BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC PHENIKAA ***** DỰ ÁN TỐT NGHIỆP THẠC SĨ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VÀ KHÁNG KHÁNG SINH TRÊN BỆNH NHÂN SỐT GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC T
TỔNG QUAN
Đại cương về ghép tế bào gốc tạo máu
Lịch sử phát triển của ghép tế bào gốc tạo máu (Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) đánh dấu những bước tiến vượt bậc trong y học, đóng vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh lý huyết học và ung thư Những nỗ lực đầu tiên trong lĩnh vực này bắt đầu từ thập niên 1950 khi các nhà khoa học khám phá tiềm năng của tủy xương trong việc tái tạo tế bào máu và hệ miễn dịch Đặc biệt, vào năm
1956, bác sĩ E Donnall Thomas đã thực hiện thành công ca ghép tủy xương trên người, tạo tiền đề cho sự phát triển của ghép tế bào gốc tạo máu [6]
Tiếp theo, vào thập niên 1970, kỹ thuật phân tích kháng nguyên bạch cầu người (HLA) ra đời, cho phép xác định sự tương thích giữa người hiến và người nhận Phát minh này đã làm giảm đáng kể nguy cơ xảy ra phản ứng thải ghép và giúp nâng cao tỷ lệ thành công của các ca ghép tế bào gốc Đồng thời, thập niên này cũng chứng kiến sự phát triển của các biện pháp phòng ngừa và điều trị biến chứng ghép chống chủ (Graft-versus-Host Disease - GvHD), biến chứng chính trong ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài, từ đó tăng tính an toàn cho phương pháp này [7] Đến thập niên 1980, kỹ thuật thu hoạch tế bào gốc từ máu ngoại vi thay vì từ tủy xương đã được đưa vào ứng dụng, mở ra cơ hội điều trị ít xâm lấn hơn và nhanh chóng hơn cho người bệnh Phương pháp này hiện nay rất phổ biến và là lựa chọn chính trong nhiều trường hợp ghép tế bào gốc Đặc biệt, vào năm 1988, ca ghép tế bào gốc từ máu cuống rốn đầu tiên được thực hiện thành công, đánh dấu thêm một bước tiến trong việc đa dạng hóa nguồn tế bào gốc và giảm thiểu sự phụ thuộc vào tủy xương [6]
Bước sang thế kỷ 21, ghép tế bào gốc tạo máu tiếp tục phát triển nhờ công nghệ gen và các liệu pháp tế bào tiên tiến Kỹ thuật ghép tế bào gốc bán đồng hợp (haploidentical transplantation), dựa trên tế bào gốc từ người hiến có kháng nguyên bạch cầu người tương thích một phần, đã trở thành một lựa chọn mới cho những bệnh nhân không tìm được người hiến phù hợp Phương pháp này đặc biệt hữu ích trong việc điều trị các bệnh lý huyết học và ung thư ác tính khi nguồn hiến truyền thống
Copies for internal use only in Phenikaa University
4 khan hiếm [6] Những tiến bộ trong ghép tế bào gốc tạo máu không chỉ mở ra cơ hội sống mới cho hàng triệu bệnh nhân mà còn thúc đẩy phát triển các phương pháp điều trị đột phá khác trong lĩnh vực y học tái tạo và miễn dịch
1.1.2 Phân lo ạ i ghép t ế bào g ố c theo ngu ồ n hi ế n
Phân loại ghép tế bào gốc tạo máu dựa vào nguồn tế bào gốc được sử dụng trong điều trị bệnh nhân mắc các bệnh huyết học, ung thư và rối loạn miễn dịch Dưới đây là một số phân loại chính a) Ghép tự thân (Autologous Stem Cell Transplantation)
Ghép tự thân sử dụng tế bào gốc của chính bệnh nhân, được thu thập sau hóa xạ trị đạt lui bệnh và trước khi tiến hành điều kiện hóa ghép tế bào gốc Sau khi được thu hoạch, tế bào gốc được xử lý và lưu trữ để tái truyền sau khi quá trình điều trị bệnh kết thúc Đây là phương pháp phổ biến trong điều trị một số bệnh như ung thư hạch và đa u tủy xương (multiple myeloma) Ghép tế bào gốc tự thân với phác đồ giảm cường độ liều được áp dụng nhằm giảm liều, giảm độc tính điều trị, và hệ miễn dịch của người ghép không bị phá hủy quá mạnh [7] b) Ghép đồng loài (Allogeneic Stem Cell Transplantation)
Ghép đồng loài là quy trình sử dụng hóa trị hoặc xạ trị toàn thân, sau đó truyền tế bào gốc tạo máu từ người hiến Phương pháp này giúp tạo không gian trong tủy xương và ức chế hệ miễn dịch của người nhận, tạo điều kiện thuận lợi cho mảnh ghép phát triển và giảm thiểu nguy cơ thải ghép Khi mảnh ghép phát triển thành công, nó sẽ hỗ trợ bệnh nhân khôi phục lại hệ thống tạo máu và miễn dịch
Ghép đồng loài mang lại hiệu quả điều trị nhờ tác dụng của hiện tượng ghép chống tế bào ung thư (Graft-versus-Tumor), tức là tế bào miễn dịch của người hiến có khả năng tiêu diệt tế bào ác tính còn sót lại trong cơ thể bệnh nhân
Trong quá trình ghép tế bào gốc, các tế bào miễn dịch của bệnh nhân bị tiêu diệt, kéo theo việc mất đi trí nhớ miễn dịch đã được hình thành trước đó Điều này khiến cơ thể trở nên dễ tổn thương trước các tác nhân vi sinh vật từ môi trường bên ngoài Hơn nữa, do sự bất đồng miễn dịch giữa người cho và người nhận, miễn dịch thụ động từ tế bào người cho cũng không thể thiết lập miễn dịch cho người bệnh
Copies for internal use only in Phenikaa University
