Xác định giá trị của một số phương pháp phát hiện dị tật của thai nhi ở tuổi thai 13-26 tuần

ĐẶT VẤN ĐỀ Dị tật bẩm sinh (DTBS), đẻ non và thai kém phát triển trong buồng tử cung là ba lĩnh vực quan trọng đƣợc quan tâm nhiều trong ngành sản phụ khoa hiện nay. Thế hệ trẻ là chủ nhân tƣơng lai của đất nƣớc, là ngƣời quyết định vận mệnh sự phát triển của đất nƣớc, của dân tộc. Muốn làm chủ đƣợc bản thân, quyết định đƣợc vận mệnh, tƣơng lai của đất nƣớc, dân tộc thì thế hệ trẻ phải có sự phát triển đầy đủ về trí lực và thể lực, tiếp thu đƣợc các tri thức của loài ngƣời, có khả năng sáng tạo và có đủ sức khoẻ để cống hiến, phục vụ cho bản thân, gia đình và xã hội. Do đó, để có đƣợc sự phát triển đầy đủ về trí tuệ và thể chất, thế hệ trẻ không những cần đƣợc chăm sóc từ khi trẻ ra đời mà còn phải đƣợc chăm sóc từ khi còn nằm trong bụng mẹ bởi vì các DTBS đều có nguồn gốc xuất sinh trong các thời kỳ phát triển của phôi và của thai nhi. DTBS là sự phát triển bất thƣờng của thai gây ra những thiệt thòi lớn không chỉ cho trẻ bị dị tật mà còn cho cả gia đình của trẻ. Không những thế, DTBS tiếp tục là gánh nặng cho cả gia đình và xã hội nếu đứa trẻ có cơ may sống sót. Ngoài ra, DTBS ảnh hƣởng nhiều đến tâm lý của ngƣời mẹ đối với các lần có thai sau, gây ra mối mặc cảm bất hạnh của ngƣời mẹ đối với gia đình, dòng họ và đối với cả xã hội. Khoảng 2 3% các trẻ sơ sinh sống có DTBS nặng biểu hiện rõ ràng ngay khi ra đời 1, 3, 4, 316, 323. DTBS là một nguyên nhân hàng đầu gây tử vong chu sinh( khoảng 20%) và tử vong của trẻ trong năm đầu tiên 3, 101. 50% các trƣờng hợp sẩy thai trƣớc 12 tuần là do nguyên nhân bất thƣờng nhiễm sắc thể (NST) 3, 28, 133, 176. Theo các tác giả trong nƣớc và ngoài nƣớc, tỉ lệ DTBS là 20% các trƣờng hợp thai nghén (kể cả các trƣờng hợp sẩy thai do phôi thai bất thƣờng). Tần số DTBS có sự khác biệt lớn ở các nƣớc khác nhau, từng vùng trong mỗi nƣớc, chủng tộc, lứa tuổi điều tra nhƣ sẩy thai do bị DTBS, các DTBS khi sinh ra, khi trẻ đƣợc 1 năm tuổi và cơ sở dữ liệu thu thập từ các quần thể, bệnh viện hay quốc gia 3. 2 Nhờ có các tiến bộ trong khoa học kỹ thuật đƣợc ứng dụng vào trong lĩnh vực y học, các thành tựu của cuộc cách mạng sinh học, công nghệ di truyền nên chẩn đoán trƣớc sinh các DTBS đã có các bƣớc phát triển vƣợt bậc. Các dị tật của ống thần kinh đƣợc sàng lọc trƣớc sinh bằng xét nghiệm alphafetoprotein (AFP) trong những năm 1970, nồng độ AFP thấp trong hội chứng Down vào những năm 1980, test bộ ba (AFP, hCG, uE 3 ) và plasma protein A (PAPPA) trong những năm 1990 và những năm gần đây là sự phối hợp giữa siêu âm và các xét nghiệm sinh học đã giúp cho chẩn đoán các DTBS trƣớc sinh có độ chính xác cao 61, 169, 176. Siêu âm ngày nay càng ngày càng có độ phân giải cao hơn, cho hình ảnh rõ nét hơn; từ siêu âm 2 chiều 189 nay đã có siêu âm 3 chiều(3D) 88, 116, 280, siêu âm 3 chiều đa phƣơng (3D multiplanar sonography) 388 bao gồm các mặt phẳng trục(axial plane), mặt phẳng dọc giữa (sagittal plane) và mặt phẳng ngang giữa (coronal plane) để đánh giá các dị tật trên bề mặt (surface maximum mode), các dị tật của hệ thống xƣơng (surface minimum mode) và các dị tật bên trong cơ thể thai nhi (back vision), siêu âm 3 chiều đa lát cắt (3D multislice sonography) 238 với các lát cắt siêu âm có chiều dày từ 0,5 đến 5 mm tạo đƣợc 24 hình ảnh song song của vị trí thai nhi cần quan sát, siêu âm 4 chiều (4D) 119, 192 và Doppler màu. Nhờ đó, siêu âm trở thành một công cụ đắc lực, hữu hiệu giúp cho các thầy thuốc sản khoa phát hiện đƣợc sớm các dị tật hình thể của thai nhi và hƣớng dẫn khi tiến hành các thủ thuật thăm dò sản khoa. Trong chẩn đoán các DTBS do nguyên nhân di truyền, từ mức độ di truyền tế bào (cytogenetics) với các kỹ thuật nhuộm băng ( G, C, N, Q, R…) để chẩn đoán các bất thƣờng NST 84, 137, 145 đến ngày nay là di truyền phân tử (molecular genetics) phân tích ADN với các kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH: Fluorescene in situ hybridization) 265, kỹ thuật nhân bản ADN in vitro, phản ứng chuỗi polymerase (PCR: polymerase chain reaction)…để xác định gen khiếm khuyết trên chuỗi ADN 53, 244, 378, 3379. Các kỹ thuật lấy mẫu bệnh phẩm để xét nghiệm di truyền cũng thay đổi từ các thủ thuật xâm phạm (invasive procedures) có thể gây cho thai các biến chứng nhƣ sinh thiết tế bào da, chọc hút máu thai ở động mạch rốn, chọc hút máu thai ở buồng tim, chọc hút máu thai ở gan384, nội soi thai, nội soi phôi 393, 428, chọc hút dịch ối, chọc hút tua rau 15, 16, 71, 110, 112, 427, 428 sang các thủ thuật không xâm phạm nhƣ tìm tế bào thai trong ống cổ tử cung 215, các tế bào máu của thai nhi trong máu của ngƣời mẹ 87, 381. Những tế bào này vừa có thể để chẩn đoán các bệnh di truyền trƣớc sinh vừa có thể là nguồn tế bào gốc để điều trị bệnh 137, 156. Trong hoàn cảnh hiện nay của nƣớc ta, các DTBS của thai nhi ngày càng có xu hƣớng tăng lên và yêu cầu đƣợc chăm sóc trƣớc sinh ngày càng cao, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: XÁC ĐỊNH GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP PHÁT HIỆN DỊ TẬT CỦA THAI NHI Ở TUỔI THAI 1326 TUẦN. Mục tiêu của đề tài này là: 1. Xác định tần suất dị tật bẩm sinh và mô hình dị tật bẩm sinh theo chẩn đoán siêu âm trong tổng số thai phụ đến khám thai, siêu âm, xét nghiệm và đẻ tại khoa Phụ Sản, bệnh viện Bạch mai từ năm 1999 đến 2005. 2. Đánh giá giá trị của các phƣơng pháp đƣợc áp dụng để phát hiện sớm các dị tật bẩm sinh của thai nhi trong ba tháng giữa của thời kỳ thai nghén. 3. Đề xuất phƣơng pháp chẩn đoán các dị tật bẩm sinh của thai nhi trong ba tháng giữa của thời kỳ thai nghén nên áp dụng ở nƣớc ta trong hoàn cảnh hiện nay.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Dị tật bẩm sinh (DTBS), đẻ non và thai kém phát triển trong buồng tử cung là ba lĩnh vực quan trọng được quan tâm nhiều trong ngành sản phụ khoa hiện nay Thế hệ trẻ là chủ nhân tương lai của đất nước, là người quyết định vận mệnh sự phát triển của đất nước, của dân tộc Muốn làm chủ được bản thân, quyết định được vận mệnh, tương lai của đất nước, dân tộc thì thế

hệ trẻ phải có sự phát triển đầy đủ về trí lực và thể lực, tiếp thu được các tri thức của loài người, có khả năng sáng tạo và có đủ sức khoẻ để cống hiến, phục vụ cho bản thân, gia đình và xã hội Do đó, để có được sự phát triển đầy

đủ về trí tuệ và thể chất, thế hệ trẻ không những cần được chăm sóc từ khi trẻ

ra đời mà còn phải được chăm sóc từ khi còn nằm trong bụng mẹ bởi vì các DTBS đều có nguồn gốc xuất sinh trong các thời kỳ phát triển của phôi và của thai nhi DTBS là sự phát triển bất thường của thai gây ra những thiệt thòi lớn không chỉ cho trẻ bị dị tật mà còn cho cả gia đình của trẻ Không những thế, DTBS tiếp tục là gánh nặng cho cả gia đình và xã hội nếu đứa trẻ có cơ may sống sót Ngoài ra, DTBS ảnh hưởng nhiều đến tâm lý của người mẹ đối với các lần có thai sau, gây ra mối mặc cảm bất hạnh của người mẹ đối với gia đình, dòng họ và đối với cả xã hội

Khoảng 2- 3% các trẻ sơ sinh sống có DTBS nặng biểu hiện rõ ràng ngay khi ra đời [1], [3], [4], [316], [323] DTBS là một nguyên nhân hàng đầu gây

tử vong chu sinh( khoảng 20%) và tử vong của trẻ trong năm đầu tiên [3], [101] 50% các trường hợp sẩy thai trước 12 tuần là do nguyên nhân bất thường nhiễm sắc thể (NST) [3], [28], [133], [176] Theo các tác giả trong nước và ngoài nước, tỉ lệ DTBS là 20% các trường hợp thai nghén (kể cả các trường hợp sẩy thai do phôi thai bất thường) Tần số DTBS có sự khác biệt lớn ở các nước khác nhau, từng vùng trong mỗi nước, chủng tộc, lứa tuổi điều tra như sẩy thai do bị DTBS, các DTBS khi sinh ra, khi trẻ được 1 năm tuổi

và cơ sở dữ liệu thu thập từ các quần thể, bệnh viện hay quốc gia [3]

Nhờ có các tiến bộ trong khoa học kỹ thuật được ứng dụng vào trong lĩnh vực y học, các thành tựu của cuộc cách mạng sinh học, công nghệ di truyền nên chẩn đoán trước sinh các DTBS đã có các bước phát triển vượt bậc Các

dị tật của ống thần kinh được sàng lọc trước sinh bằng xét nghiệm fetoprotein (AFP) trong những năm 1970, nồng độ AFP thấp trong hội chứng Down vào những năm 1980, test bộ ba (AFP, hCG, uE3) và plasma protein

alpha-A (Palpha-APP-alpha-A) trong những năm 1990 và những năm gần đây là sự phối hợp giữa siêu âm và các xét nghiệm sinh học đã giúp cho chẩn đoán các DTBS trước sinh có độ chính xác cao [61], [169], [176] Siêu âm ngày nay càng ngày càng có độ phân giải cao hơn, cho hình ảnh rõ nét hơn; từ siêu âm 2 chiều [189] nay đã có siêu âm 3 chiều(3D) [88], [116], [280], siêu âm 3 chiều

đa phương (3D multiplanar sonography) [388] bao gồm các mặt phẳng trục(axial plane), mặt phẳng dọc giữa (sagittal plane) và mặt phẳng ngang giữa (coronal plane) để đánh giá các dị tật trên bề mặt (surface maximum mode), các dị tật của hệ thống xương (surface minimum mode) và các dị tật bên trong cơ thể thai nhi (back vision), siêu âm 3 chiều đa lát cắt (3D multi-slice sonography) [238] với các lát cắt siêu âm có chiều dày từ 0,5 đến 5 mm tạo được 24 hình ảnh song song của vị trí thai nhi cần quan sát, siêu âm 4 chiều (4D) [119], [192] và Doppler màu Nhờ đó, siêu âm trở thành một công

cụ đắc lực, hữu hiệu giúp cho các thầy thuốc sản khoa phát hiện được sớm các

dị tật hình thể của thai nhi và hướng dẫn khi tiến hành các thủ thuật thăm dò sản khoa Trong chẩn đoán các DTBS do nguyên nhân di truyền, từ mức độ di truyền tế bào (cytogenetics) với các kỹ thuật nhuộm băng ( G, C, N, Q, R…)

