Nghiên cứu biến đổi nồng độ homocystein máu và hiệu quả điều trị ở bệnh nhân suy thận mạn chạy thận nhân tạo chu kỳ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI Suy thận mạn là một hội chứng gặp phổ biến trong lâm sàng và ngày càng gia tăng. Agodoa L.Y dựa theo báo cáo của Hệ thống dữ liệu Thận Hoa Kỳ thấy bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối năm 1993 là 462.000 với khoảng 4 triệu lượt lọc máu ngoài thận và khoảng 94 ngàn bệnh nhân đang sống với thận ghép. Theo các tác giả J. Guiserx, PouteilNobleClaire, SimonP ở Pháp, số bệnh nhân đang được điều trị bằng lọc máu và thận ghép ngày càng gia tăng nhanh chóng, rất tốn kém chi phí điều trị 36,169,173,175. Ở Việt Nam số người suy thận cấp và mạn chiếm tỷ lệ 40,4% số bệnh nhân được điều trị tại khoa nội thận tiết niệu Bệnh viện Bạch Mai từ 19911995 4 và số bệnh nhân đang sống nhờ lọc máu chu kỳ ngày càng nhiều. Ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, tử vong do bệnh tim mạch chiếm hàng đầu và tăng gấp 10 đến 30 lần so với quần thể chung sau khi đã hiệu chỉnh tuổi, giới, chủng tộc và đái đường. Phì đại thất trái, suy tim và xơ vữa động mạch là những nguyên nhân chính của tử vong tim mạch 104. Theo Kes P những yếu tố nguy cơ tim mạch được nhận biết trong nghiên cứu Framingham như giới nam, nguồn gốc chủng tộc, đái tháo đường, hút thuốc lá cũng được tìm thấy ở những bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ, nhưng không đủ giải nghĩa tình trạng tăng tử vong tim mạch ở bệnh nhân lọc máu, nên những yếu tố liên quan đến suy thận mạn và các phương pháp điều trị như rối loạn nước điện giải, thiếu máu, tăng nồng độ lipoprotein(a), tăng homocystein máu, nhiễm khuẩn và tăng các yếu tố tạo huyết khối là những yếu tố liên quan đến sự gia tăng tỉ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này 103. Những nghiên cứu gần đây nhiều tác giả nhận thấy có mối tương quan nghịch giữa nồng độ homocystein máu và chức năng thận. Ở bệnh nhân suy thận mạn, sự gia tăng nồng độ homocystein máu dẫn đến tăng gấp 20 lần nguy cơ bệnh lý mạch máu 166.

ĐẶT VẤN ĐỀ

1 TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI

Suy thận mạn là một hội chứng gặp phổ biến trong lâm sàng và ngày càng gia tăng Agodoa L.Y dựa theo báo cáo của Hệ thống dữ liệu Thận Hoa

Kỳ thấy bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối năm 1993 là 462.000 với khoảng 4 triệu lượt lọc máu ngoài thận và khoảng 94 ngàn bệnh nhân đang sống với thận ghép Theo các tác giả J Guiserx, Pouteil-Noble-Claire, Simon-

P ở Pháp, số bệnh nhân đang được điều trị bằng lọc máu và thận ghép ngày càng gia tăng nhanh chóng, rất tốn kém chi phí điều trị [36],[169],[173],[175]

Ở Việt Nam số người suy thận cấp và mạn chiếm tỷ lệ 40,4% số bệnh nhân được điều trị tại khoa nội thận - tiết niệu Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-

1995 [4] và số bệnh nhân đang sống nhờ lọc máu chu kỳ ngày càng nhiều

Ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, tử vong do bệnh tim mạch chiếm hàng đầu và tăng gấp 10 đến 30 lần so với quần thể chung sau khi đã hiệu chỉnh tuổi, giới, chủng tộc và đái đường Phì đại thất trái, suy tim và xơ vữa động mạch là những nguyên nhân chính của tử vong tim mạch [104] Theo Kes P những yếu tố nguy cơ tim mạch được nhận biết trong nghiên cứu Framingham như giới nam, nguồn gốc chủng tộc, đái tháo đường, hút thuốc lá cũng được tìm thấy ở những bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ, nhưng không đủ giải nghĩa tình trạng tăng tử vong tim mạch ở bệnh nhân lọc máu, nên những yếu tố liên quan đến suy thận mạn và các phương pháp điều trị như rối loạn nước - điện giải, thiếu máu, tăng nồng độ lipoprotein(a), tăng homocystein máu, nhiễm khuẩn và tăng các yếu tố tạo huyết khối là những yếu tố liên quan đến sự gia tăng tỉ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này [103] Những nghiên cứu gần đây nhiều tác giả nhận thấy có mối tương quan nghịch giữa nồng độ homocystein máu và chức năng thận Ở bệnh nhân suy thận mạn, sự gia tăng nồng độ homocystein máu dẫn đến tăng gấp 20 lần nguy cơ bệnh lý mạch máu [166]

Trên thế giới có nhiều tác giả đã nghiên cứu homocystein máu ở những bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối chưa hoặc đang lọc máu và đánh giá mối tương quan với độ lọc cầu thận, tỉ lệ tử vong, từ đó đưa ra những biện pháp điều trị nhằm hạ thấp nguy cơ tim mạch ở nhóm bệnh nhân này [58],[127],[167]

Tại Việt Nam, đã có tác giả nghiên cứu rối loạn homocystein máu ở bệnh nhân bệnh mạch vành [14], bệnh nhân suy thận mạn các giai đoạn chưa lọc máu [27] và bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [32] Tuy nhiên nghiên cứu nồng độ homocystein máu và đánh giá hiệu quả điều trị tăng homocystein máu ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ qua các tài liệu chúng tôi tham khảo được cho đến nay chưa có công trình nào đề cập đến

2 MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI

1 Khảo sát sự biến đổi nồng độ homocystein máu và tương quan giữa nồng độ homocystein với tuổi, huyết áp, nồng độ axit folic, vitamin B12, hemoglobin, albumin máu ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ

2 Đánh giá hiệu quả điều trị tăng homocystein máu sau một lần lọc máu bằng thận nhân tạo, sau 4 tuần thận nhân tạo chu kỳ đơn thuần và thận nhân tạo chu kỳ kết hợp thuốc axit folic, vitamin B6, vitamin B12

3 Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN

3.1 Ý nghĩa khoa học

Đề tài nghiên cứu nhằm xác minh vai trò của tăng homocystein máu, một yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh lý tim mạch, nguyên nhân gây tử vong chính ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ Qua nghiên cứu, đánh giá được hiệu quả làm giảm nồng độ homocystein máu đáng kể khi điều trị phối hợp các nhóm thuốc vitamin: axit folic, vitamin B6, vitamin B12 ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ

3.2 Ý nghĩa thực tiễn

Đề tài nghiên cứu nồng độ homocystein máu và đánh giá hiệu quả điều trị của vitamin B6, vitamin B12, axit folic làm giảm nồng độ homocystein máu ở bệnh nhân suy thận mạn đang lọc máu chu kỳ có ý nghĩa thực tiễn trong thực tế lâm sàng: giúp hạn chế những biến cố tim mạch, góp phần gia tăng thời gian sống ở nhóm bệnh nhân này, đồng thời làm tăng hiệu quả điều trị của lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ, một trong các biện pháp điều trị thay thế thận suy được áp dụng chủ yếu trên thế giới cũng như ở Việt Nam hiện nay ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối

4 ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN

Đóng góp mới của luận án về mặt khoa học cũng như về măt thực tiễn là xác định được nồng độ homocystein máu gia tăng đáng kể ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ Sự gia tăng nồng độ của homocystein có liên quan đến tuổi, nồng độ vitamin B6, vitamin B12, axit folic và các chỉ điểm sinh học khác trong máu và là một trong những yếu tố nguy cơ góp phần làm nặng thêm bệnh tim mạch và gia tăng tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu chu kỳ Mặt khác, luận án còn đóng góp vào lý luận và thực tiễn về hiệu quả của vitamin B6, vitamin B12 và axit folic trong việc làm giảm nồng độ homocystein, góp phần hạn chế biến chứng tim mạch, giảm nguy cơ tử vong ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ SUY THẬN MẠN

Suy thận mạn là một hội chứng diễn biến qua nhiều giai đoạn và kéo dài nhiều năm Các triệu chứng lâm sàng chỉ rầm rộ khi độ lọc cầu thận giảm nhiều, suy thận nặng; còn trong giai đoạn suy thận nhẹ và vừa, triệu chứng thường nghèo nàn và ít đặc thù Theo Bricker khi 60% các nephron bị tổn thương không hoạt động được thì các nephron còn lại gánh tất cả công việc của thận Khi tổn thương hơn 90% số lượng các nephron, suy thận trở nên rõ rệt với các biểu hiện: thiếu máu, tiểu ít, tăng huyết áp, hội chứng urê máu cao, rối loạn chuyển hóa canxi-photpho và người bệnh chỉ có thể sống được nhờ các biện pháp lọc máu ngoài thận như lọc màng bụng, lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ hay ghép thận [21],[22],[28],[29],[165]

Ngày nay, suy thận mạn và nhất là suy thận mạn giai đọan cuối gia tăng nhanh ở các nước phát triển chủ yếu là do tăng nhanh bệnh lý đái tháo đường

và bệnh lý mạch máu thận, hai nhóm nguyên nhân chính gây suy thận mạn giai đọan cuối, bên cạnh sự phát triển các phương pháp điều trị thay thế thận suy (lọc màng bụng, thận nhân tạo, ghép thận) cùng với sự quan tâm nâng cao tuổi thọ người dân và dự phòng có hiệu quả những biến chứng tim mạch ở người lớn tuổi và bệnh nhân đái tháo đường type 2 [175]

Theo báo cáo của Hệ thống dữ liệu Thận Hoa Kỳ: tỷ lệ mắc suy thận mạn giai đoạn cuối vào năm 1999 là 317/triệu dân, năm 2000 đã hơn 90.000 bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo và khoảng 13.000 bệnh nhân ghép thận mỗi năm và đến nay bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối đang lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ khoảng hơn 300.000 và khoảng 100.000 bệnh nhân đang sống nhờ ghép thận và tỉ lệ suy thận mạn gia tăng khoảng 10% mỗi năm [165]

Ở Việt Nam rất ít các công trình nghiên cứu về dịch tễ học bệnh thận, tiết niệu và suy thận mạn Một số tác giả nghiên cứu về tỷ lệ suy thận như Trần Văn Chất, Nguyễn Thị Thịnh, tổng kết 2256 bệnh nhân điều trị tại khoa thận Bệnh viện Bạch Mai Hà Nội từ năm 1991-1995 thì tỷ lệ suy thận (cấp và mạn) chiếm 40,4% [4]

Võ Tam, Võ Phụng nghiên cứu tỉ lệ suy thận mạn trong dân ở một số vùng thuộc tỉnh Thừa Thiên Huế, kết quả tỷ lệ mắc suy thận mạn chung là 0,92% Suy thận mạn giai đoạn IIIa là 0,16%, IIIb là 0,07%, IV là 0,02% [19],[30]

1.1.1 Nguyên nhân suy thận mạn

1.1.1.1 Nguyên nhân suy thận mạn ở nước ngoài

- Đái tháo đường

Đái tháo đường là nguyên nhân chính gây suy thận mạn giai đọan cuối ở Hoa kỳ Khoảng 40% bệnh nhân đái tháo đường type 1 trên 20 năm sẽ tiến triển đến suy thận Măc dù tỉ lệ suy thận ở người đái tháo đường type 2 có thấp hơn so với type 1 (7,2% so với 36,1%) nhưng vì số lượng nhiều, nên hiện nay khoảng 80% bệnh nhân đái tháo đường type 2 bị suy thận mạn giai đọan cuối [165]

