Nghiên cứu thực trạng bệnh viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan tại bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên

ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan là bệnh thường gặp ở gan, chúng có mối liên quan chặt chẽ với nhau. Có tác giả cho rằng viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan là các giai đoạn khác nhau của một quá trình bệnh lý ở gan, do nhiều nguyên nhân khác nhau như: nhiễm virus viêm gan, nghiện rượu, một số thuốc có độc tính hoặc do ứ mật kéo dài,... gây nên 24. Việt Nam là một nước có tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B, C cao so với quốc tế. Một số nghiên cứu của những năm 90 của thế kỷ XX cho thấy bệnh viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan có liên quan đến virus viêm gan B và C chiếm tỉ lệ 77 85% 11, 20, 23. Ngoài virus, tỉ lệ các bệnh gan mạn tính do rượu ngày một gia tăng do việc sử dụng các chất có cồn, men rượu, bia ngày càng phổ biến, nhất là trong giới trẻ. Các chất có cồn, rượu, bia là một trong nhiều chất độc hại mà con người tự nguyện tiêu thụ. Ở nước ta, theo một số thống kê từ các bệnh viện, số bệnh nhân phải nhập viện để điều trị bệnh xơ gan do uống rượu quá nhiều có xu hướng gia tăng trong thời gian gần đây (Khoảng ¼ số bệnh nhân nằm tại khoa Tiêu hóa gan mật là xơ gan) mà theo nghiên cứu rượu chính là thủ phạm gây xơ gan đứng hàng thứ 2 chỉ sau virus viêm gan B 8, 24. Ở một số nước Châu Âu, Mỹ, Canada, Nhật Bản,... tỉ lệ người nghiện rượu từ 5 10% dân số, trong đó từ 10 35% sẽ phát triển thành viêm gan mạn tính và từ 8 10% viêm gan mạn tính sẽ tiến triển thành xơ gan và ung thư gan 37, 44,67. Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu làm sáng tỏ vai trò của viêm gan B, C, rượu, thuốc... dẫn đến viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan... Từ những kết quả nghiên cứu này các nhà khoa học đã đưa ra những

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NÔNG THỊ YẾN NGA

NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG BỆNH VIÊM GAN MẠN TÍNH,

XƠ GAN, UNG THƯ GAN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA

TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 60.72.20

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS DƯƠNG HỒNG THÁI

Thái Nguyên, năm 2010

AFP : Alpha feto protein

Anti HBc : Anti Hepatitis B Core

(Kháng thể kháng kháng nguyên nhân virus viêm gan B)

Anti- Hbe : Anti Hepatitis B "e"

(Kháng thể kháng kháng nguyên “e” của virus viêm gan B)

Anti- HBs : Anti Hepatitis B Surface

(Kháng thể kháng bề mặt của virus viêm gan B)

Anti- HCV : Anti Hepatitis C virus (Kháng thể kháng virus viêm gan C)

ELISA : Enzyme linked Immunosorbent Assay (Thử nghiệm miễn dịch gắn men)

GGT : Gamma Glutamyl Transferase

HAV : Hepatitis A virus (Virus viêm gan A)

HBcAg : Hepatitis B Core Antigen (Kháng nguyên lõi của virus viêm gan B)

HBeAg : Hepatitis B "e" Antigen (Kháng nguyên e của virus viêm gan B)

HBsAg : Hepatitis B Surface Antigen (Kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B)

HBV : Hepatitis B virus (Virus viêm gan B)

HCV : Hepatitis C virus (Virus viêm gan C)

NN : Nguyên nhân

NXB : Nhà xuất bản

PCR : Polymerase Chain Reaction

SGOT (AST): Glutamat oxaloacetat transaminaz (Aspartat amino transferase) SGPT (ALT): Glutamat pyruvat transaminaz (Alanin amino transferase) TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới

UTG : Ung thư gan

VGMT : Viêm gan mạn tính

WHO : Wold Health Organization

XG : Xơ gan

DANH MỤC CÁC BẢNG, SƠ ĐỒ

Trang

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1: Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu ……… … 29

Bảng 3.2: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới ……….… 29

Bảng 3.3: Phân bố nghề nghiệp của đối tượng nghiên cứu ………….…….… 30

Bảng 3.4: Phân bố dân tộc của đối tượng nghiên cứu …… ……… 31

Bảng 3.5: Tỉ lệ mắc từng bệnh ……… ……… 31

Bảng 3.6: Các triệu chứng cơ năng của đối tượng nghiên cứu ……… 32

Bảng 3.7: Các triệu chứng thực thể của đối tượng nghiên cứu ……… 33

Bảng 3.8: Giá trị AST huyết thanh của đối tượng nghiên cứu… ………… 34

Bảng 3.9: Giá trị ALT huyết thanh của đối tượng nghiên cứu.……… 34

Bảng 3.10: Tỉ lệ AST/ALT của đối tượng nghiên cứu.……… 35

Bảng 3.11: Giá trị GGTcủa đối tượng nghiên cứu……… 36

Bảng 3.12: Giá trị bilirubin huyết thanh của đối tượng nghiên cứu.………… 36

Bảng 3.13: Giá trị prothrombin huyết thanh của đối tượng nghiên cứu.…… 37

Bảng 3.14: Giá trị protein toàn phần của đối tượng nghiên cứu.……… 38

Bảng 3.15: Các yếu tố liên quan với 2 triệu chứng thường gặp nhất………… 39

Bảng 3.16: Phân bố tuổi theo yếu tố liên quan ……… ……… 40

Bảng 3.17: Phân bố giới theo yếu tố liên quan …… ……….……… 41

Bảng 3.18: Yếu tố liên quan với GGT huyết thanh 42

Bảng 3.19: Yếu tố liên quan với AST 43

Bảng 3.20: Yếu tố liên quan với ALT 44

Bảng 3.21: Yếu tố liên quan với tỉ lệ AST/ALT 45

Bảng 3.22: Phân bố các yếu tố liên quan của nhóm đối tượng nghiên cứu …46

Sơ đồ 1.1: Tỉ lệ phần trăm ở những giai đoạn khác nhau của bệnh gan do rượu13

Đặt vấn đề 1

Chương 1: Tổng Quan 3

1.1.Tình hình viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan trên Thế giới và Việt Nam 3

1.2 Bệnh lý viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan 8

1.3 Đại cương về các yếu tố liên quan đến bệnh viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan 12

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.3 Xử lý và phân tích số liệu 28

2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ……… …… 28

Chương 3: Kết quả nghiên cứu 29

3.1 Một số đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu 29

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu 32

3.3 Các yếu tố liên quan 40

Chương 4: Bàn luận 47

4.1 Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu 47

4.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu 50

4.3 Yếu tố liên quan đến bệnh viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan 54

Kết luận 61

Khuyến nghị……… ……… 63 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan là bệnh thường gặp ở gan, chúng có mối liên quan chặt chẽ với nhau Có tác giả cho rằng viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan là các giai đoạn khác nhau của một quá trình bệnh

lý ở gan, do nhiều nguyên nhân khác nhau như: nhiễm virus viêm gan, nghiện rượu, một số thuốc có độc tính hoặc do ứ mật kéo dài, gây nên [24]

Việt Nam là một nước có tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B, C cao so với quốc tế Một số nghiên cứu của những năm 90 của thế kỷ XX cho thấy bệnh viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan có liên quan đến virus viêm gan B

và C chiếm tỉ lệ 77 - 85% [11], [20], [23] Ngoài virus, tỉ lệ các bệnh gan mạn tính do rượu ngày một gia tăng do việc sử dụng các chất có cồn, men rượu, bia ngày càng phổ biến, nhất là trong giới trẻ Các chất có cồn, rượu, bia là một trong nhiều chất độc hại mà con người tự nguyện tiêu thụ Ở nước ta, theo một số thống kê từ các bệnh viện, số bệnh nhân phải nhập viện để điều trị bệnh xơ gan do uống rượu quá nhiều có xu hướng gia tăng trong thời gian gần đây (Khoảng ¼ số bệnh nhân nằm tại khoa Tiêu hóa gan mật là xơ gan)

mà theo nghiên cứu rượu chính là thủ phạm gây xơ gan đứng hàng thứ 2 chỉ sau virus viêm gan B [8], [24]

Ở một số nước Châu Âu, Mỹ, Canada, Nhật Bản, tỉ lệ người nghiện rượu từ 5 - 10% dân số, trong đó từ 10 - 35% sẽ phát triển thành viêm gan mạn tính và từ 8 - 10% viêm gan mạn tính sẽ tiến triển thành xơ gan và ung thư gan [37], [44],[67]

Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu làm sáng tỏ vai trò của viêm gan B, C, rượu, thuốc dẫn đến viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan Từ những kết quả nghiên cứu này các nhà khoa học đã đưa ra những

biện pháp phòng ngừa và trực tiếp phòng ngừa các hậu quả của nó làm giảm chi phí khám chữa bệnh và tỉ lệ tử vong

Ở Việt Nam cũng đã có một số nghiên cứu về viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan và sự liên quan của virus viêm gan B, C, rượu, thuốc đối với các bệnh này Để hiểu rõ hơn vai trò của các yếu tố này trong việc điều trị,

phòng bệnh tại Thái Nguyên chúng tôi tiến hành đề tài: "Nghiên cứu thực

trạng bệnh viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thƣ gan tại Bệnh viện Đa khoa Trung ƣơng Thái Nguyên" với 2 mục tiêu:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan

2 Khảo sát một số yếu tố liên quan đến bệnh viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tình hình viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan trên Thế giới và Việt Nam

1.1.1 Tình hình viêm gan mạn tính

Viêm gan mạn tính (VGMT) từ lâu đã là một bệnh phổ biến mà nguyên nhân và tỉ lệ mắc bệnh cũng khác nhau ở mỗi quốc gia Điều đáng quan tâm nhất hiện nay là bên cạnh VGMT do virus thì VGMT do rượu ngày càng tăng Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG), hiện nay có khoảng 2 tỉ người trên toàn cầu nhiễm virus viêm gan B (HBV), trong đó có khoảng 200 triệu người trở thành VGMT và 75% số đó là người gốc Châu Á [42] Cũng theo thống kê của TCYTTG có 4 triệu người Mỹ, 5 triệu người Châu Âu, 170 triệu người ở các quốc gia khác trên Thế giới nhiễm virus viêm gan C (HCV), trong số đó 70% sẽ phát triển thành VGMT [83] Ở Mỹ hàng năm có khoảng

7000 người chết do viêm gan virus B mạn tính [68] Một nghiên cứu khác ở

Mỹ cho thấy 27% tổng số các ca VGMT là do HCV Nghiên cứu của Gary Davis và Johnson (Mỹ) trên 170.000 ca viêm gan C cấp kết quả cho thấy tỉ lệ HCV cấp phát triển thành viêm gan virus C mạn tính là 40 - 60% [55] Do thói quen uống rượu nhiều và thường xuyên ở nước Mỹ và các nước Châu

Âu, vì thế VGMT do rượu chiếm tỉ lệ cao nhất 70 - 80% Nhưng ở các nước châu Á và Tây Thái Bình Dương viêm gan mạn tính thường do virus viêm gan B và C, chiếm tới 75% tổng số VGMT do virus viêm gan trên toàn thế giới [44], [68] Ở Nhật Bản các nghiên cứu đã cho thấy tỉ lệ viêm gan mạn tính có Anti- HCV (+) rất cao Theo Aries và cộng sự trong số các trường hợp nhiễm HCV thì có tới 30% là VGMT [37] Ở Italy nghiên cứu từ 1995 - 2000 cho thấy trong 370 trường hợp VGMT thì [52]: 25% có Anti - HCV (+), 13%

có HBsAg (+), 23,1% có tiền sử uống rượu > 60 g/ngày, 26,9% là các nguyên

nhân khác Tác giả Mendel Hall cho thấy 18% những trường hợp VGMT người bệnh vừa nghiện rượu, vừa có Anti HCV (+) [47]

Ở Việt Nam theo La Thị Nhẫn và cộng sự thì trong các trường hợp VGMT có 40,63% có HBsAg (+); 17,91% có Anti - HCV (+) [21] Mặc dù chưa có thống kê đầy đủ, nhưng một số tác giả đã cho thấy: ở nước ta những năm gần đây do đời sống kinh tế ngày càng phát triển thói quen dùng bia, rượu cũng tăng, đi đôi với nó thì tỉ lệ VGMT do rượu cũng tăng cao [25]

1.1.2 Tình hình xơ gan

Xơ gan (XG) là bệnh phổ biến trên toàn thế giới Nó là một trong mười nguyên nhân gây tử vong hàng đầu, là kết quả từ nghiện rượu, bệnh mạn tính, bệnh đường mật [40] Cũng như VGMT tuỳ thuộc theo từng vùng địa lý, sự hiểu biết về y học khác nhau mà tỉ lệ về các nguyên nhân cũng khác nhau: có

20 - 30% người nhiễm virus viêm gan C mạn tính trở thành XG [51], [72]; Có

8 - 20% người uống rượu thường xuyên trở thành XG [37]; 25 - 40% viêm gan B mạn tính sẽ dẫn đến XG [62]

Ở Pháp XG nguyên nhân do rượu chiếm 80%, không chỉ ở Pháp mà các nước Châu Âu, nước Mỹ nguyên nhân do rượu cũng chiếm tỉ lệ cao và là nguyên nhân phổ biến nhất của các bệnh gan [44], [68] Theo TCYTTG ở các nước này tỉ lệ tử vong do xơ gan dao động từ 10 - 20/100.000 người dân [38]

Ở Mỹ hàng năm có tới 27.000 người chết vì XG và đứng thứ 9 trong các nguyên nhân gây tử vong, chiếm khoảng 10% các bệnh nhân cho về từ các bệnh viện ở độ tuổi từ 15 trở lên [40] và đã tiêu tốn trên 1,6 tỉ đô la/năm cho bệnh XG nguyên nhân do rượu, chiếm 44% tử vong do xơ gan ở Mỹ [38] Trong các nguyên nhân gây XG ở miền Tây nước Mỹ thuộc nhóm tuổi từ 35 -

84 thì rượu chiếm phần lớn và XG do rượu đứng thứ 4 trong các nguyên nhân gây tử vong ở đàn ông và thứ 5 ở phụ nữ [45] Một nghiên cứu khác ở Mỹ cho thấy tỉ lệ các nguyên nhân gây XG như sau [59]: do rượu: 60 - 70%, do viêm gan virus: 10%, do bệnh đường mật: 5- 10%, do nguyên nhân khác: 10 - 15%

Ở Vương quốc Anh xơ gan là nguyên nhân của 6000 người chết hàng năm và

XG do rượu chiếm 80% tổng số XG [67] Ở các nước châu Á, Tây Thái Bình Dương thì XG chủ yếu nguyên nhân do virus Một nghiên cứu ở Hồng Kông cho thấy trong tổng số các bệnh nhân XG có tới 89% có HBsAg (+) [42] Ở Australia nghiên cứu của Bird và cộng sự cho thấy XG do HCV năm 1987 là 8.500 ca và ước tính đến năm 2010 sẽ là 17.000 ca [39] Theo nghiên cứu của Esteban Mezey xơ gan xảy ra với tỉ lệ cao ở lứa tuổi từ 45 - 64 và 2 loại chủ yếu là XG do rượu và XG do vius: 63% ở người ≥ 60 tuổi; 27% ở người trẻ [53] Theo Gary L Davis, Johnson Y.N Lau nghiên cứu ở 306 bệnh nhân viêm gan C mạn tính thì 39% trở thành XG những người trên 50 tuổi và 19%

ở những người dưới 50 tuổi [55]

Ở Việt Nam: XG nguyên nhân chủ yếu là do virus, ngoài ra rượu cũng là nguyên nhân phải kể đến, mặc dù tỉ lệ không cao như nước Mỹ, các nước châu Âu, nhưng tỉ lệ cũng tăng trong những năm gần đây Tác giả Nguyễn Xuân Huyên XG do rượu ở Trung Quốc là 11,6%, ở Việt Nam khoảng 6% Theo Vũ Văn Khiêm, Bùi Văn Lạc, Mai Hồng Bàng cho thấy tỉ lệ các nguyên nhân gây xơ gan như sau [14]: do rượu là 20%, do HBV là 55%, do HCV là 5%, do rượu với HBV là 5%, do nguyên nhân khác là 15%

1.1.3 Tình hình ung thư gan

Ung thư gan (UTG) là một trong các bệnh ung thư hay gặp trên thế giới cũng như ở Việt Nam, chiếm vị trí thứ 5 trong tổng số ung thư gặp ở nam giới

và thứ 8 ở nữ giới [56] Trên Thế giới mỗi năm có khoảng 1 triệu ca ung thư gan, trong đó 75 - 80% là do nhiễm virus viêm gan B hay C [56] Tỉ lệ mắc là khoảng 20/100.000 dân/ năm ở Mozambic, Singapo, Trung Quốc và Đài Loan [75], [76] Một nghiên cứu ở Đông Nam Á cho thấy tỉ lệ mắc UTG là khoảng