để chẩn đoán các bất thường NST [84], [137], [145] đến ngày nay là di truyền phân tử (molecular genetics) phân tích ADN với các kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH: Fluorescene in situ hybridization) [265], kỹ thuật nhân bản ADN in vitro, phản ứng chuỗi polymerase (PCR: polymerase chain reaction)…để xác định gen khiếm khuyết trên chuỗi ADN [53], [244], [378],

[379] Các kỹ thuật lấy mẫu bệnh phẩm để xét nghiệm di truyền cũng thay đổi

từ các thủ thuật xâm phạm (invasive procedures) có thể gây cho thai các biến chứng như sinh thiết tế bào da, chọc hút máu thai ở động mạch rốn, chọc hút máu thai ở buồng tim, chọc hút máu thai ở gan[384], nội soi thai, nội soi phôi [393], [428], chọc hút dịch ối, chọc hút tua rau [15], [16], [71], [110], [112], [427], [428] sang các thủ thuật không xâm phạm như tìm tế bào thai trong ống

cổ tử cung [215], các tế bào máu của thai nhi trong máu của người mẹ [87], [381] Những tế bào này vừa có thể để chẩn đoán các bệnh di truyền trước sinh vừa có thể là nguồn tế bào gốc để điều trị bệnh [137], [156]

Trong hoàn cảnh hiện nay của nước ta, các DTBS của thai nhi ngày càng

có xu hướng tăng lên và yêu cầu được chăm sóc trước sinh ngày càng cao, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

XÁC ĐỊNH GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP PHÁT HIỆN DỊ TẬT CỦA THAI NHI Ở TUỔI THAI 13-26 TUẦN

Mục tiêu của đề tài này là:

1 Xác định tần suất dị tật bẩm sinh và mô hình dị tật bẩm sinh theo chẩn đoán siêu âm trong tổng số thai phụ đến khám thai, siêu âm, xét nghiệm và đẻ tại khoa Phụ- Sản, bệnh viện Bạch mai từ năm 1999 đến 2005

2 Đánh giá giá trị của các phương pháp được áp dụng để phát hiện sớm các dị tật bẩm sinh của thai nhi trong ba tháng giữa của thời kỳ thai nghén

3 Đề xuất phương pháp chẩn đoán các dị tật bẩm sinh của thai nhi trong

ba tháng giữa của thời kỳ thai nghén nên áp dụng ở nước ta trong hoàn cảnh hiện nay

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một số khái niệm

- Bất thường bẩm sinh (BTBS): Theo một nhóm nghiên cứu của WHO

năm 1996, bất thường bẩm sinh bao gồm (1) những dị tật bẩm sinh (DTBS)

do di truyền, (2) sự phát triển bị ngắt quãng do các nhân tố gây quái thai và (3) những biến dạng gây nên do các nguyên nhân cơ học trong tử cung của mẹ [2], [304]

Tuy nhiên thuật ngữ dị tật bẩm sinh ( congenital malformation) hay được các tác giả sử dụng nhiều hơn so với thuật ngữ BTBS Khái niệm DTBS cũng được các tác giả gọi bằng những thuật ngữ khác như birth defect, inborn error

-Dị tật bẩm sinh (DTBS): Theo Tổ chức y tế thế giới (1972, 1996) DTBS

là tất cả những bất thường về cấu trúc, chức năng hoặc sinh hoá tồn tại từ lúc mới sinh cho dù các bất thường này có được phát hiện ở thời điểm đó hay không Các DTBS có đặc điểm là đều có nguyên nhân từ trước sinh; dị tật có thể ở mức độ cơ thể, tế bào hoặc dưới tế bào; dị tật có thể phát hiện ngay lúc mới sinh hoặc ở những giai đoạn muộn hơn [1], [2], [3]

Theo Bregsam D (1979) thì DTBS bao gồm những khác biệt cá thể bất

kỳ về giải phẫu hoặc chức năng mà nằm ngoài giới hạn phát triển bình thường

ở loài người; chúng được di truyền theo kiểu Menđen hoặc do đột biến mới (đột biến gen, đột biến NST), do di truyền bất thường NST, do nhiễm trùng hoặc do các tác nhân vật lý, hóa học, sinh học tác động vào giai đoạn phôi hoặc giai đoạn thai, do sự kết hợp giữa các gen đột biến và các tác nhân môi trường [3]

Khái niệm DTBS có thể nhấn mạnh ở các phương diện khác nhau tùy theo các mục đích mà các tác giả đề cập nhưng đều thống nhất ở các điểm

sau:(1) đều là những bất thường có nguyên nhân từ trước sinh, (2) các bất thường này

thể hiện ở mức độ cơ thể, mức độ tế bào hoặc phân tử và (3) những bất thường

này thể hiện ngay khi mới sinh hay ở những giai đoạn muộn hơn

1.2 Tình hình dị tật bẩm sinh trên thế giới và ở Việt Nam

DTBS là một vấn đề lớn không chỉ đối với ngành phụ sản mà còn được

cả xã hội quan tâm đến Trên phạm vi toàn thế giới có Trung tâm thông tin quốc tế và hệ thống giám sát bất thường sinh sản (ICBDMS: International Clearing – House For Birth Defects Monitoring System) thực hiện các điều tra về bất thường sinh sản Việt Nam cũng như các nước khác trên thế giới đã nghiên cứu tình hình sinh sản, các bất thường sinh sản ở các khu vực khác nhau trên lãnh thổ, các trung tâm y tế lớn và ở các nhà hộ sinh, trạm y tế xã, phường

1.2.1 Tình hình dị tật bẩm sinh trên thế giới

Tổ chức y tế thế giới đã tập trung số liệu từ 25 trung tâm thống kê dị tật của 16 nước gồm 428.718 lần sinh trong đó có 5.016 trẻ sinh đôi cho thấy tỉ lệ DTBS lớn và nhỏ là 1,73% Kennedy đã thống kê số liệu về DTBS từ năm

1901 đến 1960 trong 238 công trình nghiên cứu với 29 triệu lần sinh thấy tỉ lệ DTBS chung là 1,08%( điều tra hồi cứu tỉ lệ là 0,83%, điều tra thăm khám tỉ

lệ là 4,5%) [143]

Marden PM và CS tại Hoa Kỳ [273] là người đầu tiên nghiên cứu tỉ lệ DTBS trên 4.412 trẻ sơ sinh trong hai ngày đầu sau sinh vào năm 1964 cho thấy tỉ lệ DTBS nhỏ là 14,7% và DTBS lớn là 2,04% Cứ 20 trẻ mới sinh có

từ hai dị tật nhỏ trở lên thì 90% các trường hợp này có một hay nhiều dị tật lớn Tỉ lệ thể lệch bội là 0,4% Cũng tại Hoa Kỳ năm 1980, Chung CS và cộng sự [134] nghiên cứu trên 52.332 trẻ sơ sinh thấy tỉ lệ DTBS là 15,27% khi mới sinh ra và sau 1 năm là 18,93%

Tại Vương quốc Anh, cơ quan giám sát DTBS đã hoạt động tại Birmingham từ năm 1949 và trên toàn lãnh thổ Anh cùng xứ Wales từ năm

1963 sau vụ thai nhi bị dị tật do Thalidomide Nghiên cứu của Boyd PA và

CS [101] năm 2004 trên cơ sở số liệu của 4 vùng nước Anh với số lượng sinh hàng năm là 109.000, thời gian từ năm 1991 đến năm 1999 cho thấy tỉ lệ DTBS lớn là 2,1% ở trẻ mới đẻ và các dị tật bẩm sinh này gây ra tỉ lệ chết chu

sinh và chết của trẻ trong năm đầu tiên là 21%

Tại Nigeria, theo Abudu 0.0 và CS [51] báo cáo năm 1988 tỉ lệ DTBS là 2,1% ở trẻ mới đẻ và DTBS gây ra 16% chết chu sinh Kết quả nghiên cứu của Himmetoglu O và CS [ 210] ở Thổ nhĩ kỳ cho thấy tần suất DTBS chung

là 1,11% và tần suất dị tật ống thần kinh là 0,27% Nghiên cứu từ năm 1994 đến 1998 tại Singapore, các tác giả Shi LM [351], Chia SE và CS [132] thấy tần suất DTBS là 1,39% các trẻ đẻ sống và chết

Năm 1996, mười năm sau thảm hoạ Chernobyl (1986) các tác giả Lazjuk

G, Verger P và CS [251] nghiên cứu trên các số liệu thu thập về DTBS ở các vùng bị ảnh hưởng bức xạ ion hóa (ionizing radiation) của nước Cộng hòa Bêlarút cho thấy tỉ lệ DTBS là 0,95%, tỉ lệ này không tăng lên so với số liệu của các năm trước xảy ra thảm họa nguyên tử tại nước này

1.2.2 Tình hình DTBS tại Việt Nam

Ở Việt Nam, từ nhiều năm trước của thế kỷ XX đã có các nghiên cứu về tình hình BTSS Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Khắc Liêu năm 1960 có tỉ lệ DTBS là 0,9 % Nguyễn Huy Cận, Bùi thị Tía [7] nghiên cứu DTBS năm

1963 và 1966 thấy tỉ lệ DTBS là 0,87% và 0,80% Phạm Gia Đức và CS [19] tổng kết tình hình DTBS tại Bệnh viện phụ sản trung ương từ năm 1958 đến

1970 thấy tỉ lệ DTBS là 2,43% Phan Thị Hoan và CS [21] đã nghiên cứu về tần suất DTBS ở 4 tỉnh đồng bằng sông Hồng và tại Bệnh viện phụ sản Hà Nội trong 5 năm 1991-1995 Kết quả nghiên cứu cho thấy tần suất DTBS tại

các nhóm dân cư đồng bằng sông Hồng là 1,963% ±1,39 và ở các trẻ mới đẻ tại Bệnh viện phụ sản Hà Nội là 0,34% ± 0,83 Nghiên cứu về DTBS của Nguyễn Thị Phượng [34], [35], Tô Thanh Hương và Trần Liên Anh [23] tại Bệnh viện nhi trung ương Hà Nội trong 19 năm từ 1981 đến 1999 cho kết quả tần suất DTBS trong số các bệnh nhi nhập viện ở các năm 1981-1990 là 3,6%, trong các năm 1991-1996 là 11,9% và giai đoạn 1998-1999 là 12,4% Theo báo cáo của Đào Thị Chút [10] về DTBS tại Hải Phòng thì tỉ lệ DTBS là 0,4% trong các sản phụ đẻ tại Bệnh viện phụ sản Hải phòng Phạm Thị Thanh Mai

và CS [32] nghiên cứu về DTBS tại Bệnh viện phụ sản trung ương trong 4 năm 1995 -1998 tỉ lệ DTBS là 0,96% Nghiên cứu của Nguyễn Thị Xiêm và Đinh Xuân Tửu năm 1986 [48 ] có tỉ lệ DTBS là 1,7% tại Bệnh viện phụ sản trung ương Tỉ lệ DTBS tại Bệnh viện phụ sản trung ương năm 2001 là 0,56% theo tác giả Nguyễn Trọng Thắng [ 42 ]

Ở miền nam Việt Nam, nơi bị ảnh hưởng của chất độc màu da cam do quân đội Hoa Kỳ rải xuống trong chiến tranh chống Mỹ và ở các vùng ở miền Bắc mà người dân bị ảnh hưởng của chất độc hóa học Dioxine thì tỉ lệ DTBS cao hơn nhiều so với các nơi khác trong cả nước [6], [17], [20], [22], [25], [26], [27], [33], [36], [38] Kết quả nghiên cứu của Huỳnh Thị Kim Chi [9] năm 1994 tại tỉnh Sông Bé cho thấy tỉ lệ DTBS là 2,4% Báo cáo của Nguyễn Thị Ngọc Phượng [ 37] năm 1983 và 1993 tỉ lệ DTBS là 3,6% Năm 1996, tác giả Lương Thị Kim Thanh báo các tần suất DTBS là 0,52% trên tổng số sinh

là 18.984 tại Thừa Thiên-Huế, trong đó tần suất DTBS ở sinh đơn thai là 0,51% và sinh đa thai là 0,77%

