Ừc chế chọn lọc tần số tim – Điều trị bệnh mạch vành potx

Kết quả của các nghiên cứu này và nhiều nghiên cứu khác giải thích vì sao hiện nay các thang điểm dùng để đánh giá dự hậu của bệnh nhân hội chứng mạch cấp như GRACE Global Registry of Ac

Ừc chế chọn lọc tần số tim – Điều

trị bệnh mạch vành

ẢNH HƯỞNG CỦA TẦN SỐ TIM TRÊN NGUY CƠ TIM MẠCH

Từ lâu y giới đã biết đến tầm quan trọng của tần số tim đối với cán cân cung-cầu oxy của cơ tim Tim càng chậm thì công của tim càng thấp, do

đó tiêu thụ oxy bởi cơ tim càng ít Mặt khác, tim càng chậm thì thời gian tưới máu tâm trương càng dài Do đó tần số tim thấp có lợi đối với người bệnh mạch vành 1

Ở những người sống sót sau nhồi máu cơ tim, mối liên quan giữa tần

số tim và tử vong tim mạch cũng như tử vong do mọi nguyên nhân đã được chứng minh bởi nhiều nghiên cứu cả trong kỷ nguyên trước thuốc tiêu huyết khối lẫn trong kỷ nguyên thuốc tiêu huyết khối Trong thử nghiệm lâm sàng SPRINT (Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial) thực hiện trên 1044 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp, tần số tim lúc nhập viện là

một yếu tố dự báo độc lập tử vong trong bệnh viện và tử vong sau 1 năm : Ứng với mỗi mức tăng 15 nhát/phút nguy cơ tử vong sau 1 năm tăng 1,36 lần 2 Trong thử nghiệm lâm sàng GUSTO-I (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries-I) tần số tim lúc nhập viện là một yếu tố dự báo tử vong sau 30 ngày 3 Kết quả của các nghiên cứu này (và nhiều nghiên cứu khác) giải thích vì sao hiện nay các thang điểm dùng để đánh giá dự hậu của bệnh nhân hội chứng mạch cấp như GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) hay TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) đều có bao gồm một thành phần là tần số tim lúc nhập viện 4,5

Đối với người bệnh mạch vành mạn ổn định hiện cũng đã có nhiều chứng cứ về ảnh hưởng bất lợi của tim nhanh Trong nghiên cứu ASIS (Angina and Silent Ischemia Study), 50 người bệnh mạch vành mạn ổn định được theo dõi bằng Holter ECG 48 giờ Các tác giả ASIS ghi nhận tần suất các cơn thiếu máu cục bộ tim trên Holter ECG có liên quan chặt chẽ với tần

số tim lúc nghỉ của bệnh nhân: Tần suất các cơn này là 8,7% ở những người

có tần số tim lúc nghỉ < 60/phút và 18,5% (tức là hơn gấp 2 lần) ở những người có tần số tim lúc nghỉ ≥ 90/phút 6 Các tác giả ASIS còn ghi nhận có 81% các cơn thiếu máu cục bộ tim xuất hiện sau khi có hiện tượng tần số tim tăng hơn 5 nhát/phút 6 Nghiên cứu bằng Holter ECG 48 giờ ở người bệnh

mạch vành mạn ổn định của Panza và cộng sự cũng cho thấy có 89% các cơn thiếu máu cục bộ tim xuất hiện sau khi tần số tim tăng hơn 10 nhát/phút

7 Chứng cứ thuyết phục nhất về ảnh hưởng bất lợi của tim nhanh đối với dự hậu của người bệnh mạch vành mạn ổn định được rút ra từ nghiên cứu CASS (Coronary Artery Surgery Study) Trong CASS gần 25.000 người bệnh mạch vành được theo dõi với thời gian trung vị là 15 năm Các tác giả CASS ghi nhận tim nhanh là một yếu tố dự báo độc lập tử vong chung và tử vong tim mạch 8 So với những người có tần số tim lúc nghỉ £ 62/phút, những người có tần số tim lúc nghỉ ≥ 83/phút có nguy cơ tử vong chung cao hơn 1,32 lần (p < 0,0001) và nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch cao hơn 1,31 lần (p < 0,0001) 8 Trên hình 1 là các đường biểu diễn tỉ lệ sống sót theo thời gian của 5 nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu CASS có tần số tim lúc nghỉ £ 62/phút, trong khoảng 63-70/phút, 71-76/phút, 77-82/phút và

≥ 83/phút (hình 1)

