nghiên cứu kết hợp pam và atropin trong điều trị ngộ độc cấp phospho hữu cơ

KQ NC đánh giá tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ ngộ độcNhận xét: Độ nặng lâm sàng là phân loại chính của nghiên cứu, đ ợc sử dụng cho chẩn đoán và điều trị cho các bệnh nhân nghiên cứu... KQ

Nghiên cứu kết hợp

PAM và atropin

trong điều trị

ngộ độc cấp Phospho hữu cơ

Đặt Vấn Đề

• Điều trị: - Atropin: đã rõ ràng thống nhất

- PAM (pralidoxim): ch a thống nhất

Đặt Vấn Đề

• Vấn đề đặt ra là: liều PAM và cách dùng nh thế nào cho

đúng và đủ? Trong thực hành điều trị sẽ dựa vào đâu để điều chỉnh liều PAM cho đúng và đủ?

• Trong năm 1996 chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu thăm dò xây dựng 1 phác đồ điều trị NĐC PHC sử dụng PAM liều cao b ớc đầu thu đ ợc kết quả tốt.

mục tiêu nghiên cứu

1 Đ/giá mức độ nặng của NĐC PHC theo bệnh cảnh LS và hoạt độ ChE huyết t

ơng BN, SS với các TC khác để lựa chọn đ ợc TC tốt nhất.

2 Đ/giá TD của PAM đối với các HC c ờng cholin và HCTG, TD phụ và các biện

pháp khắc phục.

3 NC các mối l/quan giữa liều PAM với các yếu tố: LS, liều A và sự thay đổi hoạt

tính ChE, từ đó xác định những y/tố có thể sử dụng làm chỉ định và điều chỉnh liều PAM trong điều trị NĐC PHC.

4 Đ/giá hiệu quả phác đồ SD PAM liều cao thích hợp phối hợp với A trong điều

trị NĐC PHC, điều chỉnh nếu cần để có đc một phác đồ hiệu quả, bảo đảm tính kh/học, dễ áp dụng trong ĐT NĐC PHC.

Tổng quan : Sự phát triển của hoá chất

trừ sâu phospho hữu cơ

• PHC đầu tiên làm HCTS là TEPP

• 1944 Parathion là một trong những HC phổ biến

• Sau chiến tranh, PHC phát triển rất nhanh

1950-1960 gọi là thập kỷ của PHC Nhiều HC mới có

độc tính thấp hơn đã thay thế dần parathion

• Ngày nay rất nhiều các hợp chất PHC đáp ứng cho

những mục đích sử dụng đa dạng khác nhau nh :

Tæng quan : §éc tÝnh cña phospho h÷u c¬

Tổng quan : HCTG

• Hội chứng trung gian

- Là hội chứng liệt cơ type II do tác giả Senanayake mô tả và đặt tên năm 1987.

- Làm thay đổi tiên l ợng bệnh

- Có thể là pha kiệt của HC nicotin

Tổng quan : Điều trị

• Các biện pháp chống độc chung

• Các thuốc giải độc

• Các biện pháp hồi sức

- Là thuốc hàng đầu điều trị ngộ độc PHC

- Mục đích: hết M, co thắt - tăng tiết

- Tiêm 2-5 mg TM nhắc lại sau 5 - 10 phút

- Duy trì d u th m atropin trong 3-5 ngày ấ ấ

- Ngừng khi liều duy trì giảm tới 2mg/24 giờ (th ờng sau 3-6 ngày điều trị)

- Phối hợp với PAM

T¸c dông kh«ng mong muèn:

♦ LiÒu cao: phong to¶ TK-c¬, øc chÕ ChE

♦ Tiªm nhanh: nh×n mê, song thÞ, chãng mÆt, ®au

®Çu, buån n«n, n«n möa, ↑ HA vµ nhÞp tim

Liều l ợng và cách dùng: nhiều phác đồ

ViDal Việt Nam (1999):

− Tiêm TM chậm 1g/1lần/ngày hoặc truyền TM 1-2g/ 30 ph ì 1lần/ngày

− Uống : 1-2 g, 1 lần/ngày

− Trẻ em:

