Nghiên cứu xử lý nước thải sản xuất các loại thuốc vitamin bằng phương pháp bùn hoạt tính hiếu khí

Đề tài “Nghiên cứu xử lý nước thải sản xuất các loại thuốc Vitamin bằng phươngpháp bùn hoạt tính hiếu khí” được thực hiện nhằm tìm ra những giải pháp kỹ... thuật hợp lý xử lý nước thải s

1.1 Cơ sở hình thành đề tài

Ngày nay, cùng tiến theo đà phát triển của nền kinh tế và sự gia tăng dân số, nhucầu chăm sóc sức khoẻ của người dân cũng được đặt lên hàng đầu Từ nhu cầu đómà ngành dược phẩm nước ta đã có những bước phát triển vượt bậc làm đa dạngvà phong phú hơn các dược phẩm sản xuất trong nước bên cạnh những sản phẩmnhập khẩu từ nước ngoài Và ngành dược Việt Nam với số lượng khoảng hơn 100nhà máy của Trung ương và địa phương đã đóng góp một vai trò lớn trong thịtrường nội địa

Theo định hướng của Nghị quyết Hội nghị lần thứ 2 của Ban chấp hành Trungương Đảng Cộng Sản VIII là “đến năm 2020 đạt công nghệ trình độ tiên tiếntrong khu vực ASEAN ở các ngành kinh tế trọng điểm”, ngày 09/09/1996 Bộtrưởng Bộ Y tế đã ký quyết định số 1516/BYT-QĐ chính thức áp dụng tại ViệtNam tiêu chuẩn THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC (GMP) của Hiệp hộicác nước Đông Nam Á (ASEAN), đồng thời yêu cầu các cơ sở sản xuất thuốc cókế hoạch triển khai thực hiện

Trong số các sản phẩm dược, thuốc vitamin C là một trong những sản phẩm chínhthông dụng trên thị trường Việc sản xuất bào chế vitamin này đã thải ra mộtlượng nước thải có những tính chất và thành phần đặc trưng gây nhiều tác hại xấuđến môi trường Bởi khi hòa tan vào nước, các chất có nguồn gốc từ vitamin C sẽkết hợp với nhau hình thành nên một lớp màng dẫn đến sự khó phân hủy, tồn lưulâu dài trong môi trường và cơ thể sinh vật gây độc tích lũy, ảnh hưởng nguy hạiđến cuộc sống

Vì vậy việc xử lý ô nhiễm sinh ra trong quá trình sản xuất thuốc là một trongnhững yếu tố cần thiết để các cơ sở dược phẩm đạt GMP

Đề tài “Nghiên cứu xử lý nước thải sản xuất các loại thuốc Vitamin bằng phươngpháp bùn hoạt tính hiếu khí” được thực hiện nhằm tìm ra những giải pháp kỹ

thuật hợp lý xử lý nước thải sản xuất Vitamin, góp phần vào công tác bảo vệ môitrường trong giai đoạn hiện nay.

1.2 Mục tiêu của đề tài

Đi cùng với công tác bảo vệ môi trường và hướng tới thực hiện tiêu chuẩn thựchành tốt sản xuất trong lĩnh vực bào chế dược phẩm, đề tài được thực hiện vớimục tiêu tìm ra phương pháp hiệu quả xử lý nước thải sản xuất Vitamin – mộttrong những loại thuốc bổ cần thiết cho nhu cầu hàng ngày của con người

Đây chính là cơ sở nhằm xây dựng giải pháp kỹ thuật để giải quyết vấn đề môitrường nói chung cho các xí nghiệp dược phẩm ở Việt Nam hiện nay

1.3 Nội dung nghiên cứu

 Tìm hiểu công nghệ bào chế dược phẩm ở Việt Nam

 Đánh giá mức độ ô nhiễm và nguồn gây ô nhiễm trong sản xuất bào chế dượcphẩm

 Tiến hành phân tích các chỉ tiêu đầu vào của nước thải sản xuất Vitamin C(thí nghiệm với mẫu nhân tạo)

 Tiến hành chạy mô hình thí nghiệm và phân tích các chỉ tiêu đầu ra với cáctải trọng khác nhau

 Đưa ra kết quả để đánh giá khả năng xử lý nước thải sản xuất Vitamin C bằngcông nghệ bùn hoạt tính hiếu khí

1.4 Phương pháp nghiên cứu

 Xây dựng mô hình mô phỏng bể sinh học hiếu khí – Aerotank với kích thướcnhỏ, quy mô phòng thí nghiệm

 Vận hành mô hình mô phỏng để xử lý nước thải

 Kiểm nghiệm các đặc tính ô nhiễm của nước thải trước và sau xử lý để đánhgiá hiệu quả xử lý.

 Phương pháp phân tích: các thông số được phân tích theo phương pháp chuẩn (APHA, AWWA, TCVN 1995 và Standard Methods) Các thông số đo và phương pháp phân tích được trình bày trong bảng sau:

COD Phương pháp đun hở

SS Lọc, sấy 1050C, cân phân tích

Bảng 1.1 Các thông số và phương pháp phân tích

 Phương pháp xử lý số liệu:

 Các số liệu được thể hiện trên các bảng biểu

 Số liệu được quản lý và xử lý bằng chương trình Microsoft Excel/Microsoftoffice 2000

 Văn bản soạn thảo được sử dụng trên chương trình Microsoft Word/MicrosoftOffice 2000

1.5 Phạm vi nghiên cứu

 Do hạn chế về thời gian nên đề tài chỉ được thực hiện cho nước thải sản xuấtthuốc Vitamin C – một trong những loại thuốc bổ thông dụng trên thị trường hiệnnay.