Hình 1: Tỉ lệ sống sót theo thời gian của bệnh nhân tham gia CASS

có tần số tim lúc nghỉ ≤ 62/phút (đường trên cùng), 63-70 lần/phút (đường thứ 2 từ trên xuống), 71-76 lần/phút (đường thứ 3 từ trên xuống), 77-82 lần/phút (đường thứ 4 từ trên xuống) và ≥ 83 lần/phút (đường dưới cùng)

IVABRADINE, THUỐC ỨC CHẾ CHỌN LỌC TẦN SỐ TIM

Do nhận thức được tầm quan trọng của tần số tim đối với nguy cơ tim mạch, từ lâu y giới đã dùng những thuốc gây giảm tần số tim để điều trị người bệnh mạch vành Kết quả từ nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy các

thuốc nhóm chẹn bêta và một số thuốc nhóm chẹn canxi (verapamil, diltiazem) có tác dụng giảm tần số tim và rất hữu hiệu trong việc kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực và ngăn ngừa các cơn thiếu máu cục bộ tim Riêng một số thuốc nhóm chẹn bêta như metoprolol, bisoprolol và carvedilol còn giảm tử vong và biến cố tim mạch nặng ở những người bệnh mạch vành có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc có suy tim Tuy nhiên các thuốc nhóm chẹn bêta, verapamil và diltiazem không chỉ gây giảm tần số tim mà còn có nhiều tác dụng khác trên hệ tim mạch như ức chế co bóp cơ tim và gây dãn mạch (diltiazem và verapamil) Các nhà nghiên cứu không thể xác định riêng tác dụng giảm tần số tim của các thuốc này góp phần như thế nào vào lợi ích được quan sát thấy trên lâm sàng

Việc khám phá kênh If bởi DiFrancesco và cộng sự vào năm 1979 đánh dấu một cột mốc quan trọng trong quá trình nghiên cứu ảnh hưởng của việc ức chế chọn lọc tần số tim đối với người bệnh mạch vành Chữ "f" là viết tắt của "funny" (kỳ lạ) vì khi khám phá ra kênh ion này, các nhà nghiên cứu nhận thấy nó có những đặc điểm rất khác với các kênh ion đã được biết trước đó 9 Kênh If hiện diện trên các tế bào tạo nhịp của nút xoang, là một kênh hỗn hợp cho phép cả Na+ và K+ đi vào tế bào Điểm khác biệt của kênh If so với các kênh ion khác là kênh này được hoạt hóa bởi sự tăng phân cực (chứ không phải bởi sự khử cực như các kênh ion khác) Kênh If là một

trong những kênh ion quan trọng nhất điều hòa hoạt động tạo nhịp của nút xoang 9

Việc tìm ra phân tử ivabradine bởi Viện nghiên cứu dược phẩm Servier đánh dấu cột mốc quan trọng thứ hai trong quá trình tìm hiểu lợi ích của việc ức chế chọn lọc tần số tim đối với người bệnh mạch vành Ivabradine (tên thương mại là Procoralan) chẹn một cách chọn lọc kênh If,

do đó thuốc có tác dụng làm chậm nhịp xoang 10 Khác với các thuốc chẹn bêta, verapamil và diltiazem, ivabradine hoàn toàn không ức chế co bóp cơ tim Thuốc không gây co thắt mạch vành như một số thuốc chẹn bêta không chọn lọc và cũng không có ảnh hưởng trên huyết áp 11 Các nghiên cứu so sánh ivabradine với thuốc chẹn bêta propranolol cho thấy ivabradine bảo tồn rất tốt đáp ứng tăng lưu lượng mạch vành và tăng cung lượng tim khi gắng sức 11,12 Khi so sánh ivabradine với thuốc chẹn bêta atenolol, Colin và cộng sự nhận thấy mặc dù 2 thuốc làm chậm nhịp tim ngang nhau, ivabradine kéo dài thời gian tâm trương nhiều hơn atenolol nên có ảnh hưởng thuận lợi hơn trên tưới máu cơ tim 13