+ TMC: 20-40 mg/kg, 1 lần/ngày

+ Uống: 40-80 mg/kg, 1 lần/ ngày

− Có thể dùng lặp lại nếu th y cần thiết ấ

Các chất tái hoạt hóa ChE - Pralidoxim

Pralidoxim – liÒu l îng vµ c¸ch dïng

• Palmer Taylor:

§iÒu trÞ sím lµ quan träng 1-2g TM trong ≥ 5 phót Nh¾c l¹i sau 20-60 phót

nÕu vÉn cßn yÕu c¬

Tg ®iÒu trÞ cã thÓ kÐo dµi vµi tuÇn

Mary Ann Howland- Cynthia K Aaron (1998)- Ng

ời lớn: 1-2g/100-150ml NaCl 0,9% truyền

TM/30ph

− Trẻ em: 20-40 mg/kg → 1g/1liều

− Nhắc lại sau 1 giờ nếu máy cơ, yếu cơ

− Sau đó: mỗi 6-12 giờ trong 24-48 giờ vẫn có thể tái nhiễm độc PHC

− Nặng: truyền liên tục Ng ời lớn: 500mg/giờ

Trẻ em 9-19mg/kg/giờ

Pralidoxim – liều l ợng và cách dùng

Điều trị pralidoxim tại A9 BVBM

độc

PAM ngày 1

ngày 2 (gam)

PAM ngày 3 (gam)

PAM ngày 4 (gam) 4giờ

đầu 8 giờ tiếp 12giờ sau

2 2 1

2 2 1 1

2 1 2 1

) (

) (

) (

P P

Q P Q P Z

Z

−

+ + −

− α β

Ch ơng II: Đối t ơng và ph ơng pháp

Ph ơng pháp:

- Thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu dọc

- Có so sánh với nhóm chứng lịch sử

Bệnh nhân đ ợc chọn vào nghiên cứu trong thời gian

6 năm : 1-1997 đến 12- 2002.

Điều trị với phác đồ đã đ ợc thăm dò và xây dựng

trong năm 1996

Thuốc giải độc

Atropin

- Cơ chế: đối kháng t/dụng M

Tranh chấp - phụ thuộc liều l ợng

- Mục đích đt: hc M (co thắt, tăng tiết PQ)

