàn hoặc trên giường ở mức ngang tim, thả lỏng tay và không nói chuyện trong khi đo

giây) HA tối đa tương ứng với tiếng đập đầu tiên HA tối thiểu tương ứng với tiếng đập biến mất

- Tính HA dựa trên trị số trung bình 2 lần đo nếu giữa 2 lần đo đầu tiên chênh lệch  5mmHg thì đo thêm nhiều lần

Bảng 2.2 Phân loại tăng HA theo JNC VII ( 2004 )

Phân loại tăng HA HATĐ (mmHg ) HATT (mmHg )

2.2.3.Phương pháp làm xét nghiệm sinh hoá máu:

* Chuẩn bị và cách lấy máu:

- Lấy máu vào buổi sáng, lúc chưa ăn sáng ( sau khi ngủ dậy, nghĩa

là đã nhịn ăn khoảng 10 – 12 h )

- Bệnh nhân được lấy máu ở tư thế ngồi và không buộc garo trên chỗ lấy máu Lấy 2ml máu tĩnh mạch để đông tự nhiên

* Định lượng lipid máu:

Định lượng các thông số lipid huyết thanh: cholesterol, TG,

HDL-C trên máy sinh hoá Hitachi 704 và thuốc thử của hãng Boehringer Mannheim, tại khoa sinh hoá bệnh viện Trung ương Huế

Bảng 2.3 Tóm tắt phương pháp định lượng các thông số lipid huyết thanh

Cholesterol

toàn phần

Phương pháp so màu dùng enzym

CHOP-PAP ( cholesterol oxydase phenazon amino peroxydase )

phenazon amino peroxydase )

phenazon amino peroxydase )

* LDL-C đƣợc tính theo công thức Friedewald:

LDL-C = TC  HDL-C  TG / 2,2 ( Tính theo mmol/ l ) hoặc

LDL-C = TC  HDL-C  TG / 5 ( Tính theo mg/ dl )

với điều kiện TG  4,6mmol/l hay 400 mg / dl

* Số liệu lipid huyết thanh thu được của các đối tượng nghiên cứu được

so sánh với bảng sau:

Bảng 2.4 Đánh giá bilan lipid theo ATPIII ( 2001 )

Loại lipid Trị số mg% Trị số mmol/l Mức độ

 6,2

Bình thường Cao giới hạn

 5,65

Bình thường Cao giới hạn Cao Rất cao

 1,55

Thấp Bình thường

 4,90

Tối ưu Gần tối ưu Cao giới hạn Cao Rất cao

- Đường máu tĩnh mạch: (mmol /l) bình thường 3,9 – 6,4 , định lượng bằng phương pháp so màu

2.2.4.Phân loại rối loạn lipid máu theo De Gennes:

1.Tăng TC đơn thuần:

- Cholesterol tăng cao , TG tăng nhẹ hoặc bình thường

- Tỷ TC / TG  2,5

- Huyết thanh trong

2 Tăng TG đơn thuần:

- Cholesterol tăng nhẹ hoặc bình thường

- TG tăng rất cao , vượt quá 2g/l

- Tỷ TG / TC  2,5

- Huyết thanh đục như sữa

3.Tăng lipid hỗn hợp:

- Cholesterol và TG cùng tăng

- Huyết thanh có màu hơi ửng xanh

- Tỷ TG / TC trong giới hạn 0,4 – 2,5

2.2.5 Phân loại rối loạn lipid máu theo hiệp hội tim mạch châu Âu

( EAS - European Atherosclerosis Society )

Nhóm Tăng cholesterol TăngTriglycerid Thể tăng kết hợp

Thành phần

Thành phần

2.2.6.Phương pháp siêu âm gan:

* Phương tiện siêu âm: máy siêu âm để chọn bệnh nhân vào

nghiên cứu là máy LOGIQ 200 của Nhật, đặt tại khoa thăm dò chức năng của bệnh viện Trung ương Huế Đầu dò thường dùng là đầu dò Convex , tần

số 3,5 – 5 MHz Các chế độ của máy được điều chỉnh tuỳ theo người đọc để

có hình ảnh rõ nhất

* Chuẩn bị bệnh nhân:

- Bệnh nhân được giải thích, nhịn ăn sáng trước khi làm

- Tư thế bệnh nhân: + Nằm ngửa 2 chân duỗi thẳng

+ Nằm nghiêng trái

* Phương pháp siêu âm: bệnh nhân đựoc yêu cầu hít vào sâu và nín

thở cho mỗi mặt cắt , gan đựoc khảo sát với các mặt cắt sau:

- Mặt cắt dọc qua động mạch chủ bụng với đầu dò đặt ngay dưới mũi ức để đo chiều cao và đánh giá gan trái

- Mặt cắt dọc qua đường giữa đòn phải với đầu dò đặt ngay dưới

bờ sườn để đo chiều cao gan phải Sau đó di chuyển dần đầu dò để quét tia

về phía phải qua bình diện thận phải khảo sát độ hồi âm của nhu mô gan Thực hiện mặt cắt này quan trọng để dánh giá sự khác biệt độ hồi âm của nhu mô gan và vỏ thận trên cùng một độ sâu

- Mặt cắt ngang dưới mũi ức để quan sát các tĩnh mạch gan phải và gan trái

Mức độ GNM được đánh giá qua: sự tăng giảm âm về phía sau ,

độ cách biệt âm vang giữa nhu mô gan và vỏ thận ; khảo sát đường bờ các mạch máu trong gan

- Sử dụng Doppler xung và Doppler màu để khảo sát hệ thống mạch máu trong gan

* Chúng tôi chia GNM ra làm 3 mức độ: nhẹ, vừa, nặng ( xin xem thêm trang 12, chương I )

2.3.PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU:

Các số liệu được tính toán theo phương pháp thống kê y học , tính giá trị trung bình, độ lệch, kiểm định giá trị trung bình theo phương pháp 2 với biến q , so sánh các giá trị trung bình theo luật Fisher với biến f, luật Student với biến t, xử lý số liệu theo chương trình phần mềm SPSS 11.5

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU:

Nam >= 90cm Nữ >=80

Vòng bụng

Tỷ lệ

%

Biểu đồ 3.2: Trung bình vòng bụng ngang rốn

Trong số 106 bệnh nhân nghiên cứu có 26/55 nam ≥ 90cm và 37/51