Báo cáo Tiểu luận Bào chế và kiểm nghiệm thuốc thú y - Chuyên đề 4 ppt

Định nghĩa, đặc điểm vμ phân loại dung dịch thuốc: Dung dịch thuốc lμ những chế phẩm lỏng được điều chế bằng cách hòa tan một hoặc nhiều dược chất trong một dung môi hoặc một hỗn hợp du

Chuyên đề 4:

Kỹ thuật bμo chế dung dịch thuốc vμ phương pháp

kiểm nghiệm Phần I Mở đầu

Từ thời nguyên thuỷ con người đã biết dùng cây cỏ vμ khoáng vật quanh mình để chữa bệnh Từ chỗ ban đầu dùng nguyên liệu lμm thuốc ở trạng thái tự nhiên, dần dần người ta đã biết chế biến bμo chế chúng thμnh các dạng thuốc

đơn giản để tiện dùng vμ dữ trữ để dùng hμng ngμy Cùng với sự phát triển của khoa học việc bμo chế thuốc ngμy cμng được nghiên cứu vμ phát triển hoμn thiện, trong đó bμo chế thuốc dạng dung dịch đã đem lại hiệu quả lớn trong việc phòng vμ trị bệnh Chính vì vậy nhóm chúng tôi đã tìm hiểu chuyên đề: “

Kĩ thuật bμo chế dung dịch thuốc vμ phương pháp kiểm nghiệm”

Phần II Nội dung

I Đại cương về dung dịch thuốc

1 Định nghĩa, đặc điểm vμ phân loại dung dịch thuốc:

Dung dịch thuốc lμ những chế phẩm lỏng được điều chế bằng cách hòa tan một hoặc nhiều dược chất trong một dung môi hoặc một hỗn hợp dung môi Dung dịch thuốc có thể dùng trong hoặc dùng ngoμi

Các dạng bμo chế xét về mặt cấu trúc hóa lý được coi lμ các hệ phân tán Một hệ phân tán bao gồm chất phân tán vμ môi trường phân tán, khác với pha phân tán bị phân chia gián đoạn, môi trường phân tán mang tính chất liên tục

Hệ phân tán được chia lμm 3 loại theo kích thước của các tiểu phân tán như sau:

- Hệ đồng thể (hệ phân tán phân tử): Bao gồm các dạng thuốc có dược chất phân tán dưới dạng phân tử hoặc ion (dung dịch thuốc uống, thuốc tiêm )

- Hệ di thể: Dạng thuốc bao gồm 2 pha không đồng tan: pha phân tán vμ môi trường phân tán, trong đó kích thước tiểu phần phân tán từ hμng trăm nanomet đến hμng trăm micromet

- Hệ siêu vi dị thể (hay hệ phân tán keo): Kích thước tiểu phần phân tán từ

1 - 100 nm

§å thÞ sau ®©y minh häa c¸ch ph©n lo¹i trªn:

Hình 1 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của diện tích bề mặt riêng (S)

trong hệ phân tán theo kích thước tiểu phân phân tán (a)

2 ưu nhược điểm của dung dịch

a ưu điểm:

Dung dịch thuốc lμ dạng thuốc được dùng nhiều nhất trong điều trị, so với các dạng thuốc khác do có nhiều ưu điểm, khi được sử dụng dưới dạng dung dịch, dược chất được hấp thu nhanh hơn các dạng thuốc rắn vì trong các dạng thuốc rắn, dược chất phải trải qua giai đoạn hòa tan trong dịch của cơ thể Một

số dược chất ở dưới dạng dung dịch khi tiếp xúc với niêm mạc không gây kích ứng như khi dùng dưới dạng thô (natri bromid, natri iodid, cloral hydrat, )

b Nhược điểm:

Tuy vậy, trong dung dịch thuốc, dược chất thường có độ ổn định kém, các phản ứng thuỷ ngân, oxy hóa, racemic hóa, phản ứng tạo phức cũng như sự phát triển của vi khuẩn, nấm mốc có thể lμ nguyên nhân phân hủy dược chất

3 Thμnh phần của dung dịch thuốc

Dung dịch có hai hợp phần thường được gọi lμ dung môi vμ chất tan, chất tan trong dung dịch thuốc bao gồm dược chất vμ các chất phụ với các vai trò như sau:

- Chất phụ ổn định (chống oxy hóa, thủy ngân )

- Chất lμm tăng độ tan

- Chất bảo quản (chống vi khuẩn, nấm mốc)

- Chất tạo hệ đệm pH, điều chỉnh pH (đảm bảo độ ổn định, sinh khả dụng của thuốc, tránh kích ứng )

- Các chất đẳng trương (thường dùng trong dung dịch thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt)

Các dung môi được lựa chọn cho dung dịch thuốc tùy theo mục đích, tác dụng điều trị vμ đường dùng thuốc

Dược chất vμ dung môi được dùng để pha chế dung dịch thuốc phải đạt các chỉ tiêu đề ra theo tiêu chuẩn Dược điển về lý hóa tính, đô tinh khiết, giới hạn tạp chất Dung môi phải không được có tác dụng dược lý, không độc hại, không tương kỵ với dược chất vμ đồ bao gói

4 Phân loại chất tan vμ dung môi theo độ phân cực, khả năng hòa tan của dung môi

Độ phân cực của dung môi vμ chất tan phụ thuộc vμo kiểu liên kết của các nguyên tử vμ sự sắp xếp của các nhóm nguyên tử trong phân tử

Liên kết điện hóa trị hay liên kết dị cực (liên kết ion – lưỡng cực) tạo nên phân tử phân cực

Liên kết cộng hóa trị (liên kết có sự góp chung điện tử) tạo nên phân tử không phân cực

Sự có mặt các nhóm phân cực như – OH, - NH2, - SH, - CHO, - COOH,

= CO trong phân tử lμm cho các chất trở nên phân cực

Loại chất có độ phân cực trung gian giữa hai loại phân cực vμ không phân cực gọi lμ chất bán phân cực

Quá trình hòa tan xảy ra khi lực hút giữa các phân tử dung môi với phân tử hoặc ion chất tan lớn hơn lực hút giữa các phân tử ion cùng loại

Lực hút hay tương tác tĩnh điện giữa dung môi vμ chất tan có thể bao gồm các loại:

- Lực hút ion – lưỡng cực (Na+Cl với H2O)

- Lực hút lưỡng cực – lưỡng cực (nitribenzen – nước)

- Lực hút lưỡng cực – khử lưỡng cực (methanol – benzen)

Các lực tương tác trên thúc đẩy quá trình hòa tan xảy ra nhanh

Nguyên tử cơ bản để xét đoán khả năng hòa tan lμ các chất có tính chất tương tự thì hòa tan trong nhau

Như vậy các chất phân cực tan trong dung môi phân cực, không tan trong dung môi không phân cực, vμ ngược lại với chất không phân cực chỉ tan trong dung môi không phân cực

Hằng số điện môi biểu thị mức độ phân cực của môi dung môi Dung môi phân cực mạnh có hằng số điện môi lớn, dung môi cμng kém phân cực có hằng

30 Ethanol, methanol Dầu thầu dầu

20 Các aldehyd, xeton, các alcol

bậc cao, ether, este

Nhựa, tinh dầu, các alcaloid, các phenol

5

Benzen, tetraclorid carbon, ether dầu hỏa, dầu khoáng vật, dầu thực vật

Chất béo, parafin, các hydrocarbon

Việc phối hợp các dung môi lμm thay đổi hằng số điện môi vμ độ phân cực của hỗn hợp dung môi, từ đó lμm thay đổi khả năng hòa tan đối với một chất tan, lớn hơn nhiều so với việc dùng từng dung môi

Liên kết hydro lμ liên kết giữa 2 nguyên tử nhờ một nguyên tử hydro lμm trung gian Sự hình thμnh liên kết Hydro giữa các chất với nước lμm tăng lμm

độ hòa tan của các chất trong nước như đối với các chất có hóa chức alco, amin, amid

5 Độ hòa của chất tan vμ nồng độ dung dịch

Độ tan của một chất trong một dung môi ở một điều kiện nhiệt độ, áp suất xác định lμ tỷ lệ giữa lượng chất tan vμ lượng dung môi của dung dịch bão hòa chất tan trong dung môi đã cho khi quá trình đã đạt đến trạng thái bão hòa