30 ca/100.000 dân/năm [79] Ở Châu Á, tỉ lệ mắc cao ở Thái Lan với tần suất 90,01/100.000 dân, Trung Quốc cũng là nơi có tỉ lệ mắc UTG cao nhất thế giới [1]

Về giới tỉ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ và tỉ lệ này cũng khác nhau ở các quốc gia từ 3/1, 4/1, 5/1 [1] Ở Trung Quốc tỉ lệ mắc ở nam là 68%, nữ là 32% và là nguyên nhân gây tử vong của 100.000 người hàng năm [36] Theo điều tra ở Phillipin, trong khi tỉ lệ HBsAg trong dân chúng là 12% thì tỉ lệ này trên UTG là 75% Tại Nam Triều Tiên, 69,3% người mang HBV phát triển thành XG [39] và 68,8 - 76% bệnh nhân UTG có HBsAg dương tính [62] UTG có thể gặp ở mọi lứa tuổi tử 25 - 64, nhìn chung tỉ lệ mắc bệnh tăng theo tuổi, tuổi trung bình là 61,8 Cao nhất ở lứa tuổi 60 [57] Tuỳ theo sinh hoạt, môi trường sống, sự hiểu biết khác nhau mà nguyên nhân gây bệnh và tỉ

lệ gây bệnh cũng khác nhau ở mỗi quốc gia: Ở Nhật Bản sau năm 1995, tỉ lệ bệnh nhân UTG do HCV là 80 - 85%, do HBV là 10 - 15%, nguyên nhân khác < 5% Một nghiên cứu khác ở Nhật Bản cho thấy tỉ lệ UTG do HCV là

60 - 75% [64], [81], [82] Ở Đài Loan tỉ lệ UTG do HBV là 54%, do HCV là 15% [62], [82]; Ở Italy tỉ lệ UTG do HBV là 22%, do HCV là 36%, do rượu

là 45% [52]; Ở Đức nghiên cứu từ 1994 - 2000 cho thấy tỉ lệ UTG do HCV là 17,8%, do rượu là 49,2%; Ở Mỹ tỉ lệ UTG do HCV là 57%, do HBV là 23%, nguyên nhân khác là 20% [22] Một nghiên cứu khác ở Châu Phi trên bệnh nhân UTG cho thấy tỉ lệ HCV/HBV là 3/1 [35] Theo các tác giả Leung (Hồng Kông) tỉ lệ HBsAg (+) ở bệnh nhân UTG là 80%, Chung (Hàn Quốc)

tỉ lệ này là 87% [40]

Ở Việt Nam tỉ lệ UTG trong tổng số các bệnh ung thư chiếm 3,6% Theo Phạm Hoàng Anh (1992) UTG ở Việt Nam đứng hàng thứ 3 trong số các bệnh ung thư thường gặp [1] Tại Hà Nội và Hồ Chí Minh thống kê gần đây cho thấy UTG là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 3 trong các bệnh ung thư ở nam giới, đứng thứ 5 ở nữ giới Tại viện K Hà Nội, UTG chiếm 11%; Tại thành phố Hồ Chí Minh UTG chiếm 17% trong tổng số bệnh ung thư Tỉ lệ các nguyên nhân do HBV, do HCV và do rượu cũng khác nhau ở từng vùng,

từng tác giả Theo Lã Thị Nhẫn và cộng sự: UTG có HBsAg (+) là 63,82%, Anti - HCV (+) là 31,98% [22] Kết quả nghiên cứu của Bùi Hiền và cộng sự trên 46 bệnh nhân ung thư gan nguyên phát cho thấy tất cả các bệnh nhân này đều có nhiễm HBV, trong đó 91,3% nhiễm HBV mạn tính có HBsAg (+) và 8,69% nhiễm HBV trong quá khứ [8] Ở Huế theo Trần Văn Huy tỉ lệ HBsAg (+) ở bệnh nhân UTG là 85% Theo Phan Thị Phi Phi tỉ lệ này là 82%, Nguyễn Thị Nga là 77% Ở một nghiên cứu khác của Trần Văn Huy và cộng

sự cho thấy tỉ lệ HCV (+) ở UTG là 19% và tỉ lệ phối hợp giữa HBV và rượu

là 27,3% tỉ lệ phối hợp giữa Anti - HCV với HBsAg là 6% [11], [20], [23]

1.1.4 Hậu quả của viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan đối với người bệnh và đối với xã hội

- Đối với người bệnh: VGMT, XG, UTG là bệnh gan mạn tính thường gặp, đòi hỏi thời gian điều trị lâu dài, làm cho người bệnh phải chịu nhiều tốn kém về kinh tế Ảnh hưởng đến sức khoẻ, làm giảm hoặc mất khả năng lao động, giảm chất lượng sống Có nhiều biến chứng có thể gây tử vong

- Đối với xã hội: số bệnh nhân VGMT, XG, UTG chiếm tỉ lệ lớn trong các bệnh đường tiêu hoá Các bệnh này làm giảm hoặc mất khả năng lao động của người bệnh, đây là lực lượng sản xuất của xã hội Cùng với việc điều trị lâu dài, tốn kém, khó khăn dẫn đến tổn hại tới nền kinh tế của đất nước Như

ở Mỹ, tiêu tốn khoảng 1,6 tỉ đô la/năm cho bệnh XG do rượu [38] Sau cùng các bệnh này được xếp vào các nguyên nhân tử vong cao Ở Mỹ có khoảng

7000 người chết/năm từ viêm gan virus B mạn tính [80] Cũng ở Mỹ có khoảng 27.000 người chết/năm do XG [40] Ở Trung Quốc ung thư gan là nguyên nhân của 100.000 người chết /năm [79] Ở Việt Nam theo ước tính chỉ riêng tử vong do các bệnh có liên quan đến virus viêm gan B nhiều gấp 10 lần

số bệnh nhân tử vong do sốt rét hàng năm

1.2 Bệnh lý viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thƣ gan

1.2.1 Lâm sàng của viêm gan virus thể điển hình

1.2.1.1 Thời kỳ ủ bệnh

Thời kỳ ủ bệnh của viêm gan virus cấp kéo dài từ 30 - 180 ngày [5], [24], [63] người bệnh hoàn toàn không triệu chứng Dựa vào xét nghiệm transaminase có thể chẩn đoán bệnh ở giai đoạn này

1.2.1.2 Thời kỳ tiền hoàng đảm (tiền vàng da)

Theo các tác giả Nguyễn Hữu Chí [5], Vũ Bằng Đình [7], Jeles L [63], thời gian này trung bình 5 - 10 ngày, có thể tới 2 tuần Bệnh thường bắt đầu từ

từ, mặc dù trong một số trường hợp xảy ra đột ngột với các hội chứng sau:

- Hội chứng giả cúm : Sốt, nhức đầu, đau các khớp và bắp thịt toàn thân

- Hội chứng tiêu hoá: Rối loạn tiêu hóa là triệu chứng thường gặp nhất, chiếm 60 - 80% các trường hợp; buồn nôn và nôn, sợ thịt, sợ mỡ, ỉa chảy hoặc táo bón; Đau bụng là triệu chứng hay gặp trong thời kỳ này Một số bệnh nhân có cảm giác căng đau vùng thượng vị, một số khác đau tức vùng hạ sườn phải Trong một vài trường hợp khác có thể đau bụng dữ dội vùng túi mật làm cho thầy thuốc nghĩ đến viêm túi mật cấp hoặc cơn đau sỏi mật [7] Ngoài ra, còn có thể gặp các dấu hiệu sau: viêm long mũi họng, đau họng, ngứa, nổi mề đay

- Thăm khám lâm sàng thời kỳ này ở đa số bệnh nhân đã có thể phát hiện được gan to mấp mé bờ sườn Một số ít trường hợp có thể sờ thấy lách

- Giai đoạn cuối của thời kỳ tiền hoàng đảm, nước tiểu ít đi, đậm đặc, sẫm màu như nước vối, chè đặc Phân nhạt màu, bềnh bệch như đất sét Dấu hiệu này thường quan sát thấy từ 1 - 5 ngày trước khi hoàng đảm xuất hiện

- Xét nghiệm ở giai đoạn này, đa số bệnh nhân có bạch cầu hơi giảm, tốc

độ máu lắng không có gì thay đổi Thay đổi quan trọng nhất giúp cho chẩn đoán là xét nghiệm enzym transaminase máu Enzym transaminase máu lên cao sau 5 ngày, kể từ khi có dấu hiệu đầu tiên (trong 50% các trường hợp) và tăng lên (đến 70%) trước khi vàng da 3 ngày [24]