Điều trị - Các biện pháp chống độc

Hồng, ấm

3 – 5 mm

100 – 120 lần/phút Không tăng tiết, không

co thắt còn đờm dãi lỏng

Kích thích nhẹ

Long lanh Mềm bình th ờng Không có

Vật vã la hét, chạy lung tung hoặc li bì

Khô

Ch ớng, gõ trong Căng

Tuỳ theo mức độ ngộ độc

− Nặng (và nguy kịch): Tiêm TM 1g PAM

→ truyền PAM TM 0.5-1g/giờ

− Trung bình : Tiêm TM 1g PAM → truyền PAM tĩnh mạch 0,5g PAM/giờ

− Nhẹ : Tiêm TM 0,5g PAM

Điều trị - Pralidoxim

§iÒu chØnh liÒu PAM

- Atropin> 5mg/h - ChE<10%: PAM 0,5g/h

- Atropin 2-5 mg/h - ChE 10-20%: PAM 0,25g/h

- Atropin 1/4-2mg/h - ChE 20-50%: PAM

0,125g/h

Ngõng PAM: atropin < 2mg/4h vµ ChE ≥ 50%

§iÒu trÞ - Pralidoxim

C¸c biÖn ph¸p ®iÒu trÞ håi søc

Bảo đảm tuần hoàn

− HA ↓ : truyền dịch + vận mạch

− Theo dõi nhịp tim, điện tim

Bảo đảm cân bằng n ớc, điện giải

Chống co giật: seduxen

Nuôi d ỡng: kiêng mỡ

Theo dõi: hc trung gian, liệt cơ,

tái phát sau ngừng thuốc

Điều trị - Các biện pháp hồi sức

KÕT QU¶ Vµ BµN LUËN

3.1 Đặc điểm bệnh nhân

Nữ

40%

Nam 60%

Biểu đồ 3.1 Phân bố giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

3.1 Đặc điểm bệnh nhân

Có TSTX 6.50%

Không TSTX 93.50%

Biểu đồ 3.3 Tiền sử tiếp xúc với PHC

3.1 §Æc ®iÓm bÖnh nh©n

Sè BN cã TriÖu chøng kh¶o s¸t Sè BN

>140/90 6 5,2

HuyÕt ¸p

(mmHg) <90/60 115 7 6,1 T¨ng tiÕt n íc bät 111 61 55

Rèi lo¹n

PXGX Gi¶m 110 37 33,6 M¸y c¬ 110 56 50,9 Rèi lo¹n §TT 110 38 34,5 LiÖt c¬ 115 37 32,2 H«n mª (Glasgow<13) 115 49 42,6

BC

(BC/mm3) T¨ng 10000 > 115 73 63,5

B¶ng 3.4 TÇn suÊt c¸c rèi lo¹n ho¸ sinh m¸u gÆp ë BN N§C PHC

3.1 Đặc điểm bệnh nhân

Ethyl PHC 11,48%

Methyl PHC 88,52%

Biểu đồ3.4: Tỉ lệ nhóm methyl và nhóm ethyl PHC hữu cơ

3.2 KQ NC đánh giá tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ ngộ độc

Nhận xét: Độ nặng lâm sàng là phân loại chính của nghiên cứu, đ ợc sử dụng

cho chẩn đoán và điều trị cho các bệnh nhân nghiên cứu Theo cách phân loại này có 50,43 % bệnh nhân là NĐC PHC thể nặng; 25,22% là ngộ độc thể trung bình; 24,35% còn lại là ngộ độc thể nhẹ.

3.2 KQ NC đánh giá tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ ngộ độc

Bảng 3.10 Kết quả chẩn đoán độ nặng theo 5 tiêu chuẩn khác

  A9 - 83 Theo số

triệu chứng

Theo số hội chứng

Theo PSS ChE htTheo

Độ 0 5

(4,3%) (0,9%)4 (0,87%)1 (3,5%)4 (14,9%)17

Độ 1 (nhẹ)

21 (18,3%) (36,4%)40 (25,2%)29 (34,8%) 40 (11,4%)13

Độ 2 (TB)

34 (29,6%) (34,5%)38 (28,7%)33 (28,7%) 32 (22,8%)26

Độ 3 (nặng)

17 (14,8%) (28,2%)31 (45,2)52 (30,4%) 35 (50,9%)58

3.2 KQ NC đánh giá tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ ngộ độc

ĐN LS PSS ĐN theo số HC ĐN theo số triệu chứng ĐN theo ChE A9-83 ĐN

3.2 KQ NC đánh giá tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ ngộ độc

Mức độ t ơng quan giữa các kết quả chẩn

đoán độ nặng

Nhận xét: Đ ộ nặng lâm sàng có mối liên

quan với hệ số t ơng quan cao nhất với c ả

5 giá trị còn lại với hệ số t ơng quan ở mức rất chặt chẽ R > 0,7

Biểu đồ 3.5 Tần suất các hội chứng theo mức độ ngộ độc

Tỉ lệ các HC của các nhóm ĐNLS khác nhau có ý nghĩa

với p <0,001

3.2 KQ NC đánh giá tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ ngộ độc

Nhóm

ĐNLS (n=58) Nặng p

Trung bình (n=29)

Nhẹ (n=28) Cộng

3.2 KQ NC đánh giá tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ ngộ độc

3.2.4 So sánh các nhóm theo độ nặng

Chúng tôi so sánh các thông số tiên l ợng gồm: hoạt độ ChE lúc vào viện, thời gian nằm viện, tổng liều atropin, tỉ

lệ liệt cơ, tỉ lệ thở máy.

Các nhóm theo ĐNLS khác nhau ở tất c ả p < 0,01

Các nhóm theo các tiêu chuẩn còn lại không khác nhau

giữa các độ nặng về tổng liều atropin và thời gian nằm viện (xem các b ả ng từ 3.12 đến 3.16)

3.2 KQ NC đánh giá tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ ngộ độc

Nh vậy là tiêu chuẩn chẩn đoán ĐNLS có mối t ơng quan rất chặt chẽ với các yếu tố lâm sàng và hoạt độ ChE ht nhờ đó đã giúp phân loại đ ợc bệnh nhân một cách chính xác hơn

để mỗi BN có thể nhận đ ợc các liều thuốc giải độc (PAM) thích hợp với độ nặng của họ.