Quá trình hồi phục miễn dịch sau ghép bao gồm sự tái lập của hàng rào biểu mô, miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể Hồi phục hàng rào biểu mô diễn ra không đồng nhất trong vài tuần và có thể bị kéo dài nếu xuất hiện bệnh ghép chống chủ Trong khi sự hồi phục của BCTT thường xảy ra sớm, thì sự tái lập của các tế bào lympho diễn ra muộn hơn và kéo dài, góp phần làm chậm quá trình phục hồi toàn diện của hệ miễn dịch
Chính vì những nguyên nhân trên, bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài có nguy cơ nhiễm khuẩn cao hơn, mức độ nhiễm khuẩn thường nặng nề hơn so với các nhóm bệnh nhân khác Việc điều trị kháng sinh trên đối tượng này do đó không những kéo dài mà còn gặp nhiều khó khăn, đòi hỏi phải sử dụng các phác đồ điều trị phối hợp, theo dõi sát và điều chỉnh linh hoạt theo diễn tiến lâm sàng cũng như đáp ứng miễn dịch của người bệnh
1.1.3 Quy trình ghép t ế bào g ố c t ạ o máu
Quy trình ghép tế bào gốc tạo máu là một phương pháp điều trị phức tạp, bao gồm nhiều giai đoạn từ đánh giá, chuẩn bị bệnh nhân đến các bước thực hiện và theo dõi sau ghép [8] Các bước chính trong quy trình như sau: a) Đánh giá và chọn lọc bệnh nhân
Trước khi tiến hành ghép, bệnh nhân phải trải qua quá trình đánh giá toàn diện bao gồm các xét nghiệm máu, chẩn đoán hình ảnh, và đánh giá chức năng các cơ quan quan trọng như tim, gan, phổi Điều này nhằm đảm bảo bệnh nhân có khả năng chịu đựng các quy trình điều trị tích cực trong ghép tế bào gốc tạo máu, đồng thời giúp phát hiện và quản lý các yếu tố rủi ro có thể ảnh hưởng đến hiệu quả ghép [8] b) Chuẩn bị tế bào gốc và lựa chọn nguồn hiến
Tế bào gốc có thể được thu hoạch từ ba nguồn chính: tủy xương, máu ngoại vi hoặc máu cuống rốn Mỗi nguồn có ưu và nhược điểm riêng, được lựa chọn dựa trên tình trạng bệnh lý và sức khỏe tổng thể của bệnh nhân Đối với ghép tự thân, tế bào gốc được thu thập từ chính bệnh nhân trước khi điều trị Với ghép đồng loài, tế bào gốc từ người hiến phải tương thích kháng nguyên bạch cầu người với bệnh nhân, giúp giảm nguy cơ thải ghép và biến chứng bệnh mảnh ghép chống chủ Một số kỹ thuật
Copies for internal use only in Phenikaa University
6 như phân tích và ghép bán đồng hợp cho phép sử dụng người hiến có kháng nguyên bạch cầu phù hợp một phần, mở rộng lựa chọn nguồn hiến [7] c) Phác đồ điều kiện hóa (Conditioning Therapy)
Sốt giảm bạch cầu hạt trung tính sau ghép tế bào gốc tạo máu
Nguy cơ nhiễm vi khuẩn, virus, nấm theo từng giai đoạn sau ghép tế bào gốc tạo máu được tóm tắt tại hình 1.1.
Hình 1.1 : Nguy cơ theo thời gian của các loại nhiễm khuẩn chủ yếu sau ghép tế bào gốc tạo máu
Nguồn: Nikolousis và c.s., “Contemporary Bone Marrow Transplantation” [1],
Sau ghép tế bào gốc tạo máu, bệnh nhân trải qua ba giai đoạn suy giảm miễn dịch gồm: trước mọc mảnh (ngày 0–30), sau mọc mảnh sớm (ngày 30–100), và sau mọc mảnh muộn (sau ngày 100) Mỗi giai đoạn mang nguy cơ nhiễm khuẩn đặc thù, đòi hỏi chiến lược dự phòng phù hợp [10]
Trong giai đoạn trước mọc mảnh, nguy cơ nhiễm khuẩn cao nhất do bệnh nhân giảm BCTT sâu và tổn thương niêm mạc do hóa trị Khoảng 20% bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết, chủ yếu do vi khuẩn Gram dương như Streptococcus viridans,
Copies for internal use only in Phenikaa University
Enterococcus và các trực khuẩn Gram âm, bao gồm các chủng kháng đa thuốc như Pseudomonas aeruginosa (P aeruginosa) và Klebsiella pneumoniae (K pneumoniae) sinh carbapenemase Ngoài ra, nhiễm Clostridium difficile rất phổ biến, chiếm khoảng 12% ở bệnh nhân ghép đồng loài, do sử dụng Fluoroquinolone và kháng sinh phổ rộng [1], [10]
Trong giai đoạn sau mọc mảnh ghép sớm, mặc dù nguy cơ nhiễm khuẩn giảm so với giai đoạn trước, bệnh nhân vẫn dễ nhiễm các chủng vi khuẩn đề kháng do đã tiếp xúc nhiều với kháng sinh Các vi khuẩn thường gặp bao gồm Staphylococcus,
Enterococcus (nhiều chủng kháng vancomycin), Stenotrophomonas maltophilia và Acinetobacter [10], [11]
Trong giai đoạn sau mọc mảnh ghép, yếu tố nguy cơ chính là bệnh ghép chống chủ mạn tính, và suy giảm miễn dịch tế bào B Bệnh nhân dễ bị nhiễm các vi khuẩn có vỏ polysaccharide, điển hình là Streptococcus pneumoniae, thường gây viêm phổi Ngoài ra, nhiễm Mycobacterium không lao và Nocardia cũng được ghi nhận, đặc biệt ở bệnh nhân bệnh ghép chống chủ nặng
1.2.1 Ch ức năng củ a b ạ ch c ầ u h ạ t trung tính
Bạch cầu hạt hay còn được gọi là bạch cầu đa nhân bao gồm nhiều hạt lớn tồn tại trong bào tương Theo đó bạch cầu hạt lại chia thành 3 loại nhỏ khác đó là:
• Bạch cầu hạt trung tính (Neutrophil): nó được tủy xương tạo ra với số lượng đông đảo bậc nhất trong số các tế bào bạch cầu, với nhiệm vụ chính là tham gia tiêu diệt các loại vi khuẩn, nấm, virus ở trong cơ thể;
• Bạch cầu ái kiềm : thường gia tăng khi cơ thể phát sinh một phản ứng dị ứng nào đó;