1.2.1.3 Thời kỳ hoàng đảm (vàng da)

* Lâm sàng

Dấu hiệu nổi bật nhất ở thời kỳ này là hoàng đảm, thể hiện bằng vàng da, niêm mạc (nhất là kết mạc mắt) Nước tiểu ít, sẫm màu và phân nhạt màu rõ hơn giai đoạn trước

Qua thăm khám, có thể phát hiện được gan to hơn bình thường (50 - 80% các trường hợp) [26], mật độ mềm, chắc, nhẵn Gan to kéo dài trung bình 12 ngày Gan đang to nhỏ dần đi, ngược lại các triệu chứng lâm sàng nặng dần lên là báo hiệu diễn biến xấu, thường gặp ít trong viêm gan kịch phát

Lách to thường chỉ gặp trong 10 - 20% các trường hợp [7], [54], [63] Hạch ngoại biên phì đại, dấu sao mạch, dấu hiệu tăng áp lực tĩnh mạch cửa,

cổ trướng rất ít gặp trong thể cấp thông thường

Cuối giai đoạn hoàng đảm, bệnh nhân xuất hiện cơn đa niệu, phân có màu vàng trở lại, báo hiệu diễn biến bệnh tốt, chuyển sang thời kỳ hồi phục

* Các xét nghiệm sinh hoá: được biểu hiện bằng các hội chứng sau

- Hội chứng ứ mật

Biểu hiện bằng bilirubin máu tăng, chủ yếu là bilirubin toàn phần và trực tiếp Nồng độ bilirubin máu trong viêm gan virus thông thường thường dao động trong khoảng 85 - 340µmol/l (5 - 20mg/dl) Nồng độ bilirubin tăng trên 340µmol/l và kéo dài có giá trị tiên lượng bệnh nặng [5], [63] Bilirubin huyết thanh tăng khi có ứ mật [60], [77]

- Hội chứng huỷ hoại tế bào gan

Xét nghiệm AST, ALT bình thường trong máu khoảng 1,3 - 1,5µmol/l (< 40U/L) Thời gian bán huỷ là 48 giờ đối với AST và 18 giờ đối với ALT Hai enzym này đặc biệt tăng cao trong viêm gan virus, thường gấp 5 - 10 lần trị số bình thường mới có giá trị chẩn đoán viêm gan cấp Trong một số bệnh có huỷ hoại tế bào gan như ung thư gan, xơ gan tiến triển, ứ mật lâu ngày có kèm

theo viêm đường mật nhỏ trong gan, thiếu oxy ở gan do suy tim đều có thể làm enzym transaminase cao lên Nhưng những trường hợp này ít khi transaminase tăng gấp 5 - 10 lần so với trị số bình thường [24], [84]

Ở bệnh lý gan do rượu sự thay đổi transaminase có khác hơn Đây là các enzym nội bào giúp cho sự chuyển vận những nhóm amin của acid amin sang những acid cetonic tạo nên mối liên hệ giữa sự chuyển hoá protid và lipid Cụ thể, 2 enzym tham gia chuyển vận amino acid aspartate (AST) và alanin (ALT) thành ketoglutaric acid [13], [61]

Trong huyết tương, lượng transaminase ổn định; khi có tổn thương hoại

tử hoặc khi tăng tính thấm màng tế bào ở tổ chức, các enzym này đổ vào máu nhiều gây tăng nồng độ trong máu [13] Nồng độ transaminase huyết thanh hiếm khi tăng quá 500U/L Khi transaminase tăng quá cao cần xem xét liệu có ngộ độc thuốc hoặc nguyên nhân khác như virus [65], [77]

- Hội chứng suy tế bào gan

Tỉ lệ prothrombin giảm có giá trị phản ánh mức độ suy tế bào gan nặng,

sự huỷ hoại ồ ạt tế bào gan; Do đó cho thấy tiên lượng xấu của bệnh [63] Albumin là protein được tổng hợp chủ yếu ở gan, thời gian bán thải xấp

xỉ 21 ngày Trong viêm gan virus albumin huyết thanh giảm làm giảm áp lực keo, nếu nặng dẫn đến giữ nước, phù Giảm albumin huyết thanh không đặc hiệu cho bệnh lý gan rượu nhưng cho phép đánh giá tình trạng nặng cũng như tính chất của loại bệnh lý Theo James R.Burton (2001), giảm albumin huyết thanh gợi ý một bệnh lý gan kéo dài trên 3 tuần [61]

IgA, IgM, IgG đều tăng, tăng rõ rệt ở giai đoạn hoàng đảm và giảm xuống ở thời kỳ sau hoàng đảm Bệnh càng nặng, gamma globulin càng cao, albumin càng thấp Rối loạn chuyển hoá albumin cũng như sự mất cân bằng giữa albumin và globulin là cơ sở cho các phản ứng Gros - Maclagan và tủa thymol dương tính trong viêm gan virus

- Sự thay đổi nồng độ enzyme gamma glutamyl transfease (GGT)

Ở người nghiện rượu GGT tăng khoảng 78 - 80% bệnh nhân [73] Vì thế, GGT huyết thanh được sử dụng rộng rãi để sàng lọc cho người nghiện rượu, khi GGT huyết thanh tăng 5 - 7 lần bình thường [77]

1.2.1.4 Thời kỳ hồi sức

Giai đoạn này kéo dài trung bình 2 - 3 tháng, tính từ khi hết hoàng đảm cho tới khi khỏi hoàn toàn Giai đoạn này kết thúc khi tất cả các triệu chứng lâm sàng và các chỉ tiêu chức năng gan trở về bình thường

1.2.2 Thể lâm sàng của viêm gan virus là viêm gan mạn

Viêm gan được coi là mạn khi men gan tăng liên tục trong 6 tháng [84]

Về mặt cơ thể bệnh, liên tục có sự hoại tử tế bào gan kèm theo sự thâm nhiễm các tế bào viêm, nặng hay nhẹ tuỳ thuộc giai đoạn bệnh

Trên lâm sàng có 2 loại viêm gan mạn: viêm gan mạn tính tồn tại và viêm gan mạn tính hoạt động

Đặc điểm lâm sàng thời kỳ này được nhiều tác giả thống nhất như sau [24], [84]:

Viêm gan mạn tồn tại: dấu hiệu phổ biến nhất là đau hoặc tức nặng vùng hạ sườn phải, mệt mỏi, chán ăn, tiểu vàng khi gắng sức Thăm khám thấy gan mật

độ thay đổi, bì chắc và sắc Dấu hiệu sinh hoá có thể tăng nhẹ, 90% các trường hợp men gan không vượt quá 200 U/l [52] Chẩn đoán xác định dựa vào sinh thiết Viêm gan mạn hoạt động: dấu hiệu chán ăn, mệt mỏi rất rõ rệt, nhất là trong các đợt tiến triển, có đợt vàng da Dấu hiệu thực thể: Gan to chắc, bờ sắc, lách to trong 20% các trường hợp [24] Dấu hiệu sinh hoá dao động, men gan có thể từ 100 – 1000 U/l Chẩn đoán xác định dựa vào sinh thiết

Nhìn chung viêm gan mạn trên lâm sàng không biểu hiện rầm rộ như viêm gan cấp Tuy nhiên, ngay ở một số bệnh nhân viêm gan mạn tồn tại, transaminase có thể cao hơn 20 lần so với người bình thường [57] Ngược lại, một số bệnh nhân ở giai đoạn viêm gan virus cấp không biểu hiện triệu chứng, bệnh diễn biến âm ỉ, dần dần trở thành viêm gan mạn Do đó, nhiều khi cần phải phân biệt giữa một viêm gan virus cấp và một viêm gan virus mạn Dù sinh thiết gan là phương tiện giúp chẩn đoán chắc chắn và hữu hiệu, nhưng không phải có thể áp dụng dễ dàng, rộng rãi cho tất cả các bệnh nhân, nhất là trong điều kiện nước ta hiện nay Vì vậy, việc nghiên cứu các dấu hiệu

lâm sàng và cận lâm sàng có giá trị gợi ý phân biệt hai thể bệnh này là rất cần thiết

1.2.3 Hậu quả lâu dài của viêm gan virus: xơ gan và ung thư gan

Xơ gan phát triển hoặc trực tiếp sau một viêm gan cấp hoặc sau tiến triển của viêm gan mạn thể tấn công Quá trình diễn biến có thể nhanh hay chậm tuỳ từng trường hợp Nhanh là 2 - 3 tháng, chậm là 2 - 3 năm [24]

