Sự phân chia của tế bào mầm được điều khiển bởi con đường microRNA ppsx

Sự phân chia của tế bào mầm được điều khiển bởi con đường microRNA Một trong những đặc tính quan trọng bậc nhất của tế bào mầm là chúng có khả năng phân sinh trong suốt một thời gian

Sự phân chia của tế bào mầm được điều khiển

bởi con đường

microRNA

Một trong những đặc tính quan trọng bậc nhất của tế bào mầm

là chúng có khả năng phân sinh trong suốt một thời gian dài trong một môi

trường xác định trong khi các

dòng tế bào khác thường có khả năng này ở mức hạn chế Do đó một câu hỏi then chốt là tại sao tế bào mầm có khả năng lờ đi được những dấu hiệu dừng phân chia Công bố của nhóm Hatfield trên

tờ Nature (Nature 435, 974-978 (16 June 2005)) được coi là một đột phá cực kỳ quan trọng trong lĩnh vực nghiên cứu tế bào mầm Theo đó, sự phân chia của tế bào mầm được điều khiển bởi con

đường microRNA Khám phá

này không chỉ trả lời cho một

trong những câu hỏi bí ẩn nhất của tế bào mầm mà còn khiến

cho các nhà nghiên cứu càng

ngạc nhiên hơn về những bí mật chưa hiểu hết của "thế giới

RNA"

Cơ chế gây im lặng gene dựa trên RNA chủ yếu được thực hiện thông qua microRNA và RNA gây nhiễu sợi ngắn (sort interfering RNA –

siRNA), hai thành phần này được

xử lý trước đó bằng Rnase sợi đội dạng III (gọi là Dicer) Hầu hết các nghiên cứu trên động vật cho thấy các miRNA trấn áp sự biểu hiện

gene chủ yếu thông qua việc làm

gián đọan sự dịch mã từ sợi mRNA sang protein Cụ thể là chúng tương tác với đích ngắm bằng cách gắn

lên vùng không dịch mã đầu 3´ (3´

UTR) của sợi mRNA thông qua

cách bắt cặp base không có độ

tương thích cao Các thí nghiệm

trước đó đã gợi ý rằng các sợi RNA nhỏ điều hòa sự họat động của tế

bào mầm thực vật và động vật Hơn nữa một số miRNA còn biểu hiện với nhiều mức độ khác nhau trong các tế bào mầm Điều này cho thấy rất có thể các miRNA đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa tế

bào mầm Tuy nhiên, cho đến khi bài báo của Hatfield và cộng sự

xuất hiện thì cơ chế phân tử này

hòan tòan chưa được biết đến

Để xác lập vai trò của miRNA

trong họat động tế bào mấm, các

tác giả tìm cách lọai bỏ tòan bộ

họat động của miRNA trong dòng

tế bào mầm sinh dục (germline

stem cell – GSC) của ruồi giấm

Drosophila melanogaster Nhắc lại rằng trong bộ gene của ruồi giấm

có chứa hai enzyme đồng đẳng điều khiển quá trình tạo thành miRNA là Dicer-1 và Dicer-2 Dicer-1 có vai trò quan trọng với miRNA còn

Dicer-2 đặc biệt cần thiết để tạo

siRNA, và nếu lọai bỏ Dicer-1 thì họat tính của miRNA bị ảnh hường tòan phần, trong khi siRNA chỉ bị tác động nhẹ Và để làm suy giảm Dicer-1 và Dicer-2, Hatfield và

cộng sự đã sử dụng nhiều biến thể (đột biến) khác nhau của các gene

dicer-1 và dicer-2 này

Kết quả phân tích trên dòng ruồi

giấm mang đột biến dicer-1 cho

thấy buồng trứng của ruồi giấm suy giảm sự phát triển rất đáng kể

Ngược lại, với dòng ruồi giấm đột biến không mang gene dicer-2 thì họat động sinh học của GSC trong buồng trứng vẫn bình thường Điều này cho thấy Dicer-1 đóng vai trò thiết yếu cho quá trình tạo dòng tế bào mầm Mặc dù đột biến dicer-1 làm giảm số lượng giao tử rất đáng

kể, nhưng quan sát hình thái các

giao tử này lại cho thấy chúng hòan tòan bình thường và chỉ có quá

trình phân cực là bị tác động nhẹ

Phân tích sâu hơn trên dòng ruồi

giấm mang các dạng gene đột biến dicer-1 khác nhau, các tác giả lại

nhận thấy đột biến dicer-1 không làm thay đổi các đặc tính vốn có

của tế bào mầm GCS cả về số

lượng lẫn chất lượng nhưng đột

biến dicer-1 lại làm cho chu trình tế bào (biểu hiện qua tần xuất phân

chia) của GSC bị ngừng lại ở trạm quá cảnh G1/S Hơn nữa, các tác

giả còn chứng minh được GSC của ruồi đực cũng chịu cùng một kiểu điều khiển như ở ruồi cái Nghĩa là Dicer-1 không có tính biệt hóa giới tính Và để gia tăng tính thuyết

phục trong kết luận của mình, các tác giả thử kiểm tra họat tính của

Dicer-1 trên các dòng tế bào đang phân chia giảm nhiễm khác, kết quả thực nghiệm khẳng định họat tính của miRNA chỉ tác động lên

sự phân chia ở dòng tế bào mầm GSC chứ không tác động lên các dòng tế bào đang phân chia khác

Đến đây câu hỏi đặt ra là miRNA ảnh hưởng lên sự phân chia GSC

cụ thể là nó trấn áp yếu tố điều

khiển quá trình phân chia tế bào đang tham gia ở bước này Và các tác giả hướng sự chú ý đến Dap, một yếu tố điều hòa âm tính sự

phân chia tế bào ở giai đọan G1/S Thông thường protein Dap sẽ gắn lên phức hợp CycE/CDK2 ở trạng

thái khá bền nhưng lại không họat động, chỉ khi mức độ của Dap tăng lên thì sẽ khiến tế bào bị ngừng

phân chia ở pha quá cảnh G1/S

Kết quả thực nghiệm trên dòng ruồi giấm mang gene đột biến dap cho thấy miRNA tác động lên quá trình phân chia tế bào mầm bằng cách

làm giảm sự biểu hiện của dap ở

mức điều hóa sau phiên mã Điều này cũng đồng nghĩa với việc tế

mầm thông qua họat động của

miRNA đã thóat được các phân tử checkpoint thông thường ở pha

G1/S

Mặc dù các kết quả đã khẳng định miRNA đóng vai trò không thể

chối cãi trong việc điều hòa sự

phân chia tế bào mầm, nhưng các tác giả vẫn cho rằng miRNA có thể chỉ là một phần nằm trong cơ chế chưa được biết rõ nhằm giúp tế bào mầm trở nên trơ với các dấu hiệu môi trường bắt tế bào ngừng phân chia

Do gene mã hóa và điều khiển

miRNA là một họ gene độc đáo

trong genome, nên kết quả nghiên cứu này không chỉ có ý nghĩa trong lĩnh vực nghiên cứu tế bào mầm mà

nó còn gợi ý việc xử lý các dòng tế bào ung thư thông qua việc bất họat

họ gene miRNA này