• Bạch cầu ái toan : đảm nhận vai trò đáp ứng nhiễm khuẩn do ký sinh trùng có thể khiến người bệnh bị giảm bạch cầu, và chúng cũng tham gia phản ứng miễn dịch nói chung, cũng như phản ứng viêm nói riêng
1.2.2 Định nghĩa số t gi ả m b ạ ch c ầ u h ạ t trung tính
“Sốt giảm bạch cầu được định nghĩa là có nhiệt độ cơ thể đo 1 lần ở miệng > 38,3 o C hoặc nhiệt độ > 38 o C kéo dài trên 1 giờ, kèm theo có số lượng bạch cầu hạt < 0,5G/L hoặc có nguy cơ sẽ hạ xuống dưới mức 0,5G/L ” [12, 135]
Copies for internal use only in Phenikaa University
1.2.3 Các nguyên nhân gây nhi ễ m khu ẩ n sau ghép t ế bào g ố c
Nhiễm khuẩn sau ghép tế bào gốc tạo máu là một vấn đề nghiêm trọng và phổ biến do tình trạng suy giảm miễn dịch kéo dài và sâu sắc ở bệnh nhân Các yếu tố nguy cơ chính của nhiễm khuẩn sau ghép tế bào gốc tạo máu bao gồm tình trạng suy giảm miễn dịch do liệu pháp tiền ghép, sự phá vỡ hàng rào bảo vệ của cơ thể, sử dụng thiết bị y tế xâm lấn, biến chứng ghép chống chủ, và các đặc điểm môi trường cũng như cá nhân của bệnh nhân a) Suy giảm miễn dịch nặng trong giai đoạn trước và sau ghép
Trong quá trình chuẩn bị ghép tế bào gốc, bệnh nhân thường phải trải qua các liệu pháp hóa trị và xạ trị liều cao nhằm tiêu diệt tế bào ác tính và giảm nguy cơ thải ghép Các liệu pháp này gây suy giảm tủy xương, làm giảm mạnh số lượng các tế bào bạch cầu, đặc biệt là BCTT, dẫn đến tình trạng suy giảm miễn dịch nghiêm trọng Sự suy giảm này làm mất khả năng phòng vệ tự nhiên của cơ thể trước các tác nhân vi khuẩn và nấm cơ hội, khiến bệnh nhân dễ bị nhiễm khuẩn nghiêm trọng trong giai đoạn này Với bệnh nhân ghép đồng loài cần sử dụng phác đồ diệt tủy, với bệnh nhân sử dụng phác đồ điều kiện hóa chỉ cần dùng phác đồ điều kiện hóa giảm cường độ Ở ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, tế bào gốc tự thân được thu thập từ bệnh nhân và sau đó truyền lại vào cơ thể, giúp rút ngắn giai đoạn suy giảm miễn dịch vì hệ miễn dịch của bệnh nhân chỉ cần hồi phục từ tác động của phác đồ điều kiện hóa Trong khi đó, ghép ghép tế bào gốc tạo máu tạo máu đồng loài yêu cầu sự thích nghi giữa hệ miễn dịch của mảnh ghép và cơ thể người nhận Sự hồi phục của BCTT thường diễn ra rất sớm, trong khi quá trình phục hồi miễn dịch từ các tế bào lympho lại xảy ra muộn hơn và kéo dài BCTT chỉ cần vài tuần để tái tạo, trong khi tế bào giết tự nhiên NK mất khoảng 3-6 tháng để hồi phục sau ghép tế bào gốc Đối với tế bào lympho B, T-CD8, thời gian hồi phục kéo dài từ 6 đến 12 tháng, còn tế bào TCD 4 cần khoảng 1-2 năm để hoàn toàn phục hồi chức năng Thời gian suy giảm miễn dịch kéo dài, hệ miễn dịch bị tổn thương nặng hơn làm làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn ở nhóm bệnh nhân ghép đồng loài [7] b) Tổn thương hàng rào bảo vệ cơ thể, đặc biệt là niêm mạc ruột
Copies for internal use only in Phenikaa University
Cả hai phương pháp ghép đều làm tổn thương các hàng rào bảo vệ tự nhiên của cơ thể, đặc biệt là niêm mạc ruột, do tác động của hóa trị và xạ trị Tổn thương này không chỉ làm tăng nguy cơ vi khuẩn xâm nhập từ đường tiêu hóa vào hệ tuần hoàn mà còn dẫn đến sự mất cân bằng hệ vi sinh vật đường ruột Việc sử dụng kháng sinh phổ rộng để dự phòng nhiễm khuẩn cũng là nguyên nhân gây mất cân bằng hệ vi sinh, dẫn đến nguy cơ nhiễm vi khuẩn Clostridioides difficile Vi khuẩn này là một trong những nguyên nhân gây viêm đại tràng nặng, dễ tái phát và đặc biệt nguy hiểm ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch [13], [14] Ngoài ra, đây cũng là nguyên nhân gây nhiễm khuẩn huyết cao c) Sử dụng các thiết bị y tế xâm lấn, đặc biệt là catheter tĩnh mạch trung tâm:
Các thiết bị y tế xâm lấn, đặc biệt là catheter tĩnh mạch trung tâm, là yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn cao Do bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu thường cần truyền dịch, thuốc và các chế phẩm máu liên tục, catheter thường được sử dụng trong thời gian dài, tạo điều kiện cho các vi khuẩn da như Staphylococcus aureus (S.aureus) và các vi khuẩn Gram (-) xâm nhập vào hệ tuần hoàn Sự hình thành màng sinh học (biofilm) trên catheter cũng làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, bởi đây là môi trường lý tưởng cho sự phát triển của các vi khuẩn kháng thuốc Tuy nhiên, do bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài thường cần điều trị và theo dõi lâu dài hơn so với ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, thời gian duy trì catheter cũng kéo dài, từ đó làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn từ catheter ở nhóm bệnh nhân này [1] d) Biến chứng bệnh mảnh ghép chống chủ:
