Đặc biệt, trong bối cảnh việc thanh toán thuốc bảo hiểm y tế tại Việt Nam yêu cầu chỉ định sử dụng phải phù hợp với tờ HDSD chính thức của thuốc đó, sự khác biệt thông tin giữa các sản p
TỔNG QUAN
Khái niệm, đặc điểm pháp lý và đặc điểm chức năng của Tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc tại Việt Nam
1.1.1 Khái niệm tờ Hướng dẫn sử dụng
Theo quy định của pháp luật Việt Nam, mặc dù không có khái niệm tờ hướng dẫn sử dụng thuốc, tuy nhiên các quy định về vị trí, nội dung, mục đích sử dụng và các yêu cầu khác liên quan tờ hướng dẫn sử dụng thuốc được quy định chi tiết tại Thông tư số 01/2018/TT-BYT ngày 18/01/2018 của Bộ Y tế về việc ghi nhãn thuốc, nguyên liệu làm thuốc và tờ hướng dẫn sử dụng thuốc được sửa đổi, bổ sung tại Thông tư số 23/2023/TT-BYT ngày 30/11/2023 [1],[4]
Khoản 2 Điều 3 Thông tư số 01/2018/TT-BYT quy định: “Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc là tài liệu đi kèm theo thuốc khi lưu hành, cung cấp thông tin cần thiết về thuốc cho người sử dụng, bao gồm cả cán bộ y tế và người bệnh, để sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả.”
Các nội dung bắt buộc phải thể hiện trên tờ hướng dẫn sử dụng được quy định tại Điều 12 Thông tư số 01/2018/TT-BYT nêu trên
1.1.2 Đặc điểm pháp lý và chức năng của tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc
Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc (HDSD) là một trong những tài liệu bắt buộc phải có khi đăng ký lưu hành thuốc tại Việt Nam, được quy định rõ tại Luật Dược số 105/2016/QH13 [2], Luật Dược sửa đổi bổ sung số 44/2024/QH15 [3] và các văn bản hướng dẫn thi hành, đặc biệt là Thông tư số 01/2018/TT-BYT và Thông tư số 23/2023/TT-BYT [4] Theo quy định hiện hành, HDSD là tài liệu đi kèm với sản phẩm thuốc, được cơ quan quản lý dược có thẩm quyền phê duyệt và có giá trị pháp lý Mỗi thuốc (dù là thuốc gốc hay thuốc generic) khi được cấp phép đều phải có tờ HDSD riêng được duyệt chính thức, và doanh nghiệp không được phép tự ý thay đổi nội dung nếu không có hồ sơ đề xuất hoặc quy định cho phép cập nhật nhanh
Về cấu trúc, nội dung của tờ HDSD tại Việt Nam được xây dựng thống nhất theo mẫu quy định tại Điều 7 Thông tư số 01/2018/TT-BYT, bao gồm các mục bắt
4 buộc như: thành phần, chỉ định, liều dùng – cách dùng, chống chỉ định, cảnh báo và thận trọng, tương tác thuốc, tác dụng không mong muốn, xử trí khi quá liều, dược lực học – dược động học, thông tin về nhà sản xuất, hạn dùng, bảo quản… Những nội dung này không chỉ cung cấp thông tin cho người sử dụng thuốc mà còn là căn cứ chuyên môn – pháp lý cho cán bộ y tế trong kê đơn, chỉ định và theo dõi điều trị Đặc biệt, tờ HDSD còn giữ vai trò trọng yếu trong hệ thống thanh toán bảo hiểm y tế tại Việt Nam Theo thông tư 20/2022/TT-BYT [5] năm 2022 của Bộ Y tế về việc ban hành danh mục thuốc đấu thầu, việc chi trả thuốc từ quỹ bảo hiểm y tế chỉ được thực hiện khi chỉ định sử dụng thuốc phù hợp với thông tin được ghi nhận trong một trong các tài liệu chính thống, trong đó tờ HDSD kèm hồ sơ đăng ký lưu hành là một căn cứ quan trọng Như vậy, việc thiếu hoặc không đồng nhất thông tin chỉ định, chống chỉ định, hoặc liều dùng giữa các tờ HDSD khác nhau có thể trực tiếp ảnh hưởng đến tính hợp lệ của đơn thuốc và quyền lợi bảo hiểm của người bệnh
So với các tài liệu tham khảo là căn cứ thanh toán Bảo hiểm khác như Dược thư Quốc gia, hướng dẫn chẩn đoán và điều trị, tờ HDSD tại Việt Nam là tài liệu duy nhất được xây dựng riêng cho từng sản phẩm thuốc cụ thể, có thể khác nhau giữa các thuốc chứa cùng hoạt chất nếu được đăng ký bởi các cơ sở khác nhau Điều này tạo nên thách thức lớn trong đảm bảo sự nhất quán thông tin thuốc, đặc biệt đối với nhóm thuốc generic Sự tồn tại đồng thời nhiều phiên bản HDSD cho cùng một hoạt chất (do các cơ sở sản xuất hoặc đăng ký khác nhau xây dựng) là một đặc điểm đặc thù của hệ thống quản lý thuốc tại Việt Nam, cũng là nguyên nhân cốt lõi dẫn đến các khác biệt thông tin trong thực tế
Như vậy, tờ hướng dẫn sử dụng thuốc tại Việt Nam là tài liệu mang tính pháp lý bắt buộc, có vai trò quan trọng trong hướng dẫn sử dụng thuốc, bảo đảm an toàn cho người bệnh, hỗ trợ cán bộ y tế trong kê đơn, đồng thời là căn cứ pháp lý để xác định việc thanh toán bảo hiểm y tế Do đó, sự chính xác, cập nhật và thống nhất nội dung giữa các tờ HDSD là yếu tố then chốt cần được đảm bảo trong quản lý chất lượng thông tin thuốc
Khái niệm về biệt dược gốc, thuốc generic và yêu cầu thống nhất thông tin giữa tờ Hướng dẫn sử dụng của thuốc generic so với biệt dược gốc
1.2.1 Định nghĩa Thuốc biệt dược gốc và thuốc generic
Theo Khoản 12, Điều 2, Thông tư số 23/2023/TT-BYT ngày 28/12/2023 [4] của Bộ Y tế (sửa đổi, bổ sung Thông tư số 01/2018/TT-BYT [1]):
“Thuốc biệt dược gốc là thuốc hóa dược có đầy đủ hồ sơ nghiên cứu về chất lượng, an toàn và hiệu quả, được cấp phép lưu hành lần đầu tiên trên thế giới.”
