Viêm nội tâm mạc nhiễm trùng do cầu khuẩn Gram dương kháng thuốc potx

Nếu như trước đây liên cầu khuẩn luôn đứng hàng đầu trong số các tác nhân gây VNTMNT, hiện nay vị trí này đang bị tranh chấp bởi tụ cầu khuẩn.. Tổng kết này cho thấy tụ cầu khuẩn, đặc b

Viêm nội tâm mạc nhiễm trùng do cầu khuẩn Gram dương kháng thuốc

NHỮNG THAY ĐỔI GẦN ĐÂY VỀ MẶT DỊCH TỄ HỌC CỦA VIÊM NỘI TÂM MẠC NHIỄM TRÙNG

Hiện nay y giới đang chứng kiến một sự thay đổi diện mạo của viêm nội tâm mạc nhiễm trùng (VNTMNT) tại các quốc gia Âu Mỹ Cho đến cuối thập niên 1970, bệnh van tim hậu thấp và bệnh tim bẩm sinh tím là 2 nhóm bệnh tim nền thường gặp nhất ở những bệnh nhân VNTMNT tại các quốc gia này Sau đó các bệnh van tim hậu thấp đã dần dần biến mất Tuy nhiên

bù lại có nhiều yếu tố tạo thuận lợi khác xuất hiện và tăng nhanh như việc tiêm chích ma túy đường tĩnh mạch, phẫu thuật thay van tim nhân tạo, bệnh van tim thoái hóa (ở người lớn tuổi) và các thủ thuật xâm nhập có nguy cơ gây du khuẩn huyết Các thay đổi này đưa đến một số hậu quả như sau : (1) Tần suất mắc phải VNTMNT không giảm ; (2) VNTMNT trở nên đa dạng

hơn về cơ địa nền ; và (3) Diện mạo vi sinh học của VNTMNT có một số khác biệt so với trước đây 1

Trước đây dựa vào cơ địa nền, VNTMNT thường được phân thành 2 dạng là VNTMNT trên van nguyên gốc (native valve endocarditis) và VNTMNT trên van nhân tạo (prosthetic valve endocarditis) Ngày nay cách phân loại này không còn phù hợp Hiện nay đa số tác giả đề nghị chia VNTMNT thành 4 dạng là VNTMNT trên van nguyên gốc, VNTMNT trên van nhân tạo, VNTMNT ở người tiêm chích tĩnh mạch (endocarditis in intravenous drug users) và VNTMNT liên quan với chăm sóc y tế (healthcare-related endocarditis) 1,2 Cụm từ "liên quan với chăm sóc y tế"

có ý nghĩa rộng hơn là "mắc phải trong bệnh viện" (nosocomial) VNTMNT liên quan với chăm sóc y tế bao gồm cả những trường hợp VNTMNT xuất hiện ở người được chăm sóc y tế ngoại trú, ví dụ : (1) đã từng được truyền dịch, chăm sóc vết thương, vết mổ hoặc chăm sóc điều dưỡng đặc biệt tại nhà trong vòng 30 ngày trước khi bắt đầu có triệu chứng VNTMNT ; (2) đã từng đến một bệnh viện hoặc một đơn vị thận nhân tạo hoặc đã từng được hóa trị liệu đường tĩnh mạch trong vòng 30 ngày trước khi bắt đầu có triệu chứng VNTMNT ; (3) đã từng nhập viện ít nhất 2 ngày trong vòng 90 ngày trước khi bắt đầu có triệu chứng VNTMNT ; hoặc (4) đang sống trong một trại điều dưỡng 3

Về mặt vi sinh học, các nghiên cứu gần đây cho thấy cầu khuẩn Gram dương vẫn là những tác nhân gây bệnh chính (hơn 80% các trường hợp VNTMNT) 2 Tuy nhiên đã có một sự thay đổi vị trí giữa tụ cầu khuẩn

