Nguyễn thị thùy dương Đánh giá tác dụng trên hành vi tình dục và hoạt tính androgen của cao chiết rễ củ huệ Đá lá nhỏ peliosanthes micrantha trên chuột cống Đực Đề Án tốt nghiệp

Có nhiều yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến rối loạn chức năng sinh dục nam, trong đó phải kể đến tuổi cao, đái tháo đường, ung thư, đột quỵ, tăng huyết áp, chấn thương dương vật, trầm cảm,

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THÙY DƯƠNG

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG TRÊN HÀNH VI TÌNH DỤC VÀ HOẠT TÍNH ANDROGEN CỦA CAO CHIẾT RỄ CỦ HUỆ ĐÁ LÁ NHỎ

PELIOSANTHES MICRANTHA TRÊN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THÙY DƯƠNG

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG TRÊN HÀNH VI TÌNH DỤC VÀ HOẠT TÍNH ANDROGEN CỦA CAO CHIẾT RỄ CỦ HUỆ ĐÁ LÁ NHỎ

PELIOSANTHES MICRANTHA TRÊN

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và hoàn thiện đề án, tôi đã có cơ hội nhận được rất nhiều

sự quan tâm, giúp đỡ quý báu từ các thầy cô giáo, các anh chị đồng nghiệp, gia đình và bạn bè Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc tới tất cả những tấm lòng đã đồng hành

và hỗ trợ tôi trong hành trình này

Lời đầu tiên, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS Đỗ Thị Nguyệt Quế, giảng viên Bộ môn Dược lực, Trường Đại học Dược Hà Nội, người đã trực tiếp

hướng dẫn, tận tình chỉ bảo, đồng hành và dành nhiều thời gian quý báu để định hướng, góp ý chuyên môn trong suốt quá trình tôi thực hiện đề án

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn TS Trần Quỳnh Trang, giảng viên Bộ môn

Dược lý, Đại học Y Hà Nội, người đã đồng hành, nhiệt tình hướng dẫn, giải đáp các thắc mắc chuyên sâu và luôn sẵn lòng chia sẻ kinh nghiệm quý báu trong lĩnh vực nghiên cứu tiền lâm sàng Sự hỗ trợ của cô đã góp phần quan trọng giúp tôi hoàn thiện quá trình nghiên cứu

Xin gửi lời cảm ơn đến tập thể thầy cô giáo cùng các anh/chị kỹ thuật viên Bộ môn Dược lực, Trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã luôn sẵn sàng hỗ trợ, tạo điều kiện thuận lợi cả về cơ sở vật chất, cũng như chia sẻ kinh nghiệm thực tiễn trong quá trình tôi tiến hành thí nghiệm Sự giúp đỡ nhiệt tình và tinh thần trách nhiệm của quý thầy cô và anh/chị kỹ thuật viên đã giúp tôi hoàn thành đề án đúng tiến độ và đảm bảo chất lượng nghiên cứu

Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học

và toàn thể thầy cô Trường Đại học Dược Hà Nội vì đã tận tâm giảng dạy, truyền đạt cho tôi những kiến thức nền tảng và chuyên sâu, đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi

để tôi có thể an tâm học tập và nghiên cứu trong suốt thời gian học tập tại trường

Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè và các anh/chị đồng nghiệp – những người đã luôn ở bên cạnh, âm thầm ủng hộ, động viên

tôi vượt qua khó khăn để tôi vững bước trên con đường học tập và nghiên cứu

Ngày tháng năm 2025

Học viên Nguyễn Thị Thùy Dương

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

1 Lý do lựa chọn đề án 1

2 Mục tiêu của đề án 3

3 Giới hạn của đề án 3

NỘI DUNG 4

Chương 1 CĂN CỨ XÂY DỰNG ĐỀ ÁN 4

1.1 Căn cứ lý luận 4

1.1.1 Khái niệm và nguyên nhân suy giảm chức năng sinh dục nam 4

1.1.2 Các bệnh lý rối loạn chức năng sinh dục nam 4

1.1.3 Các thuốc điều trị suy sinh dục nam 14

1.1.4 Các mô hình nghiên cứu thuốc tác dụng lên chức năng sinh dục nam 19

1.2 Căn cứ thực tiễn 23

1.2.1 Một số dược liệu điều trị suy giảm sinh dục nam đã được nghiên cứu 24

1.2.2 Tổng quan về cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ (Peliosanthes micrantha) 26

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 Đối tượng nghiên cứu 32

2.2 Phương tiện nghiên cứu 32

2.3 Phương pháp nghiên cứu 33

2.3.1 Đánh giá tác dụng tăng cường trên hành vi tình dục của cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ (Peliosanthes micrantha) trên chuột cống đực 33

2.3.2 Đánh giá ảnh hưởng trên hoạt tính androgen của cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ (Peliosanthes micrantha) trên chuột cống đực 37

2.4 Phương pháp xử lý số liệu 39

Chương 3 KẾT QUẢ ĐỀ ÁN 40

3.1 Kết quả đánh giá hành vi tình dục của chế phẩm cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ trên chuột cống đực 40

3.2 Kết quả đánh giá hoạt tính andrgen của chế phẩm cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ trên chuột cống đực 48

Chương 4 BÀN LUẬN 52

4.1 Về mô hình nghiên cứu 52

4.1.1 Mô hình đánh giá hành vi tình dục 52

4.1.2 Mô hình đánh giá hoạt tính androgen 54

4.2 Về chế phẩm cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ 56

4.3 Về kết quả nghiên cứu 58

4.3.1 Tác động của chế phẩm cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ lên hành vi tình dục 58

4.3.2 Tác động của chế phẩm cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ lên hoạt tính androgen…60 4.3.3 So sánh giữa 2 mức liều 64

KẾT LUẬN 66

KIẾN NGHỊ 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

cAMP Cyclic Adenosine Monophosphat (Adenosine Monophosphat

vòng)cGMP Cyclic Guanosine Monophosphate (Guanosine Monophosphate

vòng)

ED Erectile dysfunction (Rối loạn cương dương)

EF Ejaculation frequency (Số lần xuất tinh)

EL Ejaculation latency (Thời gian đạt đến hành vi xuất tinh)

eNOS Endothelial Nitric Oxide Synthase (nitric oxid synthase nội mô)FSH Follicle Stimulating Hormone (Hormon kích thích nang trứng) GnRH Gonadotropin-Releasing Hormone (Hormon giải phóng

Gonadotropin)

- tuyến sinh dục)

IF Intromission frequency (Số lần xâm nhập)

IL Intromission latency (Thời gian đạt tới hành vi xâm nhập)

IR Intromission ratio (Tỷ lệ xâm nhập)

LH Luteinizing hormone (Hormon tạo hoàng thể)

MF Mount frequency (Số lần nhảy)

ML Mount latency (Thời gian đạt tới hành vi nhảy)

MPOA Medial Preoptic Area (Vùng trước thị giữa)

nNOS Neuronal Nitric Oxide Synthase (nitric oxid synthase thần kinh)

NO Nitric oxid

PDE5Is Phosphodiesterase 5 inhibitors (Chất ức chế Phosphodiesterase 5)

PE Premature ejaculation (Xuất tinh sớm)

PEI Post-ejaculatory interval (Khoảng cách sau xuất tinh) PNV Paraventricular Nucleus (Nhân cạnh não thất)

QoL Quality of Life index (Chỉ số chất lượng cuộc sống)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tác dụng không mong muốn hay gặp của các thuốc nhóm

Bảng 3.1 Tỷ lệ chuột thể hiện hành vi tình dục khi dùng cao chiết rễ củ

Huệ đá lá nhỏ sau 1 ngày

40

Bảng 3.2 Ảnh hưởng của cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ lên hành vi

nhảy ở chuột cống đực sau 1 ngày

41

Bảng 3.3 Ảnh hưởng của cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ lên hành vi xâm

nhập ở chuột cống đực sau 1 ngày

42

Bảng 3.4 Ảnh hưởng của cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ lên hành vi xuất

tinh ở chuột cống đực sau 1 ngày

43

Bảng 3.5 Tỷ lệ chuột thể hiện hành vi tình dục khi dùng cao chiết rễ củ

Huệ đá lá nhỏ sau 7 ngày

44

Bảng 3.6 Ảnh hưởng của cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ trên hành vi

nhảy ở chuột cống đực sau 7 ngày

45

Bảng 3.7 Ảnh hưởng của cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ trên hành vi

xâm nhập ở chuột cống đực sau 7 ngày

46

Bảng 3.8 Ảnh hưởng của cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ trên hành vi

xuất tinh ở chuột cống đực sau 7 ngày

47

Bảng 3.9 Ảnh hưởng của cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ lên nồng độ

testosteron trong máu chuột cống đực

51

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Giải phẫu thần kinh của quá trình cương cứng 5

Hình 1.2 Cơ chế giãn cơ trơn thể hang theo cơ chế phân tử 7

Hình 1.3 Quá trình điều hòa testosteron qua trục HPG 13

Hình 1.5 Cơ chế tác dụng của papaverin trong giãn cơ trơn thể hang 18

Hình 1.6 Cơ chế tác dụng của dược liệu lên chức năng sinh dục nam 24

Hình 1.7 Đặc điểm thực vật của Peliosanthes micrantha 28

Hình 1.8 Quy trình chiết cao rễ củ Huệ đá lá nhỏ 29

Hình 2.1 Quy trình tiến hành nghiên cứu tác dụng của cao chiết rễ củ

Huệ đá lá nhỏ trên hành vi tình dục ở chuột cống đực

35

Hình 2.2 Sơ đồ thời gian thực hiện hành vi tình dục 37

Hình 2.3 Quy trình tiến hành nghiên cứu tác dụng của cao chiết rễ củ

Huệ đá lá nhỏ trên hoạt tính androgen ở chuột cống đực

38

Hình 3.1 Ảnh hưởng của cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ lên khối lượng

cơ quan sinh dục (tinh hoàn, túi tinh, cơ nâng hậu môn)