 Mô hình được sử dụng dưới dạng mô phỏng có kích thước nhỏ, áp dụng trongphòng thí nghiệm

 Ứng dụng đối với bể sinh học hiếu khí – Aerotank

Từ nhu cầu chăm sóc sức khỏe cho người dân, thị trường dược phẩm Việt Namngày càng có nhiều bước tiến mới Bên cạnh các sản phẩm nhập khẩu từ nướcngoài, ngành dược trong nước cũng đã có nhiều kỹ thuật mới, nhiều dược chấtmới, tá dược mới được đưa vào sử dụng góp phần làm phong phú và đa dạng hơncho các sản phẩm dược Việt Nam Nhưng để nâng cao chất lượng sản phẩm vàtính cạnh tranh trên thị trường, các cơ sở sản xuất cần phải đầu tư nâng cấp nhằmhướng tới thực hiện Tiêu Chuẩn Thực Hành tốt sản xuất thuốc (GMP).

2.1 Tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP)

GMP bắt đầu được hình thành từ những năm 1960 và cho đến nay nó đang ápdụng trên 100 quốc gia bao gồm: GMP của Mỹ, Canada, Nhật…; GMP của ChâuAâu; GMP của ASEAN; GMP của Tổ Chức Y tế Thế Giới (WHO) Tại Việt Nam,đến năm 2002 có 20 cơ sở sản xuất dược phẩm đã được Bộ Y Tế duyệt và cấpgiấy chứng nhận đạt tiêu chuẩn GMP – ASEAN

Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP: Good Manufacturing Practices) là hệ thốngnhững quy định chung hay hướng dẫn nhằm đảm bảo các nhà sản xuất có thể cho

ra những sản phẩm luôn luôn:

- Đạt tiêu chuẩn chất lượng đã đăng ký

- An toàn cho người sử dụng

Trong quá trình sản xuất thuốc có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng củathuốc như tình trạng lộn xộn, nhầm lẫn hay nhiễm/nhiễm chéo Việc kiểm trachất lượng thuốc có thể bị hạn chế vì chỉ kiểm tra một số mẫu đại diện cho lô sảnxuất, khả năng của phương pháp hay thiết bị kiểm nghiệm có giới hạn Do đómục tiêu áp dụng GMP là giúp các nhà sản xuất thuốc phòng ngừa hay giảmthiểu các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng thuốc trong quá trình sản xuất

2.1.1 Năm yếu tố quan trọng của GMP

Môi trường Nguyên liệu Con người

Quy trình Thiết bị

2.1.2 Mười nội dung chính của GMP

Hình 2.1 Các nội dung chính trong GMP

2.1.3 Giao thao giữa GMP, ISO và TQM

Học thuyết của Demming đã được xem là học thuyết có ảnh hưởng lớn nhất củathế kỷ 20 trong lĩnh vực quản lý chất lượng Dựa vào học thuyết này, thế giới đãphát triển theo 2 hướng khác nhau:

- Quản lý chất lượng trên cơ sở tiêu chuẩn hóa (Được phát triển mạnh ở Mỹ vàChâu Aâu mà đỉnh cao của nó hiện nay là ISO 9000)

Khái niệmNhân sựNhà xưởngThiết bịVệ sinh

Chất lượngTự thanh traXử lý khiếu nạiTài liệu…

Sản xuất

- Quản lý chất lượng toàn diện (được khởi xướng từ Nhật Bản và thành công ởnhiều nước Châu Á).

Thực hành tốt sản xuất (GMP) và Hệ thống tiêu chuẩn hóa quốc tế (ISO:International Organisation for Standardisation) giống nhau ở chỗ cùng xây dựngnên các tiêu chuẩn chất lượng và dùng các tiêu chuẩn này để đánh giá hệ thốngchất lượng của một doanh nghiệp Trong khi Quản lý chất lượng toàn diện (TQM:Total Quality Management) không đặt trọng tâm vào tiêu chuẩn hóa mà lại đặttrọng tâm vào con người TQM không phải là một tiêu chuẩn do đó không cóchính sách xét duyệt và cấp giấy chứng nhận đạt TQM

Về thực chất, cả 3 hệ thống GMP, ISO, TQM có những điểm giống nhau cơ bảnvề mục tiêu, chỉ khác nhau về sự hệ thống hóa hồ sơ và cách áp dụng Mục tiêu

cơ bản của GMP, ISO và TQM là đảm bảo chất lượng hàng hóa và dịch vụ cungcấp cho khách hàng, thông qua một hệ thống quản lý chất lượng được áp dụngtriệt để và rộng khắp trong tất cả các khâu của sản xuất và dịch vụ

Một doanh nghiệp dược phẩm đạt ISO 9002 thì không chắc chắn sản phẩm của họsẽ được chấp nhận ở thị trường Châu Aâu, Mỹ….mà không cần tới giấy chứng nhậnGMP Châu Aâu hoặc GMP của WHO Do đó, đối với các nhà sản xuất dược phẩm,GMP là tiêu chuẩn đầu tiên và bắt buộc Tuy nhiên, ISO 9002 cũng được khuyếnkhích thực hiện, miễn là hai hệ thống văn bản của GMP và ISO 9002 không tồntại song song để tránh tới những bất cập trong lĩnh vực quản lý, lãng phí về nguồnlực (nhân lực, thời gian), ảnh hưởng tới lợi nhuận của doanh nghiệp

2.2 Sơ lược về ngành dược Việt Nam

Trong ngành sản xuất dược phẩm, người ta chia thành 3 giai đoạn sản xuất nhưsau:

1 Nghiên cứu và phát triển

2 Chuyển đổi những hợp chất hữu cơ tự nhiên trở thành nguyên liệu dược phẩmthông qua các quá trình lên men, chiết tách và tổng hợp hóa học.