Còn ở Pháp, Úc, Châu Âu, Ấn Độ, Pakistan, Nhật nói chung đái tháo đường là nguyên nhân đứng hàng thứ hai gây suy thận mạn giai đọan cuối [175]

- Bệnh thận có nguồn gốc mạch máu

Tăng huyết áp là nguyên nhân thứ hai gây suy thận mạn ở Hoa kỳ Trong nghiên cứu theo dõi 361.659 người tăng huyết áp trong 15 năm, phát hiện 924 người bị suy thận mạn giai đọan cuối chiếm tỉ lệ 17,12/100.000 người/năm Ngoài ra, một số bệnh ít gây suy thận mạn hơn là thuyên tắc xơ vữa, hẹp động mạch thận 2 bên [165] Theo C Pouteil-Noble, E Villar bệnh lý mạch thận chiếm 22% nguyên nhân mới mắc ở Pháp Còn ở Hoa kỳ nguyên nhân này thường xảy

ra ở những bệnh nhân cao tuổi và tỉ lệ mắc bệnh là 28,96% năm 1997 [175]

- Viêm cầu thận mạn nguyên phát

Viêm cầu thận mạn nguyên phát là nguyên nhân đứng hàng thứ ba gây

suy thận mạn (10-20%) ở Hoa kỳ, Châu Âu và Pháp, phần lớn là xơ hóa cầu

thận ổ, đoạn, tăng sinh màng Còn ở Nhật, Ấn Độ, Pakistan, Úc đây là nguyên nhân hàng đầu [81],[174],[175]

- Viêm thận kẽ mạn tính

Viêm thận kẽ mạn tính là nguyên nhân hàng đầu gây suy thận mạn ở các

nước Bắc Phi, đặc biệt là sỏi đường tiết niệu và nhiễm khuẩn mạn tính với các yếu tố thuận lợi như tắc nghẽn, trào ngược, bất thường hệ niệu [144]

Viêm thận kẽ mạn tính do thuốc giảm đau cũng đã giảm dần vì có những khắt khe trong việc sử dụng thuốc giảm đau Ở Pháp và Châu Âu nhóm

nguyên nhân này < 2%, còn ở Hoa kỳ tỉ lệ là 8 - 10% [175]

- Bệnh thận bẩm sinh và di truyền

Nguyên nhân suy thận mạn do bệnh thận bẩm sinh và di truyền vẫn giữ

ổn định trong 10 năm nay và chủ yếu vẫn là bệnh thận đa nang

Theo P-Simon thận đa nang gây suy thận mạn chiếm 8-10% và nam trầm trọng nhiều hơn nữ nhưng điều này chưa được giải thích rõ ràng

Theo Hội lọc máu và ghép thận Châu Âu, nhóm bệnh thận do di truyền chiếm 10,3% trong đó thận đa nang là 8,2% [176]

1.1.1.2 Nguyên nhân suy thận mạn trong nước

Theo Nguyễn Văn Xang, nguyên nhân suy thận mạn được xếp theo thứ tự : Bệnh viêm cầu thận mạn bao gồm viêm cầu thận cấp, hội chứng thận hư, viêm cầu thận ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống và đái tháo đường chiếm 40%, bệnh viêm thận bể thận mạn chiếm 30%, bệnh thận kẽ do dùng thuốc giảm đau kéo dài, bệnh mạch thận: xơ hóa mạch thận lành tính, ác tính, huyết khối, viêm nút quanh động mạch, viêm tắc tĩnh mạch, bệnh thận bẩm sinh và

Tại Bệnh viện Trung ương Huế: qua khảo sát 40 bệnh nhân nhập viện từ 10/1988 - 7/1999 cho kết quả như sau: viêm cầu thận mạn 52,5%, viêm thận

bể thận mạn 22,5%, hội chứng thận hư 17,5%, thận đa nang 2,5%, đái tháo đường 2,5%, tăng huyết áp biến chứng thận 2,5% [20]

1.1.2 Chẩn đoán suy thận mạn

Suy thận mạn được định nghĩa khi ĐLCT < 90 ml/phút và được xác định chắc chắn khi ĐLCT < 60 ml/phút, sự suy giảm này xảy ra thường xuyên và không hồi phục do giảm số lượng đơn vị thận chức năng [21],[176]

Để đánh giá độ lọc cầu thận, các nhà thận học thường dùng những chất chỉ được lọc qua cầu thận Truyền nhỏ giọt tĩnh mạch Inulin 50mg/kg cân nặng để đạt nồng độ ổn định và thu nước tiểu trong thời gian từ 3-8 giờ để tính hệ số thanh thải Inulin: tiêu chuẩn vàng để đánh giá độ lọc cầu thận Tuy nhiên, có những khó khăn như thu nước tiểu, định lượng nồng độ Inulin trong nước tiểu và trong máu, nên phương pháp này ít được áp dụng rộng rãi trong thực hành [21]

Để tiện việc đánh giá nhanh và theo dõi nhiều lần độ lọc cầu thận, từ năm 1976 Cockcroft D.W và Gault M.H đã đưa ra công thức tính HSTT creatinin chỉ dựa vào creatinin máu (Pcre), tuổi, giới, cân nặng của người bệnh mà theo nhiều tác giả kết quả tương ứng với cách tính HSTT creatinin nội sinh trong 24 giờ

Công thức Cockcroft – Gault:

HSTT cre = (140 - tuổi ) x cân nặng (với nữ x 0,85)

0,814 x P cre (mol/l ) Công thức này không áp dụng trong những trường hợp: suy thận cấp, béo phì (BMI>30 kg/m2), trẻ con, rối loạn cân bằng nước, ăn nhiều thịt chứa nhiều creatin, dùng thuốc ức chế bài tiết creatinin: cimétidine, triméthoprim [21],[97]

Chẩn đoán xác định suy thận mạn

Dựa vào tiền sử bệnh thận tiết niệu, bệnh hệ thống, các xét nghiệm và ĐLCT

* Theo tác giả Joanne M Bargaman, Karl Skorecki [97]

- Hội chứng urê máu cao kéo dài

- Kích thước 2 thận nhỏ đo trên siêu âm

- Nước tiểu có trụ, nhất là trụ hạt, có hồng cầu niệu, protein niệu

- Tăng huyết áp, thiếu máu

* Theo các tác giả thận học Việt Nam [33]

- Dựa vào tiền sử có bệnh thận tiết niệu

- Triệu chứng lâm sàng: phù, thiếu máu, tăng huyết áp, hội chứng urê máu cao

- Kích thước hai thận nhỏ đo trên siêu âm (trừ trường hợp thận đa nang)

- Tăng creatinin máu > 120 mol/L trên 3 tháng

- Nước tiểu có trụ hạt, hồng cầu và protein niệu

- Điều trị đặc hiệu bệnh cơ bản, hạn chế các thuốc làm tổn thương thận

- Điều trị không đặc hiệu, nhằm làm chậm quá trình tiến triển của bệnh:

+ Tiết thực: hạn chế protein, hạn chế muối – nước

+ Kiểm soát tốt huyết áp

+ Điều trị thiếu máu

- Điều trị các biến chứng của suy thận mạn:

+ Điều chỉnh rối loạn nước điện giải và thăng bằng kiềm - toan

+ Điều trị rối loạn calci-photpho bằng thuốc và chế độ dinh dưỡng hợp lý

1.1.3.2 Điều trị thay thế thận

Khi suy thận tiến đến giai đọan cuối, cần thiết phải có sự kết hợp giữa điều trị bảo tồn với các biện pháp điều trị thay thế thận như lọc màng bụng, lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ hoặc ghép thận [22],[29],[81]

Theo Hệ thống dữ liệu Thận Hoa Kỳ, từ năm 1999 đã có hơn 330.000

trong đó khoảng 64% bệnh nhân chọn phương pháp lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ, 7% chọn lọc màng bụng chu kỳ và 29% được ghép thận [147]

Ở nước ta bệnh nhân suy thận mạn gia tăng nhanh chóng và mặc dù ghép thận đã được triển khai nhiều năm, nhưng lọc máu bằng thận nhân tạo vẫn là biện pháp điều trị bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối được sử dụng nhiều

nhất hiện nay

1.2 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TIÊN LƯỢNG Ở BỆNH NHÂN LỌC MÁU BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ

Từ năm 1943, máy thận nhân tạo đầu tiên được chế tạo bởi Willem Kolff

và H Berk ở Netherlands (Hà Lan), tuy đã sử dụng trong điều trị bệnh nhân suy thận cấp nhưng kết quả ít thành công

Đến năm 1945, một bệnh nhân bị hôn mê do urê máu cao đã tỉnh lại sau

11 giờ lọc máu với máy thận nhân tạo của Kolff và từ đó máy được dùng rộng rãi trong điều trị bệnh nhân suy thận cấp nhưng chưa sử dụng ở bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối vì chưa tìm được đường mạch máu

Mãi đến năm 1960, Belding Scribner ở Đại học Washington dùng ống teflon nối động mạch bệnh nhân vào máy thận nhân tạo và đường máu về được nối vào tĩnh mạch bởi một ống teflon khác Sau khi sử dụng xong hai ống nối với nhau ngoài cơ thể bởi một ống hình chữ U, tạo một shunt từ động mạch sang tĩnh mạch Đây là một bước tiến quan trọng tạo ra đường mạch máu để lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ ở bệnh nhân suy thận mạn Từ năm 1962, Scribner thành lập trung tâm thận nhân tạo đầu tiên với 6 máy và nhận bệnh nhân điều trị ngoại trú dễ dàng

Năm 1966, lỗ thông động-tĩnh mạch ở cẳng tay được thực hiện bởi Brescia Cimino mở ra một tiến bộ mới trong lọc máu bằng thận nhân tạo chu

kỳ và được áp dụng rộng rãi đến nay [162]

Thận nhân tạo ra đời mở ra một bước ngoặc mới trong điều trị bệnh suy thận mạn Tuy rằng việc kéo dài đời sống bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối bởi lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ được coi là một trong những

quá 20% mỗi năm mặc dù ngày càng có sự cải tiến kỹ thuật lọc máu [81]

Phần lớn những phát hiện quan trọng cho thấy các yếu tố gồm chế độ lọc máu, yếu tố nhân trắc (tuổi già, giới nam, da trắng), các bệnh lý phối hợp (đái tháo đường, bệnh tim mạch), tình trạng dinh dưỡng (nồng độ albumin, prealbumin, creatinin huyết thanh), các chất chỉ điểm hội chứng viêm và rối loạn chuyển hóa trong môi trường urê máu cao có liên quan chặt chẽ với tỉ lệ

tử vong ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [82]

1.2.1 Chế độ lọc máu

Lọc máu không đầy đủ không những rút ngắn thời gian sống còn của bệnh nhân mà còn dẫn đến suy dinh dưỡng, thiếu máu cũng như suy giảm các hoạt động chức năng khác và hậu quả là phải nhập viện làm gia tăng kinh phí điều trị [135]