Theo Khoản 13, Điều 2, Thông tư số 23/2023/TT-BYT [4]:
“Thuốc generic tương đương sinh học là thuốc generic có cùng dạng bào chế, cùng hàm lượng hoặc nồng độ, cùng đường dùng với thuốc biệt dược gốc, đã được chứng minh tương đương sinh học với thuốc biệt dược gốc thông qua nghiên cứu tương đương sinh học.”
Ngoài ra, khái niệm tổng quát về thuốc generic cũng được nêu trong Khoản
16, Điều 2, Thông tư số 08/2022/TT-BYT [6]:
“Thuốc generic là thuốc có cùng hoạt chất, hàm lượng hoặc nồng độ, dạng bào chế, đường dùng, có sinh khả dụng tương đương với thuốc biệt dược gốc hoặc thuốc tham chiếu.”
1.2.2 Các quy định về yêu cầu thống nhất thông tin giữa thuốc generic và thuốc gốc tại Việt Nam và trên thế giới
Nhìn chung, quy định về sự tương đồng thông tin giữa thuốc generic và thuốc biệt dược gốc tại Việt Nam cũng như tại các cơ quan quản lý dược hàng đầu thế giới như EMA (châu Âu) và FDA (Hoa Kỳ) và một số cơ quan quản lý Dược khác đều thống nhất ở nguyên tắc cơ bản: tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc generic phải phản ánh đầy đủ và tương tự gần như hoàn toàn nội dung thông tin đã được phê duyệt của biệt dược gốc, đặc biệt đối với các mục thông tin lâm sàng cốt lõi như chỉ định, liều dùng, chống chỉ định và cảnh báo an toàn Việc sửa đổi hoặc lược bỏ các nội dung
6 này chỉ được chấp nhận trong một số trường hợp đặc biệt có cơ sở pháp lý hoặc khoa học rõ ràng, chẳng hạn như khi một chỉ định cụ thể vẫn còn trong thời gian bảo hộ bằng sáng chế và thuốc generic không được phép ghi nhận trên nhãn Mục tiêu nhất quán của các hệ thống quản lý thuốc quốc gia là bảo đảm an toàn tối đa cho người bệnh, duy trì sự thống nhất và tin cậy trong thông tin thuốc, đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho việc thay thế biệt dược gốc bằng thuốc generic trong thực hành lâm sàng mà không gây nhầm lẫn hoặc làm giảm hiệu quả điều trị Dù tồn tại một số khác biệt trong cách tổ chức hệ thống hoặc thủ tục phê duyệt thay đổi giữa các quốc gia, nhưng định hướng cốt lõi là giống nhau: không cho phép thuốc generic tự ý điều chỉnh thông tin lâm sàng nhằm mục đích cạnh tranh hoặc gây hiểu nhầm về hiệu quả điều trị
Phần tổng quan dưới đây trình bày quy định cụ thể hơn của các cơ quan quản lý về yêu cầu này
1.2.2.1 Quy định của Bộ Y tế (Cục Quản lý Dược):
Việc ghi nhãn thuốc tại Việt Nam được quy định tại Luật Dược và các Thông tư hướng dẫn bao gồm Thông tư số 01/2018/TT-BYT ngày 18/01/2018 [1] quy định ghi nhãn thuốc, nguyên liệu làm thuốc và tờ hướng dẫn sử dụng thuốc, Thông tư số 23/2023/TT-BYT ngày 30/11/2023 [4] sửa đổi, bổ sung một số điều tại Thông tư số 01/2018/TT-BYT Hình thức và nội dung của tờ hướng dẫn sử dụng được quy định cụ thể tại các Thông tư hướng dẫn này
Theo đó, tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc generic (có cùng hoạt chất, nồng độ, hàm lượng, dạng bào chế, đường dùng với thuốc biệt dược gốc) phải bảo đảm phù hợp với hướng dẫn sử dụng của thuốc biệt dược gốc tương ứng Đối với các thông tin khác trong tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc generic như: hạn dùng, thành phần tá dược, tiêu chuẩn chất lượng, thông số về sinh khả dụng, dữ liệu dược động học, tác dụng không mong muốn của thuốc, kết quả nghiên cứu lâm sàng có thể khác thuốc biệt dược gốc Thông tin về tác dụng không mong muốn trong tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc generic không được ít hơn so với thuốc biệt dược gốc tương ứng, trừ những tác dụng không mong muốn của biệt dược gốc liên quan đến thành phần
7 tá dược mà tá dược đó không có trong thành phần của thuốc generic (quy định tại khoản 3 Điều 38 Thông tư số 01/2018/TT-BYT) [1]