Tỉ lệ sống sót sau 5 năm của bệnh nhân xơ gan tiến triển là 55% [58] Phần lớn các bệnh nhân chết do suy gan nặng hoặc sau tiến triển thành ung thư gan Theo Nguyễn Văn Vân [32], 2/3 - 3/4 ung thư gan nguyên phát là xuất hiện trên nền xơ gan

1.3 Đại cương về các yếu tố liên quan đến bệnh viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến bệnh nhưng ở nghiên cứu này chúng tôi

đề cập đến 3 yếu tố sau:

1.3.1 Rượu trong viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan

1.3.1.1 Định nghĩa nghiện rượu

Nghiện rượu là nguyên nhân thường gặp của các bệnh gan mạn tính

- Theo TCYTTG, trong sách phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 năm

1992, định nghĩa: Người nghiện rượu là người luôn có sự thèm muốn nên đòi

hỏi thường xuyên uống rượu dẫn đến rối loạn nhân cách, thói quen, giảm khả năng hoạt động lao động nghề nghiệp, ảnh hưởng đến sức khoẻ

Nhưng uống số lượng bao nhiêu và thời gian bao lâu thì ảnh hưởng đến gan, gây ra các bệnh mạn tính Đó là câu hỏi đã được nhiều tác giả trên thế giới nghiên cứu Theo James Crowford và Kewin Walsh thì lượng rượu ≥ 80g/ngày, uống liên tục 7 - 10 năm sẽ gây ra bệnh gan mạn tính [67] Theo Kevin Walsh

và Graeme Alexander lượng rượu là 40 đơn vị/tuần (tương đương khoảng 400g/tuần) sẽ gây bệnh gan mạn tính [67] Theo Kurt và cộng sự một bệnh nhân uống rượu điển hình bị bệnh gan mạn tính thì có lượng rượu tiêu thụ hàng ngày lớn khoảng ½ lít [68] Một số tác giả khác cũng nhận xét lượng rượu tiêu thụ trong ngày từ 40 - 80g và uống liên tục trong 3 - 10 năm sẽ gây bệnh gan mạn tính Và bệnh sẽ phát triển nhanh mạnh hơn nếu có sự kết hợp của các virus viêm gan nhất là virus viêm gan C [47], [67] Các tác giả cho rằng thời gian, số lượng rượu là yếu tố quan trọng để gây tổn thương gan, thời gian tỉ lệ nghịch với số lượng rượu uống hàng ngày (uống ít trong thời gian dài hoặc uống nhiều trong thời gian ngắn) [81]

- Tổn thương của gan do rượu gây ra là gan nhiễm mỡ, VGMT, XG, UTG [37]

Gan bình thường Rượu 90 - 100%

Gan nhiễm mỡ

10 - 35% 8 - 20%

Viêm gan do rượu Xơ gan do rượu

5 - 15%

Ung thư gan

Sơ đồ 1.1: Tỉ lệ phần trăm ở những giai đoạn khác nhau

của bệnh gan do rượu [38]

1.3.1.2 Sinh bệnh học của viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan do rượu [68]

Gan nhiễm mỡ do rượu xảy ra ở đa số người uống rượu nhiều, nhưng có thể hồi phục khi thôi uống rượu Khi bị gan nhiễm mỡ: gan to, vàng, có mỡ và rắn chắc Tế bào gan bị phồng do các hốc đáy mỡ giống các túi lớn trong bào tương đẩy nhân tế bào gan về phía màng tế bào Mỡ tích luỹ trong gan do người nghiện rượu là do sự phối hợp của oxy hoá acid béo bị tổn hại, tăng vận chuyển và este hoá, acid béo để tạo thành triglycerid, giảm sinh tổng hợp lipoprotein, bài tiết

- Viêm gan do rượu khi gan bị nhiễm mỡ nếu tiếp tục đưa rượu vào cơ thể các tế bào gan sẽ bị tổn thương Hình thái học gồm có thoái hoá, hoại tử tế bào gan Thường có các tế bào căng phồng, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân, tế bào lympho Bạch cầu đa nhân bao quanh các tế bào gan bị tổn thương chứa những thể Mallory hoặc thể trong do rượu Đó là những đám chất bắt màu eosin sẫm, ở xung quanh nhân tương ứng với các sợi trung gian đã tập kết lại

Ancohol dehydrogenase

Ethanol NAD+ NADH+ H+ Acetal dehyde

Sơ đồ 1.2: Sự chuyển hóa của rượu khi ở trong gan [68]

Chính chất Acetal dehyde có thể làm tổn thương hoặc làm chết tế bào gan dẫn đến viêm gan do rượu

- Xơ gan do rượu: nếu vẫn tiếp tục đưa rượu vào cơ thể thì các nguyên bào sợi xuất hiện ở vùng tổ thương và kích thích tạo thành chất tạo keo Các vách ngăn giống màng da của tổ chức liên kết xuất hiện ở vùng xung quanh

- Ung thư gan do rượu: khi sử dụng rượu nhiều và liên tục, lúc đó rượu

sẽ gây tổn thương tế bào gan từ từ, gây ức chế gen bằng cách gây đột biến, biến đổi nhiễm sắc thể gây rối loạn phân chia sợi nhiễm sắc sẽ gây UTG

1.3.2 Virus B và C trong bệnh VGMT, XG, UTG

1.3.2.1 Viêm gan virus B ( HBV) [8], [25], [31], [48]

* Cấu trúc virus viêm gan B

HBV thuộc họ Hepadnaviridae, là một loại virus hướng gan (Hepato tropic) có cấu trúc DNA, gây bệnh cho người và cũng có thể gây bệnh cho một số loài linh trưởng khác Năm 1970 tìm thấy tiểu thể Dane (hay Virion) hoàn chỉnh Tiểu thể Dane như là một virus hoàn chỉnh, đường kính khoảng

42 nm, hình dạng ổn định Tiểu thể Dane có một nhân và một màng lọc - Nhân chứa một vòng xoắn đơn DNA, có men DNA polymerase Phần nhân

và kháng nguyên của nó được ký hiệu là HBcAg (Hepatitis B Core Antigen) Lớp vỏ bọc bên ngoài, cấu tạo bởi lipoprotein có tính kháng nguyên đặc hiệu

là HBsAg Virus này gây nhiễm một cách lặng lẽ mạn tính, dần dần dẫn tới

xơ gan và ung thư gan [62]

* Hệ thống kháng nguyên của HBV

- Kháng nguyên bề mặt của HBV: HBsAg (Hepatitis B surface antigen)

Cấu tạo bởi lớp vỏ bọc ngoài cùng của HBV, bản chất là lipoprotein HBsAg

là dấu ấn đầu tiên của virus xuất hiện trong huyết thanh khoảng từ 2 - 6 tuần trước khi có triệu chứng lâm sàng rồi giảm dần và biến mất sau 4 - 8 tuần sau Nếu HBsAg tồn tại trên 6 tháng là mang virus mạn tính Trong viêm gan mạn tính HBsAg tồn tại nhiều năm hoặc suốt đời HBsAg có thể tìm thấy trong máu, nước bọt, tinh dịch, dịch tiết âm đạo và các dịch tiết khác của cơ thể

- Kháng nguyên HBcAg: Kháng nguyên này chỉ có trong nhân của tế bào gan, không xuất hiện trong huyết thanh, chỉ thấy khi làm sinh thiết gan HBcAg là kháng nguyên có cấu trúc của một phần Lucleo capsid Khi có HBcAg dương tính trong tế bào gan thì luôn có HBsAg dương tính Trong viêm gan mạn tính tấn công thường thấy HBcAg trong nhân tế bào gan và HBsAg trên màng tế bào gan

- Kháng nguyên HBeAg (Hepatitis B"e" Antigen): Nó được tổng hợp vượt trội qua giai đoạn nhân đôi của virrus Xuất hiện trong huyết thanh sau HBsAg - HBeAg tồn tại tự do trong huyết thanh, nó thể hiện mức độ lây nhiễm cao khi huyết thanh có HBsAg (+) Kháng nguyên đặc hiệu cho HBV

vì người ta chỉ phát hiện nó trong huyết thanh người bệnh có HBsAg (+) HBeAg kéo dài trên 4 tuần là dấu hiệu của khả năng diễn biến mạn tính của viêm gan cấp

* Hệ thống kháng thể của HBV [8],[24], [56]