Để đánh giá hiệu quả một lần lọc máu, các nhà thận học thường sử dụng hai chỉ số: PRU = U0 – U1 / U0 và Kt/V = Ln ( U0 / U1) hoặc theo công thức Daugirdas

spKt/V = - Ln (( U0 / U1) – 0,008 x t) + (4 – (3,5 x U0 / U1 )) x (P0 – P1)/P1 Kt/V = spKt/V – (0,6 x spKt/V)/t + 0,03

(P0: trọng lượng trước lọc, P1: trọng lượng sau lọc, UF: hệ số siêu lọc, U0: nồng độ urê trước lọc, U1: nồng độ urê sau lọc) [22],[87],[130]

Nhiều nghiên cứu đã tìm thấy mối liên quan giữa tăng liều lượng lọc máu và giảm tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối

Tăng Kt/V mỗi mức 0,1 sẽ giảm 9% nguy cơ tương đối tử vong do bệnh mạch vành, giảm 12% tử vong do bệnh tim, giảm 14% tử vong do bệnh mạch máu não, giảm 9% tử vong do nhiễm khuẩn Lọc máu liều lượng thấp không liên quan đến tử vong do một nguyên nhân đặc hiệu nào mà do nhiều nguyên nhân kết hợp, bởi vì lọc máu liều lượng thấp sẽ thúc đẩy xơ vữa, nhiễm khuẩn

và suy dinh dưỡng; và khi PRU > 70% hay Kt/V > 1,3 thì không thấy có sự giảm hơn tỉ lệ tử vong Như vậy, liều lượng lọc máu là yếu tố dự báo rất quan

Tuy nhiên, khi Kt/V tăng quá cao sẽ gây nguy hiểm cho bệnh nhân Những bệnh nhân có Kt/V > 1,68 là nhóm có liều lượng lọc máu cao nhất sẽ gia tăng nguy cơ tử vong do tình trạng thiếu cân và suy dinh dưỡng [34] Ngoài ra, khi phân tích dữ liệu về chỉ số nhân trắc, nguyên nhân suy thận, thời gian lọc máu, loại màng lọc, chỉ số khối cơ thể, nồng độ albumin, prealbumin và bicarbonat trước lọc máu bằng thận nhân tạo với khả năng sống sót của bệnh nhân, nhiều tác giả nhận thấy tỉ lệ sống trong thời gian 2 năm là 78,7% và loại màng lọc có tính thấm cao giúp tăng tỉ lệ sống ở bệnh nhân lọc máu là nhờ lọc được những chất độc có trọng lượng phân tử trung bình trong môi trường urê máu cao [61]

1.2.2 Suy dinh dƣỡng

Trong thời gian điều trị bảo tồn, bệnh nhân suy thận mạn phải tuân thủ nghiêm ngặt chế độ ăn hạn chế protein (< 0,6g/kg/ngày) Tuy nhiên, trong quá trình suy thận, sự dị hóa và chán ăn sẽ dẫn đến mất khối lượng cơ của cơ thể Nhiều nghiên cứu cho thấy suy dinh dưỡng nhẹ và trung bình chiếm tỉ lệ 33% và suy dinh dưỡng nặng chiếm 6-8% và nồng độ thấp creatinin, cholesterol, phospho, calci, kali trước lọc máu là những yếu tố chỉ điểm tình trạng suy dinh dưỡng, liên quan với sự gia tăng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [83],[133],[135]

Giảm sút protein – năng lượng do nuôi dưỡng được đánh giá là yếu tố dự báo quan trọng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu Chỉ số liên quan giữa trọng

lượng - chiều cao bao gồm chỉ số khối cơ thể và diện tích da, tương quan

nghịch với tỉ lệ tử vong ở cả 2 giới và liên quan trực tiếp với nồng độ albumin huyết thanh [111] Ngoài ra, trọng lượng cơ thể tăng dần theo thời gian giữa hai lần lọc máu tương quan với tỉ lệ sống cao hơn và giảm tử vong do bệnh tim mạch độc lập với các chỉ số xét nghiệm tình trạng suy dinh dưỡng [100] Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ albumin máu < 3,5g/dL gặp khoảng 31% ở bệnh nhân mới lọc máu bằng thận nhân tạo, là yếu tố dự báo tỉ lệ tử vong và là nguyên nhân chính gây tử vong do bệnh tim mạch

Ngoài ra, Prealbumin là protein do gan bài tiết, chỉ điểm tình trạng

protein nội tạng có thời gian bán hủy ngắn hơn albumin huyết thanh, được đánh giá là yếu tố quan trọng để ước lượng tình trạng suy dinh dưỡng Nguy

cơ tương đối tử vong RR = 2,41 khi prealbumin <15mg/dL và RR = 1,23 khi Prealbumin 25 - 30mg/dL

Qua nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ albumin < 3,8g/dL và nồng độ prealbumin < 30mg/dL là những yếu tố chỉ điểm hội chứng viêm-suy dinh dưỡng, gặp khoảng 50% bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ

và là yếu tố nguy cơ độc lập gia tăng tỉ lệ tử vong [62],[84],[99],[124]

Các dữ liệu thực nghiệm cũng như lâm sàng gợi ý rằng tình trạng toan chuyển hóa góp phần làm nặng thêm tình trạng suy dinh dưỡng, là yếu tố dự báo mạnh mẽ tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu Tuy nhiên, những nghiên cứu mới đây cho thấy là tình trạng toan chuyển hóa trước lọc máu tương quan thuận với sự gia tăng tỉ lệ dị hóa protein và nồng độ albumin huyết thanh Những bệnh nhân có toan chuyển hóa mức trung bình trước lọc máu thường

do tình trạng dinh dưỡng tốt hơn và có tỉ lệ tử vong cũng như tần suất nhập viện thấp hơn so với nhóm có nồng độ bicarbonat huyết thanh trước lọc máu trong giới hạn bình thường (24mmol/L) và toan chuyển hóa quá mức (<16mmol/L) [51],[60]

1.2.3 Thiếu máu

Thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối có đặc tính là thiếu máu bình sắc, hồng cầu hình dạng bình thường và có biểu hiện lâm sàng khi ĐLCT < 20-25ml/phút Thiếu máu có nguyên nhân chính là giảm sản xuất erythropoietin kết hợp với giảm lượng sắt, cũng như tình trạng tán huyết và mất máu do rối loạn chức năng tiểu cầu hay do quá trình chạy thận [81]

Một số các phân tích lâm sàng cho thấy có sự tương quan giữa tình trạng thiếu máu và tỉ lệ tử vong Nồng độ Hb trong khoảng 11-12g/dL và mức Hct khoảng 33-36% tương quan với giảm 10-74% nguy cơ tử vong và 7-58% nguy cơ nhập viện ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ

Ngoài ra, nồng độ sắt huyết thanh thấp dưới mức bình thường cũng tương quan với tăng tỉ lệ tử vong và tần suất nhập viện ở bệnh nhân lọc máu, độc lập với nồng độ Hemoglobin, liều lượng lọc máu và liều lượng erythropoietin [99]

1.2.4 Hội chứng viêm – nhiễm khuẩn

Bệnh nhân lọc máu có sự gia tăng tính nhạy cảm viêm nhiễm với nhiều loại bệnh nguyên vì suy yếu ẩm bào và hóa hướng động của bạch cầu đa nhân, giảm hoạt tính của tế bào diệt, khiếm khuyết chức năng tế bào lympho

B và T, suy giảm chức năng đại thực bào và giảm số lượng tuyệt đối tế bào lympho cũng như tăng nồng độ sắt huyết thanh [135]

lệ mắc bệnh tim mạch ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ Hội chứng viêm (liên quan với đề kháng insulin, stress oxy hóa, tổn thương và rối loạn chức năng nội mạc) được cho là yếu tố góp phần quan trọng và những chất chỉ điểm viêm như CRP, CRP siêu nhạy (hs-CRP) là yếu tố dự báo độc lập tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối

CRP là protein dẫn xuất từ gan, có liên quan chặt chẽ và là chất chỉ điểm bệnh mạch máu Thực nghiệm invitro mới đây trên tế bào nội mạc, tế bào đơn nhân, đại thực bào và tế bào cơ trơn đã cho rằng CRP là bệnh nguyên xơ vữa

Ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, CRP đã được chứng minh là

quan với tình trạng stress oxy hóa, calci hóa mạch máu, và rối loạn chức năng nội mạc Như vậy, hội chứng viêm, mà hậu quả là tăng nồng độ CRP và giảm hemoglobin là những yếu tố dự báo tử vong do mọi nguyên nhân và do bệnh tim mạch [150],[154]

1.2.4.2 Interleukin - 6

Bên cạnh protein phản ứng viêm CRP còn nhiều cytokin tiền viêm như TNF-, IL-1 và cytokin kháng viêm như IL-10 cũng được tạo ra trong quá trình đáp ứng viêm Nhiều bằng chứng cho rằng IL-6 và thụ thể hòa tan sIL-6R là những chất trung tâm điều hòa quá trình viêm IL-6 thúc đẩy hiện tượng viêm qua sự hoạt hóa và tăng sinh tế bào lympho khác với tế bào B ở pha cấp đáp ứng protein trong gan

IL-6 là polypeptid có trọng lượng phân tử 22-27 kDal, được sản xuất bởi

tế bào đơn nhân, đại thực bào, tế bào sợi, tế bào mỡ và tế bào nội mạc khi được hoạt hóa bởi các yếu tố như TNF-, IL-1, nội độc tố của vi khuẩn và stress oxy hóa Tác dụng của IL-6 thông qua nồng độ lưu hành trong hệ tuần hoàn và

có thể ở xa nơi sản sinh Nồng độ IL-6 ở người bình thường khoảng 1pg/mL

Ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, những yếu tố như tăng huyết

áp, bệnh tim mạch, suy tim mạn, rối loạn lipid máu, đề kháng insulin, thừa dịch, nhiễm khuẩn dai dẳng cũng như không tương hợp màng lọc, dịch lọc kết hợp giảm đào thải do suy thận làm gia tăng đáng kể nồng độ IL-6, là yếu tố

dự báo tiên lượng nặng ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [140]

Có sự khác biệt có ý nghĩa của tỉ lệ tử vong giữa các nhóm được phân chia theo nồng độ IL-6, và giá trị log IL-6 tương quan độc lập với tiên lượng nặng ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo, vì nồng độ IL-6 đã góp phần vào tình trạng suy dinh dưỡng và bệnh tim mạch do xơ vữa là những nguyên nhân chính gây tăng tỉ lệ tử vong của bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối

dù lọc màng bụng hoặc lọc máu bằng thận nhân tạo [139]

Nhóm bệnh nhân có IL-6 > 13,9 pg/mL có nguy cơ tử vong tương đối RR = 5,2 so với nhóm bệnh nhân có IL-6 < 3,6pg/mL và nhóm CRP > 12,8 mg/L có

nguy cơ tử vong tương đối RR = 3,16 so với nhóm bệnh nhân có CRP < 2,2 mg/L Điều đó cho thấy rằng IL-6 có giá trị dự báo tử vong do bệnh tim mạch và những thông tin tiên lượng độc lập hơn CRP [163]

1.2.5 Rối loạn chuyển hóa muối khoáng xương

Mặc dù kỹ thuật lọc máu ngày càng phát triển, nhưng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo vẫn vượt quá 20% mỗi năm Nhiều nghiên cứu cho thấy ngoài những yếu tố nhân trắc như tuổi, giới nam, da trắng, những bệnh lý phối hợp như đái tháo đường, bệnh tim mạch và những yếu tố nguy cơ

có thể điều chỉnh được như liều lượng lọc máu, suy dinh dưỡng, thiếu máu, hội chứng viêm, thì rối loạn chuyển hóa Canxi- Photpho và hormon tuyến cận giáp (PTH) liên quan mật thiết với tỉ lệ mắc bệnh cũng như tỉ lệ nhập viện và tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [82]