Tại khoa sản bệnh viện Bạch Mai, Ngô Gia Thạch, Trịnh Văn Bảo và

CS [40] nghiên cứu trên 6.661 hồ sơ sơ sinh trong các năm từ 1973 đến 1979 cho thấy tần suất DTBS là 1,08% Nguyễn Việt Hùng, Lê Hanh và CS nghiên cứu DTBS trong 5 năm (1995 -1999) có tỉ lệ DTBS là 0,88% Cũng theo

nghiên cứu của Nguyễn Việt Hùng và Trịnh Văn Bảo tại khoa Sản Bệnh viện Bạch Mai trong các năm 1999–2003 thì tỉ lệ DTBS là 1,31%

1.3.Nguyên nhân gây ra DTBS ở người

1.3.1.Tỉ lệ chung về các nguyên nhân gây DTBS ở người

Nguyên nhân gây ra dị tật bẩm sinh cho thai nhi được các tác giả Trịnh Văn Bảo [1 ], Trịnh Bình [ 3], Đỗ Kính [28 ], Nguyễn Trí Dũng[ 14 ]và các tác giả nước ngoài như Cunningham FG [143], Flescher AC, Jeanty

P [176], Whittle MJ [414]…chia thành ba nhóm bao gồm:(1) nhóm nguyên nhân do yếu tố di truyền (14-20%), (2) nhóm nguyên nhân do yếu tố môi trường (7- 10%) và (3) nhóm nguyên nhân do di truyền đa nhân tố (20-25%) Ngoài ra

còn một phần lớn các trường hợp DTBS chưa biết rõ nguyên nhân (50-54%)

1.3.2 Nguyên nhân di truyền

DTBS do yếu tố di truyền được chia thành hai loại, đó là (1) các DTBS

do đột biến NST và (2) các DTBS do đột biến đơn gen

NST gồm ba nhóm, đó là bất thường về số lượng NST, bất thường về cấu trúc

NST và khảm [1 ], [2], [3], [4]

Bất thường về số lượng nhiễm sắc thể

Bình thường ở người có 46 NST, trong đó có 44 NST thường và 2 NST giới tính, được chia thành 23 cặp NST Hai dạng bất thường NST về số lượng

là bất thường nguyên bội mà ở người chỉ gặp các loại bất thường đa bội (tam bội -3n, tứ bội - 4n, ngũ bội - 5n) và bất thường lệch bội (2n ± 1, 2n ± 2, 2n ±

3), trong trường hợp này bộ NST bị thay đổi thiếu hoặc thừa một hay vài NST ở một vài loại NST thường hay NST giới tính Khi thiếu một NST (2n-1) gọi là thể đơn (monosomy) Khi thừa một NST nào đó, nghĩa là loại NST đó không ở dạng cặp như bình thường mà ở dạng tồn tại 3NST tương đồng trong một tế bào gọi là thể ba nhiễm Nếu thừa hai NST cùng cặp NST tương đồng thì được gọi là thể bốn nhiễm

Cơ chế gây ra thể lệch bội là do giảm phân tạo ra giao tử bất thường n+1(24 NST) hoặc n-1(22 NST) Một giao tử bất thường (thừa hoặc thiếu NST) khi thụ tinh sẽ tạo ra một hợp tử bất thường Hợp tử có thể bất thường ở NST thường hoặc NST giới tính

Các dị tật bẩm sinh do bất thường đa bội:

+ Thể tam bội: 3n = 69 NST Tam bội có thể do cực cầu hòa nhập với

noãn, một noãn thụ tinh với hai tinh trùng hoặc thụ tinh với 1 tinh trùng hai đầu.Theo Gassner R [187], Huang T [219] tỉ lệ thể tam bội là 1- 2% Carp H

và CS [123] năm 2001 nghiên cứu trên 167 phụ nữ có tiền sử sẩy thai liên tiếp

từ 3 tới 16 lần thấy có 5 trên 36 trường hợp có bất thường NST là thể tam bội Trong chửa trứng bán phần thì có tới 90% là thể tam bội theo Jauniaux E (1999) [229] Năm 1996, Eric Jauniaux và CS nhận xét thể tam bội là nguyên nhân thứ hai sau các hội chứng 3 NST gây sẩy thai tự nhiên trong chửa trứng bán phần [ 228 ] Cũng theo Eric Jauniaux và CS, các dị tật của thai nhi trong chửa trứng bán phần chủ yếu là dị tật của tay(52,3%), giãn não thất hai bên ( 36,9%), các dị tật tim (36,9%), khe hở môi, khe hở vòm miệng, thiểu sản xương hàm dưới ( 26,2%), tật tinh hoàn nhỏ, tật lỗ đái lệch thấp và tật thiểu sản buồng trứng [227]

+ Thể tứ bội: 4n = 92NST Thể tứ bội hay gặp trong các túi thai rỗng

Ngày nay, nguyên nhân gây ra thể tam bội, thể tứ bội còn do tiến hành ICSI ở các trường hợp thiểu năng tinh trùng và các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART) khác [205], [279], [357] cũng như sử dụng thuốc kích thích phóng noãn [411]

Rosenbusch BE và CS [331] năm 1998 thông báo 1 trường hợp thể tứ bội do bơm 1 tinh trùng lưỡng bội có 2 NST Y Năm 2005, Dalmia R và CS [ 146] thông báo một trường hợp thể tam bội (69,XXY) do làm ICSI

Các dị tật bẩm sinh thường gặp do bất thường lệch bội nhiễm sắc thể

+ Hội chứng Down hay hội chứng 3NST 21 Hội chứng Down là loại

bất thường số lượng NST thường hay gặp nhất Tỉ lệ khoảng 1/700 trẻ đẻ sống, tỉ lệ bệnh theo giới là 3 nam/2 nữ [1] 93% các trường hợp này là dạng 3NST 21 thuần, 5% là do chuyển đoạn NST của NST 21 với các NST khác (14/21, 21/22 ) và 2% là do khảm [103], [149] Hội chứng Down thường liên quan đến tuổi của mẹ, tuổi của mẹ càng cao thì tỉ lệ con sinh ra mắc hội chứng Down càng nhiều (tuổi mẹ dưới 30 tỉ lệ sinh con bị Down là 1/2000, tuổi mẹ 35 - 39 tỉ lệ là 1/50) [365], [366] Tỉ lệ gặp lại là 1 - 2% do 3NST Trong hội chứng Down do chuyển đoạn thì nguy cơ gây bệnh do nguồn người

mẹ là 16% và do nguồn người cha là 5% Nguy cơ gặp lại ở các gia đình có 1 trẻ mắc Down là 50% 2/3 các trường hợp trẻ bị hội chứng Down chết trước khi đẻ Trong các trường hợp sống sót thì 1/3 chết trong năm đầu tiên và 1/2 chết trước 4 tuổi [49]

+ Hội chứng 3NST 18 hay hội chứng Edward Tuổi người mẹ cao khi

có thai gặp trong 96% các trường hợp thai nhi bị hội chứng Edward [1], [3] Tần suất của hội chứng này là 1/4.000 - 1/ 8.000 trẻ đẻ sống Trong 100 trẻ bị hội chứng Edward thì 80% là thể 3NST 18 thuần, 10% là thể khảm và 10% là

do chuyển đoạn NST 86% thai bị hội chứng 3 NST 18 chết trước khi đẻ 96% trẻ bị hội chứng này chết trong tháng đầu sau đẻ, 50% chết trong tháng thứ hai, chỉ có 10% sống được đến 1 năm và chậm phát triển trí tuệ trầm trọng [72], [218] Tỉ lệ gặp lại của hội chứng này ở các lần có thai sau là 1% [49]

+ Hội chứng 3 NST 13 hay hội chứng Patau 80% hội chứng Patau là

thể 3 NST 13 thuần, 20% là thể khảm và do chuyển đoạn của NST 13 Tần suất gặp hội chứng này từ 1/5000 đến 1/10.000 lần sinh, gặp ở nữ nhiều hơn

nam [72] Tỉ lệ gặp lại trong các gia đình đã có con mắc hội chứng này do chuyển đoạn NST Robertson là 2% [1], [49] Hầu hết các trường hợp 3 NST

13 đều chết lưu hoặc chết trước khi sinh Trong số các trẻ đẻ sống thì 80% chết trong tháng đầu, 95% chết trước 6 tháng tuổi [1], [3]

+ Hội chứng Klinefelter Đây là dạng lệch bội thể 3 nhiễm hoặc thể 4

nhiễm thuộc cặp NST giới XY Khi thừa 1 NST X ở cặp NST giới tính XY, kiểu NST là 47,XXY Khi thừa 2 NST X thì kiểu NST là 48,XXXY Đặc điểm là vô sinh nam, teo tinh hoàn, thoái hoá ống sinh tinh, nam có vú to (20 - 50%) Tỉ lệ hội chứng này là 1,8/1.000 trẻ sơ sinh nam [1], [3],

+ Hội chứng 3 NST X Nguyên nhân là do bộ NST của người bệnh bất

thường lệch bội dạng thể 3 nhiễm thuộc cặp NST giới XX Khi thừa 1 NST X

ở cặp NST giới XX, kiểu NST là 47, XXX Biểu hiện lâm sàng thường là kinh nguyệt ít, mãn kinh sớm, có thể bị thiểu năng trí tuệ [ 1], [3], [14] Tần suất gặp là 0,8/1.000 trẻ em gái [243]

+ Hội chứng Turner 57% các trường hợp bị hội chứng Turner là dạng

lệch bội thể đơn nhiễm X thuần, bất thường cấu trúc 1 NST X như mất đoạn

X, NST đều nhánh ngắn hoặc nhánh dài (Xp-, Xq-, rX, iX…) là 27% và các trường hợp khảm là 16% Tần suất bệnh gặp là 0,4/1.000 trẻ đẻ sống [72 ], [312] 95% các trường hợp hội chứng Turner chết trong buồng tử cung Các trường hợp sống sót có biểu hiện thiểu sản buồng trứng, thiểu năng trí tuệ nhẹ hoặc bình thường, dị tật hệ xương, phù chi do nghẽn mạch bạch huyết, thừa nếp da cổ chũm- mỏm cùng vai, cổ ngắn, tóc mọc thấp xuống gáy [1], [3], [14]

Các dị tật bẩm sinh do bất thường cấu trúc NST

+ Mất đoạn NST Mất đoạn NST số 5 gây ra hội chứng mèo kêu (cri du

chat syndrome) Trẻ bị tật này có đầu nhỏ, thiểu năng trí tuệ và tiếng kêu như tiếng mèo [1], [2], [3], [39], [176]

+ NST vòng Khi 1 NST mất đoạn ở cả hai đầu mút và phần còn lại

chứa tâm động thì hai nhánh dính vào nhau tạo ra 1 NST hình vòng Dị tật này thường gặp trong hội chứng Turner, hội chứng 3 NST 18 [1], [2], [39], [143]

+Nhân đoạn NST Đoạn NST được lặp lại ở dạng mảnh dính vào NST

của cặp tương đồng ấy hoặc dính vào một NST khác [1 ], [3], [14]

+Chuyển đoạn Đoạn NST bị đứt ra rồi nối trở lại vào 1 NST khác Do

đó chất liệu di truyền vẫn đủ nhưng khi tạo giao tử thì có bất thường và gây bệnh cho con Bất thường loại này thường gặp trong hội chứng Down [1], [3]

+ Đảo đoạn Một đoạn NST bị đứt ra và đảo ngược 180 dẫn tới đảo

ngược thứ tự gen trên NST Đảo đoạn quanh tâm có thể gặp trong hội chứng Down [1], [2], [3], [14], [39]

Các trường hợp bất thường về cấu trúc NST có tính di truyền từ cha mẹ cho con cái hay gặp là các trường hợp chuyển đoạn và đảo đoạn