Biến chứng Bệnh mảnh ghép chống chủ, đặc biệt là loại cấp tính, làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn do ảnh hưởng đến hệ miễn dịch của bệnh nhân Trong bệnh mảnh ghép chống chủ, các tế bào miễn dịch của mảnh ghép tấn công các cơ quan trong cơ thể người nhận, làm tổn thương các hàng rào bảo vệ như da, niêm mạc ruột và gan Điều này tạo điều kiện thuận lợi cho các vi khuẩn, nấm và virus xâm nhập và gây nhiễm khuẩn Bên cạnh đó, điều trị Bệnh mảnh ghép chống chủ thường đòi hỏi phải sử dụng các liệu pháp ức chế miễn dịch mạnh mẽ như corticosteroid và các thuốc
Copies for internal use only in Phenikaa University
11 ức chế miễn dịch khác, làm tăng thêm nguy cơ nhiễm khuẩn Trong ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, do không xảy ra bệnh mảnh ghép chống chủ, bệnh nhân thường không cần điều trị ức chế miễn dịch kéo dài [6] e) Nguy cơ từ môi trường bệnh viện và vi khuẩn kháng thuốc:
Sử dụng thuốc kháng sinh trong điều trị sốt giảm BCTT
Bộ Y tế Việt Nam đã đưa ra hai hướng dẫn về điều trị sốt giảm BCTT là quyết định số 1832/ QĐ-BYT của Bộ Y tế năm 2022 về dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học; quyết định số 708/ QĐ-BYT của Bộ Y tế năm 2015 về Hướng dẫn sử dụng kháng sinh Trên thế giới có nhiều hội chuyên môn đã đưa ra hướng dẫn về điều trị sốt giảm BCTT Tại Mỹ có hướng dẫn điều trị sốt giảm BCTT của Standford Guide năm 2022, hướng dẫn điều trị sốt giảm BCTT của Mạng Lưới Ung Thư Toàn Diện Quốc Gia Hoa Kỳ năm 2022, Hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong bệnh lý ung thư của Hiệp hội bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (IDSA Antibiotic guidance on malignancies) Hướng dẫn của Hiệp hội bệnh huyết học và ung thư của Đức (DGHO) về dự phòng, điều trị và phác đồ cho bệnh nhân nhiễm trùng khi sử dụng hóa trị liệu liều cao và ghép tế bào gốc năm 2021 Hội nghị Châu Âu về Nhiễm trùng trong bệnh bạch cầu (European conference on Infection in Leukemia – ECIL) đưa ra bản cập nhật ECIL 10 vào năm 2024
Nhìn chung các khuyến cáo đưa ra hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong giai đoạn dự phòng, và giai đoạn sốt giảm BCTT , nhưng chưa có hướng dẫn trong giai đoạn có triệu chứng nhiễm trùng nhưng chưa đủ điều kiện để đánh giá sốt giảm BCTT Các hướng dẫn hiện tại không có hướng dẫn cho trường hợp chưa đủ điều kiện để đánh giá sốt giảm BCTT nhưng có triệu chứng nhiễm khuẩn ví dụ có tăng nhiệt độ trên 37,5 độ, hoặc tăng nhiệt độ đến 38 độ nhưng chưa đủ 1 giờ, hoặc số lượng BCTT vẫn cao, chưa có khả năng giảm xuống dưới 0,5 trong 7 ngày tiếp theo, có chỉ số Procalcitonin (PCT), C-reactive protein (CRP) cao Tuy nhiên, trên thực tế kháng
Copies for internal use only in Phenikaa University
13 sinh đã được sử dụng trong giai đoạn này để điều trị các triệu chứng nhiễm khuẩn tương tự như khi bệnh nhân có các dấu hiệu nhiễm khuẩn khi có sốt giảm BCTT Việc sử dụng kháng sinh cụ thể trong các giai đoạn được trình bày như dưới đây.
1.3.1 Điề u tr ị d ự phòng s ố t gi ả m BCTT
Việc sử dụng kháng sinh dự phòng trong điều trị sốt giảm BCTT sau ghép tế bào gốc tạo máu là một trong những biện pháp quan trọng nhằm giảm nguy cơ nhiễm khuẩn, vốn là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở bệnh nhân trong giai đoạn này Sốt giảm BCTT thường xuất hiện trong giai đoạn suy giảm miễn dịch sau ghép, đặc biệt là ở các bệnh nhân phải trải qua điều trị hóa trị và xạ trị liều cao trước khi tiến hành ghép tế bào gốc tạo máu, làm tổn thương nghiêm trọng tủy xương và giảm mạnh số lượng bạch cầu Tình trạng này tạo điều kiện cho vi khuẩn, nấm và các tác nhân gây bệnh khác dễ dàng xâm nhập, từ đó gây nhiễm khuẩn và dẫn đến các biến chứng nặng nề nếu không được kiểm soát hiệu quả
Trong số các phương pháp kháng sinh dự phòng, Fluoroquinolon là một lựa chọn phổ biến do khả năng chống lại nhiều loại vi khuẩn Gram (-), đặc biệt là E Coli và K pneumoniae, hai loại vi khuẩn thường gây nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu Theo kết quả các nghiên cứu cho thấy rằng sử dụng Fluoroquinolon trong dự phòng nhiễm khuẩn giúp giảm đáng kể nguy cơ nhiễm khuẩn huyết và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân sốt giảm BCTT [7] Tuy nhiên, mặc dù kháng sinh dự phòng mang lại lợi ích rõ rệt, nó cũng đi kèm với nguy cơ gây kháng thuốc - một vấn đề đang ngày càng nghiêm trọng trong điều trị bệnh nhân suy giảm miễn dịch Sử dụng kháng sinh dự phòng phổ rộng, như Fluoroquinolon, Piperacillin- Tazobactam và Carbapenem, có thể làm thay đổi hệ vi sinh đường ruột và tạo điều kiện cho sự phát triển của các vi khuẩn kháng thuốc Theo kết quả các nghiên cứu, việc lạm dụng kháng sinh dự phòng có thể thúc đẩy sự gia tăng của các vi khuẩn Gram (-) kháng thuốc, như P aeruginosa và Acinetobacter baumannii (A.baumannii), gây khó khăn lớn trong việc điều trị khi nhiễm khuẩn thật sự xảy ra
[15], [6] Sự kháng thuốc của vi khuẩn có thể làm giảm hiệu quả của kháng sinh dự
Copies for internal use only in Phenikaa University