Theo Võ Phụng, Hoàng Bùi Bảo rối loạn Canxi-photpho và PTH gặp phổ biến ở bệnh nhân suy thận mạn các giai đọan và lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ Ở bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối, tỉ lệ hạ canxi máu là 48,8%

và tăng photpho máu là 77,4% tương quan với độ suy thận; còn ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo, tỉ lệ hạ canxi máu là 35,9% và tỉ lệ tăng photpho máu là 97,4% Chỉ số Canxi x Photpho và nồng độ PTH cũng gia tăng theo độ suy thận [1]

Theo tác giả Geoffrey A Block nồng độ photpho máu tương quan nghịch với tuổi, tương quan thuận với nồng độ urê và creatinin trước lọc máu Nồng độ trung bình photpho máu từ 1,29 - 1,62 mmol/L Khi nồng độ photpho máu từ 1,62 – 1,78mmol/L thì nguy cơ tương đối bệnh tim mạch RR = 1,1 và khi nồng

độ photpho máu từ 1,78-1,94mmol/L thì RR = 1,25 Khi photpho máu > 3,55mmol/L thì RR = 2,47 Nồng độ canxi trong giới hạn từ 9,0 - 9,5mg/dL và nguy cơ tương đối tử vong gia tăng có ý nghĩa khi nồng độ Canxi < 8,5mg/dL Chỉ số Canxi x Photpho trong giới hạn 40-45 mg2/dl2 Chỉ số Canxi x Photpho

từ 45-50 mg2/dl2 RR là 1,06 và từ 50-55 mg2/dl2 RR là 1,14 Không thấy giảm nguy cơ hơn khi Canxi x Photpho < 45 mg2

/dl2 Nồng độ PTH bình thường

600 – 900pg/ml; RR = 1,18 khi PTH từ 900 - 1200pg/ml và RR = 1,24 khi PTH  1200pg/ml Sự liên quan giữa PTH và tỉ lệ sống sót độc lập với tuổi, giới, dân tộc, đái tháo đường Sự tương quan chặt chẽ giữa rối loạn Canxi-Photpho cũng như mức độ cường cận giáp thứ phát với tăng nguy cơ tử vong là

do sự quá bảo hòa Canxi và photpho ngoài tế bào sẽ thúc đẩy sự lắng đọng Canxi ở lớp giữa thành mạch máu và cơ tim làm xơ cứng động mạch, phì đại thất trái cũng như tăng nguy cơ rối loạn nhịp và đột tử, một nguyên nhân thường gặp ở nhóm bệnh nhân này [82]

1.2.6 Rối loạn homocystein

Bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ có sự tích lũy homocystein và nồng độ trung bình từ 25 - 30mol/L so với bình thường 12 - 15mol/L Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ bệnh mạch máu tăng 3% cho mỗi mức tăng 1mol homocystein và nồng độ homocystein cao là yếu tố nguy cơ độc lập dự báo tỉ lệ tử vong của bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ với 1-3% tăng tỉ lệ tử vong ứng với tăng 1mol/L nồng độ homocystein máu [58],[105],[168]

Tỉ lệ xơ vữa động mạch chiếm 45,9% bệnh nhân suy thận mạn và nồng

độ homocystein tăng cao ở nhóm xơ vữa động mạch hơn nhóm không xơ vữa [121] Bên cạnh đó, nồng độ homocystein cũng tăng cao có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân có bệnh tắc nghẽn động mạch và là yếu tố nguy cơ độc lập bệnh mạch máu ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ hay lọc màng bụng Tần suất bệnh động mạch ngoại biên cũng chiếm 19% ở nhóm có tăng homocystein Tăng homocystein gây giảm khả năng dãn mạch do giảm họat tính sinh học của nitric oxit ở nội mạc mạch máu [47],[64],[96],[98],[169] Ngoài ra, tăng homocystein cũng tương quan có ý nghĩa với tình trạng thuyên tắc huyết khối đường mạch máu của thông động - tĩnh mạch với mỗi mức tăng 1µmol/L homocystein liên quan đến tăng 4% nguy cơ huyết khối, sau khi

đã hiệu chỉnh tuổi, giới, thời gian lọc máu bằng thận nhân tạo, đái tháo đường, hút thuốc lá, tăng huyết áp, tình trạng dinh dưỡng, hiệu suất lọc urê, rối loạn lipid máu và sự hiện diện bệnh mạch máu [74],[120]

Như vậy, nồng độ cao homocystein liên quan với các biến chứng xơ vữa động mạch, rối loạn chức năng dãn mạch, tắc nghẽn động mạch, cũng như các biến cố tim mạch có tử vong hay không, bao gồm bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não và bệnh động mạch ngoại biên độc lập với các yếu tố nguy cơ truyền thống và thời gian lọc máu Tăng homocystein là yếu tố nguy cơ độc lập dự báo tỉ lệ tử vong của bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ với tăng tỉ lệ tử vong từ 1 - 3% ứng với tăng 1mol/L nồng độ homocystein máu

Nồng độ homocystein trung bình trước lọc máu tăng cao có ý nghĩa so với bình thường và sau mỗi lần lọc máu bằng thận nhân tạo giảm xuống gần bình thường rồi sẽ tăng trở lại trị số ban đầu ở lần chạy kế tiếp [127]

Như vậy, khi suy thận mạn tiến đến giai đọan cuối, với biện pháp lọc máu bằng thận nhân tạo không thể bình thường hóa nồng độ homocystein, nên những biện pháp điều trị hỗ trợ là một trong những yêu cầu cần thiết đang được đặt ra

1.3 CHUYỂN HÓA HOMOCYSTEIN BÌNH THƯỜNG TRONG CƠ THỂ 1.3.1 Cấu trúc hóa học của homocystein

Homocystein là axit amin nội sinh trung gian được tạo thành trong quá trình chuyển hóa methionin, một axit amin thiết yếu của cơ thể có nguồn gốc

từ thức ăn

Trong huyết tương, khoảng 70 - 80% homocystein gắn với protein mà chủ yếu là albumin qua cầu nối disulfide, 20 - 30% còn lại ở dưới dạng kết hợp homocystein - cystein disulfide, homocystein-thiolactone, một phần nhỏ kết hợp với chính nó tạo thành homocystein-homocystein disulfide (homocystine), phần còn lại rất ít chính là dạng tự do của homocystein chiếm khoảng 1-2% lưu hành trong máu Homocystein toàn phần bao gồm tất cả các dạng trên [131]

Hình 1.1 Homocystein và các phức hợp disulfide trong huyết tương [131]

1.3.2 Chu trình chuyển hóa Methionin

Ở động vật có vú, khoảng 48% phản ứng chuyển hóa methionin và hơn

85% phản ứng chuyển methyl xảy ra trong tế bào nhu mô gan [44]

Methionin đầu tiên chuyển thành S-Adenosyl methionin được xúc tác

bởi men methionin adenosyl transferase S-Adenosyl methionin là chất alkyl

hóa rất mạnh do tính mất ổn định của ion sulfon và sẽ chuyển nhóm methyl

trở thành S-adenosyl homocystein, rồi nhanh chóng ly giải hydro tạo thành

homocystein và adenosine [37],[131]

1.3.3 Chu trình chuyển hóa homocystein

Homocystein chuyển hóa bằng hai đường tùy theo nhu cầu cơ thể: tái

methyl hóa homocystein thành methionin hay chuyển gốc sulfur tạo cystein

Hình 1.2 Sơ đồ tổng quát chuyển hóa methionin – homocystein[37]

Homocystein

(Tự do)  2%

Homocystein (oxit hóa)

Phức hợp cysteine disulfide

Protein-mang phức hợp homocystein disulfide 70-80%

Protein thực phẩm

Chu trình Methionin

Chu trình Folat

Phản ứng chuyển Methyl

Phản ứng thủy phân SAH

1.3.3.1 Chu trình tái methyl hóa homocystein

Nhận gốc methyl từ N5 Methyltetrahydrofolate dưới sự xúc tác của men Methionin-synthase (N5 Methyltetrahydrofolat-homocystein methyltransferase)

và đồng yếu tố Vitamin B12, homocystein sẽ được chuyển thành Methionin

N5 Methyl tetrahydrofolat sau khi chuyển gốc methyl, trở thành tetrahydrofolat, sẽ nhận một đơn vị carbon trong quá trình chuyển đổi serine thành glycine, tạo ra N5

, N10 methylenetetrahydrofolat, dưới sự xúc tác men

N5, N10 methylenetetrahydrofolat reductase sẽ chuyển thành N5 Methyltetrahydrofolat Axit folic giữ vai trò quan trọng trong sự hình thành tetrahydrofolat của chu trình tái methyl hóa

Trong chu trình tái methyl hóa, homocystein cũng có thể chuyển thành methionin khi nhận gốc carbon từ bétaine với sự xúc tác bétaine-homocystein methyl transferase Bétaine-homocystein methyl transferase là men có chứa gốc kim loại kẽm, có nhiều trong tế bào gan, xúc tác phản ứng chuyển nhóm methyl

từ bétain sang homocystein để tạo thành dimethylglycine và methionin [145]

1.3.3.2 Chu trình chuyển sulfur của homocystein

Dưới điều kiện quá nhiều Methionin hoặc cơ thể có nhu cầu tổng hợp Cystein, khoảng 50% homocystein sẽ vào chu trình chuyển gốc sulfur

Homocystein kết hợp serine tạo thành Cystathionin dưới sự xúc tác của men Cystathionin ß synthase và đồng yếu tố vitamin B6 Cystathionase cũng cần vitamin B6 để thủy phân cystathionin thành -ketobutyrate, ammonium

và cystein Cystein tách gốc sulfat tạo thành Glutathione, Taurine, và các chất chuyển hóa có chứa gốc sulfur khác bài tiết qua nuớc tiểu [37],[166]

1.3.4 Thận và chuyển hóa homocystein

Cũng như các axit amin khác, homocystein được lọc và chuyển hóa ở thận Trọng lượng phân tử của homocystein là 135 Dalton nằm trong phạm vi lọc của vi cầu thận Sự hấp thu homocystein ở ống thận được biết rõ qua nghiên cứu động học ở vỏ thận chuột Nhiều nghiên cứu đã chứng minh thận người và động vật có chứa những men chuyển hóa cần thiết của homocystein

Tuy rằng chuyển hóa homocystein vẫn theo hai đường là tái methyl hóa và chuyển sulfur, nhưng qua thực nghiệm, cả in vivo lẫn in vitro đều xác định chuyển hóa homocystein chủ yếu vẫn là chuyển hóa qua đường chuyển gốc sulfur

Qua các dữ liệu thực nghiệm cho thấy chế độ ăn ảnh hưởng đến protein gắn homocystein và do đó ảnh hưởng đến độ thanh lọc homocystein Một nghiên cứu được thực hiện trên người khỏe mạnh sau khi ăn giàu chất đạm, cho thấy có sự gia tăng nồng độ homocystein toàn phần ngay sau khi ăn, và đạt đỉnh cao sau 8 giờ Đặc biệt, homocystein tự do tăng nhanh chóng và phổ biến hơn homocystein mang bởi protein và đạt đỉnh cao vào 2-4 giờ sau ăn [37]