Việc phê duyệt tờ HDSD được thực hiện kèm theo quy trình phê duyệt hồ sơ đăng ký thuốc của cơ quan quản lý Dược Tại Việt Nam cũng tương tự như các quốc gia khác trên thế giới, việc phê duyệt tờ hướng dẫn sử dụng thuốc kèm theo hồ sơ đăng ký thuốc cơ bản được chia thành hai loại chính là phê duyệt đối với thuốc mới và thuốc generic Đối với thuốc phát minh, yêu cầu cần cung cấp đầy đủ hồ sơ kỹ thuật bao gồm hồ sơ chất lượng, hồ sơ phi lâm sàng và hồ sơ lâm sàng (Part II, III, IV-ACTD/ICH-CTD) Trên cơ sở nghiên cứu phát triển dạng bào chế, liều dùng, đường dùng và các dữ liệu an toàn, hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng, cơ quan quản lý Dược phê duyệt các thông tin trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Đối với thuốc generic, việc phê duyệt được thực hiện theo quy trình rút gọn, yêu cầu hồ sơ kỹ thuật chỉ cần hồ sơ chất lượng (Part II-ACTD/ICH-CTD) Tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc generic được phê duyệt trên cơ sở thuốc phát minh tương ứng, phù hợp với tính chất của dạng bào chế và công thức bào chế cụ thể của thuốc [1-3]
1.2.2.2 Cơ quan quản lý Dược và Thực phẩm Mỹ (FDA):
Tại Hoa Kỳ, các quy định hiện nay yêu cầu phải ghi nhãn thuốc gốc phải giống hệt với thuốc gốc tương đương của chúng
Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh việc ghi nhãn các sản phẩm thuốc kê đơn và sản phẩm sinh học Theo FDA, các quy định về nội dung và định dạng ghi nhãn cho các sản phẩm này nhằm đảm bảo rằng thông tin cung cấp trên nhãn thuốc phải dễ dàng tiếp cận, đọc và sử dụng bởi các chuyên gia y tế, đồng thời đảm bảo sự an toàn và hiệu quả của thuốc trong quá trình điều trị [7]
FDA yêu cầu rằng đối với các thuốc generic, nội dung ghi nhãn phải tương tự với thuốc tham chiếu đã được phê duyệt, ngoại trừ các thông tin về nhà sản xuất hoặc các yếu tố khác được bảo hộ bởi sáng chế Điều này nhằm đảm bảo rằng thông tin về thuốc generic không khác biệt đáng kể so với thuốc gốc, từ đó duy trì sự nhất quán và độ tin cậy của thông tin y tế [7], [8] Bất kỳ sự thay đổi nào trong thông tin
8 về liều dùng, chỉ định, hoặc cảnh báo liên quan đến an toàn đều phải được cập nhật kịp thời trong ghi nhãn và tuân thủ quy định về bổ sung thay đổi [7], [9]
Những hướng dẫn này được FDA đưa ra nhằm tăng cường sự an toàn trong việc sử dụng thuốc, đồng thời cung cấp cho các chuyên gia y tế những thông tin cần thiết để đưa ra các quyết định điều trị chính xác
1.2.2.3 Cơ quan quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA):
Tại Châu Âu (EU), thông tin an toàn tham khảo cho bất kỳ sản phẩm thuốc nào chính là bản tóm tắt các đặc tính sản phẩm (SmPC), được phê duyệt như một phần của giấy phép lưu hành thuốc SmPC chủ yếu là để cung cấp thông tin cho các chuyên gia y tế, thông báo cho họ những đặc điểm thiết yếu của từng sản phẩm và hồ sơ an toàn của nó, trong đó có chống chỉ định, cảnh báo và phản ứng bất lợi Trong quá trình lưu hành của thuốc, SmPC liên tục được cập nhật khi có thông tin mới xuất hiện, đặc biệt là do phát hiện các thông tin an toàn mới [10]
Chỉ thị 2004/27/EC của Ủy ban Châu Âu tuyên bố rằng Nhóm điều phối Thủ tục thừa nhận lẫn nhau và quy trình thẩm định phi tập trung đối với thuốc dùng cho người (CMDh) có nghĩa vụ cung cấp danh sách thuốc hàng năm các sản phẩm cần xây dựng một SmPC hòa hợp chung Mặc dù vậy, sự hòa hợp của nhiều loại thuốc đã được thiết lập là không đủ (đối với những sản phẩm đã có mặt trên thị trường từ
Chủ sở hữu giấy phép lưu hành thuốc có nghĩa vụ pháp lý phải thu thập dữ liệu về việc sử dụng thuốc của họ trên thị trường và cập nhật các thông tin liên quan đến hướng dẫn sử dụng thuốc đó Ngoài ra, các cơ quan quản lý đảm bảo rằng bất kỳ thông tin an toàn mới được mô tả phù hợp [12], [13]
Thực trạng về sự khác biệt thông tin thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc trên thế giới
sử dụng thuốc trên thế giới
Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu quốc tế đã được thực hiện nhằm phân tích và định lượng sự khác biệt giữa thông tin được trình bày trong tờ HDSD của thuốc generic so với thuốc BDG, hoặc so sánh giữa các tờ HDSD của cùng các hoạt chất, dạng bào chế và đường dùng Các nghiên cứu này chủ yếu tập trung vào các nội dung như: chỉ định, liều dùng, chống chỉ định, cảnh báo/thận trọng, tương tác thuốc, và tác dụng không mong muốn, là những nội dung quan trọng trong thực hành kê đơn và sử dụng thuốc Mục tiêu của các nghiên cứu là xác định mức độ khác biệt, phân loại ý nghĩa lâm sàng và đánh giá tác động tiềm tàng đến an toàn và hiệu quả điều trị