Kết quả và bàn luận Tác dụng của PAM tái hoạt hoá ChE

Biểu đồ 3.9: Thay đổi hoạt độ ChE trong quá trình ĐT nhóm TB

KÕt qu¶ vµ bµn luËn T¸c dông cña PAM t¸i ho¹t ho¸ ChE

Kết quả và bàn luận Tác dụng của PAM tái hoạt hoá ChE

Biểu đồ: Hoạt độ ChE và mức tăng Hoạt độ tại các thời điểm xét

nghiệm của nhóm trung bình

Kết quả và bàn luận Tác dụng của PAM tái hoạt hoá ChE

Lần XN 11

Lần XN 12

Biểu đồ: Hoạt độ ChE và mức tăng Hoạt độ tại các thời điểm xét

nghiệm của nhóm nặng

Kết quả và bàn luận Tác dụng của PAM tái hoạt hoá ChE

Bảng 3.40: Tỉ lệ BN có Δ ChE > 0 và mức tăng ChE ht hàng ngày

Số

(%) (52,1%) 50 (63,0%) 58 (82,6%) 57 (77,8%) 49 (87%) 40 (73,1%) 19 (87,5%) 14 Mức tăng 7,56 12,50 14,49 12,68 12,71 13,07 7,88

Ngay trong 12 giờ ĐTđầu tiên đã có 52,1% BN có ChE phục hồi.

Tốc độ phục hồi ( ∆ ChE ) của ChE ht mỗi 12 là 5,99% và mỗi 24 giờ là 8,81% Tốc độ này cao hơn hẳn so với tốc độ đ ợc nêu trong y văn đã dẫn ở trên

Kết quả và bàn luận Tác dụng của PAM tái hoạt hoá ChE

Nh vậy là điều trị PAM sớm, với liều cao thích hợp, đã thúc đẩy quá trình tái hoạt hoá ChE ở các BN nghiên cứu của chúng tôi xảy

ra sớm và nhanh, góp phần quan trọng vào

việc cải thiện tiến triển lâm sàng và loại trừ nguy cơ tử vong trong NĐC PHC xảy ra trong ngày đầu sau nhiễm độc, vốn là thời gian có nguy cơ tử vong lớn nhất.

Kết quả và bàn luận Tác dụng của PAM tới HC M-liều atropin

Tổng

liều

Nhỏ nhất

Lớn nhất x± SD

Bảng 3.10 Tổng liều atropin cho 1 bệnh nhân

Tổng liều atropin rất thay đổi, nhỏ nhất từ 1 mg đến lớn nhất là

729 mg cho 1 bệnh nhân Có 6 bệnh nhân không cần atropin

Kết quả và bàn luận Tác dụng của PAM tới HC M-liều atropin

74.78

16.55

8.4 6.97 5.47 5.3 4.42 3.83 1.330

20 40 60 80

Ngày 1

Ngày 2

Ngày 3

Ngày 4

Ngày 5

Ngày 6

Ngày 7

Ngày

8

Ngày 9

Liều atropin (mg)

Biểu đồ 3.6 Liều atropin trung bình hàng ngày

Liều atropin trung bình ngày đầu tiên 78,74 mg chiếm 83,6% (78,75/94,16mg) tổng liều trung bình Liều này giảm rất nhanh

KÕt qu¶ vµ bµn luËn T¸c dông cña PAM tíi HC M-Thêi gian ngÊm

Thêi

gian ngÊm

Ng¾n nhÊt nhÊt Dµi x± SD

p (1&2)

p (2&3)

KÕt qu¶ vµ bµn luËn T¸c dông cña PAM tíi HC M- tG§T atropin

TG§Ta(ngµy)