II Các loại dung môi:

1 Dung môi nước:

Nước nguyên chất lμ một loại dung môi lưỡng tính Nước muốn dùng

lμm dung môi thì nước phải khử khoáng Để kiểm tra chất lượng khử khoáng ở

đầu ống ra của nước khử khoáng được nắp một đồng hồ đo điện trở Nước khử khoáng tốt có điện trở trên 1,4 triệuΩ /cm , nếu nhỏ hơn 1 triệu /cm lμ nước

có chất lượng kém

Ω

Để khử khoáng nước người ta thường dùng phương pháp trao đổi ion vì không cần nguồn nhiệt, dễ thực hiện trong các hiệu thuốc vμ phòng bμo chế Ngoμi ra còn có thể dùng phương pháp điện thẩm phân nhưng chúng ít đước

2 Các dung môi phân cực thân nước

Các alco nói chung lμ những dung môi phân cực do sự có mặt của các nhóm hydroxyl trong phân tử của chúng Alcol bậc nhất lμ những chất tan trong nước vμ lμ dung môi tốt cho các chất phân cực mạnh

Mạch hydrocarbon trong dãy đồng đẳng cμng tăng, tính phân cực vμ khả năng trộn lẫn với nước của alcol cμng giảm Các alcol bậc cao có nhiều nhóm hydroxyl có tính phân cực mạnh hơn các alcol tương ứng chỉ có một nhóm hydroxyl

* Ethanol:

Trong các alcol, ethanol được sử dụng rộng rãi nhất trong ngμnh dược Nó

có thể hòa tan các acid, các kiềm hữu cơ, các ancaloid vμ muối của chúng, 1 số glycosid nhựa, tinh dầu, một số lipid mμu, ethanol không hòa tan pectan, protid, enzym

Ethanol tạo hỗn hợp với bất cứ tỷ lệ nμo với nước vμ glycerin

Khi trộn lẫn ethanol với nước sẽ có hiện tượng tỏa nhiệt vμ thể tích hỗn hợp thu được nhỏ hơn tổng thể thể tích của ethanol vμ nước tham gia vμo hỗn hợp

Đối với một số dược chất, hỗn hợp ethanol – nước có khả năng hòa tan cao hơn so với các thμnh phần ethanol vμ nước riêng rẽ

Ethanol có ưu điểm lμ có tác dụng sát khuẩn Một số dược chất vững bền trong ethanol hơn lμ trong nước Ethanol lμ dung môi có khả năng lμm tăng độ

lμ không hoμn toμn tro về mặt dược lý, dễ bay hơi, dễ cháy, lμm đông vón albumin, các enzym vμ dễ bị oxy hóa

Glycerin hòa tan một số muỗi các acid hữu cơ vμ vô cơ, hòa tan ancaloid

vμ muối của chúng, các tanin, đường

Glycerin khan nước rất dễ hút ẩm vμ thường gây kích ứng da, niêm mạc Vì vậy trong bμo chế chỉ dùng glycerin dược dụng có tỷ trọng 1,225 – 1,235 chứa 3% nước, không gây kích ứng ở nồng độ 25%, glycerin có tác dụng sát khuẩn Glycerin chủ yếu thường được dùng trong các dạng thuốc dùng ngoμi

3 Các dung môi không phân cực thân dầu

Dầu thực vật: Lμ hỗn hợp các glycerit của các acid béo bậc cao Thường

dùng dầu lạc, dầu hướng dương Các dầu thực vật không tan trong nước, thì dễ hòa tan trong cồn, dễ hòa tan trong cloroform, ether vμ ether dầu hỏa Dầu thực vật hòa tan được một số dược chất hữu cơ như salon, long não, mentol, tinh dầu, các alcaloid base, một số vitamin như A, D

Cloroform: Trộn lẫn được với đa số các dung môi hữu cơ Lμ dung môi tốt cho chất béo, dầu mỡ, tinh dầu, các ancaloid base, dung môi nμy ít được dùng trong dung dịch thuốc

III Kỹ thuật chung điều chế dung dịch thuốc

Kỹ thuật điều chế dung dịch thuốc phụ thuộc vμo tính chất lý hóa của các thμnh phần vμ các mục đích điều trị thuốc