14 phòng và dẫn đến nguy cơ nhiễm khuẩn huyết khó điều trị, tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu
Ngoài fluoroquinolon, các kháng sinh phổ rộng khác như Cephalosporin thế hệ III, Trimethoprim/Sulfamethoxazole cũng được sử dụng dự phòng tùy vào tình hình kháng kháng sinh tại từng cơ sở y tế, tác dụng không mong muốn của thuốc và đặc điểm của bệnh nhân [16]
1.3.2 Điề u tr ị kháng sinh theo kinh nghi ệ m khi b ắt đầu điề u tr ị s ố t gi ả m BCTT Định Nghĩa và Vai Trò củ a Kháng Sinh Theo Kinh Nghi ệ m Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm (empirical antibiotic therapy) là việc sử dụng kháng sinh dựa trên các yếu tố lâm sàng và kinh nghiệm y khoa mà không có kết quả khẳng định từ các xét nghiệm vi sinh Trong điều trị sốt giảm BCTT sau ghép tế bào gốc tạo máu, kháng sinh theo kinh nghiệm đóng vai trò đặc biệt quan trọng Với bệnh nhân giảm BCTT trong điều trị hóa trị ung thư, sốt giảm BCTT là tình trạng nhiễm khuẩn nặng, đe dọa tính mạng Do vậy, kháng sinh theo kinh nghiệm được triển khai ngay khi phát hiện các dấu hiệu sốt, trước khi có kết quả vi sinh
Việc sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm cần dựa vào dịch tễ học vi khuẩn tại cơ sở điều trị, tình hình kháng thuốc tại cơ sở điều trị và triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân
Thách th ứ c trong s ử d ụ ng kháng sinh theo kinh nghi ệ m
Khi bắt đầu sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm, cần sử dụng kháng sinh phổ rộng, sau khi xác định căn nguyên gây bệnh, sẽ điều chỉnh loại kháng sinh cho phù hợp Do vậy, sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm trong điều trị sốt giảm BCTT ở bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu gặp phải nhiều thách thức lớn, trong đó nổi bật nhất là tình trạng vi khuẩn đa kháng thuốc Theo các nghiên cứu từ các trung tâm ghép tế bào gốc tạo máu, nhiều loại vi khuẩn như K pneumoniae và E coli đã phát triển khả năng kháng với các loại kháng sinh phổ rộng như Carbapenem, tạo ra thách thức trong việc lựa chọn kháng sinh phù hợp và hiệu quả
Một số nghiên cứu đã ghi nhận rằng các kháng sinh phổ rộng này có thể làm gia tăng nguy cơ phát triển biến chứng ghép chống chủ, đặc biệt là ở bệnh nhân ghép
Copies for internal use only in Phenikaa University
15 tế bào gốc đồng loài khi sử dụng trong giai đoạn đầu sau ghép Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng Piperacillin-Tazobactam và Carbapenem trong khoảng từ tuần đầu đến tuần thứ hai sau ghép tế bào gốc đồng loài có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ biến chứng ghép chống chủ, từ đó dẫn đến tăng sử dụng các liệu pháp ức chế miễn dịch và gia tăng nguy cơ nhiễm khuẩn thứ phát [1]
Một vấn đề quan trọng khác trong việc sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm là nguy cơ gây mất cân bằng hệ vi sinh đường ruột, là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến nguy cơ nhiễm Clostridium difficile ở bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu [17]
Clostridium difficile là một loại vi khuẩn Gram (+), kỵ khí bắt buộc, có khả năng sinh nha bào và gây bệnh thông qua ngoại độc tố Trong ruột, Clostridium difficile không xâm nhập vào tế bào mà chủ yếu phát huy độc lực nhờ các enzyme và độc tố, gây tổn thương tế bào biểu mô và kích hoạt viêm tại chỗ Vi khuẩn này sản sinh hai loại độc tố chính là độc tố A (TcdA) và độc tố B (TcdB), cả hai đều có khả năng gây độc tế bào [18] Để hạn chế tác dụng phụ này, các liệu pháp dự phòng cần được điều chỉnh phù hợp với tình trạng cụ thể của từng bệnh nhân, bao gồm xem xét việc giảm thiểu hoặc ngưng sử dụng kháng sinh dự phòng khi bệnh nhân đã hồi phục từ tình trạng giảm BCTT
Việc điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm được áp dụng khi chưa có bằng chứng vi khuẩn học, trong thời gian chờ kết quả nuôi cấy vi khuẩn hoặc khi đã nuôi cấy nhưng không phát hiện được vi khuẩn, mặc dù có bằng chứng lâm sàng rõ ràng về nhiễm khuẩn [19], [12]
Một số nguyên tắc khi sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm:
• Cần chọn loại kháng sinh có phổ hẹp, phù hợp với phần lớn các tác nhân gây bệnh hoặc các vi khuẩn nguy hiểm liên quan đến từng loại nhiễm khuẩn
Vài nét về Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương
1.4.1 Vi ệ n Huy ế t h ọ c - Truy ền máu Trung ương
Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, thành lập vào ngày 31/12/1984 theo quyết định của Bộ Y tế, bắt đầu với tên gọi Viện Huyết học và Truyền máu thuộc Bệnh viện Bạch Mai Đây là một trong những cột mốc quan trọng trong quá trình phát triển của ngành huyết học và truyền máu tại Việt Nam, đáp ứng nhu cầu cấp cứu và điều trị các bệnh lý huyết học