48

Hình 3.2: Ảnh hưởng của cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ lên khối lượng

cơ quan sinh dục (dương vật, tuyến tiền liệt, tuyến Cowper)

Hình 3.5 Hình ảnh các cơ quan sinh dục chuột cống trưởng thành lô

cao chiết liều 86 mg/kg

MỞ ĐẦU

1 Lý do lựa chọn đề án

Suy giảm chức năng sinh dục nam là một hội chứng lâm sàng biểu hiện bởi sự thiếu hụt testosteron, gây ra nhiều ảnh hưởng xấu đến nam giới, đặc biệt ở người lớn tuổi Tình trạng này đang dần trẻ hóa và xuất hiện ngày càng phổ biến [1], [2] Các bệnh

lý liên quan đến suy giảm chức năng sinh dục nam bao gồm rối loạn ham muốn, rối loại cương dương, rối loạn cực khoái và rối loạn xuất tinh Có nhiều yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến rối loạn chức năng sinh dục nam, trong đó phải kể đến tuổi cao, đái tháo đường, ung thư, đột quỵ, tăng huyết áp, chấn thương dương vật, trầm cảm, lo lắng và các thuốc (thuốc hạ huyết áp, thuốc kháng cholinergic, thuốc hướng thần…) [3]

Bệnh tuy không gây tử vong, cũng không cần xử trí cấp cứu nhưng về lâu dài có thể gây ảnh hưởng sâu sắc tới đời sống tinh thần của nam giới và hạnh phúc gia đình họ Theo nghiên cứu của Zhang và cộng sự tiến hành ở Trung Quốc, 40,6% đàn ông trên 40 tuổi bị rối loạn cương dương [4] Tại Việt Nam, trên 746 nam giới đã kết hôn từ 20-60 tuổi, hai phần ba (66,9%) số người được hỏi có triệu chứng rối loạn cương dương theo

nghiên cứu của Võ Văn Thắng và cộng sự [5]

Do thực trạng bệnh lý suy giảm chức năng sinh dục nam đang ngày càng phổ biến, việc tìm ra các biện pháp dự phòng và điều trị bệnh đã và đang trở thành mối quan tâm đặc biệt của y học thế giới nói chung và Việt Nam nói riêng Các phương pháp điều trị suy chức năng sinh dục nam theo y học hiện đại có thể kể đến: liệu pháp thay thế testosteron, thuốc ức chế phosphodiesterase 5, dapoxetin…[6] Tuy hiệu quả đã được chứng minh trong các nghiên cứu và thực hành lâm sàng, các phương pháp này lại có giá thành cao và nhiều tác dụng không mong muốn Vì vậy, hiện nay, nghiên cứu và phát triển thuốc tăng cường sinh dục nam có nguồn gốc từ dược liệu là một xu hướng phát triển tiềm năng của Việt Nam và thế giới Một số dược liệu đã được chứng minh được hiệu quả trong tăng cường sinh lý nam như dâm dương hoắc, đương quy, nhục thung dung…[7]

Loài Huệ đá lá nhỏ phát hiện ở Đắk Nông, Việt Nam năm 2013 có tên khoa học

là Peliosanthes micrantha được xác định tên loài mới dựa trên tiêu bản mẫu bằng hình

thái Theo y học dân gian, cây có vị ngọt, tính mát thường dùng rễ củ sắc nước uống làm

thuốc bổ, tăng cường sinh lý nam [8] Theo khảo sát của nhà khoa học tại viện hàn lâm, ghi nhận rằng người dân địa phương sử dụng rễ củ Huệ đá lá nhỏ với mục đích tăng cường sinh dục nam, với liều dùng dân gian ước tính tương đương khoảng 615 mg cao chiết /kg thể trọng

Tuy nhiên, trên thế giới các nghiên cứu về thành phần hóa học của loài Huệ đá lá nhỏ không nhiều và chưa có nghiên cứu về tác dụng dược lý Ở nước ta cũng chưa có nghiên cứu nào tìm hiểu một cách toàn diện vai trò của chế phẩm này trong cải thiện suy giảm chức năng sinh dục nam

Để đánh giá tác dụng trên chức năng tình dục nam, nhiều mô hình thực nghiệm trên động vật đã được thiết lập và áp dụng, bao gồm: mô hình nghiên cứu hành vi tình dục, mô hình đánh giá ham muốn tình dục, mô hình nghiên cứu chức năng cương dương và mô hình đánh giá hoạt tính androgen Đây là những mô hình có giá trị trong việc sàng lọc các chế phẩm hoặc dược liệu có tiềm năng cải thiện các rối loạn chức năng sinh dục nam, thông qua các chỉ số sinh lý – hành vi cũng như nội tiết

Vì vậy, để cung cấp những bằng chứng khoa học đánh giá tác dụng của chế phẩm

cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá tác dụng trên hành

vi tình dục và hoạt tính androgen của cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ Peliosanthes micrantha trên chuột cống đực”.Trong nghiên cứu, cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ được

sử dụng theo 2 mức liều: 86 mg/kg và 172 mg/kg, tương ứng với liều dùng dân gian và liều gấp đôi Tác dụng của chế phẩm được đánh giá thông qua mô hình nghiên cứu hành

vi tình dục theo phương pháp của Agmo và mô hình đánh giá hoạt tính androgen theo phương pháp Hershberger trên trên chuột cống đực khỏe mạnh

2 Mục tiêu của đề án

Mục tiêu 1: Đánh giá tác dụng tăng cường trên hành vi tình dục của cao chiết rễ củ

Huệ đá lá nhỏ Peliosanthes micrantha trên chuột cống đực

Mục tiêu 2: Đánh giá ảnh hưởng trên hoạt tính androgen của cao chiết rễ củ Huệ đá

lá nhỏ Peliosanthes micrantha trên chuột cống đực

3 Giới hạn của đề án

• Phạm vi đối tượng

Chế phẩm cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ Peliosanthes micrantha bào chế dưới

dạng cao lỏng được sử dụng trên chuột cống trắng, giống đực trưởng thành

Chuột cống trắng trưởng thành cả hai giống đực và cái được sử dụng trong nghiên cứu đánh giá tác dụng tăng cường trên hành vi tình dục

Chuột cống trắng trưởng thành giống đực được sử dụng trong nghiên cứu đánh giá hoạt tính androgen

• Phạm vi nghiên cứu

Nghiên cứu tập trung vào đánh giá tác dụng tăng cường trên hành vi tình dục và

ảnh hưởng trên hoạt tính androgen của cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ Peliosanthes micrantha trên chuột cống đực

• Phạm vi thời gian

Đề án thực hiện từ tháng 5 năm 2024 đến tháng 11 năm 2024

NỘI DUNG Chương 1 CĂN CỨ XÂY DỰNG ĐỀ ÁN 1.1 Căn cứ lý luận

1.1.1 Khái niệm và nguyên nhân suy giảm chức năng sinh dục nam

Suy giảm chức năng sinh dục nam là một hội chứng bao gồm các vấn đề về rối loạn ham muốn, rối loại cương dương (ED), rối loạn cực khoái và rối loạn xuất tinh [6] Các tình trạng có thể xảy ra đơn độc hoặc kết hợp với nhau, làm ảnh hưởng đến chất lượng đời sống tình dục và tâm lý của người bệnh Trong chu kỳ phản ứng tình dục bình thường, các rối loạn có thể xảy ra ở các giai đoạn khác nhau như: ham muốn, hưng phấn, cực khoái, xuất tinh hoặc có thể do đau [3], [6]

Có nhiều nguyên nhân dẫn đến rối loạn chức năng sinh dục nam trong đó chia thành 2 loại: tâm lý và thực thể Các yếu tố bao gồm bệnh lý thần kinh, rối loạn nội tiết, bệnh lý đường tiết niệu, tổn thương mạch máu (đái tháo đường, tăng cholesterol máu, tăng huyết áp…), một số thuốc (thuốc điều trị tăng huyết áp, thuốc chống trầm cảm, thuốc nội tiết…), các bất thường giải phẫu tại dương vật, lối sống (hút thuốc, lạm dụng chất gây nghiện, thừa cân và béo phì) và các yếu tố nhân khẩu xã hội (tuổi, thu nhập, trình độ học vấn và tình trạng việc làm) Cùng với các nguyên nhân thực thể này, trầm cảm, lo lắng, stress, mối quan hệ với bạn tình cũng là một trong những nguyên nhân quan trọng gây rối loạn chức năng sinh dục nam [4], [9], [10], [11], [12]

1.1.2 Các bệnh lý rối loạn chức năng sinh dục nam

1.1.2.1 Rối loạn cương dương

• Cơ chế sinh lý cương dương

Cương dương vật là một hiện tượng phức tạp bao hàm sự cân bằng và phối hợp giữa các khoang thần kinh, mạch máu và cơ trơn Nó bao gồm sự giãn nở động mạch, thư giãn cơ trơn trabecular và kích hoạt cơ chế tắc tĩnh mạch cơ thể Các yếu tố nội tiết, thần kinh, mạch máu, phân tử và tâm lý đều ảnh hưởng đến quá trình cương dương, các yếu tố này thường liên kết chặt chẽ với nhau và khó phân biệt

- Cơ chế thần kinh

Sự cương cứng dương vật được kiểm soát bằng não được gây ra thông qua các kích thích nghe nhìn hoặc tưởng tượng Cấu trúc liên quan đến quá trình cương cứng