1.3.1 Mức độ khác biệt thông tin
Chỉ định và liều dùng : Sự khác biệt về phạm vi hoặc số lượng chỉ định là một trong những tiêu chí được ghi nhận phổ biến nhất Một nghiên cứu tại Đức [25] phân tích 1.426 SmPC của 100 hoạt chất được kê đơn nhiều nhất cho thấy 41% hoạt chất có sự khác biệt về số lượng chỉ định, thậm chí cùng một hoạt chất có sản phẩm ghi 3 chỉ định trong khi sản phẩm khác chỉ có 1
Liều dùng: mặc dù ít được so sánh trực tiếp, nhưng các nghiên cứu cũng ghi nhận sự không đồng nhất, đặc biệt ở hướng dẫn liều cho nhóm bệnh nhân đặc biệt như người cao tuổi, suy gan, suy thận
Chống chỉ định: Đây là một trong những mục thông tin có tỷ lệ khác biệt cao
Nghiên cứu của Thoenes và cộng sự (2020) [26], trên 31 hoạt chất phổ biến, cho thấy 14/31 thuốc (45%) có khác biệt trong mục chống chỉ định, trong đó 10 trường hợp được phân loại là khác biệt nghiêm trọng
Nghiên cứu của Gahr và công sự (2022) [25] cũng chỉ ra : 65% hoạt chất có khác biệt về số lượng chống chỉ định, với số lượng khác biệt lớn Chẳng hạn với lisinopril, một sản phẩm chỉ liệt kê 5 chống chỉ định, trong khi sản phẩm khác có tới
Cảnh báo và thận trọng an toàn: Mục cảnh báo và thận trọng được xem là nhạy cảm vì liên quan trực tiếp đến an toàn bệnh nhân Cũng trong nghiên cứu của Thoenes, 20/31 thuốc (64,5%) có khác biệt trong phần cảnh báo/thận trọng, với 11 thuốc được đánh giá là có khác biệt nghiêm trọng, ví dụ như thiếu cảnh báo về nguy cơ kéo dài khoảng QT, độc tính gan, hoặc sử dụng trên đối tượng có bệnh lý nền đặc biệt
Tác dụng không mong muốn (ADR): Tại Mỹ, Duke et al (2013) [27] đã phân tích dữ liệu từ 9.105 nhãn thuốc điện tử trên Dailymed, bao gồm hơn 1.500 thuốc gốc và generic, và phát hiện rằng 68% thuốc có từ 2 nhà sản xuất trở lên có khác biệt về ADR, và tới 77,9% nhãn thuốc generic có nội dung ADR không giống thuốc gốc Nghiên cứu của Thoenes cũng ghi nhận 19/31 thuốc (61,3%) có khác biệt trong mục tác dụng phụ, bao gồm tần suất, nhóm cơ quan bị ảnh hưởng và mức độ nghiêm trọng
Hướng dẫn sử dụng cho đối tượng đặc biệt: Thông tin dành cho phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ em, người cao tuổi, bệnh nhân suy gan/thận thường có độ chi tiết không đồng đều Shimazawa và cộng sự (2018) [28] tiến hành khảo sát SmPC các thuốc kháng sinh gốc và generic tại Anh, và phát hiện các thuốc generic thường thiếu thông tin dược động học ở đối tượng đặc biệt, hoặc đôi khi bổ sung thông tin mới không có trong thuốc gốc,gây ra sự thiếu nhất quán trong dữ liệu khoa học
Các mục khác: Quá liều, tá dược, bảo quản, xử lý Một số nghiên cứu cũng chỉ ra sự khác biệt trong các mục ít được chú ý nhưng có thể ảnh hưởng đến an toàn người bệnh hoặc cách sử dụng Ví dụ, Thoenes et al ghi nhận 5/31 thuốc có khác biệt trong mục Quá liều Sillo et al (2018) [29] khảo sát 99 tờ HDSD tại các quốc gia Đông Phi và cho thấy các mục như hướng dẫn xử lý khi quá liều, thông tin tá dược, điều kiện bảo quản có tỷ lệ tuân thủ rất thấp (13–52%) ở nhóm thuốc generic, trong khi nhóm biệt dược gốc có tỷ lệ cao hơn đáng kể
Như vậy, tổng hợp từ các nghiên cứu quốc tế cho thấy, những mục nội dung thường xuyên xuất hiện sự khác biệt giữa tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc generic và biệt dược gốc bao gồm: chỉ định, liều dùng, chống chỉ định, cảnh báo và thận trọng, tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc, hướng dẫn sử dụng cho nhóm
15 đối tượng đặc biệt (như phụ nữ có thai, người cao tuổi, bệnh nhân suy gan/thận), cùng với một số mục kỹ thuật như quá liều, điều kiện bảo quản và thành phần tá dược Các khác biệt này có thể thể hiện dưới nhiều dạng như: thiếu thông tin quan trọng (omission), không đồng nhất về mức độ chi tiết hoặc cách diễn đạt, hoặc thậm chí có những nội dung được bổ sung ở thuốc generic mà chưa có trong biệt dược gốc
Bảng 1.1 Tổng hợp các nghiên cứu về khác biệt thông tin trong tờ HDSD đã tiến hành trên thế giới
Tên nghiên cứu (tác giả, năm)
Quốc gia Đối tượng thuốc
Số lượng Chỉ tiêu đánh giá Phương pháp phân tích Kết quả chính
Discrepancies between originator vs generic labels