- Kháng thể Anti HBs: là kháng thể kháng HBsAg, xuất hiện muộn trong thời kỳ bình phục của bệnh Kháng thể xuất hiện trong máu khoảng 2 - 16 tuần sau khi HBsAg biến mất Sự có mặt của Anti HBs mà sự biến mất của HBsAg chứng tỏ bệnh nhân có miễn dịch với viêm gan Trong viêm gan mạn tính mà HBsAg tồn tại kéo dài thường không thấy Anti HBs Nó được dùng

để xác định sự nhiễm HBV trong quá khứ

- Kháng thể anti HBc: là kháng thể kháng kháng nguyên nhân, thường xuất hiện sớm, tồn tại nhiều năm, có khi suốt đời Anti HBc không có tác dụng bảo vệ chống tái nhiễm HBV

- Kháng thể Anti HBe: xuất hiện ở thời kỳ bình phục trước khi HBsAg biến mất, khi có Anti HBe xuất hiện là dấu hiệu của thuyên giảm, sau đó HBsAg giảm dần xuống Nó cũng chứng tỏ tình trạng nhiễm HBV trong quá khứ

* Chuyển đổi huyết thanh ở người nhiễm HBV

Vi rút viêm gan B sống gửi ở tế bào gan, nhưng HBsAg có mặt trong hầu hết các dịch cơ thể, trong máu Diễn biến của HBsAg trong huyết thanh khác nhau ở bệnh nhân nhiễm HBV cấp, mạn tính, người lành mang trùng

- Diễn biến huyết thanh ở bệnh nhân mang viêm gan cấp: thời kỳ ủ bệnh kéo dài 50 - 180 ngày, chia 3 thời kỳ:

+ Thời kỳ nhiễm cấp: trong huyết thanh có thể có HBsAg, Anti - HBc, anti - HBe

+ Thời kỳ hồi phục: xuất hiện Anti-HBs, Anti-HBc-IgG, HBsAg sẽ biến mất + Bệnh nhân khỏi hoàn toàn thì chỉ còn Anti-HBs, Anti-HBc trong huyết thanh

- Diễn biến huyết thanh ở bệnh nhân viêm gan virus mạn: trong huyết thanh có thể có các dấu ấn miễn dịch HBsAg, HBcAg, Anti-HBc tồn tại kéo dài

- Diễn biến huyết thanh ở người lành mang kháng nguyên HBsAg kéo dài Trong huyết thanh có HBsAg, không có biểu hiện lâm sàng nhưng có khả năng lây bệnh cho người khác

* Tình hình nhiễm HBV trên thế giới và ở Việt Nam

Theo thống kê gần đây nhất của TCYTTG (1998) Hiện nay toàn thế giới

có khoảng 2 tỉ người nhiễm virus viêm gan B, trong đó có khoảng 280 triệu người trở thành VGMT, XG, UTG khá cao [31]

Dựa vào tỉ lệ HBsAg và Anti- HBs ở các quần thể dân cư, TCYTTG chia

Theo Sheilla Sherlock và James Dooley tỉ lệ nhiễm HBsAg là [75], [76]:

0,2% ở Anh, Mỹ, Scandinavia; 3,0% ở Hy Lạp và Nam Italy; 10 - 15% ở Châu Phi và miền xa của các nước Đông Âu Ở một vài cộng đồng sống cách

ly tỉ lệ người mang HBsAg rất cao: 45%, ở Alaska Eskimos: 85% ở thổ dân Châu Úc Ở Đài Loan [46]: 8,2%; Brazin (1994), Pakistan [66]: 68,1% và 4,8% Cũng theo Sheila và James thì tỉ lệ người mang HBsAg ở những người

cho máu là khác nhau ở các quốc gia [75], [76] Anh Quốc (UK): 0,1%; Mỹ(USA): 0,1%; Pháp: 0,5%; Nam Italy: 3,0%; Nam Phi: 11,3%; Nhật: 3,0%; Đài Loan: 15,0%; Singapo: 15,0%; Hồng Kông: 15,0%

Việt Nam là nước thuộc khu vực lưu hành cao của HBV, tỉ lệ nhiễm HBV trên toàn quốc dao động từ 10 - 20% [18], [31] Theo Phan Thị Phi Phi

tỉ lệ này là 14% [23] Theo thống kê của Lã Thị Nhẫn tỉ lệ mang HBsAg ở người bình thường ở miền Nam là 13 - 25% [21] Theo Nguyễn Thu Vân theo dõi trên một số người khám tuyển đi nước ngoài thấy tỉ lệ này là 24,47% Theo thống kê của một số tác giả tại viện huyết học truyền máu tỉ lệ HBsAg ở người bình thường là 11% [10] Ở Bệnh viện Việt Đức theo thống kê của Nguyễn Thị Nga thì tỉ lệ HBsAg (+) ở người cho máu là 14,7% [20] Theo Vũ Bích Vân ở người tình nguyện cho máu tỉ lệ HBV dương tính là 0,88% [34]

Ở Huế theo Phạm Văn Lình và cộng sự thì tỉ lệ HBsAg + 16,8% [16]

1.3.2.2 Virus viêm gan C (HCV)

- Nhân: gồm các protein được phosphoryl hoá đó là protein làm nhiệm

vụ điều hoà và sao chép

- Lõi: ARN sợi đôi cấu trúc 9400 nucleotid và các men lão hoá (gen C, E1,E2,NS1) giúp mã hoá các hạt của virus

* Chuyển đổi huyết thanh của người nhiễm HCV [8]

Sau khi bị nhiễm HCV thường RAN - HCV được tìm thấy trong huyết thanh của bệnh nhân bằng kỹ thuật PCR sau 13 - 15 ngày (giai đoạn cấp) Với

kỹ thuật xác định kháng thể bằng ELISA, phải sau 54 - 192 ngày mới phát hiện tuỳ theo từng kỹ thuật, từng thế hệ kít khác nhau, tuỳ theo từng bệnh nhân Sau 6 tháng, kháng thể 4 Anti - HCV được phát hiện trên 60 - 80 % và tồn tại nhiều tháng Viêm gan C khi chuyển thành mạn tính thì nồng độ kháng thể Anti - HCV vẫn còn rất cao sau nhiều năm

* Tình hình nhiễm HCV trên thế giới và Việt Nam

Viêm gan siêu vi C (HCV) là một nguyên nhân phổ biến của bệnh gan dẫn đến xơ gan, suy gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) Trên thế giới, HCV liên quan đến giai đoạn cuối bệnh gan là dấu hiệu phổ biến nhất cho việc cấy ghép gan Người ta ước tính rằng 170 triệu người bị nhiễm bệnh trên toàn thế giới, tỷ lệ của bệnh viêm gan C là 12% báo cáo ở một số trung tâm như: Trung Đông và 32.300.000 HCV bệnh nhân bị nhiễm bệnh được tìm thấy ở Đông Nam Á, Trung Đông [68] Cũng giống như virus viêm gan B nhiễm HCV đã thực sự trở thành vấn đề lớn của sức khoẻ cộng đồng ở nhiều quốc gia Thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu HCV trên các đối tượng khác nhau cho kết quả như sau [51]: Bắc Mỹ tỉ lệ nhiễm là: 0,5% dân số; Bắc

Âu < 0,5% dân số; Nam Đông Âu: > 1% dân số; Nhật: > 2% dân số Các nghiên cứu hồi cứu huyết thanh trước năm 2000 cho thấy các vùng địa lý khác nhau có tỉ lệ anti HCV trong quần thể khác nhau [51]: Anh: 0,5%; Australia: 10%; Mỹ: 4,0%; Nhật: 8,0%; Đài Loan: 12%; Hy Lạp: 13%; Ý: 10,4% Tỉ lệ này từ tuổi 10 - 29 là 0,4%, > 60 tuổi là 34% Hàng năm Mỹ có khoảng 170.000 ca nhiễm HCV, trong đó 70 - 80 % phát triển thành viêm gan mạn tính và 800 - 10.000 người chết vì căn bệnh này [41] Theo nghiên cứu của Moses và cộng sự (2002) ở Canada tỉ lệ nhiễm HCV là 17% [75], [76] Ở Nhật một nghiên cứu trước từ 1998 - 2000 cho thấy tỉ lệ nhiễm HCV chung

trong cộng đồng được xây dựng ở 47 tỉnh có 1,6 triệu người trên 30 tuổi tỉ lệ

là 8,1% dân số Tỉ lệ này tăng dần từ 30 - 49 tuổi (3,6%), trên 50 tuổi là 11% [78] Theo Yoshizawa và một số tác giả ở Nhật Bản năm 1995 tỉ lệ nhiễm HCV là 2,3% [82] Một nghiên cứu khác ở Nhật cho tỉ lệ nhiễm HCV là 5,8% [78] Ở Đài Loan theo Dai, Chia - Yen tỉ lệ nhiễm HCV trong cộng đồng là 0,5 - 4% và 80% số đó trở thành viêm gan mạn tính [46] Nghiên cứu của Aussel tỉ lệ nhiễm HCV (1991) ở Đông Nam Á là 1,78% [31] Ở những người cho máu tỉ lệ nhiễm HCV trên toàn thế giới là 0,01%- 2% [75], [76] Ở Mỹ: 0,3%; Scandinavia: 0,01- 0,1%; Ở Trung Quốc : 10,2%