(staphylococcus) và liên cầu khuẩn (streptococcus) Nếu như trước đây liên

cầu khuẩn luôn đứng hàng đầu trong số các tác nhân gây VNTMNT, hiện nay vị trí này đang bị tranh chấp bởi tụ cầu khuẩn Hai tác giả Moreillon và Que tổng kết số liệu của 26 nghiên cứu được công bố từ 1993 đến 2003 mô

tả 3784 đợt VNTMNT 2 Tổng kết này cho thấy tụ cầu khuẩn, đặc biệt là tụ cầu khuẩn vàng, đứng đầu trong số các tác nhân gây VNTMNT, kế đến là

liên cầu khuẩn và đứng ở vị trí thứ 3 là tràng cầu khuẩn (enterococcus) (hình

1) Tỉ lệ VNTMNT do tụ cầu khuẩn vàng tương quan thuận chiều với tỉ lệ người tiêm chích tĩnh mạch 2

Nhiều nhà nghiên cứu ở châu Á cũng ghi nhận có một sự gia tăng tỉ lệ

tụ cầu khuẩn trong số các tác nhân gây VNTMNT Một nghiên cứu trên 315

ca VNTMNT tại Đài Loan cho thấy trong số các tác nhân gây bệnh, tụ cầu khuẩn chiếm tỉ lệ 32% và liên cầu khuẩn chiếm tỉ lệ 24% 4 Còn theo báo cáo kết quả theo dõi 198 ca VNTMNT của một nhóm tác giả Ấn Độ, tụ cầu khuẩn chiếm tỉ lệ 20% và liên cầu khuẩn chiếm tỉ lệ 23% trong số các tác nhân gây bệnh 5

Sự thay đổi về diện mạo vi sinh học cũng đã được ghi nhận riêng trong VNTMNT trên van nhân tạo Theo các báo cáo trước đây, tụ cầu khuẩn coagulase âm đứng hàng đầu trong số các tác nhân gây VNTMNT trên van nhân tạo, kế đến mới là tụ cầu khuẩn vàng 6 Kể từ tháng 6/2000 một nhóm nhà nghiên cứu từ 28 quốc gia (Hoa Kỳ, Nam Mỹ, Bắc Âu, Trung

Âu và Nam Âu, Trung Đông, Nam Phi, Úc và New Zealand) đã phối hợp tiến hành một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu về VNTMNT mang tên ICE-PCS (International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study) 7 Trong năm 2007 nhóm nghiên cứu này báo cáo kết quả theo dõi 556 ca VNTMNT trên van nhân tạo Theo báo cáo này, tụ cầu khuẩn vàng là tác nhân gây bệnh thường gặp nhất (tỉ lệ 23%), kế đến là tụ cầu khuẩn coagulase

âm (tỉ lệ 16,9%) 3

Có một hiện tượng rất đáng ngại đang diễn ra là sự gia tăng tỉ lệ các vi khuẩn kháng thuốc trong số các tác nhân gây VNTMNT VNTMNT do cầu khuẩn Gram dương kháng thuốc có khả năng sẽ trở thành một thách thức lớn đối với y giới trong thế kỷ 21 8

Hình 1 : Tỉ lệ VNTMNT do các tác nhân gây bệnh khác nhau (số liệu

từ 3784 đợt VNTMNT) 2

CẦU KHUẨN GRAM DƯƠNG GÂY VIÊM NỘI TÂM MẠC NHIỄM TRÙNG

1) Tụ cầu khuẩn : Dựa vào khả năng tiết enzym coagulase (enzym

làm đông huyết tương), tụ cầu khuẩn được chia thành tụ cầu khuẩn

coagulase dương (tức là tụ cầu khuẩn vàng - Staphylococcus aureus) và tụ cầu khuẩn coagulase âm (gồm nhiều loài, trong đó Staphylococcus

epidermidis là tác nhân gây bệnh thường gặp nhất) 9 Dựa theo tính nhạy với

kháng sinh, tụ cầu khuẩn được chia thành tụ cầu khuẩn nhạy meticillin và tụ cầu khuẩn kháng meticillin Kháng sinh nhóm penicillin nói riêng và họ b-lactam nói chung tác động trên vi khuẩn bằng cách bám vào và ức chế các