Thụy Sĩ (dữ liệu UK)
Nhiều nhóm thuốc (13 phân loại ATC), đã lưu hành lâu (1945–2004)
So sánh từng mục SmPC: Chống chỉ định, Cảnh báo/Thận trọng,
TDKMM, Quá liều; Đánh giá độ lệch toàn bộ nhãn
Chọn ngẫu nhiên thuốc từ eMC (UK), so sánh SmPC thuốc gốc vs generic từng mục; phân loại khác biệt
(critical/major/minor/ very minor); đánh giá ảnh hưởng
- 0/31 thuốc có nhãn hoàn toàn trùng khớp; 61,3% thuốc có khác biệt quan trọng (critical/major)
- Khác biệt xuất hiện nhiều ở Cảnh báo (20 thuốc), Chống chỉ định (14 thuốc), TDKMM (19 thuốc); có 10 khác biệt critical tại mục Chống chỉ định và 11 critical ở mục Cảnh báo
- 48,4% thuốc có khác biệt dự báo ảnh hưởng nghiêm trọng đến bệnh nhân (đe dọa tính mạng hoặc nặng)
- Nhãn thuốc gốc lưu hành càng lâu (cũ) thì càng có nhiều khác biệt với generic (do tích lũy cập nhật không đồng bộ
[30]– NLP- based consistency of antimicrobial
Nhật Bản (dữ liệu UK)
Thuốc kháng khuẩn (kháng sinh) có bản generic tại Anh (eMC)
Nội dung toàn bộ SmPC, đặc biệt các thông tin lâm sàng quan trọng (CSI) trong mỗi mục (chỉ định, liều, PK, chống chỉ định, cảnh báo, tương tác, sử dụng đặc biệt, ADR )
So sánh thủ công từng mục của cặp SmPC để tìm thông tin bị bỏ sót hoặc bổ sung; dùng NLP tính chỉ số RATE đo độ tương đồng văn bản giữa SmPC generic và gốc, xác định ngưỡng phân loại consistency
- Trong 193 cặp SmPC, có 157 (81%) SmPC generic phù hợp (đầy đủ như bản gốc) và 36 (19%) SmPC có khác biệt đáng kể so với bản gốc
- Các khác biệt chủ yếu: Thuốc generic thường thiếu một số thông tin ở mục Dược động học, nhưng lại có trường hợp thêm thông tin ở mục Chỉ định và Thai kỳ/cho con bú so với thuốc gốc
Harmonizatio n of SmPCs of same- substance drugs Đức
Thuốc kê đơn chứa 100 hoạt chất phổ biến nhất tại Đức (có nhiều thuốc cùng hoạt chất trên thị trường)
Số lượng chỉ định (Indications) và chống chỉ định (Contraindications ) liệt kê trong SmPC các thuốc cùng hoạt chất; các khác biệt về
Thu thập SmPC của tất cả thuốc chứa 100 hoạt chất; chọn SmPC tham chiếu (thuốc gốc hoặc thuốc bất kỳ) cho mỗi hoạt chất; so sánh các SmPC generic về số lượng mục chỉ
- Có 41% hoạt chất có sự khác biệt về số lượng chỉ định giữa các SmPC, và 65% hoạt chất có khác biệt về số lượng chống chỉ định
- Mức độ chênh lệch lớn: ví dụ amoxicillin có thuốc liệt kê 16 chỉ định trong khi thuốc khác chỉ 9 chỉ định (lệch 7); lisinopril có thuốc ghi
Thực trạng về khác biệt thông tin thuốc tại Việt Nam
Tại Việt Nam, trước khi Thông tư 01/2018/TT-BYT có hiệu lực, chưa có quy định bắt buộc thuốc generic phải đồng nhất nội dung HDSD với biệt dược gốc, dẫn đến tình trạng một số thuốc generic có thông tin thiếu sót hoặc không thống nhất Các khác biệt thường gặp bao gồm: thiếu chỉ định so với thuốc gốc, không cập nhật kịp thời các cảnh báo an toàn mới, hoặc khác biệt về độ chi tiết của thông tin lâm sàng Những điểm này đã từng được ghi nhận rõ qua các ví dụ thực tiễn như thuốc domperidon (chống nôn) và diacerein (điều trị thoái hóa khớp), khi Bộ Y tế phải có công văn yêu cầu cập nhật sau khi xuất hiện các bằng chứng mới liên quan
Hiện nay, theo quy định tại Thông tư 23/2023/TT-BYT, thuốc generic phải có nội dung HDSD phù hợp với biệt dược gốc tương ứng Tuy nhiên, quy định vẫn cho phép một khoảng thời gian 12 tháng để doanh nghiệp cập nhật sau khi biệt dược gốc có thay đổi, trong khi việc triển khai thực tế có thể chậm trễ hơn, làm kéo dài thời gian tồn tại khác biệt thông tin Tình trạng này đặc biệt đáng lo ngại trong bối cảnh số lượng thuốc generic tại Việt Nam rất lớn: theo dữ liệu của Cục Quản lý Dược, biệt đáng lo ngại trong bối cảnh số lượng thuốc generic tại Việt Nam rất lớn: theo dữ liệu của Cục Quản lý Dược, đến năm 2024 đã có khoảng 1.200 biệt dược gốc được công bố, trong khi số giấy đăng ký lưu hành thuốc còn hiệu lực vượt 26.000, với hàng nghìn thuốc generic do hơn 1.000 công ty đăng ký Với mỗi loại thuốc, có
24 thể tồn tại từ 5 đến 20 phiên bản generic khác nhau, mỗi phiên bản có tờ HDSD riêng được xây dựng và cập nhật bởi các doanh nghiệp khác nhau, tiềm ẩn nguy cơ thiếu nhất quán nghiêm trọng