Ở Việt Nam: tỉ lệ Anti - HCV (+) ở người bình thường tại miền nam Việt Nam, theo nghiên cứu của Lã Thị Nhẫn là 4,31% [21] Tỉ lệ nhiễm HCV trong nhóm người bình thường ở nội thành Hải Phòng là 1,69% [20] Theo Hà Thế Tấn - Tình trạng nhiễm virus viêm gan B, C và nhiễm HIV ở tân binh nhập ngũ đơn vị X năm 1999 - thấy tỉ lệ Anti - HCV (+) ở vùng đồng bằng Bắc Bộ là 3,5% Ở những người cho máu tỉ lệ Anti - HCV (+) là 15,2% [11] và 0,42% [34] Theo Phan Bích Liên - Đánh giá tình hình nhiễm virus viêm gan

C ở bệnh viện Chợ Rẫy (1994) - thì tỉ lệ Anti - HCV (+) ở người truyền máu là 15% Ở đối tượng nghiện chích ma túy tại Tây Nguyên tỉ lệ Anti HCV + là 61,5% [33]

1.3.2.3 Sinh bệnh học của viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan do virus viêm gan B và C [15], [23]

- Sinh bệnh học của virus viêm gan B, C mạn tính: những bệnh nhân đã nhiễm virus viêm gan B và C, các protein nucleocapsid có trên màng tế bào ở lượng rất nhỏ là các kháng nguyên đích, virus cùng với kháng nguyên túc chủ gọi các tế bào T tiêu diệt, các tế bào đến phá huỷ các tế bào gan đã bị nhiễm virus viêm gan B hoặc virus viêm gan C

- Sinh bệnh học xơ gan do virus viêm gan B, C: khi bị nhiễm virus viêm gan B (hoặc C) làm cho gan hoại tử sau đó co lại về kích thước, hình bị vặn

vẹo và gồm nhiều hạt, cục các tế bào gan bị giãn, xơ hoá rộng và đặc tách ra Các cục rất khác nhau về kích thước, với số lượng lớn mô liên kết phân tách các đảo nhu mô tái sinh hỗn loạn

- Sinh bệnh học ung thư gan do virus viêm gan B,C: ADN của virus viêm gan B kết hợp với bộ ADN của vật chủ ở các tế bào ung thư, tế bào không ung thư Nó tạo ra sự ức chế gen bằng cách gây đột biến gen, biến đổi nhiễm sắc thể hoặc gây rối loạn phân chia các sợi nhiễm sắc hoặc sao chép qúa mức vùng X và vùng tiền 52/S của bộ gen của virus viêm gan B Sự kết hợp này xảy ra khi tế bào gan bị tổn thương hoặc đang hồi phục Tất cả các tác nhân làm tổn thương tế bào từ từ hoặc trong khi phân bào đều có thể làm cho ADN của các tế bào gan dễ kết hợp với ADN của virus Do đó, nguy cơ ung thư gan ở những người mắc viêm gan virus B hoặc C cao hơn hẳn ở những người không bị nhiễm virus viêm gan B hoặc C

1.3.3 Sự phối hợp giữa các yếu tố liên quan [48], [64]

Khi có sự phối hợp giữa các yếu tố trong một bệnh người ta khó xác định được yếu tố nào có trước, yếu tố nào có sau, yếu tố nào là chủ đạo Nhưng người ta thấy khi có sự phối hợp của các yếu tố thì bệnh sẽ phát triển nhanh hơn và mạnh hơn [45], [48], [50], [57] Thường có sự phối hợp của virus viêm gan B với rượu, virus viêm gan C với rượu, còn sự phối hợp của virus viêm gan B với virus viêm gan C hoặc virus viêm gan B với virus viêm gan C với rượu thì ít gặp hơn

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Bệnh nhân tuổi từ 18 trở lên được chẩn đoán là VGMT, XG, UTG điều

trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

- Địa điểm: Khoa Truyền nhiễm, Khoa Tiêu hoá, Khoa U bướu - Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

- Thời gian: Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 10/2009 đến tháng 10/2010

- Tiêu chuẩn loại trừ: tất cả bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán VGMT, XG, UTG Bệnh nhân bị bệnh phối hợp như tim mạch Bệnh nhân không hợp tác

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu: Theo phương pháp nghiên cứu cắt ngang mô tả 2.2.2 Chọn mẫu

- Chọn mẫu có chủ đích: các bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

- Cỡ mẫu thuận tiện: tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

- Thông tin chung: tuổi, giới, nghề nghiệp, dân tộc

- Triệu chứng lâm sàng:

+ Mệt mỏi, chán ăn, rối loạn tiêu hóa

+ Đái ít, nước tiểu sẫm màu

+ Sốt

+ Đau hạ sườn phải

+ Xuất huyết tiêu hóa

- Yếu tố liên quan: HBsAg; Anti - HCV ; Tình trạng nghiện rượu

2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu

2.2.4.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan mạn tính

- Lâm sàng: có thể gặp [13], [30]

- Xét nghiệm sinh hoá

- Siêu âm: Nhu mô gan không đồng nhất

2.2.4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan

Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng: có đủ 2 hội chứng [13], [30]

* Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa

(đường kính ≥ 13 mm), có thể có dịch ổ bụng

* Hội chứng suy chức năng gan

- Lâm sàng: toàn trạng suy giảm, mệt mỏi, ăn kém, ăn chậm tiêu, có thể

có vàng da, sao mạch, bàn tay son, phù hai chân, có thể có xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng, chảy máu cam do rối loạn đông máu

- Xét nghiệm: protein huyết thanh giảm, albumin giảm <35g/l, globulin tăng, tỉ lệ A/G đảo ngược, tỉ lệ prothrombin <70%, bilirubin toàn phần > 17,1µmol/l

2.2.4.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư gan

- Hôn mê gan

- Phát hiện trên siêu âm có tổn thương khu trú

- Vàng da, có kèm khối u gan

- Gan to: cứng, lổn nhổn, đau

Xét nghiệm: AFP >100U/l

Siêu âm và Chụp ST Scanner : có tổn thương khu trú, có khối choán chỗ

trong gan

2.2.4.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán nghiện rượu: theo ICD 10/1992 - WHO

Có 3 trong 6 biểu hiện sau:

- Thèm muốn mạnh mẽ hoặc cảm thấy buộc phải uống rượu

- Khó khăn kiểm tra về thời gian bắt đầu uống và kết thúc uống cũng như mức độ uống hàng ngày

- Khi ngừng uống rượu thì xuất hiện trạng thái cai, cụ thể là lo âu, vã mồ hôi, nôn mửa, co rút, trầm cảm, đau mỏi, rối loạn nhịp tim, cáu bẳn, thô bạo ,

và bệnh nhân có ý định uống rượu trở lại để né tránh hoặc giảm nhẹ hội chứng cai

- Có bằng chứng về số lượng rượu uống ngày càng gia tăng

- Sao nhãng những thú vui trước đây, dành nhiều thời gian để tìm kiếm rượu, uống rượu

- Vẫn tiếp tục uống mặc dù đã hiểu rõ tác hại của rượu gây ra về cả cơ thể và tâm thần

2.2.4.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm virus viêm gan B mạn [24]

Bệnh diễn biến liên tục trên 6 tháng, bao gồm: HBsAg dương tính và hiện tại có biểu hiện lâm sàng của bệnh

2.2.4.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm virus viêm gan C mạn [24]

Bệnh diễn biến liên tục trên 6 tháng, bao gồm: Xét nghiệm Anti - HCV dương tính và hiện tại có biểu hiện lâm sàng của bệnh

2.2.4.7 Thu thập số liệu

- Tất cả thông tin được thu thập theo một phiếu thu thập dữ liệu thống nhất theo tiêu chí đã đề ra

- Chỉ thu thập những bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng rõ của từng bệnh

- Các thông tin về triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân được thu thập qua quá trình khám, hỏi bệnh, qua các kết quả xét nghiệm được chỉ định và được ghi chép theo mẫu bệnh án nghiên cứu