3 Hoàn tất pha trộn và đóng gói sản phẩm

Ở Việt Nam, hầu hết các nhà máy sản xuất dược phẩm đều là quy trình pha trộnvà đóng gói thành phẩm được tiến hành với những sản phẩm bao gồm thuốc gâytê, mê, thuốc tẩy trùng, nước muối bão hòa, thuốc chống đông, thuốc giảm đau,thuốc huyết áp, kháng sinh, thuốc lợi tiểu, thuốc chống nhiễm trùng, thuốc trợtim, thuốc thần kinh và các loại vitamin trong các dạng thành phẩm như viênnang, viên nén, thuốc tiêm, xirô, kem, chai dịch truyền, bao thuốc dạng lỏng…

2.3 Quy trình sản xuất

2.3.1 Mguyên phụ liệu và sản phẩm

2.3.1.1 Sản phẩm

Các nhà máy dược tại Việt Nan, sản phẩm sau khi vô chai và đóng gói sẽ cónhiều tên gọi thương mại khác nhau, nhưng chỉ theo các dạng sử dụng thông dụngsau: viên nén, viên nang, xirô, bao bột dạng lỏng, kem, thuốc mỡ và chai thuốcsát trùng, dạng chai dịch truyền và thuốc tiêm

2.3.1.2 Nguyên liệu

Nguyên liệu cho sản xuất dược phẩm bao gồm các thành phần dược liệu chính,các chất tá dược như đường, lactose,…và các dung môi như methylene chlorid,dichloro ethane, ethyl acetate và methanol Phần lớn các dược liệu này đều lànhững sản phẩm nhập khẩu

Nguyên liệu cơ bản phục vụ việc sản xuất vỏ viên nang là gelain y tế Gelain làhỗn hợp của protein nước bão hòa có nguồn gốc chính từ colagen, một dạng

protein tự nhiên Một số nguyên liệu chính khác sử dụng trong sản xuất vỏ viênnang là thuốc nhuộm, chất trợ nhuộm, chất bảo quản và glyxerin.

Một số các nguyên liệu đóng gói khác nhau như chai thủy tinh, nắp nhựa, đainiêm phong nhôm, túi giấy, nhựa, carton, nhãn và màng co cũng được sử dụngtrong quy trình sản xuất

2.3.2 Cơ sở hạ tầng sản xuất

2.3.2.1 Trang thiết bị máy móc sản xuất

Những thiết bị chính được sử dụng để sản xuất các sản phẩm khác nhau gồm:

1 Thùng khuấy trộn

2 Máy nghiền mịn

3 Buồng sấy

4 Lò và tủ hấp

5 Máy dập viên

6 Máy bao viên

7 Máy sản xuất vỏ viên nang

8 Máy gói viên nang

9 Vì những mục đích khác nhau nên có thể có các máy rót tự động hay bán tựđộng để rót thuốc dạng lỏng vào chai, ống tiêm, bột vào chai và cream vào cáctube

10.Các máy in

2.3.2.2 Hệ thống cung cấp nước

Trong nhà máy, hệ thống nước sản xuất sẽ gồm 3 loại chính sau:

- Nước làm mềm thông qua hệ thống trao đổi cation để cung cấp cho nồi hơi

- Nước khử khoáng được dùng để hoà tan nguyên liệu rắn và được cung cấp bởithiết bị lọc RO

- Nước cất được dùng cho các loại ống tiêm và các loại thuốc khác Quá trình rửaống tiêm cũng dùng đến nước này.

2.3.3 Một số quy trình sản xuất điển hình

2.3.3.1 Pha chế thuốc

Nguyên liệu thô từ trong kho chứa được chuyển qua khu vực pha chế, tại đâynguyên liệu được cân đong pha trộn và là khâu ưu tiên quan trọng nhất trong khuvực sản xuất

2.3.3.2 Quy trình sản xuất thuốc viên

Hình 2.1: Quy trình sản xuất thuốc viên

Trộn bột

Đóng gói ép vỉ

Làm sạch viên

Đóng kiện

Tá dược đã K.N

Sấy khô sửa

Xuất xưởng

2.3.3.3 Quy trình đóng gói viên nang

Quy trình đóng gói viên nang là quá trình trong đó thuốc được cho vào các viêncon nhộng bằng máy đóng viên nang Nguyên liệu cũng trải qua các bước nhưpha chế, rây sàng và nhào trộn giống như quy trình sản xuất thuốc viên

2.3.3.4 Quy trình sản xuất xirô

Xirô bảo quản và hoà tan với nước khử khoáng trong bình thuỷ tinh ở nhiệt độ cốđịnh khoảng 900C Dung dịch được khuấy trộn liên tục và sau đó được làm mátđến nhiệt độ khoảng 300C Sau đó, những nguyên liệu chính được đưa vào và tiếptục khuấy trộn Hương vị được cho vào trong quá trình khuấy trộn Độ lỏng củadung dịch xirô được duy trì bằng cách cho thêm nước khử khoáng Sau quá trìnhtrên, xirô được lọc và chứa trong các thùng chứa lớn trước khi đóng chai và vôbao

2.3.3.5 Quy trình sản xuất nước uống

Quy trình cũng bao gồm pha chế, khuấy trộn để đạt một hỗn hợp đồng nhất và róthỗn hợp này vào máy để chiết rót vào chai hay bao với những khối lượng xácđịnh Cuối cùng chai hay bao được mang đi đóng gói in nhãn