Năm 2004, Viện chính thức hoạt động độc lập trực thuộc Bộ Y tế, mở rộng quy mô và phát triển thành trung tâm đầu ngành về huyết học - truyền máu tại Việt Nam Hiện nay, Viện có gần 40 khoa phòng chuyên môn, bao gồm cả các khoa chuyên sâu như Đông máu, Miễn dịch, Di truyền, và đặc biệt là kỹ thuật ghép tế bào gốc
Copies for internal use only in Phenikaa University
1.4.2 Ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương
Ghép tế bào gốc tạo máu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương chính thức triển khai từ năm 2006, mở ra những hướng điều trị mới và hiệu quả cho các bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học ác tính Được tiến hành trên cơ sở trang thiết bị hiện đại và đội ngũ chuyên gia đầu ngành, kỹ thuật ghép tế bào gốc tập trung vào các nguồn tế bào từ tủy xương và máu ngoại vi của bệnh nhân Qua nhiều năm phát triển, Viện đã thực hiện thành công hàng trăm ca ghép, đạt tỷ lệ thành công cao, đặc biệt với bệnh nhân mắc đa u và u lympho ác tính không Hodgkin Những thành tựu này không chỉ mang lại kết quả điều trị khả quan mà còn góp phần xây dựng nên nền tảng cho các nghiên cứu và đào tạo chuyên sâu trong lĩnh vực huyết học và truyền máu
1.4.3 Vi khu ẩ n ph ổ bi ế n và tình hình kháng kháng sinh t ạ i Vi ệ n Huy ế t h ọ c - Truy ề n máu Trung Ương
Theo nghiên cứu tại viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương giai đoạn
2019 – 2021 [5], từ mẫu máu của người bệnh có chỉ định cấy máu và được xác định là căn nguyên gây nhiễm khuẩn huyết cho người bệnh, kết quả cho thấy:
Mức độ đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Gram (-)
Tỷ lệ vi khuẩn kháng với Ciprofloxacin là 43.4%; với nhóm Cephalosporin, tỷ lệ kháng với Cefuroxime và Ceftazidime lần lượt là 60.5%; 34.9% kháng sinh nhóm Carbapenems tỷ lệ đề kháng với Imipenem, Meropenem lần lượt là 18.6% và 15.5%; nhóm vi khuẩn Gram (-) đề kháng thấp với các kháng sinh như Amikacin 3.4%; Fosfomycin 3.8% và Colistin 1.9% Như vậy, trên thực tế các kháng sinh như Amikacin hay Fosfomycin còn rất hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn do nhóm vi khuẩn Gram (-)
Mức độ đề kháng kháng sinh của nhóm vi khuẩn Gram (+)
Tỷ lệ đề kháng với các kháng sinh nhóm Fluroquinolone lần lượt là 49% với Ciprofloxacin, 43.6% với levofloxacin và 29.4% với moxifloxacin; với một số kháng sinh dự trữ, tỷ lệ kháng còn thấp như Vancomycin là 1.1% Và Linezolid là 0.9% Tụ cầu vàng S.aureus là vi khuẩn chiếm tỷ lệ cao hơn hẳn so với các tác nhân khác trong nhóm vi khuẩn Gram (+)
Copies for internal use only in Phenikaa University
Tỷ lệ vi khuẩn sinh men đa kháng thuốc
Tỷ lệ tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) khá cao năm 2019, 2020, 2021 lần lượt là 73.6%, 71.3%, 64.2% Tỷ lệ chủng vi khuẩn tiết men beta-lactamase phổ rộng, ESBL, chung ở hai loài (E.coli và K.pneumoniae) chiếm 43.9% năm 2019,
Tỷ lệ P Aeruginosa có cơ chế đa kháng năm 2019 là 2.7%, năm 2020 là 6.2%, năm 2021 là 5.3% như vậy có sự tăng rõ rệt tỷ lệ P Aeruginosa tại các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết
Copies for internal use only in Phenikaa University
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng, thời gian, địa điểm nghiên cứu
a) Mục tiêu 1: Phân tích tình hình kháng kháng sinh trên những vi khuẩn phân lập được trên bệnh nhân ghép tế bào gốc từ năm 2021 đến năm 2023
Dữ liệu vi sinh của bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu tại khoa ghép tế bào gốc, được thu thập từ phần mềm lưu trữ số liệu tại khoa vi sinh, tại Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương trong giai đoạn 2021 – 2023 b) Mục tiêu 2: Mô tả thực trạng sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân trên bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính sau ghép tế bào gốc từ tháng 1 đến tháng
Tiêu chuẩn lựa chọn: Tất cả các bệnh nhân trên 18 tuổi ghép tế bào gốc ghi nhận được trong thời gian từ ngày 01/01/2023 đến ngày 31/12/2023
Tiêu chuẩn loại trừ : bệnh nhân dưới 18 tuổi
Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương
Việc phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh chỉ trong năm 2023 là do dữ liệu bệnh nhân ghép tế bào gốc rất lớn; tổng hợp ba năm sẽ vượt quá phạm vi một đề tài thạc sĩ Dữ liệu năm 2023 đủ đại diện cho giai đoạn 2021–2023, do xu hướng sử dụng kháng sinh tại Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương ổn định, không biến động lớn Ngoài ra, việc phân tích dữ liệu vi sinh từ 2021–2023 đã khai thác tự động từ phần mềm, giúp đánh giá xu hướng đề kháng kháng sinh theo thời gian mà không làm tăng quá tải khối lượng xử lý Cách tiếp cận này phù hợp với mục tiêu nghiên cứu, đảm bảo tính khoa học, khả thi và đáp ứng đúng quy mô Dự án tố nghiệp thạc sĩ.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thi ế t k ế nghiên c ứ u a) Mục tiêu 1: Nghiên cứu hồi cứu phân tích định lượng toàn bộ số mẫu vi khuẩn được làm kháng sinh đồ, đo MIC 90 của vi khuẩn, của bệnh nhân sau ghép tế bào gốc Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương, giai đoạn 2021 – 2023