Nhìn chung, kỹ thuật điều chế bao gồm các giai đoạn chính sau đây:

1 Cân hoặc đong dược chất vμ dung môi

Cân đong chính xác để đảm bảo hμm lượng thuốc theo quy định của dược

điển Trong phòng bμo chế khi pha chế cá dung dịch có nồng độ % khối lượng trên thể tích, thường dùng hệ thống buret Phương pháp nμy sử dụng các dung dịch mẹ đã được pha sẵn lμm tăng hiệu suất vμ giảm sai số cân đong rất thuận tiện cho việc pha chế theo đơn

2 Hòa tan vμ các yếu tố ảnh hưởng

2.1 Quá trình hòa tan:

Quá trình hòa tan xảy ra theo nguyên lý nhiệt động học trong điều kiện khi năng lượng tự do ( G) nhỏ hơn không Phương trình nhiệt động học được

áp dụng lμ:

Δ

ΔG = ΔH - TΔS Trong đó ΔH lμ nhiệt toả ra hay thu vμo khi quá trình xảy ra (nhiệt hòa tan), S lμ entropy - biểu thị mức độ không trật tự của hệ T lμ nhiệt độ nhiệt

Trong hầu hết các trường hợp E > ΔHHsolv, do vậy quá trình hòa tan khi H>0 lμ quá trình thu nhiệt Trong một số trường hợp

H<0, quá trình xảy ra khi đó toả nhiệt Nguyên lý nhiệt động học nêu trên lμ cơ sở để xét đoán ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ tan cũng như tốc độ hòa tan

Δ

2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan vμ tốc độ hòa tan dược chất:

2.2.1 Độ tan của chất khí trong chất lỏng:

Theo định luật Henry độ tan của chất khí tỷ lệ thuận với áp suất khí trên

bề mặt dung dịch, biểu thị bằng phương trình sau:

w = kp Trong đó w lμ chất khí hòa tan trong 1 đơn vị thể tích chất lỏng, k lμ hằng

số tỷ lệ Độ tan của chất khí trong dung dịch sẽ giảm khi tăng nhiệt độ Vận dụng trong ngμnh Dược, nhiều chuyên luận dược điển đã yêu cầu sử dụng nước cất vừa mới đun sôi để loại phần lớn lượng khí hòa tan trong nướ cất như CO2,

O2 nhằm mục đích tránh ảnh hưởng của các chất khí nμy đến độ ổn định của dược chất trong dung dịch thuốc

2.2.2 Độ tan của chất rắn trong chất lỏng:

Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các dược chất rắn trong dung dịch có

ý nghĩa quan trọng trong pha chế thuốc, lần lượt được khảo sát như sau:

* ảnh hưởng của nhiệt độ:

Với quá trình hòa tan dược chất có sự thu nhiệt (ΔH > 0) theo nguyên tắc

Le Chatelier, việc tăng nhiệt độ sẽ thúc đẩy quá trình hòa tan, lμm tăng độ tan của dược chất Ngược lại khi dược chất hòa tan tỏa nhiệt ( H<0) việc tăng nhiệt độ sẽ lμm giảm độ tan của dược chất

Δ

Tuy nhiên đối với phân tử kết tinh ngậm nước trong quá trình hòa tan, nhiệt độ có thể ảnh hưởng đến độ hoμ tan theo chiều hướng ngược nhau do có

sự mất nước kết tinh chuyển sang dạng khan

* ảnh hưởng của bản chất vμ đặc điểm cấu trúc phân tử của chất tan vμ dung môi:

Bản chất vμ đặc điểm cấu trúc hóa học của chất tan vμ dung môi lμ những yếu tố hóa học nội tại ảnh hưởng đến độ tan Cấu trúc phân tử cũng như các nhóm choc có trong phân tử chất tan vμ dung môi quyết định đặc tính phân cực

Ví dụ điển hình như phenol khi có thể nhóm OH tăng độ tan trong nước gấp

100 lần so với benzene Các nhóm choc thân nước OH, NH, SH có trong phân

tử chất tan sẽ lμm tăng độ tan của chất nμy trong nước do tăng độ phân cực

Việc chuyển một số dược chất ở dạng acid yếu sang dạng muối sẽ lμm tăng độ tan do các muối nμy có độ phân ly lớn hơn Trong một số trường hợp cần lμm giảm độ tan bằng cách chuyển dược chất sang dạng este hóa nhằm hạn chế sự phân hủy, vị đắng như cloramohenicol chuyển sang dạng cloramphenicol, palmitat, erythromycin chuyển sang dạng erythromycin propionate