Ng¾n nhÊt

Dµi nhÊt

Gi¸ trÞ trung b×nh

Tg ®iÒu trÞ A lµ 2,86 1,98 ngµy, < nhãm chøng (6,41 3,63 ngµy ), ± ±

còng ng¾n h¬n cña hÇu hÕt c¸c t¸c gi¶ kh¸c: Ng.v h¸i lµ 7,3 4,6 ngµy ± [34], cña Ng.§c L lµ 8,32 1,05 ngµy [23], cña Sing ± -S (Ên §é ) lµ 9,6 ngµy [131], cña Bardin :5,5 4,8 ngµy [51], M Sugur: ± 3,4 2,1 ± ngµy[115]

B¶ng 3.12 Thêi gian §Tatropin (TG§Ta) (ngµy)

Kết quả và bàn luận Tác dụng của PAM tới HC M- tác dụng phụ của A

gặp Tỉ lệ %

Đồng tử >5mm 109 22 20,2 Mạch > 120 lần/phút 109 36 33,0

Kích thích vật vã 109 31 28,4 Bụng ch ớng hơi 109 21 19,3 Cầu bàng quang 109 16 14,7

Bảng 3.14 Tỉ lệ một số tác dụng phụ của atropin

Tỉ lệ BN quá liều và có các biến chứng-tác dụng phụ của atropin ở

đây phần nào phản ánh rằng PAM đã tái hoạt hoá ChE có hiệu quả

và do vậy dẫn đến dễ ngộ độc atropin trong phối hợp điều trị ngộ

độc PHC

Kết quả và bàn luận Tác dụng của PAM tới HC M-

Những kết quả và bàn luận trên cho thấy kết hợp PAM và atropin trong điều trị NĐC PHC đem lại kết quả là giảm liều atropin

và giảm thời gian điều trị atropin, dẫn đến tình trạng dễ ngộ độc atropin cho BN NĐC

ngắn thời gian tồn tại của hội chứng muscarin

KÕt qu¶ vµ bµn luËn T¸c dông cña PAM tíi HC NICOTIN

B¶ng 3.42 So s¸nh t×nh tr¹ng liÖt c¬ nhãm NC víi nhãm chøng

TriÖu chøng Nhãm

nghiªn cøu (n=115) p

Nhãm chøng (n=54)

NhËn xÐt:PAM lµm gi¶m tØ lÖ liÖt c¬ vµ rót ng¾n thêi gian liÖt c¬,

gi¶m tØ lÖ HCTG cã ý nghÜa thèng kª

Kết quả và bàn luận Tác dụng của PAM tới HC NICOTIN

Với việc giảm tỉ lệ liệt cơ, giảm thời gian liệt cơ, giảm HCTG xuống 1,7 % đã chứng minh cho giả thuyết: dùng PAM liều thích hợp đã tái hoạt hoá sớm ChE, do vậy không có tình trạng ứ đọng acetylcholin, không có việc kích thích quá mức các thụ thể nicotin kéo dài và kết quả là không có HCTG xảy ra Tác dụng của PAM đối với hội chứng nicotin đã đ ợc chứng minh.

Chúng tôi xin l u ý đến liều cao thích hợp bởi vì nếu liều PAM cao quá dẫn đến thừa PAM Mà bản thân PAM cũng có thể gây ra liệt

cơ Karalliedde và Senanayake ChE [96 ] Johnson S.và cs [93] cũng nh

AM Cherian và cs [56] trong 2 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng (RCT) ở ấn độ chứng kiến một tỉ lệ liệt cơ và HCTG cao hơn ở nhóm nhận PAM liều cao “ ”

KÕt qu¶ vµ bµn luËn T¸c dông cña PAM tíi HC TKT¦

B¶ng 3.43 So s¸nh t×nh tr¹ng h«n mª nhãm NC víi nhãm chøng

TriÖu chøng Nhãm nghiªn

cøu (n=115) p

Nhãm chøng (n=54)

Kết quả và bàn luận Tác dụng của PAM tới HC TKTƯ

Thời gian hôn mê rút ngắn chắc chắn là do kết quả của

điều trị trong đó có vai trò của PAM

Lotti M và Becker C (1982): PAM có tác dụng điều trị các triệu chứng TKTƯ của BN NĐC PHC [105]