Copies for internal use only in Phenikaa University
32 b) Mục tiêu 2: Mô tả hồi cứu hồ sơ toàn bộ bệnh án điều trị của bệnh nhân thực hiện ghép tế bào gốc từ 18 tuổi trở lên từ bệnh án phần mềm HIS quản lý thông tin hồ sơ y tế của bệnh viện và từ tài liệu theo dõi ca bệnh của điều dưỡng, tại khoa ghép tế bào gốc, Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương giai đoạn 01/01/2023 - 31/12/2023
2.2 2 Phương pháp thu thậ p d ữ li ệ u a) Mục tiêu 1: Phân tích tình hình kháng kháng sinh trên những vi khuẩn phân lập được trên bệnh nhân ghép tế bào gốc từ năm 2021 đến năm 2023
Quy trình thu thập dữ liệu được tóm tắt trong hình 2.1
Hình 2.1:Quy trình thu thập dữ liệu vi khuẩn phân lập được trên bệnh nhân ghép tế bào gốc từ năm 2021 đến năm 2023 b) Mục tiêu 2: Mô tả thực trạng sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân trên bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính sau ghép tế bào gốc từ tháng 1 đến tháng 12 năm 2023
Từ 68 bệnh nhân được tiến hành ghép tế bào gốc tạo máu tại khoa Ghép tế bào gốc từ ngày 01/01/2023 đến ngày 31/12/2023, loại trừ 12 bệnh nhân dưới 18 tuổi, sau đó lựa chọn bệnh nhân có sốt giảm BCTT, nhóm nghiên cứu theo dõi tổng cộng được
56 bệnh nhân Trong đó, có 28 bệnh nhân ghép tự thân, 28 bệnh nhân ghép đồng loài
Sơ đồ quy trình phân tích tình hình sử dụng kháng sinh được mô tả ở hình 2.2 Copies for internal use only in Phenikaa University
Hình 2.2: Sơ đồ quy trình phân tích tình hình sử dụng kháng sinh bệnh nhân ghép tế bào gốc năm 2023
2.2.3.1 Mục tiêu 1: Phân tích tình hình kháng kháng sinh trên những vi khuẩn phân lập được trên bệnh nhân ghép tế bào gốc từ năm 2021 đến năm 2023
- Chỉ tiêu nghiên cứu : Đặc điể m vi khu ẩ n
• Tỷ lệ phân lập và xu hướng thay đổi của các vi khuẩn tại khoa Ghép tế bào gốc giai đoạn 2021 – 2023
• Tỷ lệ phân bố các nguồn mẫu bệnh phẩm Đặc điể m kháng kháng sinh
• Xu hướng thay đổi tính nhạy cảm với kháng kháng sinh của các chủng vi sinh vật thường gặp trong giai đoạn 2021-2023
• Tỷ lệ các chủng vi khuẩn đường ruột sinh ESBL
2.2.3.2 Mục tiêu 2: Mô tả thực trạng sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân trên bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính sau ghép tế bào gốc từ tháng 1 đến tháng 12 năm
Copies for internal use only in Phenikaa University
34 a) Chỉ tiêu liên quan đến đặc điểm của mẫu nghiên cứu
❖ Các biến trong nghiên cứu:
- Đặc điểm mẫu nghiên cứu
• Đặc điểm về tuổi, giới tính bệnh nhân
• Đặc điểm về bệnh lý huyết học
• Đặc điểm về bệnh mắc kèm
• Kết quả điều trị sau ghép tế bào gốc b) Chỉ tiêu liên quan tần suất và tỷ lệ sử dụng các loại kháng sinh:
❖ Các biến trong nghiên cứu:
• Thời gian sử dụng kháng sinh trung bình trên bệnh nhân
• Thời gian bắt đầu từ lúc bắt đầu ghép tủy cho đến khi ra viện trung bình trên bệnh nhân
• Tần suất và tỷ lệ sử dụng kháng sinh dự phòng sau ghép tế bào gốc
• Tần suất và tỷ lệ sử dụng kháng sinh khi chưa đủ điều kiện để đánh giá sốt giảm BCTT nhưng có triệu chứng nhiễm khuẩn
• Tần suất và tỷ lệ sử dụng kháng sinh khi có sốt giảm BCTT
- Tần suất và tỷ lệ sử dụng kháng sinh theo nhóm kháng sinh và theo từng thuốc kháng sinh c) Chỉ tiêu liên quan đặc điểm phối hợp kháng sinh, lên thang và xuống thang kháng sinh
❖ Các biến trong nghiên cứu
• Lý do sử dụng kháng sinh:
+ Điều trị dự phòng: Kháng sinh dự phòng là việc sử dụng kháng sinh trước khi xảy ra nhiễm khuẩn nhằm mục đích ngăn ngừa hiện tượng này
+ Điều trị theo kinh nghiệm: Kháng sinh theo kinh nghiệm là việc sử dụng kháng sinh dựa trên các yếu tố lâm sàng và kinh nghiệm y khoa mà không có kết quả khẳng định từ các xét nghiệm vi sinh
+ Điều trị theo kết quả kháng sinh đồ:
• Đặc điểm phối hợp kháng sinh
Copies for internal use only in Phenikaa University
+ Số phác đồ đơn độc
+ Số phác đồ phối hợp
• Đặc điểm lên thang kháng sinh: từ nhóm A(access) tiếp cận, lên nhóm W(watch): giám sát, hoặc lên nhóm R(reserve): dự trữ, từ nhóm W(watch) lên nhóm R(reserve)
• Đặc điểm xuống thang kháng sinh: từ nhóm W giám sát xuống nhóm A tiếp cận, nhóm R dự trữ xuống nhóm W giám sát hoặc xuống nhóm A tiếp cận
• Số lượng đợt điều trị theo giai đoạn và theo nguyên nhân
• Tỷ lệ số phác đồ đơn trị, phối hợp 2 kháng sinh, 3 kháng sinh, 4 kháng sinh, 5 kháng sinh trên tổng số đợt điều trị
• Số lần lên thang kháng sinh
• Số lần xuống thang kháng sinh
Phân nhóm kháng sinh nhóm A tiếp cận, nhóm W giám sát, hoặc lên nhóm R dự trữ được xây dựng căn cứ theo phân loại AWaRe của WHO [32]
Bảng 2.1: Phân nhóm kháng sinh
NHÓM 1 (Nhóm tiếp cận) - Cephalosporin thế hệ I