1.3.5 Nguyên nhân gây tăng homocystein máu

1.3.5.1 Khiếm khuyết gen trong chuyển hóa homocystein

- Thiếu hụt men Cystathionine  synthase (CBS)

- Rối lọan N5,N10methylenetetrahydrofolat reductase (N5,N10 MTHFR) + Thiếu hụt men N5, N10 MTHFR

+ Đột biến (C677T) N5, N10 MTHFR [37],[66],[166]

1.3.5.2 Thiếu hụt dinh dưỡng

Chế độ dinh dưỡng thiếu hụt vitamin B6, vitamin B12 và axit folic sẽ

gây tăng homocystein máu [122],[166]

* Suy tuyến giáp

Một số báo cáo cho thấy suy tuyến giáp có sự liên quan đến gia tăng yếu

gây xơ vữa động mạch sớm được ghi nhận bởi các nghiên cứu dịch tễ và mổ

tử thi ở bệnh nhân thiếu hụt hormon tuyến giáp Bệnh nhân suy giáp có sự gia tăng huyết áp tâm trương (là kết quả của sự gia tăng kháng lực mạch), rối loạn các thành phần Lipid (tăng T-C, LDL-C và apolipoprotein B) Mới đây homocystein, CRP, tăng xơ cứng mạch máu, rối loạn chức năng nội mạc và biến đổi yếu tố đông máu được cho là những yếu tố nguy cơ mới của xơ vữa động mạch ở bệnh nhân thiếu hụt hormone tuyến giáp Nồng độ homocystein toàn phần, một yếu tố nguy cơ độc lập của xơ vữa động mạch gia tăng ở bệnh nhân suy giáp và sẽ giảm khi được điều trị thay thế hormone giáp

Nhiều thực nghiệm cho thấy suy giáp ảnh hưởng đến chuyển hóa folat

và các men tham gia vào chu trình tái methyl hóa homocystein đặc biệt là N5,10-methylenetetrahydrofolate reductase - MTHFR Trong suy giáp, hoạt tính của men flavoenzyme -MTHFR ở gan bị suy giảm Ngoài ra, có sự tổn thương các men trong chu trình chuyển sulfur vì sự gia tăng nồng độ creatinin huyết thanh trong suy giáp phản ảnh tình trạng giảm mức lọc cầu thận sẽ dẫn đến tổn thương khả năng thanh thải homocystein của thận và gây tăng homocystein máu [136],[166]

1.3.5.4 Các loại thuốc và hóa chất

- Methotrexate, Phenytoin, Carpamazepine, Theophylline, Niacin, thuốc ngừa thai uống chứa estrogen, Cholestyramine, Colestipol, Metformin, Cyclosporin A làm tăng homocystein thoáng qua [166]

1.3.5.5 Các nguyên nhân khác gây tăng homocystein máu

- Thuốc lá

- Theo tuổi: tuổi càng lớn, nồng độ homocystein toàn phần càng cao

- Giới nam: nồng độ trung bình homocystein ở nam cao hơn nữ khoảng 10%

- Phụ nữ tuổi mãn kinh [37],[66],[166]

1.3.6 Định lượng nồng độ homocystein huyết tương

Những nghiên cứu lâm sàng chỉ định lượng được homocystein toàn phần

1.3.6.1 Định lượng nồng độ homocystein toàn phần lúc đói

Tiến hành sau ăn ít nhất 12 giờ để tránh thay đổi liên quan đến bữa ăn Bình thường, homocystein toàn phần lúc đói từ 5-15mol/L, trung bình

1.3.6.2 Định lượng nồng độ homocystein toàn phần sau uống methionin

Thực hiện khi nghi ngờ có rối loạn chuyển hóa homocystein mà nồng độ homocystein toàn phần lúc đói bình thường vì có thể phát hiện những rối loạn nhẹ Nồng độ homocystein toàn phần được định lượng trước và 4-8 giờ sau khi uống methionin 100mg/kg cân nặng cơ thể Homocystein tăng khi cao hơn giá trị trung bình ở người bình thường 2 độ lệch chuẩn Nồng độ homocystein toàn phần sau uống methionin ở người không có bệnh mạch vành: 3912,8mol/L [14],[166]

1.4 CHUYỂN HÓA HOMOCYSTEIN Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN

Thận bình thường có vai trò chủ yếu trong chuyển hóa homocystein Nồng độ homocystein toàn phần tăng lên khi chức năng thận bị suy giảm và tiến đến suy thận mạn giai đoạn cuối Các phương pháp đo độ lọc cầu thận có

độ chính xác cao (Cystatin C, iohexol, Cr-ethylenediaminetetraacetate) khẳng định có mối tương quan nghịch giữa nồng độ homocystein toàn phần và chức năng thận [37]

1.4.1 Cơ chế tăng homocystein ở bệnh nhân suy thận mạn

Cơ chế tăng homocystein trên bệnh nhân suy thận rất phức tạp Cho dù 80% lượng homocystein lưu thông là dạng kết hợp, phần tự do còn lại được lọc ở cầu thận Nồng độ homocystein toàn phần tăng đáng kể ở bệnh nhân suy thận vừa và tăng rõ rệt khi tiến đến suy thận mạn giai đoạn cuối Về lý thuyết, tăng homocystein toàn phần gây ra bởi sự tăng tỉ lệ sản xuất, giảm đào thải bởi chu trình chuyển sulfur hay tái methyl hóa hoặc giảm bài tiết homocystein Tuy nhiên, nghiên cứu động học đã chứng minh rằng sự gia tăng homocystein ở bệnh nhân suy thận là do giảm đào thải khoảng 70% homocystein toàn phần hơn là sự gia tăng cung cấp vào huyết tương so với nhóm chứng Điều này có thể do sự giảm số lượng đơn vị thận hoạt động và hoặc giảm thanh thải ngoài thận do những chất trong môi trường urê máu cao ngăn cản sự chuyển hóa homocystein [37]

Trong suy thận mạn, nồng độ homocystein toàn phần tăng cao hơn mức bình thường và nồng độ Adenosine Methionin, Adenosine Homocystein, cystathionin, cystein tăng cao, chỉ ra rằng sự oxit hóa đã ngăn cản chu trình tái methyl hóa và chu trình chuyển sulfur là nguyên nhân của tăng homocystein trong suy thận

Kỹ thuật đồng vị phóng xạ cho thấy chu trình chuyển methyl của methionin và chu trình tái methyl hóa của homocystein đều bị giảm trong suy thận, ngược lại chu trình chuyển sulfur của homocystein hầu như không bị ảnh hưởng

Hệ số thanh thải homocystein được xác định bởi phản ứng chuyển sulfur

và phản ứng tái methyl hóa thường giảm ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối là do giảm rõ phản ứng tái methyl hóa và giảm nhẹ phản ứng chuyển sulfur [161]

Như vậy, ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, nồng độ homocystein toàn phần gia tăng là do chu trình tái methyl hóa cũng như một phần chu trình chuyển sulfur bị tổn thương trong môi trường urê máu cao và tình trạng giảm số lượng đơn

vị thận hoạt động ảnh hưởng nhiều đến sự đào thải homocystein [80],[152]

1.4.2 Nồng độ homocystein toàn phần ở bệnh nhân suy thận mạn

Widiana IG nhận thấy có mối tương quan giữa nồng độ homocystein toàn phần với HSTTcr, tuổi ở bệnh nhân suy thận mạn chưa lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ và đưa ra công thức dự đoán nồng độ homocystein toàn

phần:

Homocystein (mol/L) = - 0,2 HSTTcr (ml/ phút) + 0,21 x tuổi (năm) + 12,8 [167]

HSTTcr tính theo công thức Cockcroft - Gault

Nồng độ homocystein tương quan nghịch chặt chẽ với độ lọc cầu thận và nồng độ trung bình ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu

kỳ từ 25-30 mol/L so với bình thường 12-15mol/L và mỗi lần lọc máu bằng thận nhân tạo nồng độ homocystein toàn phần có thể giảm xuống gần bình thường nhưng sau đó lại gia tăng như cũ ở lần chạy kế tiếp và không thay đổi theo thời gian [127]

1.4.3 Cơ chế gây tổn thương mạch máu của homocystein

Rokitansky và Virchow từ thế kỷ 19 đã đưa ra khái niệm đầu tiên về nguồn gốc xơ vữa động mạch, đó là sự thuyên tắc ở thành mạch, phá hủy lớp áo giữa động mạch do hiện tượng viêm, gia tăng tính thấm thành mạch, thoái hóa nhầy thành mạch máu, lắng đọng mỡ, sợi hóa và canxi hóa các mảng xơ vữa

Qua thực nghiệm của Inagtowsky (1908), nhiều ý kiến cho rằng xơ vữa động mạch do chế độ dinh dưỡng ở thỏ là do nhiễm độc protein, và theo Anitschkow (1913) là do chế độ ăn giàu cholesterol Newburgh (1915-1925)

đã củng cố giả thuyết protein, nhưng thất bại trong việc xác nhận loại axit amin nào tạo ra mảng xơ vữa, bởi vì methionin (1922) và homocystein (1932) còn chưa nhận biết

Năm 1964 một trường hợp tiểu ra homocystine do thiếu hụt bẩm sinh men Cystathionine  synthase được tìm thấy có liên quan với thuyên tắc huyết khối và bệnh mạch máu

Năm 1969, McCully phát hiện một trường hợp thiếu hụt men methionine synthase liên quan với xơ vữa động mạch và tác giả cho rằng tăng nồng độ homocystein là nguyên nhân chính của xơ vữa động mạch Giả thuyết nầy được củng cố bởi thực nghiệm xơ vữa động mạch do thiếu vitamin B6 ở khỉ, thiếu hụt choline ở chuột Hậu quả gây xơ vữa và huyết khối của homocystein cũng được chứng minh ở thỏ, khỉ đầu chó và nhiều loài khác đã tái khẳng định cơ chế bệnh sinh của tăng homocystein trong trường hợp tiểu ra homocystine Nhiều nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học đã chứng minh sự gia tăng nồng độ homocystein là yếu tố nguy cơ độc lập của xơ vữa động mạch trong quần thể chung [122]

Những nghiên cứu mà Boushey và cộng sự đã báo cáo gần đây cho thấy mối liên hệ giữa tăng homocystein toàn phần và bệnh lý xơ vữa mạch máu động mạch vành, động mạch cảnh và động mạch ngoại biên Nhiều cơ chế được các tác giả trình bày bao gồm rối loạn chức năng nội mạc, phì đại tế bào

cơ trơn mạch máu, tăng hình thành các chất oxit hóa của lipid và tăng đông máu [122],[166]

1.4.3.1 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu

Xơ vữa động mạch bắt đầu với sự rối lọan chức năng nội mạc mạch máu

là một quá trình viêm chậm, thúc đẩy sự oxit hóa phân tử LDL-C, chất có khả năng xâm nhập vào thành mạch bị nuốt bởi đại thưc bào, và hoạt hóa VCAM-

1 cũng như các phối tử (ligand), cytokin và kích họat quá trình miễn dịch dẫn đến sự phát triển mảng xơ vữa không ổn định, tiếp theo là vỡ nứt mảng xơ vữa và khi máu tiếp xúc với lõi lipid bên trong mảng, họat hóa tiểu cầu và hệ đông máu, hình thành huyết khối ngay tại vị trí tổn thương [142]