được chứa trong vùng trước thị giữa (MPOA) và nhân cạnh não thất (PVN) ở vùng dưới đồi [13], [14] Dopamin có vai trò quan trọng là chất dẫn truyền thần kinh để cương cứng thông qua việc kích thích oxytocin [13] Một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng khác là norepinephrin, được chứng minh thông qua khả năng cương cứng tác dụng của chất chủ vận α-2 Ngoài ra, oxit nitric (NO), hormon kích thích α-melanocyte và peptid opioid cũng tham gia vào quá trình cương cứng ở các mức độ khác nhau [15]

Hình 1.1 Giải phẫu thần kinh của quá trình cương cứng [16]

Cả thần kinh tự chủ và thần kinh soma đều tham gia điều hòa sinh lý của sinh dục nam Đường giao cảm bắt nguồn từ các đốt tủy ngực T11 đến thắt lưng L2, sau đó các sợi đi qua dây thần kinh tạng thắt lưng đến đám rối mạc treo tràng dưới và đám rối hạ

vị trên, rồi tiếp tục theo dây thần kinh hạ vị đến đám rối chậu Đường phó giao cảm xuất phát từ các đốt tủy cùng S2–S4, các sợi trước hạch đi qua dây thần kinh chậu và đến đám rối chậu, nơi chúng tiếp hợp với các sợi giao cảm từ đám rối hạ vị trên Từ đám rối chậu, các dây thần kinh hang được hình thành, chi phối trực tiếp dương vật Kích thích các sợi phó giao cảm tại đám rối chậu và thần kinh hang góp phần gây cương cứng, trong khi kích thích giao cảm có thể gây co mạch, làm sưng tấy [17], [18]

Đường dẫn soma bắt nguồn từ các thụ thể ở dương vật, quy đầu, niệu đạo và thể hang Các tín hiệu cảm giác từ những thụ thể này được dẫn truyền qua rễ sau các đốt tủy S2–S4 đến các tế bào thần kinh cảm giác và trung gian tại vùng chất xám trung tâm tủy

sống thắt lưng–cùng Các tín hiệu sau đó được dẫn lên đồi thị và vỏ não cảm, giúp nhận thức cảm giác như đau, nhiệt độ và tiếp xúc Dây thần kinh lưng dương vật là dây thần kinh hỗn hợp, chứa cả sợi cảm giác và sợi tự chủ, cho phép nó điều hòa đồng thời chức năng cương cứng và xuất tinh [17]

- Cơ chế phân tử

Sự co và giãn cơ trơn được điều hòa bởi Ca2+ tự do trong tế bào chất Giãn cơ xảy ra sau khi giảm Ca2+ tự do, adenosin monophosphat vòng (cAMP) và guanosin

giãn cơ trơn Chúng kích hoạt protein kinase phụ thuộc cAMP và cGMP, sau đó phosphoryl hóa một số protein và kênh ion, dẫn đến (1) mở kênh kali và tăng phân cực; (2) cô lập canxi nội bào bởi lưới nội chất; và (3) ức chế kênh canxi phụ thuộc điện thế, ngăn chặn dòng canxi vào Hậu quả là giảm canxi tự do trong tế bào chất và giãn cơ trơn [17]

Hình 1.2 Cơ chế giãn cơ trơn thể hang theo cơ chế phân tử

Khi có kích thích tình dục, các dây thần kinh hang giải phóng oxit nitric (NO) và cũng giải phóng acetylcholin để kích thích nội mô tạo ra sự giải phóng NO kéo dài hơn

NO khuếch tán vào tế bào và làm tăng nồng độ cGMP nội bào, làm giảm [Ca2+] và vô hiệu hóa cơ chế nhạy cảm với canxi, do đó làm giãn cơ trơn [18] Sự giãn mạch cuối cùng của cơ trơn dẫn đến máu chảy vào các thể đôi và lấp đầy các xoang, với áp lực trong cơ thể tăng lên (đến >100 mm Hg khi cương cứng hoàn toàn) và chèn ép các tiểu tĩnh mạch dưới ống, làm giảm rõ rệt dòng chảy ra từ tĩnh mạch dẫn đến tình trạng cương dương [13], [17]

• Cơ chế bệnh rối loạn cương dương

Rối loạn cương dương được định nghĩa là tình trạng không có khả năng đạt được và/hoặc duy trì độ cương cứng của dương vật đủ để tiến hành hoạt động tình dục một cách thoả đáng [19], [20] Rối loạn cương dương có thể ảnh hưởng đến sức khỏe thể chất và tâm lý xã hội, tác động đáng kể đến chất lượng cuộc sống (QoL) của người mắc bệnh và bạn tình của họ [21] Người ta ước tính rằng đến năm 2025, 322 triệu nam giới trên toàn thế giới sẽ bị ảnh hưởng bởi ED, tăng từ 152 triệu nam giới vào năm 1995 [2] Một nghiên cứu của Hiệp hội nam khoa Thổ Nhĩ Kỳ, ở nam giới trên 40 tuổi tại Thổ

Nhĩ Kỳ, tỷ lệ mắc ED trung bình được tính là 33% trong số tất cả nam giới từ 40 tuổi.Trong đó, 76,9% báo cáo ED nhẹ, 16,3% ED trung bình và 5,7% ED nặng [22]

Nguyên nhân gây ra ED thường là đa yếu tố, có thể xảy ra đồng thời và tác động tiêu cực đến chức năng cương dương

- Rối loạn cương dương do tâm lý

Các nguyên nhân phổ biến của rối loạn cương dương do tâm lý bao gồm: lo lắng trước khi quan hệ - sợ thất bại trong khi giao hợp, căng thẳng bất đồng trong tình cảm, thiếu khả năng kích thích tình dục và rối loạn tâm thần công khai như trầm cảm và tâm thần phân liệt

Một số nghiên cứu gần đây đã thiết lập mối liên hệ giữa rối loạn chức năng tình dục và các rối loạn tâm lý Ở một nghiên cứu gộp đánh giá phơi nhiễm trầm cảm và nguy cơ ED, tỷ lệ mắc ED cao hơn 1,39 lần ở những bệnh nhân bị trầm cảm so với những người không bị trầm cảm [23] Với nhóm bệnh nhân mắc tâm thần phân liệt, rối loạn chức năng tình dục được báo cáo ở 83,6% bệnh nhân Phổ biến nhất là giảm nhu cầu tình dục (53,6%) và chậm đạt cực khoái (40%), tỷ lệ rối loạn cương dương xuất hiện

ở 38,6% bệnh nhân (theo bảng câu hỏi của Kokoszka) và 61,4% bệnh nhân (theo chỉ số chức năng cương dương quốc tế IIEF-5) [24] Thuốc an thần có thể cải thiện ham muốn tình dục nhưng dẫn đến khó cương cứng, cực khoái và thỏa mãn trong quan hệ tình dục

- Rối loạn cương dương do thần kinh

Rối loạn cương dương có thể đi kèm với nhiều bệnh lý cấp tính và mãn tính của

hệ thần kinh trung ương và ngoại biên Các nguyên nhân thần kinh dẫn đến rối loạn cương dương như bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, tổn thương tủy sống, đột quỵ, khối

u hệ thống thần kinh trung ương [20], [17], [25], [26] Việc mất chức năng cương cứng hoặc xuất tinh trong tình trạng bị tổn thương tủy sống phụ thuộc vào tính chất, vị trí và mức độ tổn thương Tổn thương tế bào thần kinh vận động trên làm giảm phản ứng cương cứng với các kích thích tâm lý nhưng vẫn giữ nguyên sự cương cứng phản xạ [3], [17]

- Rối loạn cương dương do nội tiết

Bất kỳ rối loạn chức năng nào của trục hạ đồi - tuyến yên đều có thể dẫn đến suy sinh dục Một nghiên cứu đã báo cáo rằng ngưỡng testosteron cho sự cương cứng về

đêm bình thường là khoảng 200 ng/dl Những người đàn ông có nồng độ testosteron huyết thanh thấp hơn thường có các thông số cương cứng về đêm bất thường so với những người đàn ông có nồng độ testosteron bình thường [27]

Tăng prolactin máu, dù là do u tuyến yên hay do thuốc, đều dẫn đến rối loạn chức năng sinh dục Khi nồng độ prolactin tăng cao sẽ ức chế tiết hormon giải phóng gonadotropin dẫn đến lượng testosteron lưu thông thấp Trong suy giáp, nồng độ testosteron thấp và prolactin cao góp phần gây ra ED [28], [29]

- Rối loạn cương dương do mạch máu

Các yếu tố nguy cơ phổ biến liên quan đến suy giảm chức năng động mạch dương vật bao gồm tăng huyết áp, bệnh mạch vành, rối loạn lipid máu, đái tháo đường, phẫu thuật lớn vùng chậu, và hút thuốc lá [1], [20], [30]

Xơ vữa động mạch vùng chậu lớn (chậu chung hoặc hạ vị) có thể làm giảm áp lực tưới máu và lưu lượng động mạch đến các khoảng xoang, dẫn đến tình trạng tưới máu không đủ cho dương vật [31] Mặt khác, việc tổn thương mạch máu nhỏ của mô hang thường liên quan đến việc giảm độ cứng cương cứng ở nam giới lớn tuổi và nam giới mắc bệnh tiểu đường Những thay đổi thoái hóa (tuổi cao, bệnh Peyronie và bệnh tiểu đường) hoặc chấn thương ở lớp vỏ trắng (gãy dương vật) dẫn đến chèn ép không đủ vào các tĩnh mạch Trong bệnh Peyronie, lớp vỏ trắng không đàn hồi có thể ngăn cản các tĩnh mạch đóng lại [17] Việc các tĩnh mạch không đóng lại trong quá trình cương cứng (rối loạn chức năng tắc tĩnh mạch) có thể gây ra rối loạn cương dương [3]