Mặc dù khung pháp lý hiện nay đã cải thiện, vẫn còn thiếu các nghiên cứu hệ thống đánh giá mức độ khác biệt thông tin HDSD giữa thuốc generic và biệt dược gốc tại Việt Nam Việc chưa có dữ liệu thực nghiệm cụ thể đang tạo ra khoảng trống trong giám sát chất lượng thông tin thuốc – một yếu tố có ý nghĩa đặc biệt trong đảm bảo an toàn điều trị và công bằng trong tiếp cận thuốc của người bệnh Xuất phát từ vai trò và mục đích sử dụng tờ hướng dẫn sử dụng thuốc tại Việt Nam trong việc hướng dẫn sử dụng thuốc cho cán bộ y tế, bệnh nhân và người nhà bệnh nhân cũng như căn cứ xem xét sự phù hợp giữa thực tế sử dụng và thông tin đã được phê duyệt để thanh toán bảo hiểm y tế, các nguy cơ tiềm tàng có thể được xem xét đó là:
- Ảnh hưởng đến việc hướng dẫn bác sỹ kê đơn trên lâm sàng
- Ảnh hưởng đến việc hướng dẫn bệnh nhân và người nhà bệnh nhân sử dụng thuốc tại nhà
- Ảnh hưởng đến việc không thống nhất trong thanh toán bảo hiểm y tế.
Nguyên nhân của sự khác biệt thông tin thuốc trong tờ hướng dẫn sử dụng của các sản phẩm của cùng một loại thuốc
Có một số lý do cho sự khác biệt quan sát được giữa nhãn của các sản phẩm khác nhau của cùng một loại thuốc, trong đó có các lý do xuất phát từ quy định pháp lý, sự tuân thủ quy định của các cơ sở kinh doanh và nhận thức của cộng đồng
- Nguồn tham khảo khác nhau: Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc generic tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng thuốc tham chiếu được cấp phép ở các quốc gia khác nhau mà thông tin được phê duyệt ở các quốc gia này có sự khác biệt dẫn đến sự khác nhau giữa tờ hướng dẫn sử dụng của cùng 1 hoạt chất [1]
Hiện tại, các công ty dược phẩm chuẩn bị/cập nhật các tài liệu trong hồ sơ sản phẩm công ty (CCDS) của các thuốc generic của họ bằng thông tin hướng dẫn sử dụng thuốc phát minh có sẵn công khai trên các website của các Cơ quan quản lý
25 dược phẩm Các công ty đăng ký thuốc generic gặp khó khăn trong việc đưa ra giải trình cho những thay đổi được thực hiện dựa trên nhãn thuốc phát minh vì họ không sở hữu thông tin đầy đủ về sản phẩm và rất khó để đưa ra giải trình cho việc cập nhật nhãn vì họ không sở hữu đầy đủ thông tin Đồng thời, cơ sở đăng ký thuốc phát minh có thể tiếp thị sản phẩm của họ ở nhiều quốc gia, nên các công ty dược phẩm generics trở nên khó khăn trong việc xem xét nhãn quốc gia nào sẵn có trên các cơ sở dữ liệu tra cứu để xem xét cập nhật CCDS Các nhãn có sẵn công khai có thể đã được chuẩn bị dựa trên các yêu cầu cụ thể của mỗi Cơ quan quản lý dược quốc gia, do đó không thể đại diện cho thông tin trong tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc phát minh được Trong những trường hợp này, các công ty dược phẩm generics sử dụng nhiều nguồn thông tin xây dựng CCDS thuốc generic của họ dẫn đến việc khác biệt thông tin trong tờ hướng dẫn sử dụng của các thuốc cùng một loại thuốc Việc thiếu sự hài hòa trong mẫu cấu trúc CCDS cũng là nguyên nhân của sự không thống nhất thông tin Các công ty dược phẩm lớn chuẩn bị các mẫu CCDS của họ tương ứng theo USPI hoặc SmPC trong khi một số công ty dược phẩm nhỏ tự thiết lập các mẫu lai hoặc mẫu mới dựa trên quyết định riêng của họ Những thách thức này chỉ ra nhu cầu cấp thiết phải có sự tiêu chuẩn hóa và hướng dẫn rõ ràng hơn trong việc duy trì và cập nhật CCDS để đảm bảo tính nhất quán và an toàn của thuốc generic
- Quy định về sở hữu trí tuệ liên quan đến bảo hộ chỉ định, bảo hộ liều dùng, đường dùng đã hạn chế tiếp cận thông tin cập nhật của các thuốc generic
- Chế tài xử phạt của cơ quan quản lý liên quan vấn đề này còn chưa cao Trong trường hợp không có bất kỳ yêu cầu nào của cơ quan y tế về cập nhật nhãn, chủ sở hữu giấy phép lưu hành không phải chịu bất kỳ hình phạt tài chính nào vì không cập nhật thông tin sản phẩm [26]
1.3.3.2 Sự tuân thủ quy định về trách nhiệm cập nhật tờ hướng dẫn sử dụng của các cơ sở kinh doanh
- Việc cập nhật tờ hướng dẫn sử dụng rất tốn kém, vì vậy nhiều công ty dược phẩm sẽ có xu hướng đợi cho đến khi cần cập nhật một số thông tin và sau đó ghép cùng một hồ sơ thay đổi bổ sung [26]