protein gắn penicillin (penicillin-binding protein - PBP) dẫn đến ức chế quá trình tổng hợp peptidoglycan của thành vi khuẩn Các chủng tụ cầu khuẩn nhạy meticillin có 4 PBP đều bị ức chế bởi meticillin và các penicillin cùng phân nhóm bền vững với b-lactamase (oxacillin, dicloxacillin, nafcillin), các cephalosporin và các carbapenem (imipenem, meropenem) Trong khi đó chủng tụ cầu khuẩn kháng meticillin có một PBP biến thể được gọi là PBP 2' hay PBP 2a PBP 2' không có ái lực với kháng sinh họ b-lactam, do đó chủng tụ cầu khuẩn kháng meticillin cũng đề kháng một cách tự nhiên với tất cả kháng sinh họ b-lactam (bao gồm nhóm penicillin, nhóm cephalosporin và nhóm carbapenem) Trước đây tụ cầu khuẩn kháng meticillin chỉ gặp ở những bệnh nhân VNTMNT trên van nhân tạo mắc phải trong bệnh viện Tuy nhiên hiện nay có một số nghiên cứu ở châu Á cho thấy tụ cầu khuẩn kháng meticillin chiếm tỉ lệ 7,5-11% trong số các tác nhân gây VNTMNT trên van nguyên gốc mắc phải trong cộng đồng 4,10

Tụ cầu khuẩn kháng meticillin thường cũng đề kháng các kháng sinh nhóm aminoglycoside và fluoroquinolone

Đa số tụ cầu khuẩn (kể cả các chủng kháng meticillin) vẫn còn nhạy với kháng sinh nhóm glycopeptide (vancomycin, teicoplanin) Tuy nhiên

gần đây đã xuất hiện nhiều chủng Staphylococcus aureus có giảm độ nhạy

với vancomycin (nồng độ ức chế tối thiểu - NĐƯCTT trong khoảng 8-16

mg/l) Một số nghiên cứu cho thấy nhiễm trùng do các chủng S aureus "có

độ nhạy trung gian với vancomycin" này đáp ứng kém với điều trị bằng vancomycin 11,12 Trong năm 2002 các nhà nghiên cứu ở Hoa Kỳ đã phân

lập được 2 chủng S aureus đề kháng hoàn toàn với vancomycin (một chủng

có NĐƯCTT 32-64 mg/l và một chủng có NĐƯCTT > 1000 mg/l) 13,14 May mắn là cho đến nay chưa thấy xuất hiện thêm những chủng tụ cầu khuẩn tương tự

2) Liên cầu khuẩn : Các chuyên gia vi sinh lâm sàng phân loại liên

cầu khuẩn dựa vào tính chất gây tán huyết, nhóm Lancefield, tên loài và tên thường dùng Về tính chất gây tán huyết khi được nuôi cấy trên môi trường thạch, có một số liên cầu khuẩn tạo ra vùng tán huyết hoàn toàn quanh khúm

vi khuẩn (gọi là tán huyết b), một số liên cầu khuẩn tạo ra vùng tán huyết không hoàn toàn có sắc xanh lá cây quanh khúm vi khuẩn (gọi là tán huyết a,

hay còn gọi Streptococcus viridans, từ viridans có nghĩa là xanh lá cây) và

một số khác không gây tán huyết Các liên cầu khuẩn tán huyết b còn có thể phân thành nhiều nhóm khác nhau theo Lancefield (nhóm A, B, C ) dựa vào phản ứng của các kháng huyết thanh đặc hiệu với các kháng thể carbohydrate trên thành tế bào vi khuẩn Trên bảng 1 là phân loại liên cầu khuẩn và khả năng gây VNTMNT của từng nhóm liên cầu khuẩn 15

Đa số liên cầu khuẩn nhạy với penicillin, tuy nhiên có một số chủng

đã trở nên ngày càng kháng penicillin và các kháng sinh khác họ b-lactam

Cơ chế của sự đề kháng penicillin là hiện tượng giảm ái lực của kháng sinh với các protein gắn penicillin trên màng tế bào vi khuẩn 2 Liên cầu khuẩn được gọi là kháng penicillin ở mức trung gian (hoặc có giảm độ nhạy với penicillin) nếu NĐƯCTT trong khoảng 0,1-0,5 mg/l và kháng penicillin ở mức cao nếu NĐƯCTT > 0,5 mg/l Đa số liên cầu khuẩn kháng penicillin ở mức cao vẫn còn đáp ứng tốt với vancomycin 2