- Rối loạn cương dương do thuốc

Nhiều loại thuốc đã được báo cáo có gây ra tình trạng rối loạn cương dương, trong

đó, thuốc kê đơn được cho là gây ra một phần tư các trường hợp mắc bệnh Trong số 12 loại thuốc được kê đơn phổ biến nhất ở Hoa Kỳ, 8 loại liệt kê rối loạn cương dương là tác dụng không mong muốn có thể xảy ra [32] Những loại thuốc này bao gồm hầu hết các thuốc chống trầm cảm (đặc biệt là thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc), cimetidin, ketoconazol, spironolacton, thuốc chẹn giao cảm (methyldopa, clonidin và guanethidin), thuốc lợi tiểu thiazid và các thuốc chống tăng huyết áp khác [33], [34] Thuốc chẹn beta là một tác nhân gây ra ED, trong khi thuốc chẹn alpha cải thiện chức

năng cương dương [20] Thuốc chẹn β-adrenergic có thể gây ED bằng cách tăng cường hoạt động α1-adrenergic trong dương vật [35]

- Rối loạn cương dương do các bệnh toàn thân khác và lão hóa

Lão hóa là một yếu tố thiết yếu góp phần gây ra ED Giảm cơ trơn cơ thể và tăng

xơ hóa đã được quan sát thấy ở các mô hình động vật lão hóa, làm ngăn chặn sự sung huyết của mô dương vật, gây áp lực lên các tĩnh mạch bên trong bao dương vật, ảnh hưởng đến khả năng cương dương [36] Sự tiến triển của các bệnh lý toàn thân, như bệnh gan mãn tính [37], suy thận [38], bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính [39], [40], ngưng thở khi ngủ [41], ung thư [42], đái tháo đường [43] và sau ghép tạng [44], cũng có liên quan đến rối loạn chức năng tình dục Xơ gan và suy thận ảnh hưởng xấu đến sản xuất và/hoặc chuyển hóa androgen

Bệnh tim mạch là một yếu tố nguy cơ không nhỏ đối với ED Gần 50% nam giới mắc bệnh động mạch vành được chẩn đoán mắc ED Do có kích thước nhỏ, động mạch thể hang có thể bị tắc nghẽn do các mảng xơ vữa sớm hơn Tình trạng ED do mạch máu cũng vì thế mà biểu hiện sớm, có thể trước các triệu chứng lâm sàng của bệnh lý động mạch vành nhiều năm [45]

Các chấn thương liên quan đến dương vật như dị tật bẩm sinh, bệnh Peyronie, hẹp bao quy đầu, áp xe lạnh có thể ảnh hưởng đến chức năng cương cứng Chấn thương tiết niệu sinh dục dẫn đến vỡ thể hang hoặc bao mô liên kết bao bọc, hình thành tắc nghẽn do chấn thương của nhiều động mạch; u dây thần kinh schwann ở dương vật hoặc chiếu xạ vùng chậu đều có thể là nguyên nhân gây rối loạn cương dương [3], [20]

1.1.2.2 Rối loạn xuất tinh sớm

Theo Hiệp hội Y học Tình dục Quốc tế năm 2013, xuất tinh sớm được định nghĩa

là rối loạn chức năng tình dục ở nam giới đặc trưng bởi tình trạng xuất tinh luôn luôn hoặc gần như luôn luôn xảy ra trước hoặc trong vòng 1 phút sau khi thâm nhập âm đạo, xuất hiện ngay từ lần quan hệ tình dục đầu tiên hoặc sau một thay đổi khó chịu mới về thời gian xuất tinh; không có khả năng trì hoãn xuất tinh trong tất cả hoặc gần như tất

cả các lần thâm nhập âm đạo; cùng với những hậu quả tiêu cực về mặt cá nhân, chẳng hạn như đau khổ, phiền toái, thất vọng và/hoặc tránh quan hệ tình dục [46] Xuất tinh

sớm có thể gây tác hại ảnh hưởng đến sự tự tin và mối quan hệ với bạn tình, đôi khi có thể gây ra đau khổ về tinh thần, lo lắng, bối rối và trầm cảm [47]

• Cơ chế quá trình xuất tinh

Xuất tinh là một quá trình sinh lý được kiểm soát chặt chẽ bởi hệ thống thần kinh giao cảm và thần kinh soma Nó bao gồm hai giai đoạn chính: tiết xuất tinh dịch và giải phóng tinh [48] Các cơ quan chính liên quan đến xuất tinh là mào tinh hoàn, ống dẫn tinh, túi tinh, tuyến tiền liệt, niệu đạo tuyến tiền liệt và cổ bàng quang

Giai đoạn tiết xuất tinh dịch cần đóng cổ bàng quang để ngăn chặn tinh dịch tràn ngược vào bàng quang Tinh dịch được hình thành từ sự phối hợp của các thành phần: tinh trùng từ mào tinh hoàn, dịch tiết từ tuyến tiền liệt (khoảng 10% thể tích tinh dịch),

và dịch từ túi tinh – chiếm phần lớn (khoảng 75%–80%) thể tích tinh dịch cuối cùng Các tế bào thần kinh giao cảm đóng vai trò chủ yếu trong quá trình xuất tinh Các đầu dây thần kinh của chúng chủ yếu tiết ra norepinephrine, mặc dù các chất dẫn truyền thần kinh khác như acetylcholine và nonadrenergic/noncholinergic cũng đóng vai trò quan trọng như neuropeptide Y [49] , peptid ruột hoạt mạch [50] và oxit nitric (NO) [51]

Giai đoạn giải phóng tinh là việc phóng tinh dịch qua lỗ niệu đạo, xảy ra sau khi lắng đọng tinh dịch đạt đến đỉnh điểm Tinh dịch được đẩy ra ngoài thông qua các cơn

co thắt nhịp nhàng của các cơ vân vùng chậu, cơ hành củ và cơ ischiocavernosus Sự xuất tinh được thực hiện qua trung gian của hệ thần kinh soma của nhánh đáy chậu bắt nguồn từ S2-S4 và cũng do sự giãn không liên tục của cơ vòng niệu đạo ngoài và cơ hoành niệu sinh dục Sự gián đoạn của bất kỳ hệ thống thần kinh nào trong số ba hệ thống này có thể dẫn đến rối loạn phóng tinh [13]

• Cơ chế bệnh xuất sinh sớm

Xuất tinh sớm (PE) là rối loạn chức năng tình dục phổ biến nhất ở nam giới Trong một phân loại, xuất tinh sớm được phân loại thành nguyên phát và thứ phát Xuất tinh sớm nguyên phát là trường hợp kể từ khi bắt đầu trải nghiệm tình dục, chưa bao giờ có thể kiểm soát chức năng xuất tinh, trong khi xuất tinh sớm thứ phát mô tả những cá nhân phát triển tình trạng này sau nhiều năm hoạt động tình dục thỏa mãn [46]

Nhìn chung, PE được cho là do các yếu tố tâm lý hoặc quan hệ giữa các cá nhân [52] Tuy nhiên, nguyên nhân chính xác của xuất tinh sớm vẫn chưa được xác định rõ

Trong hai thập kỷ qua, có nhiều giả thuyết về các nguyên nhân về mặt cơ thể và thần kinh học đối với xuất tinh sớm Vô số yếu tố sinh học đã được đề xuất để giải thích cho

PE bao gồm: quá mẫn cảm ở quy đầu dương vật [53], rối loạn dẫn truyền serotonin [54], khó khăn về cương cứng và các bệnh lý tình dục đi kèm khác [55], viêm tuyến tiền liệt [56], rối loạn tuyến giáp [57] Đáng chú ý, không có nguyên nhân nào trong số này được xác nhận trong các nghiên cứu quy mô lớn [46]

Nghiên cứu trên nam giới từ 18 đến 70 tuổi tại Hoa Kỳ, Đức và Ý, tỷ lệ mắc PE là 22,7% (24,0% ở Hoa Kỳ, 20,3% ở Đức và 20,0% ở Ý) [58] Nam giới mắc PE có nhiều khả năng tự báo cáo các rối loạn chức năng tình dục khác Tuy nhiên, đa số các nghiên cứu đều thiếu định nghĩa chính xác về xuất tinh sớm tại thời điểm khảo sát Theo một

nghiên cứu ở Thổ Nhĩ Kỳ, tỷ lệ mắc bệnh là 2,3% PE suốt đời, 3,9% PE mắc phải, 8,5%

PE bất định và 5,1% rối loạn chức năng xuất tinh sớm [59]

1.1.2.3 Suy sinh dục nam

Suy sinh dục ở nam giới được đặc trưng bởi tình trạng thiếu hụt testosteron Thiếu hụt testosteron ở nam giới trước tuổi dậy thì có thể gây những bất thường như bộ phận sinh dục không rõ ràng, dương vật nhỏ và ẩn tinh hoàn hai bên Nồng độ testosteron thấp có thể là do bất thường ở tinh hoàn, vùng dưới đồi hoặc tuyến yên [60] Suy sinh dục nam có thể do nguyên phát hoặc thứ phát Suy sinh dục nguyên phát còn được gọi

là suy tinh hoàn nguyên phát - bắt nguồn từ vấn đề ở tinh hoàn; suy sinh dục thứ phát

có tinh hoàn bình thường nhưng hoạt động không bình thường do vấn đề ở tuyến yên hoặc vùng dưới đồi [60]

• Cơ chế sinh lý

Nồng độ testosteron ở nam giới phụ thuộc vào trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục (HPG) Vùng dưới đồi tiết ra hormon giải phóng gonadotropin (GnRH) tác động lên tuyến yên để sản xuất hormon kích thích nang trứng (FSH) và hormon hoàng thể (LH) LH tác động lên các tế bào Leydig kẽ của tinh hoàn, kích thích chúng sản xuất testosteron, trong khi FSH kích thích quá trình sinh tinh trùng và chức năng tế bào Sertoli [61]