Nghiên cứu lâm sàng lớn đầu tiên đánh giá lợi ích của ivabradine đối với người bệnh mạch vành mạn ổn định được công bố vào năm 2003 Đối tượng nghiên cứu là 360 bệnh nhân có tiền sử đau thắt ngực ổn định ≥ 3

tháng, có hẹp/tắc động mạch vành được chứng minh bằng chụp mạch vành cản quang hoặc có tiền sử nhồi máu cơ tim ≥ 3 tháng trước đó và có điện tim gắng sức dương tính (vừa có đau thắt ngực vừa có ST chênh xuống ≥ 1 mm

so với lúc nghỉ) 14 Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng ivabradine với 3 liều khác nhau (2,5 mg x 2/ngày, 5 mg x 2/ngày và 10 mg x 2/ngày) hoặc placebo trong 2 tuần (giai đoạn 1), sau đó tất cả bệnh nhân được cho dùng ivabradine 10 mg x 2/ngày trong 2 tháng (giai đoạn 2) Tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu là thời gian đến khi ST chênh xuống 1 mm trên điện tim và thời gian đến khi xuất hiện đau thắt ngực khi làm nghiệm pháp gắng sức trên xe đạp Kết quả nghiên cứu cho thấy trong giai đoạn 1 cả thời gian đến khi ST chênh xuống 1 mm lẫn thời gian đến khi xuất hiện đau thắt ngực của bệnh nhân dùng ivabradine đều kéo dài có ý nghĩa so với bệnh nhân dùng placebo Mức độ kéo dài các thời gian này tùy thuộc liều dùng ivabradine, liều càng cao các thời gian này càng kéo dài Trong giai đoạn 2 thời gian đến khi ST chênh xuống 1 mm và thời gian đến khi xuất hiện đau thắt ngực của 3 nhóm bệnh nhân dùng placebo, ivabradine 2,5 mg x 2/ngày

và 5 mg x 2/ngày đều tăng dần và đạt mức gần bằng của nhóm dùng ivabradine 10 mg x 2/ngày vào cuối nghiên cứu (hình 2) Các tác giả còn ghi nhận tần suất các cơn đau thắt ngực giảm từ 4,14 ± 5,59/tuần vào lúc bắt đầu

nghiên cứu xuống còn 0,95 ± 2,24/tuần vào lúc kết thúc giai đoạn 2 (p < 0,001)

Hình 2: Thay đổi thời gian đến khi ST chênh xuống 1 mm khi làm

nghiệm pháp gắng sức Trong giai đoạn 1 bệnh nhân được cho dùng ivabradine 10 mg x 2/ngày (đường trên cùng), ivabradine 5 mg x 2/ngày (đường thứ 2 từ trên xuống), ivabradine 2,5 mg x 2/ngày (đường thứ 3 từ trên xuống) hoặc placebo (đường dưới cùng) Trong giai đoạn 2 tất cả bệnh nhân được cho dùng ivabradine 10 mg x 2/ngày

Trong nghiên cứu INITIATIVE (International Trial of the Antianginal Effects of Ivabradine) hiệu quả chống thiếu máu cục bộ tim của ivabradine được so sánh với thuốc chẹn bêta atenolol Đối tượng nghiên cứu là 939

người bệnh mạch vành có tiền sử đau thắt ngực ổn định ≥ 3 tháng và 2 điện tim gắng sức dương tính (xuất hiện đau thắt ngực từ vừa đến nặng và ST chênh xuống ≥ 1 mm khi làm nghiệm pháp gắng sức) 15 Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 3 nhóm Trong 4 tuần đầu nhóm 1 và nhóm 2 được cho dùng ivabradine 5 mg x 2/ngày và nhóm 3 được cho dùng atenolol

50 mg/ngày Trong 12 tuần kế tiếp nhóm 1 (n = 315) được cho dùng ivabradine 7,5 mg x 2/ngày, nhóm 2 (n = 317) được cho dùng ivabradine 10

mg x 2/ngày và nhóm 3 (n = 307) được cho dùng atenolol 100 mg/ngày Lúc bắt đầu nghiên cứu, sau 4 tuần và sau 16 tuần bệnh nhân được cho làm nghiệm pháp gắng sức trên thảm lăn theo qui trình Bruce cải biên Tiêu chí đánh giá chính là thay đổi tổng thời gian gắng sức (sau 16 tuần so với lúc bắt đầu nghiên cứu)

Kết quả nghiên cứu cho thấy sau 16 tuần tổng thời gian gắng sức trên thảm lăn của nhóm 1 tăng 86,8 ± 129,0 giây, của nhóm 2 tăng 91,7 ± 118,8 giây và của nhóm 3 tăng 78,8 ± 133,4 giây (phép kiểm về sự không thua

kém, non-inferiority, cho trị số p < 0,001) Các tác giả INITIATIVE còn ghi

nhận thời gian đến khi xuất hiện đau thắt ngực và thời gian đến khi ST chênh xuống 1 mm khi làm nghiệm pháp gắng sức của 3 nhóm tăng tương đương nhau Số cơn đau thắt ngực mỗi tuần cũng như số lần phải ngậm

nitroglycerin mỗi tuần để cắt cơn đau ngực của 3 nhóm giảm tương đương nhau

Kết quả khả quan của các nghiên cứu lâm sàng với ivabradine đã dẫn đến việc Hội Tim mạch Châu Âu đưa thuốc này vào hướng dẫn chính thức của Hội về điều trị đau thắt ngực ổn định năm 2006 như một thuốc dùng để kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ tim 16