Khảm

Khảm là kiểu cấu trúc di truyền của các tế bào trong cùng một cơ thể khác nhau, thường gặp tồn tại 2 dòng tế bào bình thường và bất thường hoặc hai dòng tế bào đều bất thường khảm vào nhau theo các tỉ lệ nào đó Bất thường này hay gặp trong các trường hợp mắc hội chứng Down, hội chứng Turner, hội chứng Klinefelter [1], [2], [3], [14], [39] Thường hay gặp khảm

về số lượng NST hơn khảm về cấu trúc NST

- Hội chứng Turner : khảm 45,X/46,XX

- Hội chứng Klinefelter : khảm 47,XXY/46,XX

1.3.2.2 Các khuyết tật đơn gen (Single gene defects)

Có nhiều đột biến đơn gen gây ra các DTBS di truyền và biểu hiện tuân theo các định luật di truyền của Menđen Tỉ lệ các DTBS do bệnh đơn gen ở trẻ sơ sinh là khoảng 1% [143], [176] Theo Mc Kusick và Alec Mc Evan [166] có 9.000 bệnh đơn gen ở người Bệnh đơn gen có 3 kiểu cơ chế di

truyền, đó là di truyền trội NST thường, di truyền lặn NST thường và di truyền liên kết giới

Di truyền trội nhiễm sắc thể thường

Có gần 8.500 loại bệnh đơn gen di truyền theo kiểu này (Mc Kusick, 1998) bệnh có thể biểu hiện ở cả trong trường hợp kiểu gen dị hợp tử và đồng hợp tử Các bệnh thường gặp là loạn sản xương, loạn sản sụn, các dị tật bàn tay, bàn chân [166]

Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường

Bệnh chỉ thể hiện khi kiểu gen là đồng hợp tử nên hiếm gặp Mc Kusick xác định có khoảng 1730 bệnh (1998) Các bệnh thường gặp là các bệnh thiếu enzym di truyền, loạn dưỡng sụn, tật đầu nhỏ, bệnh vôi hoá sụn bẩm sinh

Di truyền liên kết X

Bệnh di truyền liên kết X được chia thành 2 nhóm nhỏ, đó là di truyền trội và di truyền lặn Có trên 495 loại bệnh di truyền liên kết X và 27 loại bệnh di truyền liên kết Y đã được xác định trên bản đồ gen Các gen bệnh liên kết X mà không có alen tương ứng trên Y nên đối với các bệnh di truyền lặn liên kết X thì bệnh biểu hiện nhiều ở giới nam và hiếm gặp ở giới nữ Các bệnh mù màu đỏ, mù màu lục, hemophilia A và bệnh teo cơ giả phì đại Duchene thường là do mẹ lành dị hợp di truyền cho các con trai NST X mang gen bệnh lặn gây bệnh cho con trai [1], [14], [310] Ngược lại, các bệnh trội liên kết X thì lại biểu hiện nhiều ở nữ, thường có tỉ lệ cao gấp đôi so với giới nam, thí dụ như bệnh còi xương ở trẻ em do kháng vitamin D Đối với các bệnh liên kết X thì bố không di truyền và không gây bệnh cho con trai

Hội chứng NST X dễ gãy (fragile X syndrome) là nguyên nhân di truyền thường gặp nhất của chậm phát triển tinh thần Tỉ lệ gặp là 1/2.000 ở nam và 1/2.000 ở nữ [2], [3], [39]

1.3.3 Nguyên nhân do môi trường

Mặc dù phôi người được tử cung, các màng thai và nước ối bảo vệ, rau thai được coi là hàng rào bất khả xâm phạm chống lại các tác nhân có hại đối với phôi thai nhưng trong giai đoạn phôi do phôi rất nhạy cảm với các yếu tố môi trường nên các tác nhân độc hại của môi trường vẫn có thể tác động vùng

hồ huyết của rau thai và gây ra DTBS cho thai nhi [231], [429] Có thể chia các tác nhân đó thành các nhóm sau:

1.3.3.1.Các tác nhân vật lý

- Chất phóng xạ: các chất phóng xạ gây chết tế bào mà thường là gây tác

động đến quá trình phôi phát sinh tạo phôi bào (embryogenesis), gây ung thư

và gây bất thường NST cho các thế hệ sau vì gây đột biến dòng tế bào sinh dục Theo Polifka JE và CS [324] thì liều phóng xạ 100 rad sẽ gây nên những

dị tật não nhỏ, não úng thuỷ, mù, lùn và chậm phát triển tinh thần nặng Theo Fregal J [179], Otaki K và CS [302] thì những phụ nữ có thai sống sót sau vụ

nổ bom nguyên tử ở Hirosima và Nagasaki có tới 28% bị sẩy thai, 25% con bị

dị tật nặng nề ở hệ thần kinh và 25% con bị chết trong năm đầu Luise Parker

và CS [317] nghiên cứu ảnh hưởng của tia xạ đối với con của các công nhân nam làm việc tại nhà máy tái chế hạt nhân Sellafield tại Cumbria ( Anh) từ năm 1959 đến năm 1989 thấy có tỉ lệ cao thai bị chết lưu và có DTBS của ống thần kinh Năm 2005, Thampi MV và CS [ 377] nghiên cứu tại vùng Kerala(Ấn

độ) nơi có nồng độ phóng xạ tự nhiên cao thấy tỉ lệ DTBS là 2,03% và tỉ lệ dị tật NST là 4,86 ± 0,45/1000

- Tia Rơnghen, tia gamma, tia tử ngoại cũng có thể gây nên rối loạn sự phát

triển hình thái các cơ quan của phôi thai [2], [18], [39]

1.3.3.2.Các chất hoá học

- Hoá chất sử dụng trong chiến tranh, trong sản xuất: Đó là các chất diệt

cỏ, làm rụng lá, hoá chất bảo vệ thực vật Các chất này đều có thể gây nên các DTBS như dị tật của chi, dị tật mắt, dị tật mặt và miệng Kết quả điều tra của Hoàng Đình Cầu và CS [8], Lê Thị Nhâm Tuyết và CS [252], Lê Cao Đài

và CS [17] và các tác giả khác [22], [37], [38], [46], [47], [293] cho thấy Dioxin gây nên DTBS cao hơn các tác nhân khác gấp khoảng 2 lần

-Thuỷ ngân: thuỷ ngân là chất gây quái thai Theo Polifka JEvà CS [324]

thuỷ ngân gây nhiễm độc thần kinh nặng cho con của các phụ nữ ăn các thức

ăn bị nhiễm thuỷ ngân nặng Vụ án Minamata ở Nhật bản là một ví dụ điển hình về vai trò gây quái thai của thủy ngân [45], [177]

-Các kim loại nặng khác như chì, selenium, lithium… đều có thể gây ra các

DTBS cho thai nhi [105], [153], [349], [400], [407]

- Các dược phẩm

+ Các Hocmon như progesteron, androgen và estrogen mà người mẹ

dùng với liều cao và kéo dài khi có thai sẽ gây bất thường cơ quan sinh dục của cả thai trai và thai gái [ 63], [345], [347]

+ Các thuốc an thần, chống co giật như phenobarbital, trimetadion,

diphenylhydantoin, thalidomide, axit valproic gây ra các DTBS ở chi, dị tật hệ thần kinh, dị tật mặt, dị tật của tim cho thai nhi [125], [161], [214], [250], [275], [277], [391], [396]

+ Các thuốc chống sốt rét như quinin, cloridin có thể gây nên sẩy thai

và điếc bẩm sinh cho trẻ [250], [345], [347]

+Chất kháng axít folic như aminopterin,cyclophosphamide, methotrexate

có thể gây DTBS cho trẻ nhất là khuyết tật vùng sọ mặt [218], [266], [297], [345], [347], [412]

+ Một số dược phẩm khác được coi như có tác dụng gây quái thai như

các thuốc kháng giáp trạng propylthyouracil, carbimazole, methmazole [150]

và kali-iodur gây bướu cổ, chậm phát triển trí tuệ, streptomycin gây điếc bẩm sinh, tetracyclin gây ức chế phát triển xương, meprobamat gây chậm phát triển, dicumarol gây dị dạng đầu xương nhưng chưa có những bằng chứng rõ ràng Retinoid và vitamin A liều cao gây dị tật của tim và não cho thai [99], [334 ], [345], [347] Năm 2004, Czeizel AE và CS [144] nhận thấy có sự liên quan giữa DTBS của thai nhi với các loại thuốc sunphamit mà người mẹ sử dụng trong thời kỳ mang thai Sử dụng mebendazole trong thời kỳ thai nghén cũng gây ra các DTBS cho thai nhi [354]

Hiện nay đã có 24 loại thuốc được WHO xác định là có tác dụng gây quái thai [143], [176], [345], [347] Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (FDA) chia các loại thuốc làm 5 nhóm gồm các nhóm A, B, C, D và X Các thuốc gây quái thai là các thuốc thuộc nhóm X và nhóm D [345 ], [347]

Các loại thuốc chữa bệnh là nguyên nhân của 1% các DTBS của thai nhi

1.3.3.3.Các tác nhân sinh vật học

-Do mẹ bị nhiễm vi rút trong thời kỳ thai nghén như cytomegalovirus

[194], [417], virut herpes simplex [413], HIV[107], lymphocytic chorio- meningitis virut [70], [226], parvovirus B19[159], rubella virut [55], thủy đậu, sởi [85], [188], [375], cúm[270]Các virút này đều có thể gây ra các DTBS

ở hệ thần kinh, hệ tim- mạch, vôi hoá trong não, điếc, chậm phát triển trí tuệ, gan to, lách to, thiếu máu

-Do mẹ bị nhiễm vi khuẩn, ký sinh trùng như vi khuẩn giang mai

[211], toxoplasma [58], [102] gây vàng da, khe hở môi, gan lách to, viêm khớp, chết thai hoặc thai bị bệnh não, não úng thủy, vôi hóa trong não, viêm võng mạc, mắt nhỏ, thiếu máu, vàng da, gan lách to, viêm cơ tim, viêm cầu thận

1.3.3.4 Do các nguyên nhân khác ở cha và mẹ

- Các bất thường của cơ thể mẹ khi có thai: mẹ bị hẹp khung chậu, tử

cung dị dạng, u xơ tử cung hoặc khối u buồng trứng có thể gây biến dạng thai [207], [350] Dính màng ối làm co kéo màng ối gây nên cụt 1 đoạn chi hay cả

1 chi của thai nhi [158], [184] Thiểu ối, đa thai cũng gây biến dạng do thai

sự phát triển bình thường của thai Một số nghiên cứu đề cập đến tuổi của cha quá cao cũng là yếu tố làm tăng nguy cơ sinh con DTBS Tuổi của người cha càng cao càng ảnh hưởng đến sự xuất hiện các đột biến mới [132], [241], [397]

- Tầng lớp xã hội: người ta thấy ở các tầng lớp xã hội mà hoàn cảnh sống

bị thấp kém thì tần số những trường hợp hữu sinh vô dưỡng cao hơn ở các tầng lớp có điều kiện sống cao hơn và có một số dị tật có liên quan đến điều kiện xã hội là thai vô sọ Theo Anderson (1958) và Farley T thì tỉ lệ quái thai không não chết trong bụng mẹ ở thành phần là công nhân cao hơn 4 lần so với các tầng lớp khác [28], [171] Nghiên cứu của Shi LM và CS [351] tại Singapore cho thấy các bố mẹ làm nghề sản xuất nông nghiệp và đánh cá có tần suất con bị DTBS là 4%, cao gấp nhiều lần so với bố mẹ là công chức, quản lý cao cấp (0,94%)

- Thứ tự lần sinh của trẻ: theo thống kê trên thế giới, những dị tật hẹp môn

vị, nứt đốt sống, lỗ đái lệch thấp, quái thai không não hay gặp ở con so nhiều hơn con rạ [28], [54], [290], [291], [398]

- Yếu tố tâm lý, tinh thần: nhiều tài liệu cho thấy những rối loạn tâm

thần của mẹ có thể có tác hại đến sự phát triển của phôi thai Thực nghiệm đã cho thấy sự tăng tiết các hormon như cortison, thyroxin làm tăng tính dễ cảm xúc của cơ thể mẹ do đó dễ gây DTBS ở phôi thai [ 45 ]