Hình 2.2: Quy trình sản xuất nước uống

2.3.3.6 Quy trình sản xuất thuốc kem và thuốc mỡ

GVHD: Th.s Lê Công Nhất Phương

Định lượng bán thành phẩm

Kiểm nghiệm nguyên phụ liệuNguyên liệu

Hòa tan hoàn toàn chất phụ

Hòa tan hoàn toàn nguyên liệu chính

Phụ liệu tá dược

Xuất xưởng

Kiểm nghiệm thành phẩm lưu mẫu

Hình 2.3: Quy trình sản xuất thuốc kem, mỡ

Tá dược

Xử lý làm sạch

Kiểm nghiệm thành phần lưu mẫu

Nguyên liệu Kiểm nghiệm

Hòa tan thành phần dầu mỡ

Hòa tan hoàn toàn vào thành phần nước

Bao bì Nghiền điều hòa thành chất

Kiểm nghiệm định lượng bán thành phẩm

Vào ống tube, chai, lọ

In, dán nhãn

Đóng gói

Xuất xưởng

2.3.3.7 Quy trình sản xuất thuốc tiêm

Hình 2.4: Quy trình sản xuất thuốc tiêm

Nguyên liệu Kiểm nghiệm nguyên

phụ liệu Phụ liệu tá dược

Hòa tan hoàn toàn chất phụ

Hòa tan hoàn toàn nguyên liệu chính Định lượng bán thành phẩm

Oáng tiêm

rỗng

Cắt loạiRửa sạch

Lọc trongLọc trùngHấp tiệt trùng Đóng ống

Hấp tiệt trùng

Xử lý làm sạch Đóng gói

Xuất xưởng

Kiểm nghiệm thành phẩm lưu mẫu

2.4 Ô nhiễm nước thải trong các nhà máy sản xuất dược phẩm

2.4.1 Nhu cầu sử dụng nước

Nước được sử dụng chủ yếu cho các quá trình sau:

1 Quá trình sản xuất

2 Rửa thiết bị

3 Rửa chai ống

4 Vệ sinh khu vực sản xuất

5 Cung cấp cho lò hơi

6 Cấp nước cho tháp giải nhiệt

7 Cung cấp cho hệ thống điều hòa không khí

8 Cung cấp cho phòng thí nghiệm

9 Cấp nước cho khu vực văn phòng

Nước khử khoáng được dùng cho các mục đích sau:

 Rửa chai, lọ, ống

 Cấp cho quá trình sản xuất thuốc kem và mỡ

 Cấp cho phòng thí nghiệm

 Cấp nước cho máy cất nước

Nước cất được sử dụng trong sản xuất thuốc tiêm và một số loại thuốc khác.Tổng lượng nước tiêu thụ bao gồm cả nước vệ sinh dùng cho bộ phận văn phòng,nước rửa nhà xưởng và các loại nước làm sạch khác ước tính khoảng 120 –180l/kg nguyên liệu

2.4.2 Các nguồn thải trong nhà máy

Trong quy trình sản xuất đã trình bày ở trên, chúng ta thấy rằng lượng nước tham gia vào quá trình sản xuất không lớn nhưng có mức độ ô nhiễm khá cao bởi vì có sự hiện diện hàm lượng khá lớn các loại hợp chất hữu cơ Bảng sau đây là tóm tắt về tổng thể các nguồn thải và một số tính chất điển hình của nó.

Nguồn thải Tính chất

Rửa thiết bị máy móc

Rửa chai, lọ

Vệ sinh nhà xưởng

Nước thải phòng thí nghiệm

Dòng nước thải bỏ nồi hơi

Nước ngưng tụ

Dòng nước thải bỏ của tháp giải nhiệt

Nước tái sinh hệ thống làm mềm nước

Nước thải văn phòng và các loại khác

BOD, COD, SS, DSDòng nước sạch

BOD, COD, SS, DSBOD, COD, SS, DSDS

Nước nóng

DSDSBOD, COD, SS

Bảng 2.1 Các nguồn thải trong nhà máy và tính chất ô nhiễm điển hình

Chi tiết về các nguồn thải trên như sau:

a Rửa thiết bị máy móc : Đây là nguồn thải chính với mức ô nhiễm cao của cácnhà máy dược phẩm

Trong một số nhà máy, có các bộ phận hay một phần của thiết bị có thể tháo lắp

ra được thì đem rửa tại các khu vực riêng, còn phần còn lại của thiết bị thì đượcrửa tại chỗ

Nhìn chung các thiết bị đầu tiên được rửa bằng nước máy và sau đó tiếp tục rửavới nước nóng để đảm bảo không có nhiễm chéo Các hóa chất tẩy rửa được sửdụng Cuối cùng, thiết bị được làm khô bởi máy thổi khí Nồi hấp và máy đóngviên thường được rửa với dung dịch sau khi hoàn tất mỗi mẻ

b Rửa chai, lọ, ống : ống thủy tinh dùng trong sản xuất thuốc tiêm thông thườngđược rửa nước máy sau đó rửa bằng nước khử khoáng và cuối cùng được rửa bằngnước cất

c Vệ sinh nhà xưởng : Nền của khu vực sản xuất thông thường được làm sạchbởi máy hút bụi để thu gom nguyên liệu khô và sau đó lau chùi dung dịch Sànnhà xưởng thường hay được rửa bằng nước Nước thải rửa sàn chứa hàm lượngnhỏ các chất hóa học Và lượng nước thải này cũng bao gồm cả phần nước thải