Hình 1.3 Quá trình điều hòa testosteron qua trục HPG

• Cơ chế bệnh lý, nguyên nhân

Bất kỳ thay đổi nào ở tinh hoàn, vùng dưới đồi hoặc tuyến yên làm giảm nồng độ testosteron đều có thể dẫn đến suy sinh dục Suy sinh dục nguyên phát (suy tinh hoàn) được chẩn đoán bằng cách đo nồng độ testosteron thấp trong khi nồng độ hormon tạo hoàng thể và hormon kích thích nang trứng cao.Tuyến yên sản xuất nhiều LH và FSH (gonadotropin) để đáp ứng với mức testosteron thấp Các hormon này thường kích thích tinh hoàn sản xuất nhiều testosteron Khi tinh hoàn bị tổn thương, không thể đáp ứng với lượng gonadotropin tăng cao, làm giảm sản xuất testosteron Thừa nhiễm sắc thể X trong hội chứng Klinefelter gây ra sự phát triển bất thường của tinh hoàn, dẫn đến thiếu hụt sản xuất testosteron Viêm tinh hoàn do quai bị xảy ra trong thời kỳ thanh thiếu niên hoặc trưởng thành, có thể kéo theo tổn thương tinh hoàn lâu dài Điều này làm ảnh hưởng đến chức năng bình thường của tinh hoàn và sản xuất testosteron Một số nguyên nhân gây suy sinh dục nguyên phát khác có thể kể đến tinh hoàn ẩn, điều trị ung thư và lão hóa [60], [61]

Suy sinh dục thứ phát (suy tuyến yên) được đặc trưng bởi nồng độ testosteron huyết thanh thấp với mức LH bình thường hoặc thấp Nồng độ LH và FSH thấp làm giảm sản xuất testosteron Nguyên nhân gây suy sinh dục thứ phát bao gồm hội chứng Kallman, rối loạn tuyến yên, HIV, béo phì, phẫu thuật, chấn thương và suy sinh dục do căng thẳng [60], [61]

1.1.3 Các thuốc điều trị suy sinh dục nam

1.1.3.1 Liệu pháp thay thế testosteron

Testosteron là hormon sinh dục nam, có vai trò quan trọng trong phát triển và duy trì chức năng sinh sản nam Testosteron có tác dụng trên rối loạn cương dương ở nam giới bị suy sinh dục nặng và là liệu pháp bổ sung khi các phương pháp điều trị khác không hiệu quả Ham muốn tình dục và cảm giác khỏe mạnh tổng thể có thể cải thiện khi nồng độ testosteron trong huyết thanh được phục hồi vềngưỡng sinh lý bình thường Phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng giả dược cho thấy liệu pháp testosteron cải thiện đáng kể chức năng cương dương (đo bằng chỉ số chức năng cương dương quốc tế IIEF), đặc biệt ở những bệnh nhân bị suy sinh dục nặng (testosteron < 8 nmol/L) cải thiện tốt hơn những bệnh nhân bị suy sinh dục nhẹ (testosteron < 12 nmol/L) [62] Trong một nghiên cứu gộp, liệu pháp kết hợp testosteron và thuốc ức chế phosphodiesterase 5 (PDE5Is) đã được chứng minh mang lại hiệu quả vượt trội hơn khi

so sánh với PDE5Is đơn độc trong việc cải thiện chức năng cương dương [63], [64]

Các chế phẩm testosteron có sẵn trên thị trường hiện nay gồm: dạng uống, viên ngậm dưới lưỡi, viên cấy dưới da, dạng tiêm bắp, miếng dán qua da và dạng gel bôi tại chỗ [65]

Tác dụng không mong muốn của testosteron bao gồm nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt và làm xấu đi các triệu chứng của phì đại lành tính tuyến tiền liệt, độc tính trên gan, tăng nguy cơ biến cố tim mạch (như bệnh mạch vành, suy tim sung huyết), chứng vú to,

vô sinh và các bệnh lý về da [65]

Testosteron ngoại sinh có tác dụng có lợi đối với các triệu chứng lâm sàng của tình trạng suy sinh dục, tuy nhiên nó lại ức chế tuyến yên tiết gonadotropin, dẫn đến suy giảm quá trình sinh tinh và trưởng thành của tế bào tinh trùng Do đó, liệu pháp testosteron chống chỉ định ở những nam giới bị suy sinh dục thứ phát và mong muốn có khả năng sinh sản [66]

1.1.3.2 Thuốc điều trị rối loạn cương dương

Các phương pháp chính điều trị rối loạn cương dương hiện nay bao gồm giáo dục bệnh nhân, thay đổi lối sống, liệu pháp dùng thuốc, sử dụng dụng cụ chân không và phẫu thuật Trong các thuốc được chỉ định điều trị bệnh, nhóm thuốc ức chế

phosphodiesterase 5 và các thuốc giãn mạch tiêm vào thể hang là những lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân rối loạn cương dương

• Thuốc ức chế phosphodiesterase 5

được giải phóng trong thể hang, kích hoạt enzym guanylate cyclase, dẫn đến tăng nồng độ cGMP, tạo ra sự giãn cơ trơn trong thể hang và tăng lượng máu đến dương vật

PDE5i ức chế enzyme phosphodiesterase loại 5 phân hủy cGMP Sự ức chế PDE5 dẫn đến tăng nồng độ cGMP thể hang dương vật, thư giãn cơ trơn làm tăng lưu lượng máu động mạch, từ đó chèn ép đám rối tĩnh mạch dưới màng cứng, gây cương cứng dương vật [67] Các chất ức chế PDE5 không có tác dụng làm giãn trực tiếp trên thể

Hình 1.4 Cơ chế tác dụng của PDE5i [68] NO được tổng hợp bằng quá trình

oxy hóa L-arginine được xúc tác bởi NOS NO làm trung gian cho các tác dụng sinh học của nó bằng cách kích hoạt sGC và tăng tổng hợp cGMP từ GTP cGMP được hình thành kích hoạt các kênh cation nhưng cũng kích hoạt protein kinase phụ thuộc cGMP (cGK), dẫn đến giãn cơ trơn, ức chế tiểu cầu và tăng trưởng/biệt hóa tế bào cGMP bị chuyển hóa bởi PDE5 gây mất tác dụng, chất này phá vỡ liên kết phosphodiester của

nó Chất ức chế PDE5 sẽ ngăn chặn tác dụng của PDE5, làm tăng nồng độ cGMP, làm giãn cơ trơn

PDE5i là phương pháp điều trị đầu tay cho chứng rối loạn cương dương Hiện tại, FDA đã chấp thuận bốn thuốc nhóm PDE5i, cụ thể là sildenafil, tadalafil, vardenafil

và avanafil [69] Các PDE5i này có các đặc tính dược động học khác nhau nhưng có hiệu quả, độ an toàn và khả năng dung nạp tương tự nhau [70] Trong số đó, sildenafil

là thuốc uống đầu tiên được chấp thuận, an toàn và hiệu quả để điều trị ED

Bảng 1.1 Tác dụng không mong muốn hay gặp của các thuốc nhóm PDE5i

Thuốc Tadalafil

Thuốc Vardenafil

Avanafil, 200mg

• Các thuốc khác điều trị rối loạn cương dương

Alprostadil là một prostaglandin E1 tổng hợp, hiện là thuốc được lựa chọn trong liệu pháp dược lý nội thể hang Sử dụng các thuốc tiêm vào thể hang của dương vật được coi là liệu pháp hàng thứ hai trong điều trị rối loạn cương dương ở những bệnh nhân không đáp ứng với thuốc ức chế PDE5 đường uống Thuốc được tiêm trực tiếp vào thể hang ở gốc bên của dương vật, tránh các bó mạch thần kinh ở lưng và niệu đạo ở bụng

Thuốc được tiêm phổ biến nhất là alprostadil (prostaglandin E1), có tác dụng kích thích adenosin monophosphat vòng (cAMP) để gây giãn cơ trơn và thúc đẩy cương cứng [64], [72] Ngoài ra, vì các loại thuốc này tác động trực tiếp lên các phân tử gây cương cứng nên chúng có thể hiệu quả hơn ở những bệnh nhân bị tổn thương các dây thần kinh kích thích cương cứng Thuốc này cũng thường được kết hợp với một hoặc hai loại thuốc khác, papaverin và phentolamin, dưới dạng “bimix” hoặc “trimix” trong các công thức tiêm khác nhau để điều trị ED Thuốc được báo cáo có hiệu quả hơn 70% và cũng được phát hiện có hiệu quả ở những bệnh nhân bị rối loạn cương dương liên quan đến bệnh tiểu đường và bệnh tim mạch [73] Mặc dù có những dữ liệu thuận lợi này, tỷ lệ bỏ cuộc

là 41-68% đã được báo cáo đối với liệu pháp dược lý trong hang với hầu hết các trường hợp ngừng thuốc xảy ra trong vòng hai đến ba tháng đầu tiên [74]

Alprostadil còn được dùng dưới dạng viên đặt niệu đạo với liều 125 – 1000 μg Việc dùng alprostadil qua niệu đạo đạt hiệu quả cương cứng đủ để giao hợp đạt được ở 30-65,9% bệnh nhân [75] Trong thực hành lâm sàng, khuyến cáo nên bắt đầu dùng alprostadil niệu đạo với liều 500 μg vì nó có hiệu quả cao hơn liều 250 μg, với sự khác biệt tối thiểu về các tác dụng phụ Trong trường hợp đáp ứng lâm sàng không đạt yêu cầu, có thể tăng liều lên 1000 μg [76]