- Sự đa dạng của các sản phẩm có sẵn trên thị trường dẫn đến các nhà quản lý không thể giám sát chặt chẽ tất cả các sản phẩm được bán trên thị trường để tìm sự khác biệt tiềm ẩn và không có quy định rõ ràng để đảm bảo các chủ sở hữu sản phẩm thực hiện so sánh và cập nhật nhãn trên cơ sở có hệ thống Các cơ quan y tế có thể buộc các công ty dược phẩm nhanh chóng sửa đổi SmPC, nhưng điều này thường được thực hiện trong các biến cố liên quan đến sức khỏe cộng đồng hoặc nếu thuốc có liên quan đến các biến cố nghiêm trọng (ví dụ: đe dọa tính mạng) [26]
Nhận thức cộng đồng về một vấn đề an toàn cụ thể với một sản phẩm thuốc cũng có thể gây áp lực cho nhà sản xuất thuốc để đảm bảo tờ hướng dẫn sử dụng của sản phẩm được cập nhật [26]
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là các tờ hướng dẫn sử dụng của các thuốc hóa dược biệt dược gốc và các thuốc generic đã được cấp phép lưu hành tại Việt Nam, thỏa mãn tiêu chuẩn sau :
- Đối với thuốc biệt dược gốc: thuốc biệt dược gốc đã được công bố bởi Cục quản lý Dược Việt Nam
- Đối với thuốc generic: các thuốc generic có hoạt chất, dạng bào chế và đường dùng tương tự với 1 biệt dược gốc đã được công bố Thời điểm cấp phép tờ hướng dẫn sử dụng sau ngày 20/10/2022 (thời điểm Thông tư số 08/2022/TT-BYT ngày 05/9/2022 quy định việc đăng ký thuốc, nguyên liệu làm thuốc có hiệu lực) đến 01/10/2024
- Các thuốc biệt dược gốc có ít hơn 3 thuốc generic tương tự về hoạt chất, dạng bào chế và đường dùng được cấp giấy phép lưu hành tại Việt Nam
- Tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc không tiếp cận được tại cơ sở dữ liệu của Cục Quản lý Dược.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu quan sát so sánh, được thực hiện để xem xét sự khác biệt đối với các thông tin trong tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc biệt dược gốc và các thuốc generic tương ứng với biệt dược gốc đó
Trong nghiên cứu này, thuốc generic tương ứng với biệt dược gốc được xác định là các sản phẩm có cùng hoạt chất, dạng bào chế và đường dùng so với thuốc biệt dược gốc; có thể khác hàm lượng so với biệt dược gốc nhưng thuộc dải hàm lượng của thuốc biệt dược gốc đã được cấp phép lưu hành tại các nước SRA
2.2.2 Cỡ mẫu và cách thức lấy mẫu
Nghiên cứu không tính toán cỡ mẫu Tham khảo các nghiên cứu tương tự đã tiến hành trên thế giới [26], nghiên cứu dự kiến so sánh từ 40 biệt dược gốc đã được công bố bởi Cục Quản lý Dược và từ 3 – 5 thuốc generic tương ứng với từng biệt dược gốc được lựa chọn
Bước 1: Lựa chọn 40 biệt dược gốc nghiên cứu
Căn cứ vào Danh mục thuốc biệt dược gốc do Cục Quản lý Dược công bố theo các quyết định hành chính liên quan, nghiên cứu lựa chọn theo phương pháp ngẫu nhiên phân tầng 40 biệt dược gốc đại diện, mỗi biệt dược gốc được xem là đại diện cho một loại thuốc duy nhất trong phân tích
Tiêu chí phân tầng trong lấy mẫu bao gồm:
• Mã ATC bậc 1 theo hệ thống phân loại thuốc của WHO (gồm 14 nhóm đối với thuốc hóa dược);
• Phân loại thuốc kê đơn (Rx) và thuốc không kê đơn (OTC)
Trên cơ sở tiêu chí phân tầng nói trên, tiến hành lựa chọn ngẫu nhiên 40 loại thuốc đại diện (tức 40 biệt dược gốc) bằng hàm RAND() trong Microsoft® Excel
Bước 2: Lựa chọn các thuốc generic tương ứng biệt dược gốc Đối chiếu với dữ liệu cấp giấy đăng ký lưu hành (GĐKLH) do Cục Quản lý Dược công bố trên cơ sở dữ liệu toàn bộ các thuốc hóa dược đã được cấp GĐKLH tại Việt Nam trong khoảng thời gian từ 20/10/2022 đến 01/10/2024 – (mốc thời gian tương ứng với hiệu lực thực thi của Thông tư số 08/2022/TT-BYT ngày 05/9/2022 quy định việc đăng ký thuốc và nguyên liệu làm thuốc) nhóm nghiên cứu lập danh sách của các thuốc generic tương ứng với 40 biệt dược gốc đã chọn
Tập hợp mẫu nghiên cứu được xây dựng như sau:
• Với mỗi biệt dược gốc được lựa chọn, tổng hợp danh sách tất cả các thuốc generic tương ứng với biệt dược gốc nhưng do các cơ sở sản xuất khác nhau đăng ký
• Từ danh sách các thuốc generic nêu trên, tiếp tục lựa chọn ngẫu nhiên tối đa
5 thuốc generic để tiến hành thu thập dữ liệu, trong trường hợp số thuốc generic
29 tương ứng với biệt dược gốc ít hơn 5 (nhưng >= 3 theo tiêu chuẩn lựa chọn) thì lấy toàn bộ số thuốc đó vào mẫu nghiên cứu