do rửa chổi lau nhà có chứa các chất trên

d Nước thải phòng thí nghiệm : Nước thải từ phòng thí nghiệm bắt nguồn từ cácquá trình rửa vệ sinh các dụng cụ thiết bị phòng thí nghiệm, nó chứa đựng nhữngchất ô nhiễm như dung môi, các tác nhân phân tích, các hóa chất dược phẩm

e Nước thải bỏ của nồi hơi : Nhằm khống chế TDS trong nồi hơi, một phần củanước thải trong nồi sẽ được thải ra ngoài định kỳ Phần nước thải này có TDS caovà cũng chứa hàm lượng vết các hóa chất dùng trong nồi hơi Nhiệt độ của nướcthải này khá cao khoảng 1000C

f Hơi nước ngưng tụ : Hơi nước sau khi sử dụng cho nồi hấp, máy đóng viên nén,thiết bị cất nước, hệ thống điều hòa không khí và khử độ ẩm và hệ thống gianhiệt cho các thiết bị thủy tinh

g Nước thải bỏ của tháp giải nhiệt : Dòng nước thải này có TDS cao và cũng cóhàm lượng nhỏ các hóa chất sử dụng cho hệ thống nước làm mát

h Nước làm mềm : Nước thải của quá trình này chứa đựng TDS cao và mộtlượng muối còn dư lại

2.4.3 Một số đặc tính của nước thải

2.4.3.1 Sự thay đổi của tính chất nước thải theo thời gian

Như đã trình bày ở trên, nước thải ô nhiễm chủ yếu là xuất phát từ quá trình rửalàm vệ sinh các thiết bị dụng cụ Do vậy, lưu lượng của nước thải phụ thuộc rất

lớn vào thời gian hàng ngày và tính chất nước thải có biên độ dao động từ cácnguồn ô nhiễm khác cũng dao động khá lớn theo thời gian do các loại hóa chất sửdụng khác nhau.

2.4.3.2 Sự thay đổi theo từng phân xưởng sản xuất

Nước thải của quá trình sản xuất có những tính chất thay đổi với từng phân xưởngsản xuất, phụ thuộc chủ yếu tính chất của các loại nguyên liệu thô trong quá trìnhsản xuất Trong nhà máy sản xuất người ta thường phân ra thành ba nguồn nướcthải sản xuất như sau:

 Nước thải từ phân xưởng sản xuất  - lactam có chứa chất kháng sinh và cácchất hữu cơ khác

 Nước thải từ phân xưởng non  - lactam, có chứa các loại nguyên liệu thôkhác

 Nước thải từ phòng kiểm nghiệm có chứa các loại nguyên liệu còn có kim loạinặng, các loại hóa chất, dung môi khác nhau

Do vậy, sẽ rất khó khăn thì thành lập một khoảng xác định tính chất nước thảitrong sản xuất dược phẩm

2.5 Tình hình xử lý nước thải tại một số nhà máy sản xuất dược phẩm trong nước

Hiện nay, do những nguyên nhân khách quan, một số xí nghiệp dược phẩm có thểcó hoặc không có các hệ thống xử lý nước thải Nhưng nhìn chung, các trạm xử lýnước thải của các nhà máy dược phẩm trong nước đều có điểm chung là dựa trên

cơ sở các công nghệ sinh học thông dụng phổ biến như xử lý kỵ khí, hiếukhí… Nước thải từ các phân xưởng  - lactam chưa được quan tâm chú trọng đến.Dưới đây là sơ đồ công nghệ xử lý nước thải đang được vận hành tại một số nhàmáy dược phẩm ở phía Nam

Hình 2.5 : Sơ đồ công nghệ xử lý nước thải nhà máy OPV Việt Nam (công suất

40m 3 /ngày)

Nước thải

sản xuất Bể điều hòa Bể trung hòa Bể lắng

Bể khử trùng Bể lắng cặn Bể Aerotank

Bãi chôn lấp Bể nén bùn

NaOH

Thổi khí

dưỡngThải

Hình 2.6: Sơ đồ công nghệ trạm xử lý nước thải XN dược phẩm TW25 (công

suất 8m 3 /h)

Bể Aerotank

Nước thải

non  -

Bể lọc cát Bể trung gian Bể lắng

Bể nén bùn

Nước thải

Nguồn

xả

Bùn thải

Nguồn xả

Hình 2.7 : Sơ đồ công nghệ trạm xử lý nước thải XNLH Dược Hậu Giang

(công suất 400m 3 /ngày đêm)

Nước thải

Bể khử trùng Bể lắng cặn Bể Aerotank

Bể nén bùnSân phơi bùn

Chất dinh dưỡng

Thổi khíThải

ChlorinThổi khí

3.1 Mở đầu

Năm 1820, bác sĩ hải quân P.Vysnievski (Nga) đã viết: trong thức ăn có nhữngchất chữa được bệnh scorbut Nhưng hầu như đến cuối thế kỷ XIX người ta vẫncho rằng chỉ cần protid, lipid, glucid và một số khoáng chất là đủ cho con ngườisống và khỏe mạnh

Năm 1881, bác sĩ Lunin (Nga) đã viết rằng: trong sữa, ngoài casein, chất béo,lactose và muối còn có những chất khác cần thiết cho sự hoạt động bình thườngcủa chuột bạch nhưng chưa xác định được là chất gì

Năm 1897, bác sĩ Eljkman (Hà Lan) nghiên cứu gà bị bệnh béri – béri (viêm đadây thần kinh) ở Indonesia đã đưa ra kết luận: gạo giã trắng đã mất yếu tố chốnglại bệnh béri – béri, cám gạo có thể chữa được bệnh này