Bảng 1 : Phân loại liên cầu khuẩn 15

A S pyogenes β Không

B S agalactiae β Có

C, G S dysgalactiae β Có

D S bovis Thường

không gây tán huyết

Không

Peptostreptococcus magnus

huyết

3) Tràng cầu khuẩn : Trước đây tràng cầu khuẩn được xếp loại

chung với liên cầu khuẩn nhóm D Nhờ những nghiên cứu ở mức DNA, ngày nay người ta tách tràng cầu khuẩn thành một họ vi khuẩn riêng Tràng cầu khuẩn chiếm tỉ lệ 5-18% trong số các tác nhân gây VNTMNT 16 Vi khuẩn này thường xâm nhập vào máu qua các thủ thuật đại tràng, niệu đạo

và bàng quang Trong số các trường hợp VNTMNT do tràng cầu khuẩn,

khoảng 80% là do Enterococcus faecalis và 10% là do Enterococcus

faecium 16

Tràng cầu khuẩn có đặc điểm là đề kháng kháng sinh rất mạnh Vi khuẩn này không bị tiêu diệt bởi penicillin G và ampicillin ở liều thông thường và đề kháng một cách tự nhiên với tất cả cephalosporin

Enterococcus faecium đề kháng nhóm penicillin mạnh hơn Enterococcus faecalis (NĐƯCTT của penicillin và ampicillin đối với E faecium cao hơn

gấp 8 lần NĐƯCTT của 2 kháng sinh này đối với E faecalis) Tràng cầu

khuẩn đề kháng penicillin qua 2 cơ chế tách biệt 15 Cơ chế thứ nhất là sản

sinh b-lactamase gặp ở một số chủng E faecalis Sự đề kháng penicillin qua

cơ chế này có thể được khắc phục bằng cách phối hợp thêm một chất ức chế b-lactamase, ví dụ dùng phối hợp ampicillin/sulbactam hoặc amoxicillin/clavulanate Cơ chế thứ hai là sự đề kháng nội sinh do thay đổi

protein gắn penicillin của vi khuẩn Đây là cơ chế đề kháng chủ yếu của E

faecium với penicillin Nhiễm trùng do chủng tràng cầu khuẩn đề kháng vừa

phải (NĐƯCTT của ampicillin từ 16 đến 64 mg/l) có thể còn đáp ứng với penicillin hoặc ampicillin liều cao phối hợp gentamicin 15,17

Trong điều kiện in vitro tràng cầu khuẩn luôn luôn đề kháng

aminoglycoside ở nồng độ thông thường (gọi là đề kháng aminoglycoside ở

mức thấp - low-level resistance) Một số chủng đề kháng aminoglycoside ở mức cao (high-level resistance), biểu hiện là NĐƯCTT của gentamicin >

500 mg/ml và NĐƯCTT của streptomycin > 2000 mg/ml

Từ cuối thập niên 1980 đã xuất hiện nhiều chủng tràng cầu khuẩn đề kháng các kháng sinh họ glycopeptide Đa số các chủng này kháng cả vancomycin (NĐƯCTT > 64 mg/l) lẫn teicoplanin (NĐƯCTT > 16 mg/l) Kiểu đề kháng này (phenotype vanA) xuất hiện qua trung gian plasmide nên

có thể được lan truyền giữa các chủng Một số ít chủng kháng van comycin nhưng vẫn còn nhạy với teicoplanin (phenotype vanB và vanC) 1,15,17

ĐIỀU TRỊ VIÊM NỘI TÂM MẠC NHIỄM TRÙNG DO CẦU KHUẨN GRAM DƯƠNG KHÁNG THUỐC

1) Tụ cầu khuẩn kháng meticillin: Vancomycin là kháng sinh chủ

lực điều trị VNTMNT do tụ cầu khuẩn kháng meticillin Việc phối hợp thêm gentamicin làm tăng vận tốc sát khuẩn Trong VNTMNT trên van nhân tạo, việc phối hợp thêm rifampicin (nếu chủng tụ cầu khuẩn gây bệnh nhạy rifampicin) rất hữu ích 1,2 Trên bảng 2 là phác đồ kháng sinh trị liệu VNTMNT do tụ cầu khuẩn kháng meticillin