NHÓM 2 (Nhóm theo dõi) - Cephalosporin thế hệ II, III
Copies for internal use only in Phenikaa University
NHÓM 3 (Nhóm dự trữ ) - Tygecyclin
- Colistin d) Đánh giá tính phù hợp lựa chọn kháng sinh và kết quả sử dụng một số loại kháng sinh
❖ Các biến trong nghiên cứu
- Số bệnh nhân có phác đồ được lựa chọn phù hợp, chưa phù hợp
- Liều dùng của kháng sinh
- Thời gian sử dụng kháng sinh
- Đánh giá sự phù hợp lựa chọn sử dụng kháng sinh theo căn cứ đã xây dựng tại Phụ lục 6
- Đánh giá về chế độ liều dùng, thời gian dùng kháng sinh sử dụng
- Đánh giá kết quả sử dụng một số loại kháng sinh Để đánh giá sử dụng, chúng tôi tiến hành xây dựng bộ tiêu chí đánh giá sử dụng kháng sinh dựa trên các tài liệu tham khảo
Bảng 2.2 Tài liệu tham khảo xây dựng bộ tiêu chí đánh giá sử dụng kháng sinh
Tiêu chí Tài liệu tham khảo để xây dựng bộ tiêu chí
CHỈ ĐỊNH - Kháng sinh đồ
- Mạng Lưới Ung Thư Toàn Diện Quốc Gia Hoa Kỳ (National comprehensive cancer network - NCCN)
- IDSA Hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong ung thư (Antibiotic guidance on malignancies)
- Hướng dẫn điều trị bệnh lý huyết học, Bộ Y tế 2022
- Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, Bộ Y tế 2015
- Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của viện Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương
- Mạng Lưới Ung Thư Toàn Diện Quốc Gia Hoa Kỳ
Copies for internal use only in Phenikaa University
- Hướng dẫn chế độ liều kháng sinh trên bệnh nhân trưởng thành của Viện Huyết học truyền máu Trung Ương
- The Renal Drug Reference Guide, 5 th
- Hướng dẫn điều trị bệnh lý huyết học, Bộ Y tế 2022
- Nghiên cứu mới về chế độ liều theo dược động học, dược lực học của thuốc
- Vẫn có/còn tình trạng nhiễm khuẩn
- Không có/còn tình trạng nhiễm khuẩn
Các cách thức đánh giá:
- Chỉ định: đánh giá “phù hợp”, “phù hợp một phần”, “không phù hợp” hoặc
- Chế độ liều: “phù hợp khuyến cáo”, “cao hơn khuyến cáo” hoặc “thấp hơn liều khuyến cáo” hoặc “đủ liều - chế độ dùng chưa đúng”
- Hiệu quả: “đạt”, “không đạt” hoặc “không rõ”
Việc sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân sốt giảm BCTT sau ghép tế bào gốc tạo máu được chia làm 4 giai đoạn:
• Sử dụng kháng sinh dự phòng
• Sử dụng kháng sinh khi chưa đủ điều kiện để đánh giá sốt giảm BCTT nhưng có triệu chứng nhiễm khuẩn
• Sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm khi có sốt giảm BCTT
• Sử dụng kháng sinh sau khi đã xác định căn nguyên và vị trí gây bệnh
Việc sử dụng kháng sinh khi chưa đủ điều kiện để đánh giá sốt giảm BCTT nhưng có triệu chứng nhiễm khuẩn với tiêu chí đánh giá cũng tương tự với các triệu chứng nhiễm khuẩn của giai đoạn sốt giảm BCTT Việc đánh giá đáp ứng với phác đồ kháng sinh (cải thiện hoặc xấu đi) ngoài dựa vào các triệu chứng lâm sàng, còn cần đánh giá trên các chỉ số sinh hóa để đánh giá mức độ viêm như PCT, CRP
Việc đánh giá sử dụng kháng sinh sau khi đã xác định căn nguyên và vị trí gây bệnh được xây dựng dựa trên Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương Với một số kháng sinh Meropenem, Amikacin, Colistin,
Copies for internal use only in Phenikaa University
Ceftazidime/ Avibactam, chế độ liều được lấy theo các nghiên cứu mới về chế độ liều theo dược động học, dược lực học của thuốc như sau:
+ Meropenem: nghiên cứu của Stephan B và cộng sự năm 2018, Dược động học của Meropenem ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết điều trị bằng lọc máu duy trì hiệu quả thấp: một nghiên cứu dược động học quần thể [33]
+ Amikacin: Hướng dẫn sử dụng Amikacin trong điều trị lao kháng thuốc và nhiễm vi khuẩn không lao của Queensland 2021 [29]
+ Colistin: Hướng dẫn đồng thuận quốc tế về tối ưu hóa việc sử dụng polymyxin: được đồng thuận bởi Trường Đại học Dược lâm sàng Hoa Kỳ, Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ, Hiệp hội Quốc tế về Dược lý chống nhiễm khuẩn, Hiệp hội Y học Chăm sóc Hồi sức, và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh truyền nhiễm năm 2019 [30]
+ Ceftazidime/ Avibactam: Cơ sở lý luận và bằng chứng cho việc sử dụng các phối hợp mới giữa beta-lactam và chất ức chế beta-lactamase cùng với cefiderocol ở bệnh nhân nguy kịch [31]
Nội dung chi tiết của bộ tiêu chí đánh giá dự phòng và điều trị sốt giảm BCTT tại Phụ lục 6
2.2 4 Các quy ướ c trong nghiên c ứ u
- Gi ả m BCTT m ức độ n ặ ng được ghi nhận khi xét nghiệm số lượng BCTT của bệnh nhân < 0,5 G/L
- Th ờ i gian m ọ c BCTT (neutrophil engafment) là ngày đầu tiên bệnh nhân có xét nghiệm số lượng BCTT tăng từ mức < 0,5 G/L tới mức ≥ 0,5 G/L
- Th ờ i gian s ử d ụ ng thu ốc kháng sinh điề u tr ị s ố t gi ả m BCTT sau ghép t ế bào g ố c t ạ o máu được tính từ ngày được điều trị sốt giảm BCTT đến ngày ngừng sử dụng kháng sinh (không bao gồm thời gian sử dụng kháng sinh dự phòng)