Bước 3: Thu thập tờ Hướng dẫn sử dụng của các thuốc biệt dược gốc và các thuốc generic đã lựa chọn
Toàn bộ tờ hướng dẫn sử dụng của các thuốc biệt dược gốc và các thuốc generic trong mẫu nghiên cứu lựa chọn được ở bước 1 và 2 được thu thập từ cơ sở dữ liệu chính thức của Cục Quản lý Dược, bao gồm các bản HDSD đã được phê duyệt hợp lệ kèm theo giấy đăng ký lưu hành thuốc
2.2.3 Quy trình tiến hành nghiên cứu:
Bước 1 – Trích xuất dữ liệu thông tin từ tờ hướng dẫn sử dụng (HDSD):
Các tờ HDSD được thu thập từ cơ sở dữ liệu lưu trữ chính thức của Cục Quản lý Dược được xử lý dưới dạng tệp văn bản (Microsoft® Word) Từ mỗi tờ HDSD, nhóm nghiên cứu tiến hành trích xuất thủ công thông tin từ 6 mục nội dung gồm:
(4) Cảnh báo và thận trọng,
(5) Tác dụng không mong muốn,
Các mục thông tin này được lựa chọn để so sánh vì đây là các mục có ảnh hưởng trực tiếp đến quyết định kê đơn và sử dụng thuốc, ảnh hưởng đến hiệu quả và toàn trong quá trình sử dụng thuốc
Bước 2 – Phân tích định lượng mức độ khác biệt nội dung: Để đánh giá sự khác biệt về độ chi tiết của nội dung, nhóm nghiên cứu sử dụng công cụ đếm từ tự động trên Microsoft® Word để so sánh số lượng từ trong từng mục thông tin của tờ HDSD thuốc generic với tờ HDSD của biệt dược gốc tương ứng Đối với hai mục chỉ định và chống chỉ định, ngoài phân tích số từ như trên, nghiên cứu định lượng số lượng chỉ định/chống chỉ định được đề cập trong mỗi tờ HDSD để đánh giá sự khác biệt về phạm vi áp dụng của thuốc
Bước 3 – Đánh giá định tính mức độ khác biệt nội dung:
Các tờ HDSD thuốc generic và biệt dược gốc được phân tích so sánh nội dung chi tiết cho từng mục nêu trên Mỗi mục trong từng cặp tờ HDSD (generic với biệt dược gốc) sẽ được gán mức độ khác biệt theo thang phân loại bốn mức:
• Không có khác biệt (tương tự) Định nghĩa chi tiết các mức độ khác biệt được trình bày tại Mục 2.2.4.4 chương này Trường hợp trong một mục xuất hiện nhiều khác biệt cùng lúc, chỉ ghi nhận mức độ khác biệt cao nhất nhằm phục vụ phân loại thống nhất Quy trình đánh giá mức độ khác biệt được thực hiện bởi hai thành viên độc lập gồm hai chuyên gia thẩm định Dược lý - Lâm sàng Các chuyên gia được lựa chọn là các chuyên gia thuộc Danh sách chuyên gia thẩm định hồ sơ đăng ký thuốc phần Dược lý - Lâm sàng, có kinh nghiệm thẩm định hồ sơ từ 5 năm trở lên Hai chuyên gia tiến hành đánh giá độc lập cho từng cặp HDSD thuốc và từng mục nội dung Kết quả đánh giá ban đầu được tổng hợp riêng biệt, sau đó các chuyên gia thảo luận đối chiếu để đi đến thống nhất trong các trường hợp có ý kiến khác biệt
Bước 4 – Đánh giá tác động tiềm tàng của các khác biệt
Tác động tiềm tàng của các khác biệt được đánh giá thông qua 2 khía cạnh :
- Tác động đến tính thống nhất trong thanh toán bảo hiểm y tế
- Tác động đến an toàn của bệnh nhân Đối với các mục liên quan đến thông tin an toàn (Chỉ định, liều dùng, chống chỉ định, cảnh báo và thận trọng, tác dụng không mong muốn, quá liều), nhóm nghiên cứu tiến hành phân loại tác động tiềm tàng của sự khác biệt đối với an toàn dùng thuốc trên bệnh nhân, sử dụng tiêu chí đánh giá được trình bày tại Bảng 2.3
Quy trình đánh giá tác động tiềm tàng được thực hiện bởi 2 chuyên gia Dược lý với quy trình tương tự như bước 3 Trong trường hợp có bất đồng giữa các
31 chuyên gia, nội dung đánh giá được phản hồi lại để các chuyên gia tiếp tục thảo luận và đưa ra kết luận thống nhất cuối cùng
2.2.4 Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu
2.2.4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu:
- Nhóm biệt dược gốc: Phân loại kê đơn/không kê đơn, đường dùng, dạng bào chế, giai đoạn cấp phép, nguồn gốc xuất xứ
- Nhóm generic: Số lượng thuốc generic đối với từng loại thuốc (3-4-5); thuốc trong nước/nước ngoài (nước SRA/khác); giống hàm lượng/khác hàm lượng so với biệt dược gốc; giống quy cách đóng gói/khác quy cách đóng gói so với biệt dược gốc, giai đoạn cấp phép, nguồn gốc xuất xứ
2.2.4.2 Đặc điểm về sự khác biệt thông tin giữa các tờ hướng dẫn sử dụng: a) Khác biệt về số lượng thông tin (số lượng từ)