- Chế độ dinh dưỡng của mẹ trong thời kỳ thai nghén: chế độ ăn thiếu

dinh dưỡng trong thời kỳ thai nghén có thể ảnh hưởng đến tần suất sinh con DTBS [325] Thiếu các chất P, Mg và các yếu tố vi lượng khác có thể dẫn đến biến dạng bộ xương và gây ra còi xương bẩm sinh Thiếu các vitamin khác như biotin có thể làm loạn dưỡng sụn, dính ngón và các tật khác của hệ xương khớp Thiếu vitamin E gây tác hại trước hết đối với màng rụng và rau thai do đó thường gây sẩy thai Các thống kê DTBS ở trẻ em sinh ra bởi những bà mẹ sống trong các trại tập trung của phát xít Đức trong chiến tranh thế giới lần thứ II (1939-1945) đã cho thấy hậu quả tai hại của chế độ ăn thiếu dinh dưỡng trường diễn đối với người mẹ mang thai [45]

Theo Lê Đức Tố trích dẫn từ Ponseti và Warhavy cho thấy nếu thiếu trường diễn các vitamin thì tỉ lệ DTBS như biến dạng hệ xương khớp và khuyết tật các cơ quan gấp 1-2 lần so với bình thường Willen và Woolam (1956) thực nghiệm trên thỏ có thai thấy rằng thiếu hụt vitamin A nặng dẫn đến đẻ con có hệ thần kinh kém phát triển và có não úng thủy, dị tật của tim [45 ], [429]

Tuy nhiên, cơ chế gây DTBS do thiếu dinh dưỡng và vitamin hiện nay còn chưa rõ Nhiều tác giả cho rằng thiếu những chất kể trên, các chuyển hoá phôi bị kìm hãm do đó ảnh hưởng trực tiếp tới sự phát triển và biệt hoá các

mô của phôi

- Thiếu oxy: sự thiếu dưỡng khí không chỉ do thiếu oxy huyết ở mẹ mà còn

có thể do dây rau bị nghẹt hoặc bong rau Theo Lê Đức Tố trích dẫn từ tác giả

VI Bodiazhina thì dân cư ở vùng núi cao có tỉ lệ sinh thai chết rất lớn Vì vậy

có những nơi đã chú ý tới việc di chuyển những phụ nữ có thai từ vùng cao xuống vùng đồng bằng để tránh hiện tượng trên [45] Cũng theo Lê Đức Tố trích dẫn từ tác giả Penaloza và CS (1964) thì sự giảm oxy không khí còn gây nên dị tật còn ống động mạch ở 1% trẻ học đường sống ở những làng có độ cao từ 4 - 4,5 km so với mực nước biển [45]

- Mẹ bị những bệnh rối loạn chuyển hoá

+Mẹ bị bệnh tiểu đường thể phụ thuộc insulin có thể sinh con quái thai

Theo Karlsson và Kjellmer (1972), Chung CS và Myrianthopoulos NC [134],

Alberg A và CS [50] thì 8% con của những bà mẹ bị bệnh đái tháo đường thể

phụ thuộc insulin bị những dị tật như dị tật tim mạch và hệ thần kinh trung

ương, thoái hoá vùng xương cùng- cụt

+Mẹ bị bệnh phenylxeton niệu (PKU) Mẹ bị bệnh này làm cho 25% con

bị chết lúc mới sinh và có tần suất bị DTBS rất cao với tỉ lệ 10% não nhỏ, 10% dị tật tim, 90% bị chậm phát triển trí tuệ [393] Đây là hậu quả của việc không kiểm tra sự tăng phenylalanin trong máu mẹ Theo các tác giả nước ngoài thì 70% con bị DTBS ở mẹ bị bệnh PKU có lượng phenylalanin trong máu  20 mg/dl Vì vậy mẹ bị bệnh PKU thì khuyên không nên có thai hoặc ít nhất phải kiểm tra thật tốt chế độ ăn trước khi có thai

+ Mẹ bị bệnh động kinh Những tác nhân trong bệnh động kinh của mẹ

cũng gây nên DTBS chủ yếu là sứt môi, dị tật của hệ tim mạch do mẹ điều trị bằng các thuốc chống động kinh 7% con của mẹ bị động kinh điều trị bằng phenyltoin và 30% con của mẹ điều trị bằng troxidone bị các loại dị tật như trên [391] Ngoài ra, các tác giả còn thấy tỉ lệ thai bị DTBS ở các bà mẹ bị động kinh có điều trị bằng các thuốc chống co giật có tần suất cao gấp đôi so

với các bà mẹ bị động kinh không điều trị và các bà mẹ bị động kinh có điều trị bằng một loại thuốc có tần suất con bị DTBS thấp hơn so với các bà mẹ bị động kinh có điều trị bằng nhiều loại thuốc chống co giật

+Mẹ bị nghiện rượu, thuốc lá, nghiện ma tuý[216],[256], [274], [288],

[359], [396] cũng là yếu tố nguy cơ làm tăng tần suất con bị DTBS Tác hại của rượu gây nên quái thai đã được biết rõ [355] Theo Jones và CS (1974) thì 30% con của mẹ bị nghiện rượu mãn tính sinh con bị DTBS (trừ các trường hợp chết chu sinh) gồm các dị tật ở sọ, dị tật ở mặt, dị tật tim, dị dạng chi, suy dinh dưỡng, chậm phát triển trí tuệ

+ Không tương hợp miễn dịch giữa mẹ và con

Sự bất đồng yếu tố Rh giữa mẹ và con cũng là một nguyên nhân gây tăng tần số con bị DTBS Nếu mẹ Rh-

, con Rh+ sẽ là nguyên nhân sẩy thai liên tiếp hay ngắt quãng, phù thai nhi toàn thân và chết thai [143], [305]

1.3.4 Nguyên nhân di truyền đa nhân tố

Các DTBS do nguyên nhân di truyền đa nhân tố có sự phối hợp giữa các nguyên nhân do di truyền và nguyên nhân do môi trường gây ra Trong các trường hợp dị tật này, hệ đa gen gồm nhiều gen không alen cùng có chức năng góp phần gây bệnh theo cách cộng gộp hiệu quả của các gen thành viên, mặt khác các gen thành viên lại tương tác với các loại yếu tố môi trường khác nhau

cùng chi phối sự biểu hiện bệnh nên bệnh không biểu hiện theo các tỉ lệ, công thức Menđen Các DTBS do di truyền đa nhân tố thường có tính chất gia đình

Các DTBS do nguyên nhân di truyền đa nhân tố thường gặp là các DTBS của hệ tim mạch, các dị tật của ống thần kinh, khe hở môi và khe hở vòm miệng, hẹp môn vị, bàn chân vẹo, trật khớp háng bẩm sinh [315]

1.3.4.1 Các dị tật bẩm sinh của ống thần kinh

DTBS của ống thần kinh do không đóng kín lỗ thần kinh trước và lỗ thần kinh sau vào các ngày 26-28 của sự phát triển phôi thai Hậu quả của các

lỗ thần kinh không được đóng kín là tạo ra các dị tật của ống thần kinh từ các hình thái nhẹ là nứt đốt sống kín đến hình thái nặng nhất là thai vô sọ [28], [143]

1.3.4.2 Các dị tật bẩm sinh của hệ tim - mạch

Tỉ lệ DTBS của hệ tim mạch là 0,5 - 1% Các DTBS thường gặp là thông liên thất, thông liên nhĩ, tứ chứng Fallot, hẹp động mạch chủ, hẹp động mạch phổi, động mạch chủ cưỡi ngựa [52 ], [56], [201], [337], [344], [422]

1.3.4.3 Các dị tật bẩm sinh của hệ xương

Bàn chân vẹo gặp ở tỉ lệ 1/1.000 lần đẻ Bàn chân vẹo do bất thường tử cung nhiều hơn là do nguyên nhân di truyền [69], [92], [108]

Trật khớp háng bẩm sinh thường gặp ở nữ hơn nam và có tính chất địa

lý DTBS này gặp với tần suất cao bất thường ở miền bắc nước Ý và hiếm gặp

ở trẻ con Mỹ gốc Phi (African - American infants) [400], [439]

Khe hở môi và khe hở vòm miệng là một trong các DTBS thường gặp nhất, tỉ lệ là 1,3/1.000 cuộc đẻ Nếu bố hoặc mẹ bị khe hở môi, tỉ lệ bị sứt môi

ở người con thứ nhất là 4% Nguy cơ bị sứt môi ở người con thứ ba mà có anh hay chị sứt môi là 10% [83], [348]

Hẹp môn vị bẩm sinh thường gặp ở nam hơn nữ Tuy nhiên nếu người

mẹ

bị hẹp môn vị thì nguy cơ con bị dị tật này cao hơn

1.4 Thời điểm có khả năng gây phát triển bất thường phôi thai

- Giai đoạn tạo giao tử: mặc dù tỉ lệ tinh trùng bất thường ở người khá

cao, có thể lên tới 70% nhưng tần suất DTBS của phôi thai do giao tử bất thường lại không cao vì các giao tử bất thường thường không có hoặc ít có khả năng tham gia thụ tinh [3] Các giao tử đa bội (2n), các giao tử đột biến NST (n 1, n  2), các giao tử mang các loại đột biến cấu trúc NST, đột biến

gen khi thụ tinh thì tùy theo mức độ nặng nhẹ của các giao tử mang đột biến

mà tạo thành các hợp tử không phát triển hoặc phôi thai sẩy sớm Thí dụ các phôi 3n, 4n thường sẩy rất sớm trong tháng đầu tiên của thai nghén Mặt khác

sự thụ tinh của hai tinh trùng với một noãn cũng tạo ra các hợp tử bất thường 3n (thể tam bội, sẩy thai rất sớm) Các giao tử mang đột biến cấu trúc NST, đột biến gen nhẹ hơn thì có thể tạo thành các hợp tử, phôi thai mang các bệnh DTBS nặng nhẹ sau này

- Thời kỳ tiền phôi

Giai đoạn tạo hợp tử: ít các đột biến xuất hiện lúc hình thành hợp tử

vì sự thụ tinh của tinh trùng với noãn để tạo hợp tử chỉ tồn tại trong một thời gian rất ngắn Tuy vậy, có thể tế bào chất của hợp tử không phân chia thì tạo ngay phôi bào 4n phát triển thành thể tứ bội 4n hoặc nếu xảy ra ở lần phân chia thứ hai, thứ ba của hợp tử (giai đoạn tạo 2, 4, 8 phôi bào) thì tạo các loại thể khảm đa bội hoặc lệch bội [2], [3 ], [39]

Giai đoạn phân cắt: các tác động của các tác nhân độc hại theo 3 khả

năng:(1) gây chết phôi hay sẩy thai, (2) phôi phát triển bình thường, không có

dị tật do số phôi bào còn lại phát triển thay thế số phôi bào bị tổn thương và chết, (3) tạo ra một cơ thể khảm do một số phôi bào bị tác động nhẹ vẫn tồn tại bên cạnh những phôi bào bình thường khác [ 1], [3], [39]

- Thời kỳ phôi:

Đây là thời kỳ chủ yếu quyết định sự xuất hiện các dị tật về hình thái.Tuỳ theo yếu tố gây hại và tuỳ thời điểm đang biệt hóa của các cơ quan sẽ xuất hiện các dị tật khác nhau Mỗi một cơ quan của phôi có một thời kỳ nhạy cảm riêng, thời kỳ này thường là vào lúc bắt đầu diễn ra sự biệt hóa cơ quan

đó [1], [2], [3], [18], [28], [39]

-Thời kỳ thai:

Một số cơ quan còn tiếp tục biệt hóa như vỏ não, tiểu não, hệ sinh dục

Do đó, ở thời kỳ này yếu tố gây hại còn ảnh hưởng tới hình thái và chức năng của các cơ quan này [4 ],[18], [28]

1.5 Phân loại dị tật bẩm sinh ở người

Có nhiều hệ thống phân loại DTBS, mỗi hệ thống phân loại đều có những cơ sở nhất định và cũng đều có những hạn chế Các hệ thống

phân loại DTBS

gồm có:

1.5.1 Phân loại theo hình thái lâm sàng

- Theo mức độ trầm trọng của dị dạng: gồm có dị dạng gây chết (thai vô

sọ, não trước không phân chia), dị dạng nặng (tứ chứng Fallot, thoát vị cơ hoành ) và dị dạng nhẹ (thừa ngón, nụ thịt thừa ở tai) [1 ], [2], [3]

- Theo sự biểu hiện ở các cơ quan: đơn dị dạng (tật dính ngón, sứt môi)

và đa dị dạng ( có từ hai cơ quan trở lên bị dị dạng) Khi có nhiều tật cùng xuất hiện với nhau thì tạo nên các hội chứng( hội chứng Down, hội chứng Edward)

- Theo mối liên quan giữa các cơ thể: có hai loại, đó là dị tật đơn thân (dị

dạng biểu hiện ở một cơ thể riêng biệt) và dị tật dính thân ( hai cơ thể dính nhau ở một phần nào đó)

Tổng hợp các cách phân loại trên, những dạng biểu hiện lâm sàng có thể là:

+Hình dáng thai không kỳ quái

Không nẩy mầm mô, cơ quan như dị tật không thận, không phổi, không tinh hoàn Cơ quan sớm ngừng phát triển như lùn, thiếu chi, thoát tạng, thai

vô sọ Cơ quan hoặc mô phát triển quá mức như thận kép, thừa ngón Mô hoặc cơ quan không đúng chỗ như thận lạc chỗ Biểu hiện từ sau khi trẻ ra đời như màng trinh không thủng, thoát vị cơ hoành, còn ống động mạch, còn

lỗ bầu dục

+ Quái thai

Quái thai đơn tự dưỡng (có hệ tuần hoàn riêng) Quái thai đơn ký sinh bám vào một thai bình thường khác (cùng trứng) Quái thai phức tạp tự dưỡng là hai quái thai cùng trứng, có hệ tuần hoàn riêng Hai quái thai gắn nhau ở một vùng nào đó của cơ thể Quái thai phức tạp ký sinh là một quái thai kém phát triển bám vào quái thai kia

+U phôi, u quái

U phôi là một khối u đa dạng phát triển trên một thai phát triển bình thường

U quái là một khối u có hình thái kỳ quái

1.5.2 Phân loại theo thời kỳ phát triển phôi: gồm có bệnh hợp tử (dị tật

xảy ra ngay từ thời kỳ tiền phôi), bệnh phôi (dị tật xảy ra ở trong 8 tuần đầu)

và bệnh thai (dị tật trong giai đoạn thai) [1], [2], [3], [18], [39]

1.5.3 Phân loại dị tật bẩm sinh theo sinh bệnh học

1.5.3.1 Do các yếu tố di truyền

- Di truyền từ bố mẹ tuỳ theo kiểu gen và kiểu di truyền của gen bệnh ở

bố mẹ (di truyền kiểu trội hoặc lặn, NST thường hoặc NST giới tính…) [1]

- Do đột biến mới của gen của NST trong quá trình tạo giao tử ở bố mẹ 1.5.3.2 Do sai sót trong quá trình phát triển phôi thai (hợp tử hình thành

từ các giao tử bình thường) gồm các dạng: (1)dị dạng (malformation), (2) đoạn sản (gián đoạn phát triển, phát triển ngắt quãng, disruption), (3) biến dạng (dị hình, deformation) và (4) loạn sản (dysplasia) [2], [3], [39]

1.5.4 Phân loại dị tật bẩm sinh theo hệ thống cơ quan (phân loại quốc tế

về bệnh tật lần thứ 10 - ICD 10 - International Classcation of Diseases) [5] Năm 1992, WHO đã đưa ra hệ thống phân loại đạt được sự thống nhất mang tính chất quốc tế, được mã hoá từ Q00 đến Q99 và được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới, bao gồm:

- Dị tật của hệ thần kinh (Q00- Q07)

- Dị tật tai, mắt, mặt, cổ (Q10- Q18)

- Dị tật hệ tuần hoàn (Q20- Q28)

- Những rối loạn nhiễm sắc thể (không xếp loại ở nơi khác) (Q90- Q99)

- Rối loạn chuyển hoá bẩm sinh (E70- E90)

1.6 Siêu âm chẩn đoán:

Siêu âm là các sóng dao động có tần số cao mà tai người không nghe thấy được[15] Siêu âm được ứng dụng trong lĩnh vực sản khoa trên 25 năm [66] Siêu âm giúp cho các thầy thuốc sản khoa trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng các bệnh lý của thai nhi và rau thai Nhờ có các tiến bộ trong khoa học

kỹ thuật, hình ảnh của thai nhi được nhìn thấy rõ, hình ảnh tốt lên, các kỹ thuật mới như sóng xung, Doppler màu nên việc phát hiện các bất thường của thai nhi, theo dõi các trường hợp thai nhi kém phát triển trong buồng tử cung được cải thiện tốt hơn [333] Siêu âm có vai trò giúp đỡ các thầy thuốc sản khoa phát hiện và chẩn đoán sớm [239], xử trí kịp thời nhằm làm giảm nguy

cơ tử vong, nguy cơ mắc bệnh của thai nhi và do đó làm giảm gánh nặng cho gia đình và xã hội

1.6.1 Lịch sử siêu âm trong sản phụ khoa:

Năm 1942, Dussik là người đầu tiên báo cáo khả năng chẩn đoán của siêu âm tại Vienna, Cộng hoà Áo [176] Năm 1953, Wild- một phẫu thuật viên người Anh làm việc tại Mineapolis, bang Minesota, Hoa Kỳ là người đã

áp dụng siêu âm chẩn đoán trên người [176] Năm 1958, Donald và Brown đã giới thiệu bài báo lịch sử về việc sử dụng siêu âm trong sản phụ khoa trên tạp chí Lancet [154] Năm 1961, Donald và Brown đã báo cáo trường hợp đầu

tiên chẩn đoán DTBS của thai nhi là não úng thuỷ [155] Năm 1964, Sunden

ở Thuỵ Điển đã chẩn đoán được thai vô sọ [371] Năm 1970, Garrette đã mô

tả trường hợp đầu tiên bất thường thận đa nang của thai nhi ở Australia [186] Năm 1972, Campbell, một tác giả người Anh công bố báo cáo về siêu âm chẩn đoán thai vô sọ và tật nứt đốt sống vào năm 1975 [117], [118] Siêu âm sàng lọc các trường hợp thai nghén có nguy cơ thấp về tuổi thai, số lượng thai, sự phát triển của thai và vị trí bánh rau, nước ối bắt đầu từ năm 1972 [329], [426] Siêu âm được chấp nhận sử dụng rộng rãi trong sản khoa từ cuối những năm 70 của thế kỷ XX Siêu âm sàng lọc các DTBS của thai nhi được tiến hành rộng rãi ở Anh bởi Campbell và Pearce từ cuối những năm 1970, sau đó là ở Thuỵ Điển và Hoa kỳ [ 135 ], [169], [ 262 ] Độ chính xác của siêu

âm đối với chẩn đoán các DTBS của thai nhi trong các trường hợp thai nghén

có nguy cơ cao tăng lên trong những năm đầu của thập kỷ 80 của thế kỷ XX tại châu Âu và ở Hoa Kỳ bắt đầu từ năm 1985 [176], [196], [232], [294], [295] Chẩn đoán siêu âm thường quy có hệ thống để xác định các DTBS được tiến hành hẹp trong các trường hợp thai nghén có nguy cơ thấp trong các năm 1984 -1985 và sau đó được áp dụng rộng rãi [184], [225], [240], [269], [326], [341], [352], [395]

Siêu âm 3 chiều (3D) bắt đầu được áp dụng trong chẩn đoán các dị tật của thai nhi vào các năm 1980 và trong những năm gần đây siêu âm 4 chiều ( 4D) cũng bắt đầu được sử dụng trong sản khoa để chẩn đoán sớm các dị tật của thai nhi [116], [119], [280], [292], [404]

1.6.2 Tác dụng sinh học của siêu âm

Tác động sinh học của siêu âm đối với cơ thể sinh vật được nghiên cứu

kỹ lưỡng trước khi áp dụng vào chẩn đoán cho cơ thể người Trong suốt thời gian gần 3 thập kỷ, từ 1950 đến 1977 các tác giả Taylor KJW [376] nghiên cứu tác động của siêu âm đối với não thỏ và mèo; Fry WJ [181], Hueter TF và

CS [221], Dunn F [162] nghiên cứu trên não chuột cống trắng và mèo trưởng

thành, tuỷ sống chuột nhắt mới đẻ và chuột cống trưởng thành; Fry WJ và CS [182], [183] nghiên cứu trên ếch; Fallon JT nghiên cứu trên mạch máu thỏ[170]; Colemann DJ, Lizzi FL [138] nghiên cứu trên nhãn cầu thỏ; Frizzell

LA [180] nghiên cứu trên thận, gan và tinh hoàn thỏ đều thống nhất kết luận siêu âm không gây tác hại đối với các bộ phận của cơ thể Các nghiên cứu siêu âm chẩn đoán trên cơ thể người cũng đều cho rằng siêu âm không có hại, không gây đau và là một phương pháp chẩn đoán nhanh, mất ít thời gian [15], [176], [225], [329]

1.6.3 Chẩn đoán bằng siêu âm 2 chiều (2D) các dị tật bẩm sinh về hình thể của thai nhi trong ba tháng giữa của thời kỳ thai nghén

1.6.3.1 Siêu âm chẩn đoán các dị tật bẩm sinh của ống thần kinh

Các tác giả Fley L và Fleischer AC, Jeanty P [176], Gahan JPM [184], Pilu G [321], [322], [323], Romeo R [328], [329], Rousseau O [336]… phân chia DTBS của ống thần kinh thành hai nhóm chính là các dị tật của hệ thống thần kinh trung ương (CNS: central nervous system) bao gồm thai vô sọ, não úng thuỷ, não trước không phân chia và các dị tật của ống tuỷ sống mà dị tật thường gặp là tật nứt đốt sống

Bảng 1.1 Siêu âm chẩn đoán các DTBS của hệ thần kinh

Tên DTBS Triệu chứng đặc

trưng Các dị tật phối hợp

Tài liệu tham khảo

số

Thai vô sọ Không có vòm sọ, chỉ

có nền sọ, chiều dài đầu - mông ngắn

Nứt đốt sống (10-20%) khe hở môi, vòm miệng (2%) tuyến thượng thận nhỏ (10%) Đa ối (50 -65%)

[15], [117], [158], [176], [189], [235] [329]

Não úng

thuỷ

Ngã tư não thất >

10mm, não thất bên giãn rộng, đk đầu/đk bụng: 2/1, đk lưỡng đỉnh >11cm(thai đủ

Dị tật trong sọ (37%)

Dị tật ngoài sọ (63%)

Bất thường NST 11% [15], [143], [176], [225],

[300], [323], [329]

không phân

chia

Không có cấu trúc đường giữa Chỉ có 1 não thất, các dị tật của mặt, não nhỏ

Đa ối (10%) Não úng thủy

HC Patau

[15], [89], [143], [158], [176], [225], [276], [325], [383], [414] Thoát vị não

Khe hở mặt, HC Meckel

[15],[131] [158],[176] [323],[339]

Nang đám

rối mạch

mạc

Nang nước 1 hoặc 2 bên ở đám rối mạch mạc

Bất thường NST: 3 NST18, 21; HC Turner, Klinefelter; nang bạch huyết vùng cổ, bàn chân hình chùy, thoát vị rốn, thông liên thất, tắc đường tiết niệu

[15],[73], [158],[176], [197][285], [329],[355], [146], [414]

Tật liền não Thai bất động khi cắt

dọc Đầu ngang ngực khi cắt ngang

Dị tật hệ thần kinh (84%), thoát vị cơ hoành, thoát vị rốn, khe hở môi, vòm miệng, đa ối

[15],[65], [176,[225], [329],[414]

Tên DTBS Triệu chứng đặc

trưng

Các dị tật phối hợp

Tài liệu tham khảo

Dấu hiệu”quả chuối”

Dấu hiệu “quả chanh”