Năm 1911, nhà bác học Funk (Ba Lan) đã tách ra được từ cám gạo các chất kếttinh có khả năng chữa được bệnh béri – béri, do chất này có chứa nhóm Nitơ(nhóm amin) nên ông đặt tên là VITAMINE để chỉ rằng đây là một amin khôngthể thiếu trong đời sống Về sau người ta phát hiện ra được khoảng vài chụcvitamin có cấu trúc rất khác biệt nhau và không phải tất cả đều chứa nitơ nênDrummond đề nghị gọi chúng là VITAMIN (bỏ chữ E cuối cùng) và gọi tên theochữ cái Latin

3.2 Phân loại Vitamin

Vitamin là những hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học không thể thiếu được đốivới người cũng như động vật, có vai trò quan trọng trong chuyển hóa các chất vàđảm bảo cho cơ thể hoạt động bình thường

Cũng như các nguyên tố vi lượng (Fe, I, Mn, Zn ) vitamin là những chất không cógiá trị về mặt năng lượng nhưng cần thiết cho cơ thể và cho sự phát triển, tácđộng ở liều thấp và cơ thể không tự tổng hợp được mà phải được cung cấp từ thực

phẩm (Trừ Vitamin D và K, tất cả các vitamin còn lại đều được cung cấp từ thứcăn vì cơ thể không tự tổng hợp được hoặc nếu có thì với một lượng rất nhỏ khôngđủ cho nhu cầu hàng ngày).

Các vitamin có cấu trúc rất khác nhau Vitamin được phân loại dựa theo tính hòatan: có 2 loại vitamin là tan trong dầu và tan trong nườc

3.2.1 Vitamin tan trong dầu

3.2.1.1 Vitamin A

Vitamin A là tên chung của một số chất có cấu trúc hóa học và hoạt tính tương tựnhau

C20H30O PTL: 286,5

Tên khác: retinol

Tên khoa học: 9,13 – dimetyl – 1 – (2,16,17 – trimetyl cyclohex – 1 – enyl) nona– 2’,, 4’, 6’, 8; tetraen – 1 – ol

a Nguồn gốc: trong thiên nhiên thường ở dạng este của acid béo trong gan cá,trứng, bơ, sữa…

Provitamin A (tiền vitamin A) hay caroténoid thường có ở phần xanh của cây, vỏquả có màu da cam: cà rốt, cà chua, gấc…Caroten có các dạng , , , dạng  -caroten sẽ phân hủy thành 2 phân tử vitamin A

11 10

9 8

7 1

2 3 4

Nhân  - ionon

c Tính chất

 Vật lý: tinh thể, màu hơi vàng, thực tế không tan trong nước, dễ tan trong

alcol, cloroform, ether ether dầu hỏa, dầu béo

 Hóa học

- Nhóm alcol bậc I có thể được ete hóa, este hóa, dưới dạng este thì chế phẩmbền vững hơn Khi oxy hóa thành aldehyd thì rétinal tham gia vào chức năng thịgiác hoặc thành acid retinoic tham gia quá trình biệt hóa tế bào

- Hệ thống liên kết đôi liên hợp làm cho phân tử có khả năng oxy hóa rất lớn vàkhông bền, đặc biệt là khi tiếp xúc với ánh sáng, không khí

- Hệ thống liên hợp gắn với nhóm alcol bậc I nên dễ cho điện tử, vitamin A cóthể cho phản ứng cộng với halogenid kim loại là chất ái điện tử để tạo chất cómàu

- Phản ứng với stibi clorid trong môi trường cloroform tạo sản phẩm có màu xanh

SbCl2

m uối oxonium

3.2.1.2 Vitamin D

Tên khác: ergocalciferol hoặc cholecalciferol

Vitamin D là tên được dùng để chỉ các chất có cấu trúc tương tự nhau

- Nhiệt độ nóng chảy chậm: 115 – 1180C, tức thời: 1200C

- Bền trong môi trường kiềm, trung tính ngay khi đun nóng đến 1000C Không bềntrong môi trường acid, ánh sáng

5 6 7 8

HO

A B

C

RD

6 7 8

1 2

3 4

9 10 11 12 18 13

16 17

5 19

- Nhóm –OH ở vị trí 3: có thể tham gia phản ứng este hóa với acid palmitic,acetic, phosphoric, etylcarbonic.

- Hệ thống liên kết đôi liên hợp:

 Có thể cho phản ứng màu với SbCl3 trong môi trường chloroform nhưvitamin A, tạo sản phẩm có màu hồng

 Hấp thu ánh sáng UV nên có thể định tính và định lượng bằng phổ này

 Phản ứng đặc trưng của nhân sterol:

 Phản ứng PESEZ dùng để phân biệt vitamin D với các sterol khác: hòatrong acid tricloacetic + dung dịch furfurol cho màu hồng, vitamin D2 cho màu đỏtím, vitamin D3 cho màu vàng cam, các stérol khác không phản ứng

 Phản ứng LIEBERMANN do –OH ở vị trí : tác dụng với acid sulfuric đậmđặc cho màu đỏ, khi có thêm anhydrid acetic trong cloroform thì màu đỏ chuyểndần sang tím rồi xanh lơ

8

O CH3R

HO

1 2 3 4 5 6 7 8

benzen dihydro pyran chroman tocol

c Tính chất

 Vật lý

- Dầu nhờn, màu vàng sáng, không tan trong nước, acid loãng và kiềm loãng, tantrong ether, alcol tuyệt đối, bezen, chloroform

- Bền với acid, kiềm, chịu nhiệt đến 400C

- Bị tia UV phá hủy, dễ bị oxi hóa mất hoạt tính

 Thực vật: bông cải xanh, xà-lách xon, rau xanh… chứa vitamin K1

 Động vật: bột cá, gan, sữa, thịt … chứa vitamin K2

b Cấu trúc

Các vitamin K có cấu trúc quinon = metyl-2-naphtoquinon-1,4

naphtalen naphtoquinon – 1,4 2–metylnaphtoquinon–1 (vit K)

5 6 7 8

3 2 1

O

O

- Vitamin K2: tinh thể màu vàng tươi, nhiệt độ nóng chảy 53-540C.