Hobbiger F và Vojvodic V, các oxim có thể tái hoạt hoá AChE trong hệ TKTƯ, dù chỉ tái hoạt hoá d ới 10 nh ng có ý nghĩa đem lại sự cải thiện ngay lập tức các triệu chứng sau khi tiêm tĩnh mạch pralidoxime chloride [trích dẫn từ 96]

KL: Điều trị PAM liều cao thích hợp sẽ rút ngắn thời gian hôn mê, giảm biến chứng do hôn mê kéo dài

Kết quả và bàn luận Tác dụng của PAM tới Tỉ lệ thở máy

Bảng 4 2 So sánh tỉ lệ suy hô hấp cần thở máy với các tác giả khác

  Chúng tôi

(2002)& (1994)

Nguyễn văn Thái (1996) [ 34] Johnson S.& cs (1996)[93] Cherian M & cs (1997)[56]

Nhóm

NC (20g)

Nhóm chứng (7g)

Không PAM

Có PAM

1g PAM

12g PAM

Khôn

g PAM

12g PAM

Thở máy

(%)

47/115

Do đ ợc dùng liều PAM thích hợp  giảm nhẹ và rút ngắn thời gian tồn tại của HC muscarin ,

giảm tỉ lệ liệt cơ Cả hai kết quả này dẫn đến giảm tỉ lệ suy hô hấp , đặc biệt là giảm tỉ lệ suy hô hấp nặng nên đã giảm tỉ lệ thở máy một cách có ý nghĩa (p < 0,01)

KÕt qu¶ vµ bµn luËn

T ¬ng quan PAM – L¢M sµng

B¶ng 3.44 T ¬ng quan gi÷a liÒu PAM víi biÓu hiÖn LS vµ ChE ht

Sè triÖu chøng Sè héi chøng §é nÆng PSS

H® ChE vµo viÖn l©m sµng §é nÆng

Kết quả và bàn luận

T ơng quan PAM – LÂM sàng

Tổng liều PAM có mối t ơng quan khá chặt chẽ với tất cả các biến

lâm sàng và ChE ht và rất chặt chẽ với ĐNLS Trong đó ĐNLS có

mối t ơng quan với tổng liều PAM, Liều PAM 1, PAM 2, PAM 3

PAM1 có mối t ơng quan khá chặt chẽ với ĐNLS 1,

PAM2 có mối t ơng quan khá chặt chẽ với ĐNLS 1 và 2 ,

PAM3 có mối t ơng quan mức độ vừa với ĐNLS 2 và 3 và

PAM4 có mối t ơng quan mức độ vừa với ĐNLS 3 và 4

KL: ĐNLS có t ơng quan chặt ché nhất với liều PAM, sau đó là Số HC, ChE ⇒ sử dụng để điều chỉnh liều PAM

Nhận xét: Tỉ lệ liệt cơ, thở máy, và tỉ lệ tử vong của nhóm nghiên cứu

đều thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng lịch sử

Kết quả và bàn luận

Đánh giá phác đồ

Bảng 3.48 So sánh thời gian liệt cơ, thời gian thở máy thời gian nằm

viện giữa nhóm nghiên cứu với nhóm chứng

Thời gian liệt cơ và thời gian nằm viện của nhóm nghiên cứu ngắn hơn của

nhóm chứng có ý nghĩa thống kê

Thời gian thở máy của nhóm nghiên cứu có xu h ớng ngắn hơn của nhóm

chứng với p = 0,096

Kết luận

• 3 Liều PAM có mối t ơng quan rất chặt chẽ với với độ ĐNLS (R = 0,744)

và t ơng quan khá chặt chẽ với các yếu tố lâm sàng(số triệu chứng, số

HC, độ nặng PSS, liều atropin) và hoạt độ ChE với hệ số t ơng quan lần

l ợt là : 0,593; 0,620; 0,514; 0,512 và 0;558 Các mối t ơng quan đều có ý nghĩa thống kê với p < 0,01

• Với mức độ t ơng quan chặt chẽ nhất, ĐNLS là yếu tố tốt nhất để chỉ

định và điều chỉnh liều PAM Nếu không có xét nghiệm ChE thì có thể

sử dụng số hội chứng bệnh lý làm căn cứ để điều chỉnh liều PAM