NGHIÊN CỨU BEAUTIFUL

Các thuốc điều trị bệnh mạch vành thường được chia thành 2 nhóm Nhóm thứ nhất là nhóm các thuốc cải thiện dự hậu của bệnh nhân (giảm tử vong và giảm các biến cố tim mạch nặng như nhồi máu cơ tim, đột quị, tái tưới máu mạch vành, nhập viện vì suy tim tăng nặng v.v ) gồm thuốc chẹn bêta (đối với người có suy tim hoặc tiền sử nhồi máu cơ tim), ức chế men chuyển, statin và kháng tiểu cầu Nhóm thứ hai là nhóm các thuốc dùng để kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ tim 16 Sau hàng loạt thử nghiệm lâm sàng với kết quả khả quan, các nhà nghiên cứu không còn nghi ngờ gì về hiệu quả kiểm soát đau thắt ngực và thiếu máu cục

bộ tim của ivabradine Điều các nhà nghiên cứu muốn làm sáng tỏ là ivabradine có cải thiện dự hậu của bệnh nhân hay không, tức là liệu có thể xếp thuốc này vào nhóm thứ nhất hay không Nghiên cứu BEAUTIFUL

(morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients

with coronary disease and left-ventricULar dysfunction) được thiết kế nhằm trả lời cho câu hỏi này

Các cơ sở để thực hiện nghiên cứu BEAUTIFUL như sau : (1) Ở những người bệnh mạch vành tần số tim cao là một yếu tố tiên lượng xấu, tim càng nhanh nguy cơ tử vong và biến chứng tim mạch nặng càng cao ; (2) Nguy cơ tử vong và biến chứng tim mạch nặng đặc biệt cao ở những người bệnh mạch vành có rối loạn chức năng thất trái ; (3) Ivabradine là một thuốc làm chậm nhịp xoang, có hiệu quả cao trong kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực và thiếu máu cục bộ tim Ivabradine không có ảnh hưởng trên co bóp

cơ tim, tái cực thất và huyết áp, do đó thuốc cung cấp một cơ hội rất tốt cho việc đánh giá ảnh hưởng của việc ức chế chọn lọc tần số tim đối với dự hậu của người bệnh mạch vành 17

BEAUTIFUL là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm (thực hiện tại 781 trung tâm thuộc 33 quốc gia) Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu là những người thuộc cả 2 giới nam và nữ, tuổi từ

55 trở lên (≥ 18 tuổi nếu có bệnh đái tháo đường), có bệnh mạch vành (có tiền sử nhồi máu cơ tim, can thiệp mạch vành qua da hoặc mổ bắc cầu mạch vành, hoặc có hẹp ít nhất 50% các động mạch vành lớn trên phim chụp mạch

vành cản quang), có phân suất tống máu thất trái dưới 40% và kích thước cuối tâm trương thất trái đo bằng siêu âm tim ở mặt cắt trục ngang lớn hơn

56 mm, có nhịp xoang và tần số tim lúc nghỉ ≥ 60/phút Các triệu chứng đau thắt ngực và suy tim phải ổn định ít nhất 3 tháng và bệnh nhân phải được điều trị bằng các thuốc tim mạch phù hợp với liều ổn định ít nhất 1 tháng

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng placebo hoặc ivabradine (liều khởi đầu 5 mg x 2/ngày, tăng lên 7,5 mg x 2/ngày sau 2 tuần nếu tần số tim vẫn ≥ 60/phút) Trong suốt thời gian nghiên cứu tất cả bệnh nhân được tiếp tục cho dùng các thuốc tim mạch cần thiết như chẹn bêta, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin, thuốc hạ lipid máu và aspirin hoặc clopidogrel

Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp và nhập viện vì suy tim mới xuất hiện hoặc suy tim tăng nặng Các tiêu chí đánh giá phụ gồm : (1) tử vong do mọi nguyên nhân ; (2) tử vong do tim ; (3) tử vong tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim ; (4) nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp hoặc đau thắt ngực không ổn định ; (5) tái tưới máu mạch vành ; (6) tử vong tim mạch ; (7) nhập viện vì suy tim ; (8) nhập viện vì nhồi máu cơ tim Kết quả được phân tích riêng cho 2 đối tượng bệnh nhân (được xác định ngay từ đầu) là