- Vitamin K3: bột kết tinh màu vàng sáng, mùi mạnh, vị nóng, nhiệt độ nóng chảy105-1070C

 Hóa học

- Phản ứng khử: 2 nguyên tử H có thể khử vitamin K3 (cómàu) thànhnaphtohydroquinol không màu (Vitamin K4), khi gặp ẩm thì chất này lại chuyểnlại thành quinon có màu

vitamin K3 có màu vitamin K4 không màu

- Phản ứng oxy hóa:

Vitamin K3 bị oxy hóa dưới ảnh hưởng của ánh sáng và không khí và ngưng tụthành dimer mất tác dụng cầm máu Phản ứng xảy ra do liên kết đôi ở giữa 2nhóm ceton nên rất linh động Do đó cần bảo quản Vitamin K trong điều kiệntránh ánh sáng và không khí

O

CH3OH

OH

2H

O2

CH3O

kk

dioxan nước

H2O2 Na2CO3

3.2.2 Vitamin tan trong nước

 Thực vật: trong men, mầm lúa mì, cám gạo, đậu tương, đậu phọng…

 Động vật: trong gan, thận, thịt heo, lòng đỏ trứng, sữa…

b Cấu trúc:

Phân tử Vitamin B1 gồm nhân pyrimidin và nhân thiazol nối với nhau bằng cầumetylen ở C5 của pyrimidin và C3 của thiazol

pyrimidin thiazon

Nhân pyrimidin hay metadiazin: là dị vòng 6 cạnh có 2N ở vị trí 1 và 3 (meta).

Trong Vitamin B1 thì pyrimidin mang

 nhóm –CH3 ở vị trí 2

 nhóm amin bậc I ở vị trí 4

Nhân thiazol: là thiofen có N ở vị trí 3 Thiofen là dị vòng lưu huỳnh có 5 cạnh.

Trong Vitamin B thì thiazol mang

NH2

H3C

Cl

-1 2

3 4 5 6

1 2 3

S

CH3

CH2CH2OH N

2

3 4 5 6

S N

5 1

3 4

 nhóm –CH3 ở vị trí 4

 nhóm -hydroxy etyl là một alcol bậc I ở vị trí 5

Cầu -CH 2 - nối 2 nhân với nhau ở vị trí 3 của thiazol và 5 của pyrimidin, đây là

phần không bền của phân tử

c Tính chất

 Vật lý: tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng, hơi đắng Dễ tan trong

nước, tan được trong glycerol, khó tan trong alcol, thực tế không tan trong ether

 Hóa học:

- Thiamin có tính chất của alcol do mang các nhóm  hydroxyetyl ở nhân thiazol

nên có thể este hóa với acid palmitic, stearic, hydrocloric, nitric

- Phản ứng với tác nhân mang tính kiềm: thiamin chuyển thành dạng baz với

đồng phân pseudo-baz rồi mở vòng thiazol

thiamin dạng bazo

- Oxy hóa trong môi trường kiềm: chuyển sang dạng psedo-baz rồi khử nước và

đóng vòng tạo thành thiocrom không còn tác dụng sinh học

1/2 O2 kali fericyanic

H 2 O

dẫn xuất oxy hóa thiocrom

- Tác dụng của chất khử: phản ứng xảy ra được là do nitơ của thiazol trong

thiamin ở dạng amoni bậc IV (nhân thiazol có nitơ hóa trị III không cho phản

ứng)

Các chất khử có thể chuyển thiamin thành dihydrothiamin không còn tác dụng

của vitamin nữa Điều này giải thích tại sao những thực phẩm đóng hộp và bảo

quản bằng chất khử hóa lại giảm tỷ lệ vitamin rất mạnh Do đó cũng cần thận

trọng khi chọn chất bảo quản cho ống tiêm vitamin B1 là các tác nhân khử hóa

a Cấu trúc : vitamin B2 có cấu trúc nhân flavin

benzen ptéridin flavin = benzo-6,7 ptéridin

10

Nhân flavin được tạo thành do sự ngưng tụ giữa ortodiamin phenylen với alloxan.

ortodiamin alloxan alloxazin iso alloxazin phenylenCấu trúc của iso-alloxazin được thế ở vị trí 7 và 8 bằng nhóm metyl, vị trí 10 bằngnhóm ribose

C 17 H 20 N 4 O 6 PTL: 376,4

Tên khoa học: 7,8 dimetyl 10 [(2S,3S,4R) 2,3,4,5 tetrahydroxypentyl]

Benzo{g}pteridine -2,4-dion hay dimetyl -7,8- (D-ribityl-1) – iso – alloxazin

b Tính chất:

 Vật lý: bột kết tinh trắng hoặc hơi trắng hay tinh thể không màu, dễ tan trong

nước, tan được trong glycerol, ít tan trong alcol

 Hóa học

- Phản ứng với các tác nhân khử do hệ thống oxy hóa khử

- Tác động của ánh sáng

OO

N

NH

H3C

H3C

8

7 6

pH=7

H3C N NH O

Vitamin PP là amid của acid nicotinic.