* Triệu chứng lâm sàng

- Hỏi bệnh: thông tin được khai thác từ bệnh nhân

+ Tuổi: chia nhóm 10 tuổi theo WHO (18 - 29, 30 - 39, 40 - 49, 50 - 59,

- Thăm khám lâm sàng: phát hiện các triệu chứng cơ năng, khám thực thể do

các Bác sỹ tại các khoa Nội Tiêu Hóa, Truyền Nhiễm, U Bướu thực hiện

* Triệu chứng cận lâm sàng

- Xét nghiệm sinh hoá

Bệnh nhân nhịn ăn trước khi làm xét nghiệm Lấy máu tĩnh mạch vào buổi sáng, các mẫu máu được làm tại khoa Huyết học Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên với các chỉ số về:

+ AST: bình thường <37U/l, từ 40 – 80U/l coi là tăng nhẹ, từ >80U/l coi

+ GGT: bình thường <50U/l, bệnh lý >50U/l

+ Protein toàn phần: bình thường 60 - 80g/l, bệnh lý <60g/l

+ Tỉ lệ prothrombin: bình thường ≥70%, bệnh lý <70%

- Siêu âm

Do các Bác sĩ khoa thăm dò chức năng Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên thực hiện bằng máy siêu âm PHILIP 1100 - Nhật Bản Bệnh nhân nhịn ăn trước khi siêu âm ít nhất 8 giờ

Đánh giá: kích thước, tính chất nhu mô gan, bờ gan Đường mật trong, ngoài gan Đo tĩnh mạch cửa, ống mật chủ Đánh giá kích thước lách, dịch cổ trướng Phát hiện khối u trong gan Siêu âm giúp cho chẩn đoán xác định xơ gan, ung thư gan

- Nội soi: do các Bác sỹ khoa Thăm dò chức năng thực hiện để xác định

và đánh giá mức độ giãn tĩnh mạch thực quản, giãn tĩnh mạch phình vị và các tổn thương khác Giúp xác định tăng áp lực tĩnh mạch cửa để chẩn đoán xác định xơ gan

- Chụp CT Scaner: do các Bác sỹ khoa Chẩn đoán hình ảnh thực hiện để xác định và đánh giá tổn thương gan, giúp xác định khối u gan, khối choán chỗ trong gan để chẩn đoán xác định ung thư gan

* Phương pháp thu thập về các yếu tố liên quan

- Xét nghiệm HBsAg và Anti - HCV: được làm bằng kỹ thuật ELISA đồng bộ Lấy máu tĩnh mạch lúc đói, sử dụng bộ kit của Pharmatech (USA), kết quả được xử lý trên máy Titertek Multiscann mec/340, Quantum, thực hiện tại khoa Huyết học Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

- Yếu tố liên quan đơn thuần là có 1 yếu tố: hoặc nghiện rượu, hoặc chỉ

có HBsAg (+), hoặc chỉ có Anti - HCV (+)

- Yếu tố phối hợp là có từ 2 yếu tố trở lên: hoặc HBV + HCV, hoặc rượu + HBV, hoặc rượu + HCV, hoặc rượu + HBV + HCV

- Không thấy yếu tố liên quan là HBsAg âm tính (-) hoặc Anti - HCV âm tính (-) hoặc không rõ nguyên nhân

2.3 Xử lý và phân tích số liệu

Số liệu được xử lý theo phương pháp thống kê y sinh học, sử dụng phầnmềm SPSS - 16.0

Sử dụng các test thống kê thường dùng trong y học để phân tích

2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Việc tiến hành nghiên cứu có xin phép và được sự đồng ý của Lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

- Các thông tin thu được của đối tượng chỉ nhằm mục đích nghiên cứu

- Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích điều trị, phòng bệnh, nâng cao sức khỏe cho nhân dân

- Thông tin cho đối tượng biết mục đích của nghiên cứu

- Đối tượng tự nguyện tham gia nghiên cứu Trong quá trình nghiên cứu, đối tượng có quyền bỏ cuộc nếu không muốn tham gia tiếp

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Một số đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu (n = 143)

Bảng 3.1 Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu

- Nhóm bệnh VGMT: gặp nhiều nhất ở lứa tuổi 30 - 39 (34,1 %)

- Nhóm bệnh XG: gặp nhiều nhất ở lứa tuổi 40 - 49 (31,15%), ít nhất ở lứa tuổi 18 - 29 (1,64%)

- Nhóm bệnh UTG: gặp nhiều nhất ở lứa tuổi 50- 59 (31,43%)

Bảng 3.2: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới

Bảng 3.3 Phân bố nghề nghiệp của nhóm đối tượng nghiên cứu

- Nhóm bệnh VGMT: Làm ruộng chiếm 40,4% cao hơn các nhóm nghề khác; Công nhân viên chức chiếm 23,4%; Hưu trí chiếm 14,9% Sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

- Nhóm bệnh XG: Làm ruộng chiếm 68,9% chiếm tỉ lệ cao hơn các nhóm nghề khác; Công nhân viên chức chiếm 14,8%; Hưu trí chiếm 4,8% Sự khác biệt này rất có ý nghĩa thống kê (p < 0,01)

- Nhóm bệnh UTG: Làm ruộng chiếm 51,4%, nghề nghiệp khác chiếm

11,4% Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)

Bảng 3.4 Phân bố dân tộc của nhóm đối tượng nghiên cứu

- Nhóm bệnh VGMT: dân tộc Kinh 87,2%, dân tộc thiểu số 12,8%

- Nhóm bệnh XG: dân tộc Kinh 86,9%, dân tộc thiểu số 13,1%

- Nhóm bệnh UTG: dân tộc Kinh 71,4%, dân tộc thiểu số 28,6%

Cả 3 nhóm đối tượng nghiên cứu đều thấy dân tộc Kinh chiếm tỉ lệ cao hơn dân tộc thiểu số Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

Bảng 3.5 Tỉ lệ mắc từng bệnh

p(1,3) < 0,01 p(2,3) < 0,05

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm đối tƣợng nghiên cứu

Bảng 3.6: Các triệu chứng cơ năng của đối tượng nghiên cứu

Nhóm bệnh VGMT: triệu chứng rối loạn tiêu hóa là 72,3%, đau hạ sườn phải là 89,4%

Nhóm bệnh XG: triệu chứng rối loạn tiêu hóa là 98,3%, đau hạ sườn phải là 54,1%

Nhóm bệnh UTG: triệu chứng rối loạn tiêu hóa là 100%, đau hạ sườn phải là 91,4%

Như vậy, triệu chứng rối loạn tiêu hóa và đau hạ sườn phải xuất hiện nhiều hơn các triệu chứng khác ở cả 3 bệnh

Bảng 3.7 Các triệu chứng thực thể của đối tượng nghiên cứu

- Nhóm bệnh VGMT: triệu chứng vàng da, mắt là 100%, gan to là 93,6% xuất hiện nhiều hơn các triệu chứng khác

- Nhóm bệnh XG: triệu chứng vàng da, mắt là 96,7%, cổ trướng là 91,8%, lách to là 93,4%, tuần hoàn bàng hệ là 78,7% xuất hiện nhiều hơn các triệu chứng khác

- Nhóm bệnh UTG: triệu chứng gan to là 91,4%, vàng da là 94,3%, các triệu chứng này xuất hiện nhiều hơn các triệu chứng khác

Bảng 3.8: Giá trị AST huyết thanh của đối tượng nghiên cứu

- Xét nghiệm ALT tăng trên 80 U/l trong nhóm bệnh VGMT là 80,8%,

XG là 59,0%, UTG là 68,6%

- Xét nghiệm ALT tăng nhẹ từ 40 - 80U/l ở nhóm bệnh VGMT là 19,1%,

XG là 41,0%, UTG là 31,4%

Trong cả 3 nhóm, số đối tượng nghiên cứu có ALT trên 80U/l cao hơn

số đối tượng nghiên cứu có ALT từ 40 - 80U/l Sự khác biệt có ý nghĩa thống

kê (p < 0,05)

Bảng 3.10: Tỉ lệ AST/ALT của các đối tượng nghiên cứu

- Tỉ lệ AST/ALT > 1 ở nhóm viêm gan mạn tính (89,4%), xơ gan

(57,4%), ung thư gan (77,2%)

- Tỉ lệ AST/ALT ≤ 1 ở nhóm viêm gan mạn tính (10,6%), xơ gan (42,6%), ung thư gan (22,8%)

Như vậy, các đối tượng nghiên cứu có tỉ lệ AST/ALT >1 cao hơn nhóm AST/ALT ≤1 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)