Ngoài ra, alprostadil còn có dạng dùng tại chỗ, sử dụng kem có chứa chất tăng cường thẩm thấu để tạo điều kiện hấp thụ alprostadil (200 và 300 μg) qua lỗ niệu đạo

bệnh nhân báo cáo chỉ đau sau 11% tổng số lần tiêm), cương cứng kéo dài quá mức (5%) và xơ hóa (2%) [77] Chỉ có alprostadil được FDA chấp thuận tại Hoa Kỳ để tiêm vào thể hang và đây là loại thuốc duy nhất thường được sử dụng đơn lẻ [71]

Papaverin là alcaloid chiết xuất từ nhựa thuốc phiện hoặc tổng hợp, thuốc uống đầu tiên được sử dụng để tiêm vào hang Papaverin có tác dụng giãn trực tiếp cơ trơn do tác dụng ức chế không đặc hiệu phosphosphodiesterase làm tăng nồng độ cAMP và

ức chế giải phóng canxi từ không gian nội bào và cản trở các kênh ion canxi trong màng

tế bào [78] Thuốc này thường được sử dụng trong liệu pháp phối hợp vì tỷ lệ tác dụng

phụ cao khi dùng đơn trị liệu Papaverin có thể gây ra các tác dụng phụ, đặc biệt là cương cứng kéo dài [79], hoặc gây nhiễm khuẩn, tụ máu tại chỗ, có thể bị xơ hóa, vẹo dương vật nếu dùng trong thời gian dài và tác dụng không mong muốn trên tim mạch như nhịp tim nhanh, tăng huyết áp nhẹ

Hình 1.5 Cơ chế tác dụng của papaverin trong giãn cơ trơn thể hang [78]

Phentolamin là thuốc giãn cơ trơn thể hang do tác dụng chẹn thụ thể α-adrenergic không chọn lọc [64] Các thụ thể alpha-adrenergic có mặt trên khắp thành của tất cả các mạch máu), dẫn đến tình trạng giảm huyết áp Các tác dụng không muốn hay gặp khi sử dụng phentolamin như hạ huyết áp toàn thân, nhịp tim nhanh phản xạ, nghẹt mũi và rối loạn tiêu hóa Phentolamin đã được sử dụng trong liệu pháp kết hợp để tăng hiệu quả Khi dùng đơn trị liệu, nó tạo ra phản ứng cương dương kém Liệu pháp bimix (papaverin 7,5 - 45 mg kết hợp với phentolamin 0,25 - 1,5 mg) và trimix (papaverin 8 - 16 mg, phentolamin 0,2 - 0,4 mg và alprostadil 10 - 20 μg) đã được sử dụng rộng rãi với tỷ lệ hiệu quả được cải thiện ED Trimix có tỷ lệ hiệu quả cao nhất, đạt 92%; sự kết hợp này

có tác dụng phụ tương tự như liệu pháp đơn trị alprostadil, nhưng tỷ lệ đau dương vật thấp hơn do liều alprostadil thấp hơn Tuy nhiên, xơ hóa phổ biến hơn (5 - 10%) khi sử dụng papaverin [71]

1.1.3.3 Thuốc điều trị xuất tinh sớm

Điều trị xuất tinh sớm nên được cá thể hóa, kết hợp giữa tư vấn tâm lý hoặc liệu pháp hành vi với việc sử dụng thuốc sẽ mang lại hiệu quả tốt hơn so với đơn trị liệu Trong PE suốt đời, các liệu pháp hành vi không được khuyến khích cho điều trị đầu tay Chúng tốn nhiều thời gian, cần sự hỗ sự phối hợp của bạn đời và có thể khó thực hiện Điều trị bằng thuốc là cơ sở điều trị PE suốt đời [20]

Thuốc hàng đầu được lựa chọn trong điều trị xuất tinh sớm là dapoxetin Dapoxetin là phương pháp điều trị dược lý theo yêu cầu duy nhất được phê duyệt cho

PE ở nhiều quốc gia, ngoại trừ Hoa Kỳ [80] Tất cả các loại thuốc khác được sử dụng trong PE đều là ngoài chỉ định Thuốc chống trầm cảm mãn tính bao gồm thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) và clomipramin, thuốc chống trầm cảm ba vòng

và thuốc gây tê tại chỗ cũng cho thấy hiệu quả nhất định trong PE [81]

Sự xuất tinh của con người chủ yếu được trung gian bởi hệ thần kinh giao cảm Đường dẫn xuất tinh bắt nguồn từ một trung tâm phản xạ tủy sống, được trung gian bởi thân não, ban đầu chịu ảnh hưởng của một số nhân trong não (nhân trước thị và nhân cạnh não thất) Cơ chế hoạt động của dapoxetin trong điều trị xuất tinh sớm liên quan đến việc ức chế sự tái hấp thu serotonin ở tế bào thần kinh và tăng cường tác dụng của chất dẫn truyền thần kinh tại các thụ thể trước và sau synap Các tác dụng phụ của dapoxetin liên quan đến điều trị phụ thuộc vào liều lượng bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, khát nước, đau đầu và chóng mặt Tụt huyết áp tư thế và ngất đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và cần được theo dõi huyết áp, nhịp tim trước khi sử dụng dapoxetin [71], [82]

1.1.4 Các mô hình nghiên cứu thuốc tác dụng lên chức năng sinh dục nam

Để đánh giá tính an toàn và hiệu quả trước khi đưa vào thử nghiệm lâm sàng, bước đầu cần thiết xây dựng các mô hình thực nghiệm Các mô hình thực nghiệm thường được sử dụng hiện nay để đánh giá tác dụng của thuốc trên chức năng sinh dục nam bao gồm: mô hình nghiên cứu hành vi tình dục, mô hình đánh giá hoạt tính androgen, mô hình nghiên cứu chức năng cương dương

1.1.4.1 Mô hình nghiên cứu hành vi tình dục trên thực nghiệm

• Test hành vi tình dục

Test hành vi tình dục ở chuột đực được thử nghiệm trên chuột có kinh nghiệm tình dục Chuột được nuôi trong điều kiện thích hợp, đảo ngược chu kỳ sáng tối Tạo chu kỳ động dục nhân tạo cho chuột cái bằng cách cắt bỏ buồng trứng và tiêm estradiol benzoat nồng độ 100 μg/ml khoảng 52 giờ trước và progesteron nồng độ 5 mg/ml 4 giờ trước khi tiến hành giao phối với chuột đực [83]; hoặc tiêm dưới da estradiol benzoat 10 μg/100 g và progesteron 0,5mg/100 g, lần lượt 48 giờ và 4 giờ trước khi tham gia test [84] Tiến hành huấn luyện hành vi tình dục cho chuột đực 3 lần trước khi đưa vào nghiên cứu Các thử nghiệm cách nhau ít nhất 72 h và được thực hiện trong pha tối của chu kỳ sáng tối [83] Những chuột được sử dụng trong thí nghiệm chính thức là những chuột đã thông qua sàng lọc (có xuất tinh ở mỗi lần kiểm tra)

Trong thí nghiệm chính thức, sau khi được dùng thuốc thử, các hành vi tình dục của chuột đực được quan sát bao gồm: hành vi nhảy, xâm nhập và xuất tinh, từ đó xác định các chỉ số thời gian đạt tới nhảy (ML), số lần nhảy, thời gian đạt đến xâm nhập (IL), số lần xâm nhập, thời gian đạt đến xuất tinh (EL), số lần xuất tinh, khoảng cách sau xuất tinh (PEI) Thử nghiệm sẽ kết thúc nếu ML/IL/PEI kéo dài trên 15 phút, hoặc giá trị EL lớn hơn 30 phút, hoặc ghi được PEI Tiến hành so sánh các chỉ số giữa các lô

để đánh giá ảnh hưởng của thuốc đến hành vi tình dục của động vật thực nghiệm [83]

• Test ham muốn tình dục

Mô hình test ham muốn tình dục được thiết kế với mục đích đánh giá ham muốn tình dục nội tại của động vật thực nghiệm, không chịu ảnh hưởng từ các kích thích phát sinh tại cơ quan sinh dục Nguyên tắc của mô hình này là loại trừ các yếu tố cảm giác từ

cơ quan sinh dục bằng cách gây tê dương vật, từ đó làm mất cảm giác tại vùng sinh dục Việc loại bỏ cảm giác này giúp ngăn chặn ham muốn mang đến từ kích thích ngoại vi, cho phép đánh giá chính xác hơn động lực tình dục nội sinh

Test ham muốn tình dục đã được tiến hành trên chuột đực có kinh nghiệm tình dục, chuột cái được tạo chu kỳ động dục chủ động bằng hormon Mỗi cặp chuột đực và cái được đưa vào cùng một chuồng Trước khi bắt đầu quan sát, kéo bao quy đầu của chuột đực ra để bộc lộ dương vật, bôi thuốc mỡ Xylocain 5% vào thời điểm 30, 15 và 5

phút trước khi tiếp xúc với chuột cái Quan sát và ghi lại chỉ số MF (số lần nhảy) giữa các lô nghiên cứu [85]

1.1.4.2 Mô hình đánh giá hoạt tính androgen trên thực nghiệm

Androgen là hormon sinh dục nam, có vai trò trong sự hình thành các đặc tính sinh dục nam, duy trì chức năng sinh sản, hoạt động sinh tinh và hành vi tình dục của nam giới khi trưởng thành Thử nghiệm xác định hoạt tính androgen được xem là một bước sàng lọc cần thiết để đánh giá ảnh hưởng của thuốc thử đến chức năng sinh sản nam