* ảnh hưởng của đặc tính kết tinh, hiện tượng đa hình vμ sự solvate hóa

đến độ tan:

Một dược chất có thể kết tinh dưới nhiều dạng tinh thể khác nhau tùy theo

điều kiện kết tinh Các dạng kết tinh khác nhau sẽ có cấu trúc tinh thể bền vững

ở mức độ khác nhau từ đó có độ tan khác nhau Ví dụ Ampicillin khan có độ tan lớn hơn ampicillin trihydrat

Dạng kết tinh có cấu trúc tinh thể bền vững nên thường khó tan hơn dạng vô định hình Novobiocin có dạng vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh 10 lần

* ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất đến độ tan:

Độ tan của dược chất tăng lên khi kích thước tiểu phân giảm đi do năng lượng tự do trên bề mặt tiếp xúc tăng lên, biểu thị trong phương trình sau đây:

0

2 log

2,303

S = RT rρ

Trong đó S lμ độ tan của tiểu phân được nghiền mịn có đường kính r, S0 lμ

độ tan của dược chất có kích thước tiểu phân ban đầu, E lμ năng lượng tự do trên bề mặt tiếp xúc, M lμ trọng lượng phân tử, p lμ tỷ trọng chất rắn, R lμ hằng

số khí, T lμ nhiệt độ động học Như vậy việc nghiền mịn dược chất rắn sẽ lμm tăng độ tan ở một mức độ nμo đó

* ảnh hưởng của pH dung dịch đến độ tan:

Đối với chất điện li yếu, ảnh hưởng của pH dung dịch đến độ tan được xem xét trong 3 trường hợp khác biệt: Chất tan lμ các acid yếu, base yếu vμ lưỡng tính

- Với acid yếu: (Như các barbituric, phenylbutazon, nitrofuratoin ) mối quan hệ giữa độ tan S với pH vμ pKa biểu thị bằng phương trình:

0 0

- Với các base yếu: (Như alkaloid, clopromazin ) có phương trình tương

tự với biểu thức phân số đảo ngược khi thay pKb bằng pKa

0 0

- Với một số chất lưỡng tính (Như các acid amin, các sulphonamid, oxytetracylin ) các chất nμy có ít nhất 2 hằng số điện ly

* ảnh hưởng của các chất điện ly:

Sự có mặt của chất điện ly lμm giảm hoạt độ ion, lμm giảm độ phân li của các chất tan từ đó lμm giảm độ hòa tan của các chất

Như vậy để hòa thμnh nhanh cần hòa tan theo thứ tự các chất kém tan

được hòa trước Đối với các chất điện giải cần pha loãng nồng độ khi phối hợp

với dung dịch các chất kém tan để tránh ảnh hưởng của các ion có thể lμm kết tủa của các chất nμy

ảnh hưởng của các chất tạo phức hoặc dẫn chất vμ các chất điện hoạt đến

độ tan được xem xét trong phần các phương pháp hòa tan đặc biệt

A: lμ diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với dung môi

Cs: lμ nồng độ bão hòa của dược chất

Ct: lμ nồng độ dược chất tại thời điểm t

Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ hòa tan có thể được xem xét tránh tác

động của chúng đến các đại lượng trong phương trình biểu thị tốc độ hòa tan

* ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ tan: Trừ một số ít trường hợp chất có

quá trình hòa tan tỏa nhiệt việc tăng nhiệt độ sẽ lμm giảm độ tan từ đó giảm tốc

độ hòa tan, phần lớn các chất có độ tan vμ tốc độ tan tăng khi tăng nhiệt độ do

hệ số khuếch tán của chất tan trong dung môi tăng cao, độ nhớt của dung môi giảm

Ví dụ: Cafein ít tan trong nước ở nhiệt độ thường nhưng dễ tan ở nhiệt độ cao Đối với các dung môi có độ nhớt cao (glyxerin, propylene glycol ) để hòa