Đặc tính mảng xơ vữa không ổn định là vỏ bọc fibrin rất mỏng và cục máu đông tiếp xúc gần gũi với các tế bào viêm như đại thực bào, tế bào lympho T và lõi lipid lớn Lõi lipid phát triển do sự tích lũy các lipid, xác của đại thực bào nhiễm lipid và sự tích lũy các màng tế bào hồng cầu sau khi xuất huyết trong mảng xơ

MẢNG XƠ VỮA ĐỘNG

MẠCH KHÔNG ỔN ĐỊNH

CƠ CHẾ NỨT VỠ MẢNG XƠ VỮA

Hình 1.3 Mảng xơ vữa động mạch không ổn định và cơ chế nứt vỡ [77]

Các sợi xơ có thể bị tiêu hủy bởi matrix metalloproteinase (MMPs) và đó chính là nguyên nhân làm mỏng vỏ bọc và vỡ nứt mảng xơ vữa Bằng cách

đó, lõi lipid có tính đông máu mạnh, được tiếp xúc trực tiếp với máu trong lòng mạch sẽ họat hóa tiểu cầu và hình thành huyết khối [77]

- Vai trò của Nitric oxit: Nội mạc điều hòa tính thấm và trương lực mạch

máu qua vai trò quan trọng của nitric oxit, yếu tố dãn mạch có nguồn gốc nội mô được tạo từ phản ứng ly giải L-arginine có đặc tính kháng huyết khối, ức chế sự kết dính, hoạt hóa và kết tập tiểu cầu Tăng homocystein gây tăng tổng hợp và phóng thích các gốc oxy tự do và tăng thoái giáng nitric oxit Mất cân bằng nội bào giữa nitric oxit và các gốc tự do đưa đến rối lọan chức năng nội mạc [142]

- Chết tế bào chương trình: Thực nghiệm nuôi cấy nội mạc mạch máu

nhỏ của tim chuột trong môi trường có nồng độ homocystein khác nhau và thời gian khác nhau cho thấy: tăng homocystein qua trung gian các oxy phản ứng làm mất khả năng xuyên màng ti lạp thể, giải phóng cytochrome- c và hoạt hóa caspase- 9 và caspase- 3 gây chia cắt protein nhân Poly ADP-Ribose Polymerase (PARP) và phá vỡ DNA trong nhiễm sắc thể nhân tế bào dẫn đến chết tế bào chương trình [158]

vỏ xơ Phá hủy lớp collagen

- Stress oxy hóa: trong nghiên cứu khảo sát cơ chế ở mức phân tử của

homocystein trên stress oxy hóa và giảm hoạt tính sinh học của nitric oxit ở tế bào nội mạc vi mạch máu tim, các tác giả Tyagi N, Sedoris KC nuôi cấy tế bào nội mạc vi mạch máu tim trong môi trường chứa homocystein 0-100mol thời gian 0-24 giờ và định lượng những thụ thể hoạt hóa protease (protease-activated receptors PARs), thioredoxin, men tổng hợp NO nội mạc (endothelial nitric oxit synthase), NADPH oxidase, dimethylarginine - dimethylaminohydrolase (DDAH), men sinh tổng hợp NO (inducible nitric oxit synthase), men tổng hợp NO tại nơ ron (neuronal nitric oxit synthase) và các chất oxy phản ứng Kết quả là không có sự thay đổi nồng độ cơ bản của nitric oxit trong môi trường nuôi cấy với homocystein; tuy nhiên, có sự gia tăng đáng kể inducible nitric oxit synthase và giảm nồng độ men tổng hợp NO nội mạc, trong khi đó không thay đổi nồng độ men tổng hợp NO tại nơ ron Kết quả này cho thấy: homocystein họat hóa PAR-4, dẫn đến tăng các chất oxy phản ứng (biểu hiện bởi tăng nồng độ NADPH oxit hóa và giảm Thioredoxin) và giảm hoạt tính sinh học nitric oxit (tăng hình thành peroxinitrid – tyrosin và tích lũy ADMA bởi giảm DDAH) [157] Thực nghiệm cho thấy tình trạng stress oxy hóa và homocystein tăng cao trong bất thường mạch máu và rối loạn chức năng nội mạc, suy giảm chức năng nitric oxit, phì đại thành mạch và xơ vữa động mạch Stress oxy hóa được phụ thêm bởi sự gia tăng sản phẩm cuối cùng của glycation và oxit hóa LDL [106] Qua nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm, nhiều tác giả cho rằng homocystein hoạt động như một bệnh nguyên xơ vữa động mạch thông qua

cơ chế rối lọan chức năng nội mạc bởi sự giảm hoạt tính sinh học của nitric oxit, gia tăng stress oxy hóa và peroxit lipid cũng như sự chết tế bào chương trình của tế bào nội mạc

1.4.3.2 Tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu

Tăng homocystein ở bệnh nhân suy thận mạn có thể thúc đẩy stress oxy hóa và peroxit lipid bao gồm cả tình trạng vi nhiễm khuẩn Tần suất mảng xơ

nhóm suy thận mạn và tương quan với tuổi, nồng độ homocystein toàn phần

và CRP Sự tương tác các yếu tố trên sẽ thúc đẩy xơ vữa động mạch ở bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối [107],[169]

Homocystein thiolactone kết hợp LDL-C tạo thành LDL-homocystein thiolactone bị nuốt bởi đại thực bào trong thành mạch máu và trở thành tế bào bọt Các tế bào bọt này cũng như homocystein kích hoạt các dạng oxy phản ứng gây nên sự tăng sinh tế bào cơ trơn thành mạch [166]

Như vậy, homocystein hoạt động như yếu tố bệnh nguyên xơ vữa thông qua sự thúc đẩy chemokin, các dạng oxy phản ứng tạo ra sản phẩm oxit hóa LDL-C và bằng cách ấy biến đổi mảng xơ vữa ổn định thành tổn thương không ổn định dễ gây tắc mạch và homocystein còn tác động qua đường N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAr) làm tăng phì đại lớp áo giữa và trong của thành mạch máu [63]

1.4.3.3 Thuyên tắc huyết khối

Cơ chế gây đông máu của homocystein chưa được biết rõ ràng, có thể bao gồm hiện tượng stress oxy hóa, giảm phản ứng methyl hóa protein và DNA cũng như tác động của các chất tiền viêm

Thực nghiệm trên tế bào nội mạc được nuôi cấy cho thấy tế bào nội mạc điều hòa cơ chế chống đông bao gồm thrombomodulin - protein C và chu trình chống đông heparin-like glycosaminoglycan - Antithrombin III Ngoài

ra, còn có chức năng ly giải fibrin thông qua trung gian yếu tố hoạt hóa plasminogen mô (t-PA) cũng như ảnh hưởng đến sự lắng đọng của các chất dưới nội mạc và tăng sinh tế bào cơ trơn Các cytokin có hoạt tính miễn dịch

và gây viêm mạnh, có tác dụng ngăn cản hoạt động các chất chống đông thông qua giảm throbomodulin bề mặt tế bào và phức hợp heparin-like ở tế bào nội mạc Những cơ chế nầy góp phần thành lập cục máu đông và bệnh lý mạch máu liên quan đến đáp ứng viêm [132]

Sự tích lũy nhanh chóng homocystein liên quan đến sự hình thành huyết khối theo nhiều cơ chế như tăng yếu tố mô, giảm quá trình chống đông máu,

hủy chức năng ly giải fibrin và gây tổn thương mạch máu bao gồm rối lọan chức năng nội mạc [159]

Ảnh hưởng bất lợi của tăng homocystein bao gồm sự oxit hóa làm tổn thương tế bào nội mạc và gia tăng sự tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu sau phản ứng oxit hóa homocystein thành homocystin và homocystin thiolactone Phản ứng oxit hóa LDL-C thúc đẩy hình thành các tế bào bọt dẫn đến giải phóng các loại oxy phản ứng, có tác dụng peroxit hóa lipid, mà hậu quả gây thuyên tắc mạch

Cơ chế gây huyết khối xơ vữa của homocystein theo sơ đồ :

Homocystein

Tăng sinh tế bào Oxit hóa LDL

cơ trơn mạch máu

Thuyên tắc huyết khối

Hình 1.4 Cơ chế gây huyết khối xơ vữa của homocystein [166]

1.5 ẢNH HƯỞNG TĂNG HOMOCYSTEIN Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN GIAI ĐỌAN CUỐI

Bệnh tim mạch và tử vong tim mạch vẫn còn là vấn đề lớn không những

ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối mà cả những bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa Nguyên nhân tình trạng tiên lượng xấu ở bệnh nhân bị bệnh thận rất phức tạp, đầu tiên phải kể đến tăng huyết áp, đái tháo đường và rối lọan chuyển hóa lipid

Từ năm 1980 Wilcken và cộng sự đã thấy có sự tích lũy homocystein ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ và nồng độ trung bình homocystein toàn phần từ 25-30 mol/L so với bình thường 12-15mol/L và nguy cơ bệnh mạch máu tăng 1% cho mỗi mức tăng 1mol homocystein [105]

1.5.1 Xơ vữa động mạch

Theo Wald David S, nồng độ homocystein toàn phần liên quan đến tần suất bệnh tim thiếu máu cục bộ (OR= 1,32; 1,19-1,45), thuyên tắc tĩnh mạch sâu có hay không có nhồi máu phổi (OR = 1,6; 1,15-2,22) và đột quị (OR = 1,59; 1,29-1,96)

Giảm nồng độ homocystein toàn phần 3mol/L so với mức hiện tại, sẽ giảm nguy cơ bệnh tim thiếu máu cục bộ 16% (11- 20%), huyết khối tĩnh mạch sâu 25% (8-38%) và đột quỵ 24% (15-33%) [164]

Vincent và cộng sự nghiên cứu bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối thấy nồng độ homocystein toàn phần liên quan với các biến chứng xơ vữa động mạch và huyết khối, độc lập với các yếu tố nguy cơ truyền thống và thời gian lọc máu Tỉ lệ cho mối liên quan giữa các vấn đề mạch máu và nồng độ homocystein toàn phần là 2,9 (KTC 95% , 1,4- 5,8) [66]

Xơ vữa động mạch chiếm tỉ lệ 45,9% bệnh nhân suy thận mạn Nồng độ trung bình homocystein của tất cả nhóm là 26,7 mol/L Nồng độ homocystein toàn phần nhóm xơ vữa động mạch là 28,6 mol/L và nhóm không xơ vữa động mạch là 25,0 mol/L Có mối tương quan giữa gia tăng nồng độ homocystein toàn phần và xơ vữa động mạch ở giới nam lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [121]

1.5.2 Thuyên tắc huyết khối

1.5.2.1 Tắc nghẽn động mạch

Tăng homocystein toàn phần mức trung bình chiếm khoảng 30% bệnh nhân có bệnh mạch máu não, bệnh mạch vành, bệnh động mạch ngoại biên Nồng độ homocystein toàn phần trung bình ở bệnh nhân bị tắc nghẽn động mạch cao hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân không bị Nồng độ homocystein toàn phần là yếu tố nguy cơ độc lập trong tắc nghẽn động mạch lớn như động mạch vành, động mạch não với OR 11,4 (KTC 95%; 3,5-37,7) và thường gia tăng ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [9],[47],[58]

Ngoài ra, tăng nồng độ homocystein toàn phần được cho là yếu tố nguy

cơ mới của bệnh lý động mạch ngoại biên chiếm khoảng 25% bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ [96]