Piperidin là dịvòng 6 cạnh có chứa Nitơ mà khi dehydro hóa thì được pyridin có 3

liên kết đôi

Gắn nhóm –COOH lên vị trí 3 sẽ được acid nicotinic

Amid hóa acid nicotinic thì được amid của acid nicotinic hay nicotinamid

(niaciamid)

H3C

N H O

O N

piperidin pyridin acid nicotinic nicotinamid

b Tính chất

 Vật lý: bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, dễ tan trong nước và alcol.

 Hóa học: cho phản ứng tạo tủa, tạo màu.

- Phản ứng của amid: thủy phân trong môi trường kiềm tạo NH3 và muối của acid nicotinic

NH3 +

- Phản ứng của nhân pyridin

 Với natri carbonat khan: trộn với vitamin PP rồi đốt sẽ có mùi pyridin khó ngửi

 Với cyanogen bromid (phản ứng Koenig)

Ngoài ra, vitamin PP còn tạo tủa với 1 số thuốc thử chung của alkaloid như với thủy ngân (II) clo cho tủa trắng, kali iodobismutat cho tủa đỏ

3.2.2.4 Vitamin B 5

N

CONH2

NaOHt

C6H5CH

N H

C9H17O5N PTL: 219,24

aicd dimetyl-3,3 dihydroxy-2,4 butyric acid -amino propionic

(acid pantoic) ( - alanin)

Tên khoa học: D(+)-N-(2,4-dihydroxy-3,3-dimetyl butyryl)--alanin

a Cấu trúc:

Là một -amino acid được tạo bởi liên kết peptid giữa -alanin với acid butyricthay thế

b Tác dụng dược lý

Là thành phần chủ yếu của coenzym A

3.2.2.5 Vitamin B 6

a Nguồn gốc

 Thực vật: trong mầm ngũ cốc, rau cải xanh, trái cây

 Động vật: thịt, sữa, gan, thận, lòng đỏ trứng

pyridoxol pyridoxal pyridoxaminTên khoa học: pyridoxol : (5-hydro-6-metylpyridin-3,4-diyl) dimethanol

CHO

N CH3OH HOCH2

4

32

*

1

b Cấu trúc:

Vitamin B6 có cấu trúc pyridoxin là dẫn xuất từ pyridin

c Tính chất

 Vật lý: bột kết tinh trắng Dễ tan trong nước, tan được trong alcol, thực tế

không tan trong ether

 Hóa học:

Do nhân pyridin mà vitamin có tính baz nên:

- Có thể tạo muối với các acid: với acid hydrocloric tạo muối ydroclorid dễ tan làdạng dược dụng, với acid silico – vonframic, phosphovonframic, sulfuric tạo kếttủa có thể áp dụng để định lượng

- Có thể định lượng bằng acid trong môi trường khan

Do nhóm -OH ở vị trí 3: phản ứng tạo màu: các pyridoxin có tính acid yếu

- Có thể tạo muối khi tác dụng với các muối khác Với FeCl3 tạo muối phức cómàu đỏ

- Tác dụng với 2,6-dicloroquinon clorimid cho màu xanh

+

- Dễ tham gia phản ứng thế ở vị trí ortho hay para so với nhóm –OH này

-Tác dụng với các muối diazoni tạo phẩm màu qzoic, tuy nhiêm màu không bềnnên chỉ được dùng để định tính, còn nếu muốn định lượng thì phải cho thêm cácion kim loại thích hợp để tạo ra phức chất kim loại có màu bền vững

N

Thí dụ: tác dụng với muối diazon của sulfathiazol trong môi trường ethanol –nước, pH 6,5 – 7 có thêm kẽm clorid thì pyridoxol cho màu đỏ tím, pyridoxal chomàu vàng cam còn pyridoxamin cho màu đỏ bền vững.

Phản ứng này có thể dùng để định tính, phân biệt các pyridoxin, định lượng bằngcác phương pháp đo màu

O

CH2HOCH2

H

N CH3HOH2C

H

CH2

CH2O

B

OOO

H3C

CH2OH

Nhân imidazol cũng bão hòa, ở vị trí 2' có nhóm ceton nên còn được gọi là vòngurê.

Biotin có một số đồng phân, trong đó D biotin thiên nhiên (các nguyên tử H ở chỗnối giữa hai nhân có vị trí cis với nhau) có hoạt tính gấp đôi DL biotin tổng hợp(các nguyên tử H có vị trí trans với nhau), còn L biotin thiên nhiên thì không cóhoạt tính

cis – biotin trans – biotin không hoạt tính

b Tính chất

 Vật lý: bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, rất ít tan trong nước và

alcol, thực tế không tan trong aceton, tan trong các dung dịch kiềm hydroxyd

 Hóa học:

- Thủy phân bằng kiềm sẽ mở vòng urê

- Hydro hóa bằng Niken Raney sẽ mở vòng thiophan

3.2.2.7 Vitamin B 9

a Cấu trúc

Acid folic hay ptéroglutamic gồm: 1 phân tử acid ptéroic (gồm 2 vòng tương ứngvới ptéin gắn với acid para aminobenzoic) nối với acid glutamic bằng liên kếtpeptid - RCO.NH – R'

C19H19O7N6 PTL: 441,4

Tên khoa học: acid (2S)-2-[[4-[[(2-amino-4-oxo-1,4-dihydropteridin-6yl)

O O

CH2

CH2

OH C

CH2

CH2

OH C CH N O

C CH O

C

CH2

CH2

OH C CH NH C NH

10

ptein

a.p amino benzoic

ACID PTEROIC A.GLUTAMIC (A.GLUTAMIC) A GLUTAMIC