Bảng 2 : Kháng sinh trị liệu VNTMNT do tụ cầu khuẩn kháng

4-6 tuần

gentamicin 3

mg/kg/ngày

5 ngày

VNTMNT van

nhân tạo

Vancomycin

+ gentamicin

+ rifampicin

30 mg/kg/ngày

3 mg/kg/ngày

300 mg x

3 uống

≥ 6 tuần

2 tuần

≥ 6 tuần

Một vấn đề đang được một số nhà nghiên cứu quan tâm là sự đáp ứng lâm sàng kém với liệu pháp vancomycin trong trường hợp NĐƯCTT của vancomycin đối với chủng tụ cầu khuẩn ở mức tương đối cao Hidayat và cộng sự theo dõi 95 bệnh nhân nhiễm trùng bệnh viện (viêm phổi và/hoặc

nhiễm trùng máu) do S aureus kháng meticillin và so sánh tỉ lệ đáp ứng lâm

sàng trong trường hợp NĐƯCTT của vancomycin ≤ 1 mg/l và ≥ 2 mg/l 18 Kết quả cho thấy những trường hợp NĐƯCTT ≤ 1 mg/l có tỉ lệ đáp ứng lâm sàng cao hơn có ý nghĩa so với những trường hợp NĐƯCTT ≥ 2 mg/l (85%

so với 62%, p = 0,02) (hình 2) Tử vong trong những trường hợp đầu cũng thấp hơn so với những trường hợp sau (10% so với 24%) Từ kết quả này, các tác giả nghiên cứu đã cảnh báo về khả năng thất bại của liệu pháp vancomycin ngay cả trong những trường hợp mà NĐƯCTT của vancomycin đối với chủng tụ cầu khuẩn vẫn còn nằm trong khoảng được cho là nhạy

Hình 2 : Tỉ lệ đáp ứng lâm sàng trong trường hợp NĐƯCTT của

vancomycin ≤ 1 mg/l và ≥ 2 mg/l (Cột màu đen biểu thị tỉ lệ đáp ứng lâm

sàng Cột màu xám biểu thị tỉ lệ nồng độ đáy vancomycin trong máu chưa đạt mức gấp 4 lần NĐƯCTT)

Để đối phó với nhiễm trùng do tụ cầu khuẩn kháng hoặc có độ nhạy trung gian với vancomycin, trong thời gian gần đây ngành công nghiệp dược

đã cho ra đời một số kháng sinh mới có hoạt tính mạnh chống tụ cầu khuẩn (và cả tràng cầu khuẩn) Các thuốc này gồm: quinupristin- dalfopristin (là phối hợp một streptogramin A với một streptogramin B), linezolid (là đại diện đầu tiên của nhóm oxazolidinone được dùng trong lâmsàng), daptomycin (là một kháng sinh nhóm lipopeptide), tigecycline (đại diện đầu tiên của nhóm glycylcycline được dùng trong lâm sàng), oritavancin và dalbavancin (2 kháng sinh này là những glycopeptide bán tổng hợp) Trong

số các kháng sinh này chỉ có daptomycin đã được nghiên cứu ở bệnh nhân

VNTMNT do S aureus (Kết quả cho thấy daptomycin có hiệu quả tương

đương phối hợp vancomycin - gentamicin 19)

2) Liên cầu khuẩn : Trong VNTMNT do liên cầu khuẩn, việc xác

định NĐƯCTT của penicillin đối với chủng vi khuẩn rất quan trọng nhưng lại thường bị các thầy thuốc lâm sàng bỏ sót Nếu NĐƯCTT của penicillin trong khoảng 0,1-0,5 mg/l, liều penicillin G dùng phải cao hơn là khi NĐƯCTT của penicillin < 0,1 mg/l (18-24 triệu đơn vị/ngày thay vì 12-18