1.5.2.2 Huyết khối mạch máu thông động-tĩnh mạch

Tổn thương mạch máu thông động-tĩnh mạch do thuyên tắc huyết khối

chiếm tỉ lệ khoảng 0,6 bệnh nhân/năm, và là nguyên nhân nhập viện của phần lớn bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ với chi phí hằng năm rất cao Thuyên tắc huyết khối của thông động-tĩnh mạch ít nhất một vị trí chiếm tỉ lệ 56%, với mỗi mức tăng 1µmol/L homocystein toàn phần liên quan đến tăng 4% nguy cơ huyết khối (KTC 95%; 1,0- 6%; p= 0,008) và tăng homocystein toàn phần là nguy cơ độc lập gây thuyên tắc huyết khối mạch máu thông động-tĩnh mạch ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu

kỳ [74],[120]

1.5.3 Liên quan homocystein và tử vong tim mạch ở bệnh nhân suy thận mạn

Phì đại thất trái là yếu tố nguy cơ độc lập của tử vong tim mạch và là nguyên nhân chết của khoảng 45% bệnh nhân lọc máu Phì đại thất trái tương quan nghịch với độ lọc cầu thận, tương quan thuận với tuổi, huyết áp tâm thu [113]

Ngoài ra, ở những bệnh nhân lọc máu có biến cố tim mạch xảy ra, tỉ lệ phì đại thất trái cao hơn có ý nghĩa và mỗi mức tăng chỉ số khối thất trái 1g/m2/tháng liên quan với tăng 62% nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch có hay

Có sự tương quan có ý nghĩa giữa nồng độ homocystein toàn phần và phì đại thất trái, độc lập với những yếu tố cơ học ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ với tỉ suất chênh là 6,6 (KTC 95%;1,3-32,8) ở những bệnh nhân có nồng độ homocystein toàn phần cao nhất so với những bệnh nhân thấp nhất [49]

Ở bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ, nồng độ homocystein toàn phần tương quan thuận chặt chẽ với dự báo tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch với 3% tăng tỉ lệ tử vong ứng với tăng 1mol/L nồng độ homocystein toàn phần ( =0,02; HR = 1,031; KTC 95%; 1,013-1,050; p = 0,001) [58]

1.6 ĐIỀU TRỊ TĂNG HOMOCYSTEIN Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN GIAI ĐỌAN IV

Sự gia tăng homocystein ở những bệnh nhân suy thận mạn đề kháng phần nào với những điều trị hiện có như vitamin B6, vitamin B12, axit folic Đây là biểu hiện thường gặp ở bệnh nhân suy thận mạn và sự kháng trị càng tăng khi chức năng thận càng giảm Chiến lược điều trị giảm nồng độ homocystein toàn phần ở bệnh nhân suy thận mạn mang lại nhiều kết quả khác nhau tùy theo từng phác đồ điều trị và tùy từng tác giả Tuy nhiên có một điểm chung nhất là tỉ lệ giảm homocystein toàn phần không cao và không hằng định Khi uống vitamin B12 sẽ giảm 17% nồng độ homocystein toàn phần và giảm > 30% khi tiêm dưới da nhưng cũng không bình thường hóa nồng độ homocystein toàn phần Cũng như thế, không những bétaine, một chất cho nhóm methyl trong chu trình tái methyl hóa mà ngay cả vitamin B6, một đồng yếu tố thiết yếu trong chu trình chuyển sulfur của homocystein cũng không thể bình thường hóa nồng độ homocystein toàn phần ở bệnh nhân suy thận

mạn giai đoạn cuối [105],[145]

1.6.1 Chế độ dinh dƣỡng

Homocystein là một axit amin nội sinh trung gian trong chuyển hóa methionin, một axit amin thiết yếu của cơ thể có nguồn gốc từ thức ăn Qua các thực nghiệm cho thấy có sự gia tăng nồng độ homocystein toàn phần ngay

sau khi ăn và đạt đỉnh cao vào giờ thứ 8 Nồng độ homocystein tự do gia tăng nhanh chóng và phổ biến hơn homocystein gắn protein Homocystein tự do đạt đỉnh cao vào 2-4 giờ sau ăn và tỉ lệ homocystein tự do / homocystein gắn protein cũng tăng cao [37]

Trong nghiên cứu tiết thực ở người bệnh thận, bệnh nhân suy thận mạn giai đọan sớm (ĐLCT từ 13-55ml/phút) được chia ngẫu nhiên theo mức huyết

áp đích và khẩu phần protein khác nhau và tất cả đều uống 1mg axit folic, 10mg pyridoxal 5'-phosphate (PLP) và 6g vitamin B12 Kết quả cho thấy tăng homocystein liên quan chặt chẽ đến ĐLCT và tình trạng cung cấp vitamin nhóm B, chứ không phải khẩu phần protein nhận vào ở bệnh nhân suy thận mạn giai đọan II và III [123] Tuy nhiên, chế độ ăn kiêng chặt chẽ với khẩu phần protein 0,3g/kg/ngày kết hợp axit amin thiết yếu và viên đạm đồng phân ketoamin làm giảm homocystein toàn phần có ý nghĩa cũng như giảm các nguy cơ cổ điển bệnh tim mạch và giảm stress oxy hóa ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối [52]

Như vậy, mặc dù protein nhận vào từ thức ăn ít ảnh hưởng ở những bệnh nhân suy thận mạn giai đọan sớm, nhưng sẽ ảnh hưởng đến nồng độ homocystein toàn phần ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối Vì vậy, cần thực hiện chế độ

ăn kiêng chặt chẽ kết hợp với sự bổ sung các acid amin thiết yếu và viên đạm đồng phân ketoamin sẽ cải thiện được nồng độ homocystein toàn phần, từ đó giảm được nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối

1.6.2 Điều trị bằng thuốc

Điều trị bằng axit folic với liều hằng ngày từ 400-600g sẽ nhanh chóng giảm nồng độ homocystein toàn phần xuống 20-30% trong quần thể bình thường và có bệnh tim mạch, nhưng kết quả rất hiếm khi bình thường hóa được nồng độ homocystein toàn phần ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối [43],[105],[151]

Righetti M, Tommasi A trong một nghiên cứu tiến cứu đánh giá hiệu quả điều trị axit folic đơn thuần, axit folic kết hợp vitamin B12 và axit folic kết

hợp vitamin B12 với vitamin B6 trong điều trị tăng homocystein ở bệnh nhân lọc màng bụng cho thấy nồng độ trung bình homocystein giảm từ 20 mol/L xuống 14,8 mol/L khi điều trị bằng axit folic và vitamin B12, giảm đến 12,8

mol/L khi sử dụng phối hợp 3 loại thuốc và 72% bệnh nhân có nồng độ homocystein toàn phần gần bình thường [146]

Nhiều tác giả đã báo cáo rằng cobalamin tiêm tĩnh mạch sẽ giảm nồng độ homocystein toàn phần thấp hơn mức thấp nhất đạt được bởi axit folic là kết quả thực sự do tác dụng dược lý, chứ không chỉ đơn thuần liên quan đến tình trạng thiếu hụt vitamin B12 và các dạng chế phẩm của cobalamin chỉ có tác dụng thay đổi nồng độ cobalamin nhưng không ảnh hưởng đến nồng độ homocystein toàn phần Hiệu quả giảm homocystein của hydroxocobalamin không phụ thuộc nồng

độ cơ bản của axit folic, vitamin B12, và bệnh nhân có nồng độ homocystein toàn phần cao lúc ban đầu có sự đáp ứng lớn nhất [93],[94],[95],[101]

Obeid R cung cấp cho bệnh nhân lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ folic axit 5mg kết hợp với vitamin B6 50mg và vitamin B12 0,7mg tiêm tĩnh mạch sau mỗi đợt chạy thận trong thời gian một tháng Tác giả nhận thấy nồng độ homocystein toàn phần giảm từ 26,1mol/L xuống 13,2mol/L vào tuần thứ 4, trong đó 72% bệnh nhân có nồng độ homocystein < 15mol/L và nồng độ trung bình của homocystein giảm khoảng 13,4 mol/L so với mức cơ bản [134] Như vậy, điều trị phối hợp axit folic và các vitamin nhóm B theo phác đồ trên

là công thức đơn giản, rẻ tiền mà có tác dụng giảm kéo dài nồng độ homocystein toàn phần ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ

1.6.3 Điều trị thẩm phân máu

1.6.3.1 Lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ

Thận nhân tạo là phương pháp được áp dụng thường qui trong điều trị thay thế thận, nhằm điều chỉnh những rối loạn nước-điện giải và thăng bằng kiềm toan, cải thiện chất lượng sống ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối

Nồng độ trung bình homocystein toàn phần trước khi lọc máu bằng thận nhân tạo thường gia tăng và không thay đổi đáng kể trong suốt thời gian theo

dõi Sau lọc máu bằng thận nhân tạo đơn thuần với màng lọc chuẩn thời gian

4 giờ, nồng độ homocystein giảm từ 25-28%, giữ nguyên sau 8 giờ và sẽ tăng trở lại giá trị ban đầu ở lần chạy kế tiếp và đường biểu diễn nồng độ homocystein toàn phần giữa những lần chạy thận cho thấy rằng thận nhân tạo chỉ lọc được 20-30% homocystein tự do, phần còn lại khoảng 70-80% gắn với protein nên không thể lọc được qua màng Nồng độ homocystein toàn phần giảm kéo dài suốt 8 giờ sau lọc máu là do giảm các độc tố trong môi trường urê máu cao, đã ức chế hoạt tính các enzym liên quan trong chuyển hóa homocystein [42],[127]

1.6.3.2 Lọc máu bằng thận nhân tạo ban đêm tại nhà

Nồng độ homocystein toàn phần mặc dù giảm không nhiều khi lọc máu bằng thận nhân tạo thường qui, nhưng sẽ giảm đáng kể ở những bệnh nhân được tăng

số lần lọc máu Chính vì thế, các tác giả Allon N Friedman, Andrew G Bostom

đã đề nghị tăng số lần lọc máu bằng cách lọc liên tục ban đêm tại nhà Trong một nghiên cứu so sánh nồng độ homocystein toàn phần trước khi lọc máu của bệnh nhân được lọc máu 6-7 đêm/tuần so với bệnh nhân được lọc máu chuẩn 3 lần/tuần, các tác giả nhận thấy nhóm lọc máu ban đêm có nồng độ homocystein toàn phần trung bình trước lọc máu trong giới hạn bình thường ( 12mol/L) chiếm 50% và gần giới hạn bình thường ( 14mol/L) chiếm 75%, thấp hơn có

ý nghĩa so với nhóm lọc máu chuẩn với nồng độ homocystein >12mol/L

chiếm 94% (p < 0,001) [38]

1.6.3.3 Lọc màng bụng

Lọc màng bụng là phương pháp lọc máu, sử dụng màng bụng của chính bệnh nhân như một màng bán thấm để trao đổi chất giữa máu chứa trong mao mạch màng bụng và dịch thẩm phân chứa trong ổ bụng

Lọc màng bụng cũng có hiệu quả giảm homocystein toàn phần đáng kể

và kéo dài ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối và có sự tương quan thuận giữa sự giảm homocystein toàn phần và chế độ lọc máu đầy đủ Sự loại

bỏ homocystein phụ thuộc vào nồng độ ban đầu của homocystein huyết tương

và hiệu quả sẽ gia tăng khi kết hợp lọc màng bụng với điều trị bằng axit folic

và các loại vitamin nhóm B trong việc thải trừ homocystein [75],[146] Tuy nhiên, cần lưu ý lọc màng bụng sẽ gia tăng nguy cơ nhiễm khuẩn mà chất chỉ điểm là nồng độ CRP tăng cao hơn lọc máu bằng thận nhân tạo, và là yếu tố tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân cũng như do bệnh tim mạch ở bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối [53]