Não úng thủy Thoát vị tuỷ - màng não tuỷ

[158],[176] [329],[388] [414],[416] Tật nứt đốt

Nang phình ra từ vùng cột sống khuyết

Mất đốt sống hay xương cụt

Dị tật hệ thần kinh trung ương (não úng thủy, HC Arnol-Chiari) Các dị tật của chân (trật khớp háng, bàn chân vẹo, bàn chân hình chùy)

[15], [109] [111],[118] [341],[349] [370]

1.6.3.2 Siêu âm chẩn đoán các dị tật bẩm sinh vùng cổ và ngực

Siêu âm chẩn đoán nang bạch huyết vùng cổ (cystic hygroma)

Chẩn đoán trên siêu âm dựa vào hình ảnh nang dịch ở vùng gáy của thai nhi, có vách hoặc không có vách Nếu có vách thì nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể tăng cao lên [15], [160], [72], [109], [158], [176], [225], [329], [414] Trong 3 tháng giữa của thai nghén, nang bạch huyết thường kèm theo hội chứng Turner nên phải siêu âm tìm các dị tật của tim (động mạch chủ cưỡi ngựa, thông liên thất ) tràn dịch màng phổi, phù toàn thân

Siêu âm chẩn đoán các dị tật bẩm sinh của tim

Tứ chứng Fallot: biểu hiện của tứ chứng Fallot gồm có động mạch chủ

cưỡi ngựa, thông liên thất, hẹp động mạch phổi và phì đại thất trái Khi còn trong tử cung thì thai nhi chỉ có 3 triệu chứng đầu, sau khi ra đời trẻ mới có biểu hiện phì đại thất trái [15], [56], [114], [158], [176], [253] Các dị tật phối hợp với tứ chứng Fallot là các hội chứng bất thường NST như hội chứng 3NST 18, 3NST 13, 3NST 21 và hội chứng Turner [101], [158], [176], [245], [329], [344]

Đổi gốc các mạch máu lớn:động mạch chủ và động mạch phổi song song

với nhau khi chẩn đoán trên siêu âm Động mạch chủ ở phía trước, động mạch phổi phía sau Các dị tật phối hợp là thông liên thất và hẹp động mạch phổi (20%) nhưng chủ yếu là dị tật đơn thuần (80%) [15 ], [174], [225], [264]

1.6.3.3 Siêu âm chẩn đoán các dị tật bẩm sinh ở mặt

Siêu âm chẩn đoán khe hở môi và khe hở vòm miệng

Chẩn đoán khe hở môi và khe hở vòm miệng trên siêu âm thường khó Khe hở môi một bên sẽ thấy hình ảnh khuyết ở một bên của môi trên kéo dài tới lỗ mũi cùng bên Nước ối sẽ tạo ra hình ảnh của khe hở môi Nếu kèm theo khe hở vòm miệng thì đường khuyết sâu hơn khe hở môi Khi khe hở môi cả hai bên thì sẽ thấy hình khuyết ở hai môi trên kéo dài lên lỗ mũi của mỗi bên và phần xương hàm trên ở giữa hai khe hở môi sẽ lồi ra phía trước

Không thể chẩn đoán khe hở vòm miệng trước sinh bằng siêu âm khi không

có khe hở môi vì xương sọ và xương hàm trên cản lại chùm sóng siêu âm [75], [78], [83], [125], [130], [158], [176], [184], [225], [329], [414]

Do thường có sự phối hợp với các dị tật khác nên khi đã phát hiện được khe hở môi thì cần phải siêu âm kiểm tra kỹ lưỡng toàn bộ các phần của thai [318]

Siêu âm chẩn đoán tật thiểu sản xương hàm dưới

Chẩn đoán thiểu sản xương hàm dưới bằng siêu âm dễ nhất khi cắt dọc thai nhi ở đường giữa của mặt thai và thấy cằm nhỏ, lẹm, thụt xuống dưới xương hàm trên Khi đã phát hiện được thiểu sản xương hàm dưới thì cần phải siêu âm kiểm tra toàn bộ thai nhi để phát hiện các bất thường của thai do

bất thường nhiễm sắc thể [143], [158], [176], [335]

Siêu âm chẩn đoán tật một mắt và tật mũi vòi

Chẩn đoán trên siêu âm thấy hình ảnh chỉ có một hốc mắt ở đường giữa của mặt và có một mũi vòi lồi ra phía trước ở nửa trên của mặt [158] Đôi khi

có thể phát hiện thấy hình ảnh chỉ có một lỗ mũi Cần kiểm tra các triệu chứng khác của hệ thần kinh trung ương, tim của thai nhi [143], [158], [176], [184]

1.6.3.4 Siêu âm chẩn đoán các dị tật thành bụng trước

Bảng 1.2.Siêu âm chẩn đoán các dị tật thành bụng trước

Tên DTBS Triệu chứng đặc trưng Các dị tật phối hợp

Tài liệu tham khảo

Đường kính và chu vi bụng nhỏ lại

Dị tật ống thần kinh (28%)

Dị tật tim (9-23%)

Dị tật cột sống, 3NST

21, 3NST 18 (4%)

[15], [67] [129],[151] [176],[329] [364],[369] [414]

Dị tật ống thần kinh [66], [67]

Thoát vị rốn

Khối tròn, ranh giới rõ, lồi khỏi thành bụng trước gan, dạ dày, ruột trong khối thoát vị

(39%).Dị tật tim (47%).Dị tật tiết niệu

- sinh dục (40%)

3NST 13, 18 (35 - 58%) lộn màng nhớp

[155],[158] [176],[225] [369]

Khe hở

thành bụng

Khối không đều, lệch

về một phía của gốc dây rốn

Bất thường đường tiêu hóa (25%)

Thai kém phát triển (77%)

[66],[67], [84],[176] [225],[369]

Không thấy bàng quang

sẽ chết ngay sau khi đẻ do thiểu sản phổi Toàn bộ hệ thống xương bị tổn thương, xương sọ không được cốt hóa và tạo vòm của hộp sọ, các xương dài

bị biến dạng và gãy Ngoài ra các xương dài không phát triển được nên rất ngắn

Các loạn sản xương nhẹ hơn như bệnh loạn sản sụn di truyền (heterozygous achondroplasia ) và bệnh tạo xương bất toàn các típ I, III, IV thai có thể sống được [158], [176], [329] Các thai này có các xương ngắn hơn bốn lần độ lệch chuẩn trung bình (standard deviation) so với tuổi thai Ngoài

ra còn có các triệu chứng khác như xương loãng, đặc biệt là xương sọ, các xương dài cong và gãy, lồng ngực hẹp Xác định các típ đặc biệt của loạn sản

xương bằng cách đánh giá các mức độ ngắn của các xương dài, độ cốt hoá của xương, hình dạng của hộp sọ [176], [225]

Loạn sản xương gây tử vong có hình ảnh siêu âm đặc trưng là các xương chi ngắn và cong, lồng ngực hẹp và hộp sọ biến dạng như ngã tư giao lộ (clover – leaf) [158], [176], [329]

Bệnh tạo xương bất toàn típ II là một bệnh loạn sản xương gây tử vong

do di truyền lặn NST thường, có biểu hiện gãy và biến dạng các xương sườn

và xương dài; các xương dài bị cong, xương sọ mềm và loãng xương Hộp sọ

có thể bị đè bẹp khi ấn nhẹ đầu dò siêu âm [158], [176], [329]

Siêu âm chẩn đoán cụt chi, thừa ngón tay

Một phần hoặc toàn bộ chi bị thiếu do hậu quả của dải xơ màng ối làm cụt trong 3 tháng đầu hoặc 3 tháng giữa của thai nghén [108], [176] Các DTBS này thường đơn độc, không kết hợp với các dị tật khác [184]

Chẩn đoán trên siêu âm dựa trên hình ảnh tay hoặc chân của thai nhi thiếu một phần hoặc toàn bộ chi [329], [414], [439]

Siêu âm chẩn đoán bàn chân vẹo, bàn chân hình chuỳ, dính hai chi dưới

Chẩn đoán trên siêu âm bàn chân vẹo dựa trên triệu chứng không thấy gót chân và các xương của bàn chân cùng trên một mặt phẳng với xương chày và xương mác [69], [76], [158], [176], [177], [329]

Chẩn đoán bàn chân hình chuỳ trên siêu âm dựa vào hình ảnh bàn chân ưỡn cong xuống, gót chân không tạo thành góc vuông với cẳng chân mà tạo thành 1 góc nhọn, nhỏ hơn 900

và cong về phía sau [158], [176]

Chẩn đoán thai nhi bị dính hai chi dưới( người cá- sirenmelia) dựa trên hình ảnh chiều dài đầu- môngcủa thai nhi dài bất thường, hai chi dưới vùi vào nhau thành một chi duy nhất có hai bàn chân ở đầu tận của chân duy nhất đó

và chân có vị trí, tư thế bất thường [284]

Siêu âm chẩn đoán u quái vùng cùng - cụt

Chẩn đoán trên siêu âm dựa trên hình ảnh một khối hỗn hợp, tăng sinh

mạch máu, đậm âm phát sinh từ vùng cùng - cụt, phát triển ra phía sau và xuống dưới Bàng quang căng to ứ nước tiểu và ứ nước thận do các dây thần kinh bị phá huỷ [ 158], [176 ], [184], [212], [225], [328], [329]

1.6.3.6 Siêu âm chẩn đoán các dị tật bẩm sinh của hệ tiết niệu

Siêu âm chẩn đoán bất sản thận

Chẩn đoán trên siêu âm bất sản thận một bên khi không thấy hình ảnh của hai thận [176] Doppler màu sẽ giúp xác định khi chỉ thấy có một động mạch thận Thận còn lại sẽ phát triển to hơn bình thường Chú ý phân biệt với tuyến thượng thận và thận lạc chỗ ở vị trí hố chậu Để phân biệt, các tác giả Phan Trường Duyệt [15], Doubilet PM [158], Fleischer AC [176], Gahan JPM [184], Romeo R [329], Whittle MJ [414] khuyên nên siêu âm ở hố chậu

và vùng bụng dưới của thai để tìm thận thứ hai Nếu không thấy, khi đó mới chắc chắn được chẩn đoán là bất sản thận một bên [415], [425]

Bất sản thận hai bên chỉ có thể chẩn đoán được khi thai được 16 tuần trở lên [329] Thiểu ối bắt đầu xuất hiện khi thai được 18-20 tuần [176], [329]

Cơ sở để chẩn đoán là không thấy hình ảnh của thận ở hai bên và thiểu ối nặng [158], [176], [177], [329] Các triệu chứng khác kèm theo do hậu quả của thiểu ối nặng hoặc không có nước ối là đầu dài(dobichocephaly) và ngực nhỏ Chỉ được chẩn đoán là bất sản thận hai bên khi đã kiểm tra kỹ lưỡng, không thấy thận và bàng quang của thai nhi trong ổ bụng và tiểu khung

Siêu âm chẩn đoán thận ứ nước

Chẩn đoán thận ứ nước trên siêu âm khi thấy cả đài thận và đo đường kính trước sau của bể thận khi cắt ngang thận  7mm nếu thai dưới 20 tuần và

 10mm nếu thai trên 20 tuần [158], [176] Cần phải siêu âm kiểm tra bàng quang và niệu quản để tìm vị trí tắc của đường tiết niệu Lượng nước ối cũng phải kiểm tra do lượng nước ối phản ánh về lượng nước tiểu và chức năng thận Cần kiểm tra các dị tật khác phối hợp vì thận ứ nước có thể phối hợp với hội chứng Down [176], [206], [329], [389]

Siêu âm chẩn đoán thận đa nang

Chẩn đoán thận đa nang trên siêu âm dựa vào hình ảnh một khối nằm

trong hố thận gồm nhiều nang có kích thước khác nhau [329], [332] Kích

thước của thận đa nang lớn hơn kích thước của thận bình thường Siêu âm

nhiều lần trong quá trình thai nghén sẽ thấy các nang to lên hoặc giảm đi

[414], [415] Nước ối vẫn bình thường Nếu có triệu chứng thiểu ối cần siêu

âm kiểm tra thận bên kia để phát hiện có bị đa nang, tắc nghẽn đường tiết

niệu, loạn sản hay bất sản thận [425]