• Nghiên cứu hoạt tính androgen trên chuột cống đực non thiến

Thử nghiệm Hershberger trên chuột được chuẩn hóa theo hướng dẫn OECD, để sàng lọc các thuốc có hoạt tính androgen cũng như kháng androgen Mô hình sử dụng

cả chuột cống và chuột nhắt đều có thể lựa chọn tham gia thử nghiệm Mỗi nhóm nghiên cứu tối thiểu 6 con Chuột cống đực được tiến hành cắt bỏ tinh hoàn vào ngày thứ 42 trở

đi Chuột được thiến bằng cách rạch một đường ở bìu và cắt bỏ cả tinh hoàn, mào tinh hoàn để loại bỏ ảnh hưởng của androgen nội sinh Bảy ngày sau khi thiến, chuột được nuôi ổn định để thích nghi với các điều kiện trong phòng thí nghiệm Chất tham chiếu

là testosteron propionat, liều 0,2mg/kg hoặc 0,4 mg/kg Đối với thuốc nghiên cứu, để đánh giá tác dụng androgen cần ít nhất 2 liều thuốc thử Khoảng 24 giờ sau lần dùng thuốc nghiên cứu cuối cùng, chuột được tiêu hủy và lấy máu Tiến hành mổ chuột và cân trọng lượng năm mô phụ thuộc androgen bao gồm đầu dương vật, túi tinh, tuyến tiền liệt, tuyến Cowper, cơ nâng hậu môn Có thể đo nồng độ testosteron huyết thanh Thuốc thử được xác định là có hoạt tính androgen nếu có ít nhất hai trong năm mô phụ thuộc androgen nói trên tăng trọng lượng có ý nghĩa thống kê [86]

Do lo ngại về phúc lợi động vật liên quan đến quy trình thiến, mô hình sử dụng chuột đực cai sữa được thay thế Chuột đực cai sữa còn nguyên vẹn tuyến sinh dục (21-

22 ngày tuổi) được cho sử dụng thuốc để đo sự thay đổi về trọng lượng của mô sinh dục phụ phụ thuộc androgen và tinh hoàn, mào tinh hoàn Kết quả cho thấy mô hình cai sữa được kích thích phản ứng với các hóa chất androgen và kháng androgen, mặc dù cần liều testosteron propionat lớn hơn nhưng sự gia tăng tương đối về trọng lượng mô nhỏ hơn so với mô hình trên chuột đực tuổi dậy thì bị thiến [87]

1.1.4.3 Mô hình nghiên cứu chức năng cương dương

• Nghiên cứu chức năng cương dương trên chuột cống

Các test cương dương được áp dụng trên chuột cống bao gồm test cương không tiếp xúc, test cương gây ra bởi hóa chất, và test cương phản xạ

Trong test cương không tiếp xúc, tạo một rào chắn trong buồng quan sát để tránh tiếp xúc giữa con đực và con cái trong chu kỳ động dục Cho phép chuột có thể tiếp nhận kích thích thính giác, thị giác và khứu giác Quan sát hành vi được thực hiện trong 30 phút Sự cương dương được tính khi dương vật nhô ra khỏi bao quy đầu, kèm theo sự cúi đầu về phía vùng sinh dục và chuyển động hông Các thông số nghiên cứu là tổng

số lần cương dương và thời gian xuất hiện lần cương dương đầu tiên [88] Test này được

sử dụng để xác định các thuốc là tác nhân thúc đẩy quá trình cương dương

Với test cương dương gây ra bởi hóa chất được sử dụng để xác định các loại thuốc kích thích sự cương dương của dương vật Chuột cống đực được dùng thuốc thử, hoạt động cương dương sẽ được theo dõi trong một buồng quan sát không có mặt của con cái Sự cương dương vật tự phát có thể xảy ra ở động vật ngay cả khi thực hiện những hành động đơn giản như cầm nắm vì vậy cần phải có các biện pháp kiểm soát phù hợp về thời gian [88]

Để thực hiện test cương phản xạ, chuột cống đực được cố định nằm ngửa trong ống và bộc lộ dương vật bằng cách kéo căng bao quy đầu, giữ bằng một vòng kim loại Quan sát và ghi lại các đáp ứng phản xạ của dương vật, bao gồm các hiện tượng sung huyết quy đầu, cương gốc và đầu dương vật và gập thân dương vật Thời gian quan sát kéo dài 15 phút kể từ khi có đáp ứng đầu tiên [88]

• Đo áp lực thể hang (ICP)

Sau khi sử dụng thuốc thí nghiệm, chuột được gây mê sau đó rạch da dương vật

để bộc lộ thể hang Đặt ống thông vào một bên thể hang để đo áp lực trong thể hang và một ống thông khác vào động mạch cảnh để đo huyết áp động mạch Thần kinh thể hang được kích thích bằng máy tạo xung nối với điện cực Giá trị ICP sau mỗi lần kích thích tăng có ý nghĩa cho thấy khả năng làm tăng dòng máu thể hang, tăng sự cương dương [85], [89] Ngoài ra, có thể đo áp lực thể hang trên động vật tỉnh bằng kỹ thuật theo dõi

từ xa Phương pháp này giúp ghi lại những số liệu về ICP trong hoạt động tình dục tự nhiên

1.2 Căn cứ thực tiễn

Rối loạn chức năng sinh dục nam hiện đang ngày càng phổ biến và trở thành một trong những vấn đề sức khỏe nam giới được quan tâm trên toàn cầu Thực tiễn lâm sàng cho thấy tỷ lệ nam giới mắc các rối loạn này đang có xu hướng gia tăng, không chỉ ở lứa tuổi trung niên mà còn ở cả người trẻ tuổi [1], [2] Các rối loạn này không chỉ ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng cuộc sống, đời sống tình dục và khả năng sinh sản của người bệnh, mà còn tác động sâu sắc đến tâm lý, mối quan hệ gia đình và xã hội

Cuộc khảo sát dựa trên dân số ở nam giới Thổ Nhĩ Kỳ từ ≥40 tuổi báo cáo cho thấy tỷ lệ mắc ED là 33% Bên cạnh đó, nghiên cứu này báo cáo tuổi tác là yếu tố nguy

cơ chính cho sự xuất hiện và mức độ nghiêm trọng của ED.Trong số tất cả nam giới bị

ED, 76,9% báo cáo ED nhẹ, 16,3% trung bình và 5,7% nặng [22]

Tại Việt Nam, theo nghiên cứu trên 746 nam giới đã kết hôn từ 20-60 tuổi, hai phần ba (66,9%) số người được hỏi có triệu chứng rối loạn cương dương Tỷ lệ mắc ED cao, mặc dù chỉ có 5,8% bị ED ở mức trung bình đến nặng Các yếu tố chính liên quan đến ED là tuổi tác, tôn giáo, tiền sử bệnh tật, BMI, uống rượu, lo lắng, chất lượng cuộc sống và quan hệ tình dục đồng thuận với vợ/bạn tình Trong đó, chỉ có 55,5% người được hỏi sẽ tìm kiếm sự giúp đỡ từ bác sĩ nếu bị ED [5]

Hiện nay, việc tiếp cận điều trị còn gặp nhiều khó khăn do rào cản tâm lý, nhận thức chưa đầy đủ và lo ngại về tác dụng phụ của các thuốc điều trị hiện có Các thuốc tổng hợp như nhóm ức chế PDE5 (sildenafil, tadalafil ), liệu pháp thay thế testosteron hoặc các thuốc giãn mạch tiêm thể hang đang được sử dụng phổ biến Tuy nhiên, việc

sử dụng các thuốc này lâu dài thường đi kèm với nguy cơ gây tác dụng không mong muốn

Trong bối cảnh đó, việc nghiên cứu và phát triển các thuốc điều trị mới, có nguồn gốc từ dược liệu, hiệu quả và an toàn hơn là nhu cầu cấp thiết Thuốc có nguồn gốc từ dược liệu ngày càng thu hút sự quan tâm vì độ an toàn cao, phù hợp với tâm lý người bệnh và nền y học cổ truyền của dân tộc Các dược liệu truyền thống đã được sử dụng lâu đời trong y học cổ truyền để cải thiện sinh lực, tăng cường chức năng sinh dục như

Nhục thung dung, Dâm dương hoắc, Ba kích cho thấy tiềm năng lớn về mặt cơ sở kinh nghiệm và dược lý học hiện đại

Việc nghiên cứu, đánh giá hiệu quả và cơ chế tác dụng của các loại dược liệu, đặc biệt là các loài bản địa chưa được khai thác, sẽ góp phần làm phong phú kho tàng thuốc điều trị rối loạn chức năng sinh dục nam, đồng thời mở ra hướng đi mới trong phát triển thuốc có nguồn gốc thiên nhiên Trong đó, cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ – một loài dược liệu mới được khai thác và được sử dụng trong dân gian với mục đích tăng cường sinh dục nam – có tiềm năng và cần được nghiên cứu một cách khoa học, có hệ thống

Để xác định được hiệu quả và tiềm năng ứng dụng của cao chiết, cần phải tiến hành nghiên cứu trên các mô hình thực nghiệm đã được chuẩn hóa và sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu thực nghiệm trên sinh dục nam

1.2.1 Một số dược liệu điều trị suy giảm sinh dục nam đã được nghiên cứu

Trong bối cảnh các thuốc tổng hợp điều trị rối loạn chức năng sinh dục nam thường gây tác dụng không mong muốn khi sử dụng kéo dài, nhiều dược liệu có nguồn gốc tự nhiên đã và đang được nghiên cứu như giải pháp thay thế tiềm năng

Hình 1.6 Cơ chế tác dụng của dược liệu lên chức năng sinh dục nam [90]

Dưới đây là một số dược liệu tiêu biểu có tác dụng cải thiện chức năng sinh dục nam, đã được nghiên cứu trên cả mô hình thực nghiệm và lâm sàng:

Tên dược

liệu

Đối tượng nghiên cứu Kết quả nghiên cứu Cơ chế tác dụng

Rễ bá bệnh

(Eurycoma

longifolia)

Chuột cống trưởng thành

Tăng số lượng tinh trùng, tăng nồng độ testosteron huyết thanh, tăng ham muốn tình dục, có hoạt tính androgen [91], [92]

Gây giãn thể hang thông qua ức chế thụ thể angiotensin II [93]

Ảnh hưởng đến hoạt động của vùng dưới đồi-tuyến yên, tăng sản xuất LH, từ đó kích thích các tế bào Leydig tăng sản xuất androgen, dehydroepiandrosteron và testosteron, kích thích sản sinh tinh trùng tại tinh hoàn [94]

Rễ ba kích

(Morinda

officinalis)

Chuột nhắt đực

Chuột cống đực

Tăng khối lượng cơ quan sinh dục phụ, tăng nồng độ testosteron trong huyết tương [95]

Tăng số lượng tế bào sinh tinh [96]

Chống oxy hóa bảo vệ tinh trùng khỏi tổn thương do ROS (phản ứng oxy hóa) [97]

Tác dụng cải thiện đáp ứng cương dương và điều hòa nồng độ hormon sinh dục [98]

Tăng nồng độ cGMP trong

cơ trơn thể hang, tăng nồng độ các hormon sinh dục bằng cách cảm ứng các enzym tổng hợp steroid tại tinh hoàn [99], [100]

Xà sàng

(Cnidium

monnieri)

Chuột cống trắng

Tác dụng gây cương dương, tăng khối lượng

cơ quan sinh dục phụ, tác dụng tăng cường hành vi tình dục [101]

Tăng giải phóng NO từ nội

mô và ức chế PDE của hoạt chất Osthol [102]

Tăng nồng độ testosteron Cải thiện chức năng cương dương [103]

Icariin ức chế PDE5 trên chuột cống bị tăng huyết áp

tự nhiên, tăng biểu hiện của eNOS (nitric oxide synthase nội mô) và nNOS (nitric oxide synthase thần kinh) [104]

Hải mã và

Sâm Ngọc

Linh

Chuột cống trưởng thành

Cải thiện chức năng tinh hoàn, tăng trọng lượng các cơ quan sinh dục, tăng nồng độ testosteron trong máu [105]

Bạch tật lê

(Tribulus ter

restris)

Chuột cống trưởng thành

Tác dụng tăng cường hành vi tình dục phụ thuộc liều, tăng nồng độ

testosteron huyết thanh

và số lượng tinh trùng [84]

Ức chế quá trình peroxy hóa trong mô tinh hoàn, kích thích sản xuất testosteron từ các tế bào Leydig; tăng giải phóng oxit nitric từ nội mô, giãn cơ trơn thể hang [106], [107]

1.2.2 Tổng quan về cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ (Peliosanthes micrantha)

1.2.2.1 Cây Huệ đá lá nhỏ

Cây Huệ đá lá nhỏ có tên khoa học là Peliosanthes

micrantha Aver & N Tanaka trong họ Măng tây

(Asparagaceae), còn có tên gọi khác là cây Sâm cau hay

cây Sâm mây

Cây Huệ đá lá nhỏ là cây thảo lâu năm sống trên cạn

với thân rễ ngắn, phân nhánh, dài 3-5 cm, với nhiều rễ

cứng, dày, bán gỗ Thân có 3-5 thân trên cùng một thân rễ, mọc dày đặc, thẳng đứng, cao 1-1,5 cm Lá mọc thẳng hoặc cong, có phiến hình bầu dục hoặc hình mác rộng, dài

10-15 cm, nhẵn bóng, khá dày, mặt trên màu xanh đậm sáng, mặt dưới màu xanh nhạt, đầu mũi lá tù đến nhọn, mép lá hơi gợn sóng [108] Chùm hoa dày đặc, dài 5–8 cm, mọc trên cuống cứng, màu xanh hoặc tím nhạt Nhị gồm 6 cái, bầu nhụy có 3 khoang thường chứa 1 noãn mỗi khoang Hạt hình trứng, màu xanh lam bóng

Hình 1.7 Đặc điểm thực vật của Peliosanthes micrantha [108]

Cây phân bố ở vùng Đông Nam Á đặc biệt ở Lào và mọc hoang ở một số vùng núi rừng tại miền namViệt Nam Dược liệu Huệ đá lá nhỏ được nhóm nghiên cứu thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam phát hiện tại Việt Nam năm 2013 Khu Bảo tồn thiên nhiên Nam Nung tại tỉnh Đắk Nông có phân bố cây Huệ đá lá nhỏ và được trồng tự phát tại một số địa phương của tỉnh của Đắk Nông Năm 2017, một mô hình trồng Huệ đá lá nhỏ dưới tán rừng đã được xây dựng tại huyện Krông Nô với diện tích 300m2, đến nay, diện tích duy trì khoảng 2.500m2 [8]

1.2.2.2 Qui trình chiết cao Huệ đá lá nhỏ bẳng cồn

Rễ củ Huệ đá lá nhỏ tươi đã rửa sạch, cắt nhỏ, làm khô rồi ngâm chiết với cồn 96%

ở 60oC Tỷ lệ dung môi/ nguyên liệu là 2/1 Thời gian chiết: 8 giờ Loại dung môi dưới

áp suất kém thu được cao chiết tổng

Quá trình chiết được thực hiện 3 lần để thu cao chiết rễ củ Huệ đá lá nhỏ Hiệu suất chiết cồn 96% trung bình là 0,04% trên bột rễ củ Huệ đá lá nhỏ khô

Hình 1.8 Quy trình chiết cao rễ củ Huệ đá lá nhỏ

1.2.2.3 Thành phần hóa học

Trong một nghiên cứu gần đây của Đỗ Ngọc Thúy và cộng sự sử dụng phương pháp phân tích UHPLC-Q-TOF-MS từ chiết xuất cồn của rễ P micrantha đã xác định được một hợp chất glycoside J-3 đã biết được phân lập trong Peliosanthes sinica [109]

và ba hợp chất là pumilaside A, pumilaside C và β–sitosterol [110]

Bảng 1.2 Dữ liệu phân tích UPLC-QTOF của các hợp chất trong rễ P micrantha

Trong nghiên cứu của Watanabe và cộng sự (1984) đã tìm thấy hợp chất

glycoside J-3 trong phần rễ của cây Ruscus aculeatus [111] Trong loài P sinica cũng

đã phát hiện thấy hợp chất glycoside J-3 [109]

Kitajima và cộng sự (2000) đã tìm thấy hợp chất tương tự trong quả Ficus pumila

và xác định cấu trúc của nó là pumilaside A và pumilaside C [112] Do đó, hợp chất (2) được xác định sơ bộ là pumilaside A Pumilaside A cũng đã được phát hiện trong hạt

vải (Litchi semen) và cây ngải cứu (Artemisia vulgaris) [113], [114]

Chaturvedula và cộng sự (2012) đã xác định là β-sitosterol (4), β-sitosterol cũng

được phân lập từ loài Aristolochia indica [115]

Cả hai hợp chất pumilaside A và pumilaside C đã được tìm thấy trong quả của

cây Ficus pumila Các nghiên cứu cho thấy pumilaside A và C có khả năng chống oxy

hóa, giúp bảo vệ tế bào khỏi tổn thương do gốc tự do Ngoài ra, chúng có thể hỗ trợ

trong việc giảm viêm và cải thiện chức năng tim mạch [112]

β-Sitosterol là một phytosterol phổ biến có mặt trong nhiều loại thực vật Nó được biết đến với khả năng giảm cholesterol trong máu, hỗ trợ sức khỏe tim mạch và có tác dụng chống viêm Ngoài ra, β-sitosterol còn được nghiên cứu về khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư [116], [117], [118]

Karan và cộng sự (2012) đã phân lập β-sitosterol từ Aristolochia indica và ghi

nhận hoạt tính chống oxy hóa in vitro của hợp chất này với giá trị IC₅₀ là 7,325 μg/mL

[115] Ba loại chiết xuất từ thân rễ P micrantha đều có hoạt tính chống oxy hóa tương

đương nhau (~10%) và thấp hơn nhiều so với vitamin C (~90%) tại cùng nồng độ 100

ng/mL Chiết xuất ethanol và chiết xuất nước từ thân rễ P micrantha có hoạt tính bắt

gốc tự do DPPH ở mức độ nhẹ [110]

Rễ sâm cau ở dạng cao cồn có hoạt tính chống viêm, chống co giật, an thần, có hoạt tính hormon sinh dục nam và kích thích miễn dịch [119] Đã thử nghiệm điều trị cho những cặp vợ chồng vô sinh với người nam có các chứng giảm tinh trùng, bài thuốc sâm cau và hai dược liệu khác được cho uống với sữa và đường trong 3 tháng Kết quả cho thấy tinh trùng phát triển bình thường ở 80% bệnh nhân nam giới

1.2.2.5 Công dụng

Theo y học dân gian cây có vị ngọt, tính mát thường dùng rễ củ sắc nước uống làm thuốc bổ; tăng cường chức năng sinh lý cho nam giới; điều trị suy giảm thể lực, chữa bệnh hen suyễn, còi, kháng viêm, chống ung thư [8]

Theo y học cổ truyền Trung Quốc, nước sắc thân rễ sâm cau được dùng làm thuốc

bổ chung, thuốc hồi sức để điều trị suy nhước cơ thể, đau lưng, viêm khớp, viêm thận mạn tính Ở Ấn Độ, Nepal, Philippin, thân rễ sâm cau được dùng làm thuốc lợi tiểu, kích dục, chữa bệnh ngoài da, trĩ, lậu, hen, vàng da, tiêu chảy [120]