1.6.4 Ghép thận

Trong các phương pháp điều trị suy thận mạn giai đoạn cuối, ghép thận được cho là phương pháp mang lại hiệu quả nhất Tỉ lệ sống sót thận ghép ở thời điểm một và 5 năm là 93% và 82% khi nhận thận người sống có hoặc không quan hệ với người nhận, trong khi đó tỉ lệ này là 85% và 74% khi nhận thận từ tử thi [147]

Tăng homocystein là yếu tố nguy cơ độc lập bệnh tim mạch và nồng độ homocystein tăng cao ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ Vì thế, rất nhiều mong đợi rằng homocystein toàn phần

sẽ giảm rõ rệt sau ghép thận thành công

Trong nghiên cứu đánh giá nồng độ homocystein toàn phần trước và sau ghép thận ở bệnh nhân được điều trị bằng cyclosporine A so với chứng, các tác giả Arnadottir M, Hultberg B nhận thấy: sau 6 tháng ghép thận, nồng độ homocystein toàn phần trung bình giảm có ý nghĩa so với trước khi ghép (p < 0,001) nhưng vẫn cao hơn nhóm chứng (p < 0,0001), trong đó có 16 bệnh nhân (29%) có dấu hiệu tăng homocystein toàn phần sau ghép Sự thay đổi homocystein sau ghép thận tương quan nghịch với nồng độ homocystein toàn phần trước ghép (r = - 0,66, p < 0,0001) và tương quan thuận với albumin huyết thanh (r = 0,35, p < 0,05) và nồng độ trũng của cyclosporine A (r = 0,29, p < 0,05) Các tác giả cho rằng mức độ giảm homocystein sau ghép thận

ít hơn sự mong đợi, liên quan đến chức năng thận và có một hay nhiều yếu tố làm tăng homocystein, trong đó có yếu tố điều trị với Cyclosporine A [41] Các tác giả Diaz JM, Sainz Z nhận thấy nồng độ homocystein toàn phần

61,2% Những bệnh nhân tăng homocystein hầu hết là nam giới, có nồng độ folat và vitamin B12 trong hồng cầu thấp, nồng độ fibrinogen cao và chức năng thận rất kém, độc lập với nồng độ homocystein toàn phần [69]

Qua những nghiên cứu trên, rõ ràng là tỉ lệ tăng và nồng độ homocystein toàn phần vẫn cao hơn bình thường ở những bệnh nhân sau ghép thận Tuy nhiên, Dimény E, Hultberg B, trong một nghiên cứu trên 57 bệnh nhân trước và sau ghép thận trong thời gian 5 năm, nhận thấy nồng độ homocystein trung bình trước ghép là 33,2  19,2mol/L và tỉ lệ tăng là 94% Sau ghép thận 6 tháng, nồng độ trung bình homocystein toàn phần 27,7  14,6mol/L và tỉ lệ tăng là 88% Qua theo dõi nồng độ creatinin huyết tương, hệ số thanh thải creatinin nội sinh và sinh thiết thận, các tác giả nhận thấy, nồng độ homocystein toàn phần không những trước mà cả sau ghép cũng không ảnh hưởng đến khả năng sống sót, chức năng và cấu trúc mô học của thận ghép [72]

1.7 TÁC DỤNG DƢỢC LÝ CỦA CÁC THUỐC ĐƢỢC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

1.7.1 Axit folic

Tên chung quốc tế: Folic acid Dạng thuốc: viên nén 0,4mg, 0,8mg, 1mg, 5mg

Dược lý và cơ chế tác dụng: Axit folic vào cơ thể được khử thành tetrahydrofolat

là coenzym của nhiều quá trình chuyển hóa, trong đó có tổng hợp các nucleotid

có nhân purin hoặc pyrimidin; do vậy ảnh hưởng đến tổng hợp DNA Acid folic

là yếu tố không thể thiếu được cho tổng hợp nucleoprotein và tạo hồng cầu bình thường Thiếu acid folic gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ giống như do thiếu vitamin B12 Thuốc được giải phóng nhanh ở dạ dày và hấp thu chủ yếu ở đầu ruột non

Chỉ định: Điều trị và phòng tình trạng thiếu acid folic Điều trị thiếu máu nguyên

hồng cầu khổng lồ do thiếu acid folic Bổ sung acid folic cho người mang thai, người bệnh đang điều trị với các thuốc kháng acid folic

Liều lượng: Liều trung bình là 200- 400g/ngày; có thể dùng đến liều 5mg/ngày trong 4 tháng để điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ

Tương tác thuốc: Folat và sulphasalazin: làm hấp thu folat bị giảm

Folat và cotrimoxazol: làm giảm theo tác dụng điều trị thiếu máu của folat

Tác dụng không mong muốn:Hiếm gặp, ADR< 1/1000 bao gồm ngứa, nổi ban,

mày đay, rối loạn tiêu hóa [24]

1.7.2 Vitamin B12

Tên chung quốc tế: Cyanocobalamin và Hydroxocobalamin [25]

Dạng thuốc viên: 1mg, 500g, 200g Thuốc tiêm: 1mg/ml, 1mg/4ml, 500g/ml

Dược lý và cơ chế tác dụng: Cyanocobalamin và Hydroxocobalamin là 2 dạng

của vitamin B12, đều có tác dụng tạo máu Trong cơ thể người, các cobalamin này tạo thành các coenzym họat động là methylcobalamin và 5-deoxyadenosylcobalamin rất cần thiết cho tế bào sao chép và tăng trưởng Methylcobalamin rất cần để tạo methionin và dẫn chất S- adenosylmethionin từ homocystein Sau khi tiêm bắp, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau 1 giờ Sau khi hấp thu, vitamin B12 liên kết với transcobalamin II và loại nhanh khỏi huyết tương để phân bố ưu tiên dự trử vào nhu mô gan Khoảng 3g cobalamin thải trừ vào mật mỗi ngày

Chỉ định: Điều trị thiếu máu ác tính tự phát hay sau cắt dạ dày Hổ trợ khi

điều trị với aminosalicylat vì giảm hấp thu vitamin B12 Điều trị các chứng đau dây thần kinh

Liều lượng: Liều trung bình là 30/ngày để bổ sung thiếu hụt vitamin B12 ở người lớn Điều trị thiếu hụt vitamin B12 ở trẻ em thường với liều 100g/ngày trong 2 tuần, sau đó duy trì 60g/tháng Điều trị tổn thương thần kinh 1000g/ngày

đến khi đỡ

Tác dụng không mong muốn: Hiếm gặp, ADR < 1/1000 bao gồm toàn

thân: sốc phản vệ, sốt; ngoài da: phản ứng dạng trứng cá, mày đay, ngứa, đỏ da

1.7.3 Vitamin B6

Tên chung quốc tế: Pyridoxine [26]

Dạng thuốc: viên nén 10mg, 25mg, 100mg, 250mg, 500mg Thuốc tiêm:

100mg/ml

Dược lý và cơ chế tác dụng: Vitamin B6 tồn tại dưới 3 dạng: pyridoal,

pyridoxin, pyridoxamin; khi vào cơ thể biến đổi thành pyridoxal photphat và một phần thành pyridoxamin photphat, hoạt động như những coenzym trong chuyển hóa protein, glucid và lipid Pyridoxin được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa, trừ trường hợp có hội chứng kém hấp thu Sau khi tiêm hoặc uống, thuốc phần lớn dự trử ở gan và một phần ở cơ và não Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng chuyển hóa Cung cấp liều cao sẽ thải trừ dưới dạng không biến đổi

Chỉ định: Điều trị và phòng tình trạng thiếu vitamin B6 Bổ sung acid

folic cho người mang thai, điều trị nhiễm độc thuốc Isoniazid hoặc cycloserin

Liều lượng: Liều trung bình là 2- 10mg/ngày để bổ sung thiếu hụt

vitamin B6 Điều trị thiếu hụt vitamin B6 do thuốc gây nên thường với liều

100-200mg/ngày trong 3 tuần, sau đó duy trì 25-100mg/ngày

Tương tác thuốc: Vitamin B6 làm giảm tác dụng của levodopa trong điều

trị Parkinson Liều 200mg/ngày có thể giảm 40-50% nồng độ phenytoin

Thận trọng: Dùng liều 200mg/ngày kéo dài trên 30 ngày có thể thấy biệu

hiện độc tính thần kinh và gây hội chứng lệ thuộc pyridoxin

Tác dụng không mong muốn: Hiếm gặp, ADR < 1/1000 bao gồm buồn

- Buccianti G, I Baragetti: nghiên cứu sự tương quan giữa homocystein và tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối cho thấy nồng độ homocystein toàn phần là yếu tố nguy cơ độc lập dự báo tỉ lệ tử vong của bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ với 3% tăng tỉ lệ tử vong ứng với tăng 1mol/L nồng độ homocystein toàn phần [58]

- Elian KM, Hoffer LJ: trong một nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ có nồng độ axit folic và vitamin B12 bình thường hay cao hơn bình thường, được điều trị kết hợp với 1mg hydroxocobalamin tiêm dưới da mỗi tuần sau lọc máu bằng thận nhân tạo Kết quả cho thấy, những bệnh nhân luôn tăng homocystein toàn phần mặc dù đang điều trị liều cao axit folic và dư thừa B12 cũng đáp ứng tốt với hydroxocobalamin [76]

- Nair AP: theo dõi bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ cho thấy nồng độ homocystein toàn phần trung bình trước chạy cao hơn có ý nghĩa so với sau chạy thận và trong một lần chạy thận nồng độ homocystein toàn phần giảm xuống gần mức bình thường nhưng sau đó lại gia tăng gần như cũ ở lần chạy kế tiếp và nồng độ trung bình trước chạy gần như không thay đổi trong 6 tháng theo dõi [127]

1.8.2 Các nghiên cứu trong nước

- Nguyễn Đức Hoàng, Hoàng Khánh, Huỳnh Đình Chiến (2007) “Nghiên cứu nồng độ homocystein máu, một yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân tai biến mạch máu não tại Bệnh viện Trung ương Huế” thấy tỉ lệ tăng homocystein là 72,84% với nồng

độ trung bình 17,77,9 mol/L và tương quan thuận với tuổi và tăng huyết áp [9]

- Nguyễn Hữu Khoa Nguyên, Đặng Vạn Phước (2003) “Tăng Homocystein và nguy cơ bệnh động mạch vành” cho thấy nồng độ homocystein máu trung bình ở bệnh nhân hẹp động mạch vành cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) [14]

- Đào Bùi Quý Quyền, Đặng Vạn Phước khảo sát “Rối loạn homocystein trong suy thận mạn chưa điều trị thay thế thận” cho thấy tỉ lệ tăng homocystein chiếm 84,2% với nồng độ trung bình là 24,1  11,7 mol/L, tương quan nghịch với độ lọc cầu thận và không tương quan với axit folic và vitamin B12 [27]

- Lê Thị Đan Thùy, Phạm Văn Bùi: khảo sát “Rối lọan homocystein ở các bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo định kỳ” tại bệnh viên Nhân Dân 115 cho thấy tỉ lệ tăng homocystein chiếm 95,4% với nồng độ trung bình là 27,6  8,68 mol/L, giới nam cao hơn nữ và tăng cao ở những