1.6.3.7 Siêu âm chẩn đoán các trường hợp đa thai bất thường

Siêu âm chẩn đoán song thai truyền máu [ 158], [176], [184], [268], [329]

Chẩn đoán trên siêu âm dựa trên các triệu chứng khác biệt về lượng nước

ối Trong trường hợp có hai buồng ối thì thai cho máu sẽ thiểu ối hoặc không

có nước ối, thai nhi nằm sát với màng nội sản giữa hai buồng ối Khi đó nó

được gọi là thai bị kẹt (stuck twin) Ngược lại thai nhận máu sẽ đa ối Khoảng

10 % các thai nhận máu sẽ bị phù thai toàn bộ Có sự khác biệt về kích thước

thai nhi Hai thai nhi có trọng lượng khác nhau 25% tại tuổi thai từ 24 tuần trở

lên Triệu chứng thứ ba là chỉ có một bánh rau

Siêu âm chẩn đoán quái thai không tim [158], [176 ], [329]

Chẩn đoán quái thai không tim bằng siêu âm dựa trên các triệu chứng:

- Song thai một noãn, một trung sản mạc trong đó một thai có hình thể

bình thường và một thai không có tim

- Quái thai không tim có nửa trên cơ thể bình thường không hoàn toàn,

đặc biệt là sọ được bao quanh bởi da phù rất dầy Dây rốn chỉ có hai mạch

máu

Siêu âm chẩn đoán thai dính nhau [176 ], [265], [271], [367]

Song thai dính nhau là song thai một noãn và sự chia tách xảy ra sau 12

ngày kể từ khi thụ tinh Có 4 vị trí thường gặp đó là song thai dính đầu, dính

ngực, dính bụng và dính mông [225], [329] Tiên lượng dựa chủ yếu vào

nguồn gốc và phạm vi của các tạng chung nhau

A

Chẩn đoán trên siêu âm song thai dính dựa trên các triệu chứng : sự chẻ nhánh của một cực thai trong 3 tháng đầu (hình chữ V hay hình chữ Y) và sự liên tục của da tại cùng các vị trí giải phẫu Không có màng ối giữa hai thai Không tách được hai thai ra Thai bất thường Số lượng mạch máu rốn bất thường ( > 3) Hai đầu và 2 thân của hai thai thấy cùng ở một mức ngang nhau Chỉ có một tim Vị trí cố định của một thai so với thai khác ngay cả sau khi có tác động từ bên ngoài hoặc thay đổi tư thế của người mẹ Cột sống dài bất thường hoặc các chi quá gần nhau [158], [184], [414], [437]

1.6.3.8 Siêu âm chẩn đoán các dị tật của ống tiêu hoá

Siêu âm chẩn đoán teo thực quản

Teo thực quản là một dị tật tắc thực quản và thường có đường rò giữa thực quản với khí quản [158], [176] Dị tật này có thể gặp đơn độc hay phối hợp các dị tật khác, đó là hội chứng VATER Hội chứng này bao gồm các dị tật bất thường của các đốt sống (Vertebral anomalies), teo hậu môn(Anal atresia),

rò khí- thực quản(Trache oesophageal fistula), teo thực quản (Esophageal atresia) và loạn sản thận, xương quay (Radial/renal dysplasia) [184], [248], [329]

Chẩn đoán siêu âm teo thực quản dựa trên hình ảnh trong dạ dày không

có hoặc có rất ít dịch dạ dày và đa ối Nếu không có đường rò khí – thực quản thì trong dạ dày của thai hoàn toàn không có dịch và đa ối nặng Khi có đường rò khí – thực quản thì thấy có ít dịch trong dạ dày của thai nhi [353]

Đa ối có thể do các tật của mặt và miệng của thai nên thai không nuốt được nước ối, do đó cần siêu âm toàn bộ thai nhi để phát hiện các dị tật khác kết hợp

Siêu âm chẩn đoán teo tá tràng

Chẩn đoán trên siêu âm gồm hai loại hình ảnh, đó là dạ dày và tá tràng

giãn to, chứa đầy dịch ở nửa trên bụng của thai nhi Đây là hình ảnh bóng đôi

(double bubble) Hình ảnh thứ hai là đa ối [158 ], [176]

Vì teo tá tràng thường phối hợp với các dị tật khác và các bất thường

nhiễm sắc thể, đặc biệt là hội chứng Down nên cần phải siêu âm kỹ lưỡng

toàn bộ các phần của thai nhi để phát hiện các dị tật phối hợp [184], [329]

Siêu âm chẩn đoán tắc ruột phân su

Chẩn đoán trên siêu âm dựa trên hình ảnh các quai ruột giãn chứa đầy

dịch và đa ối Khi tắc ruột cao thì đoạn ruột bị giãn ngắn và đa ối ở mức độ

vừa hoặc nặng Nếu tắc ruột ở phần manh tràng thì thấy nhiều quai ruột giãn

và thể tích nước ối bình thường hoặc tăng vừa [15], [158 ]

Xoắn ruột có thể chẩn đoán được trên siêu âm khi thấy hình ảnh một quai

ruột giãn rộng có hình hạt cà phê (coffee bean) và có nhiều quai ruột giãn ít

hơn, nhỏ hơn nằm xung quanh [176], [225]

1.6.3.9 Siêu âm chẩn đoán phù thai nhi [158], [176], [184], [329], [355]

Chẩn đoán trên siêu âm thấy hình ảnh phù đa màng (ít nhất hai trong số

4 loại tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim, tràn dịch màng bụng và phù

dưới da) Khi có phù dưới da thì cần kiểm tra có nang bạch huyết ở vùng cổ,

có vách hay không có vách Bánh rau dầy và thường có đa ối Siêu âm tim và

lồng ngực, bánh rau để tìm nguyên nhân của phù thai nhi [170 ], [201], [208]

1.6.3.10 Vai trò của siêu âm trong chẩn đoán một số hội chứng bất

thường nhiễm sắc thể [59], [80], [135], [145], [178], [295], [312], [313]

Mặc dù siêu âm không chẩn đoán xác định được các bất thường NST

nhưng thông qua các hình ảnh bất thường hình thể của thai nhi thường biểu

hiện trong các hội chứng bất thường NST, chúng ta có thể tiến hành các xét

nghiệm di truyền để chẩn đoán xác định các bất thường NST Siêu âm sàng

lọc các trường hợp nghi ngờ có bất thường NST như hội chứng Down [77],

[80], [135], [282], [399], [408], hội chứng Edward [65], [293], [386], [399],

[435], hội chứng Patau [313], [385] và hội chứng Turner [312] Theo tác giả Devore G [149] và Hutén M [222] thì từ 85% đến 91% các trường hợp thai nhi bị hội chứng Down và hội chứng Edward được phát hiện trong ba tháng giữa của thời kỳ thai nghén bằng các dấu hiệu chỉ điểm của siêu âm (ultrasound markers) khi siêu âm thai nhi trong thời gian này [136] Hơn nữa,

để làm các xét nghiệm di truyền cần phải có mẫu tế bào của thai, do đó siêu

âm còn có vai trò hướng dẫn trong khi tiến hành các thủ thuật lấy mẫu nước

ối, tua rau, tế bào thai[57 ], [110], [164], [167], [169], [301], [395], [414]

1.6.4 Siêu âm 3 chiều

1.6.4.1 Vài nét lịch sử

Trong tương lai siêu âm hai chiều vẫn còn là phương pháp cơ bản để chẩn đoán hình ảnh của thai nhi Tuy nhiên, siêu âm 2 chiều không có khả năng chẩn đoán các dị tật của thai nhi ở mặt phẳng không gian Siêu âm hai chiều không thể cung cấp các hình ảnh bề mặt của mặt, chi của thai nhi để chẩn đoán các DTBS Ngoài ra, trong việc đánh giá thai kém phát triển trong buồng tử cung siêu âm hai chiều cũng cho các kết quả còn hạn chế

Hình ảnh siêu âm 3 chiều được Howry DH và CS đề xướng ra năm 1956 [88], [116], [280] Năm 1974, Szilard J đã tạo ra được hình ảnh siêu âm thai nhi ba chiều bằng cách sử dụng 15 phim siêu âm chụp cắt lớp với khoảng cách 1cm Năm 1975, Robinson HP giới thiệu một phương pháp mới tính toán thể tích của túi thai với sự trợ giúp của siêu âm hai chiều cắt song song một loạt từ đầu này đến đầu kia của túi thai sau đó đo diện tích từ các tấm ảnh siêu

âm bằng tay Tuy phương pháp này cung cấp được tương đối chính xác các thông tin về thể tích nhưng tốn rất nhiều thời gian nên siêu âm ba chiều không phát triển được [116]

Bắt đầu vào những năm cuối của thập niên 80 của thế kỷ XX, siêu âm 3 chiều là một lĩnh vực nghiên cứu lớn của ngành sản phụ khoa Từ năm 1990 trở đi, đặc biệt là từ 1994, phần mềm đặc biệt để dựng ảnh 3 chiều được sử

dụng thì siêu âm 3 chiều không những cho chúng ta được hình ảnh không gian mà còn cho phép chúng ta nhìn được vào cấu trúc bên trong của thai Do

đó, siêu âm 3 chiều ngoài việc làm tăng độ chính xác trong chẩn đoán dị tật bẩm sinh của thai nhi nó còn giúp cho cha mẹ thấy được hình ảnh giải phẫu bình thường của đứa con chưa sinh của họ [116], [129]

1.6.4.2 Quá trình xử lý hình ảnh của siêu âm 3 chiều gồm 4 bước chính [88]: đó là các bước (1) thu nhập hình ảnh, số liệu; (2) phân tích và thể hiện

thể tích vật siêu âm; (3) tạo hình ảnh không gian và (4) lưu trữ hình ảnh

1.6.4.3 Chỉ định của siêu âm 3 chiều

Các khe hở mặt, dị dạng thai nhi, các khối u của thai nhi (u bạch huyết, u quái), các bất thường của tay, bàn chân vẹo, loạn sản xương, các DTBS thành bụng và đánh giá cơ quan sinh dục ngoài [88], [129]

1.6.4.4 Các ứng dụng lâm sàng của siêu âm 3 chiều

3 chiều cho kết quả chính xác hơn siêu âm 2 chiều

Chi của thai nhi

Siêu âm 3 chiều cho hình ảnh chi thai nhi trong 3 tháng đầu và 3 tháng giữa tốt hơn siêu âm 2 chiều, đặc biệt là hình ảnh của các dị tật nhỏ mà siêu

âm hai chiều khó chẩn đoán hoặc không chẩn đoán được như rãnh khỉ ở lòng bàn tay trong hội chứng Down, tật thừa ngón tay hoặc tật dính ngón tay Đối

với bàn chân vẹo, siêu âm 3 chiều cho hình ảnh rõ ràng hơn nhiều so với siêu

âm hai chiều [88], [280]

Loạn sản xương

Siêu âm 3 chiều là một phương tiện hữu ích trong việc chẩn đoán các trường hợp bất thường của hệ thống xương như bất sản xương, loạn sản xương bất toàn típ II, bất sản sụn, cụt chi [ 119 ]

Cột sống

Mặc dù siêu âm 2 chiều chẩn đoán được các dị tật bẩm sinh của cột sống không có gì khó khăn nhưng siêu âm 3 chiều có thể dựng được hình ảnh của toàn bộ cột sống, các đường cong của xương sườn, cột sống và xương chậu

Do đó, chẩn đoán các DTBS của cột sống như nứt đốt sống, vẹo cột sống hoặc các thoát vị tuỷ- màng tuỷ trở nên dễ dàng và chính xác [131], [189]

1.6.4.5 Các hạn chế của siêu âm 3 chiều

Hình ảnh chưa được tốt, nhoè do thai nhi cử động hoặc đầu dò siêu âm không được cố định chắc Thời gian cần thiết để thu thập hình ảnh là 2-3 giây trong khi thai không cử động

Chẩn đoán các dị tật của tim thai chưa chính xác vì tim thai đập tới 160 chu kỳ/phút hay 2,6 lần/giây, một tốc độ quá nhanh đối với các thế hệ siêu