Các tổng quan về tương tác giữa dược liệu và thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng đã được ghi nhận trên thế giới.. Thông tin về tương tác dược liệu và các thuốc ức
TỔNG QUAN
Thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng
1.1.1 Vai trò của các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng
Ghép tạng là một phương pháp tiên tiến giúp điều trị và đem lại cuộc sống tốt hơn cho người bị suy tạng giai đoạn cuối Tuy nhiên, một trong những thách thức lớn nhất sau ghép là nguy cơ thải ghép – phản ứng miễn dịch của cơ thể người nhận chống lại cơ quan được ghép do hệ miễn dịch nhận diện mô ghép như một “vật lạ” Để phòng ngừa và kiểm soát tình trạng này, các thuốc ức chế miễn dịch đóng vai trò then chốt trong việc duy trì chức năng của tạng ghép và kéo dài thời gian sống của bệnh nhân [11]
Sau ghép tạng, tế bào trình diện kháng nguyên gắn với thụ thể của tế bào T để truyền tín hiệu 1, đồng thời các phân tử đồng kích thích trên tế bào trình diện kháng nguyên liên kết với phối tử tương ứng trên tế bào T để phát tín hiệu 2; hai tín hiệu này cần thiết để hoạt hóa tế bào T và dẫn đến sự chế tiết interleukin 2 (IL-2) cùng một số yếu tố khác, tạo nên tín hiệu 3, khởi động quá trình tăng sinh tế bào T và đáp ứng thải ghép Bên cạnh phản ứng thải ghép cấp do kháng thể kháng người cho sẵn có hoặc qua trung gian tế bào T, các kháng thể đặc hiệu do tế bào B sản xuất kết hợp với bổ thể, bạch cầu và nhiều yếu tố khác gây tổn thương mạch máu mạn tính và dẫn đến thải ghép mạn Các phác đồ điều trị ức chế miễn dịch tập trung vào các con đường tín hiệu này nhằm ngăn ngừa đáp ứng thải ghép [12]
Hiện nay, phác đồ duy trì phối hợp ba nhóm thuốc gồm ức chế calcineurin (tacrolimus, cyclosporin), các mycophenolat và glucocorticoid được sử dụng trong hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế [1], [2], [4] cũng như các hướng dẫn từ những Hiệp hội, trung tâm ghép tạng trên thế giới như KDIGO, EASL, [6], [7], [13], [14] Những phác đồ này được sử dụng cho khoảng từ 59,5% đến 75% số người bệnh ghép thận, gan, phổi, tim, khối tim – phổi, thận – tuỵ đồng thời và tuỵ sau thận [15] Tuy nhiên, glucocorticoid gây ra nhiều tác dụng không mong muốn như làm trầm trọng thêm tình trạng đái tháo đường, tăng lipid máu, tăng huyết áp, loãng cơ, loãng xương, Điều này đặc biệt bất lợi trên đối tượng ghép tạng vốn phải sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong thời gian dài, thậm chí suốt đời Chính vì vậy, hiện nay glucocorticoid có thể được sử dụng với liều tương đối cao ở giai đoạn hậu phẫu sớm sau đó giảm dần đến liều thấp hoặc ngừng sử dụng sau 6 đến 12 tháng đầu [2], [4] Khoảng 80 – 90 % bệnh nhân trưởng thành sử dụng phác đồ duy trì với nhóm calcineurin và mycophenolat, có hoặc không có glucocorticoid sau giai đoạn phẫu thuật gan, thận, tuỵ, tim và phổi [16] Điều này cho thấy cyclosporin, tacrolimus và mycophenolat đóng vai trò nền tảng trong phác đồ ức chế miễn dịch giai đoạn hậu phẫu Chính vì vậy, trong bài nghiên cứu này, chúng tôi tập trung vào ba thuốc cyclosporin, tacrolimus và mycophenolat – những thuốc hay được sử dụng nhất trên lâm sàng
B ả ng 1.1 Khuy ế n cáo v ề vi ệ c s ử d ụ ng thu ố c ứ c ch ế mi ễ n d ịch trong giai đoạ n duy trì sau ghép t ạ ng t ừ các hướ ng d ẫn điề u tr ị hi ệ n hành trên th ế gi ớ i [17]
Cơ quan cấy ghép Thuốc ức chế miễn dịch Ức chế calcineurin Mycophenolat Glucocorticoid
Chú thích : +: có trong phác đồ; -: không có trong phác đồ
1.1.2 Đặc điểm dược lý của các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng (cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat)
Nhóm thuốc ức chế calcineurin bao gồm tacrolimus và cyclosporin, còn với các mycophenolat, dạng có hoạt tính là acid mycophenolic nhưng do độ hoà tan kém nên nó được dùng dưới dạng mycophenolat mofetil (tiền chất của acid mycophenolic) hoặc natri mycophenolat (dạng muối natri của acid mycophenolic) [18] Các thuốc này có đặc điểm dược lý dễ gây ra tương tác thuốc trên lâm sàng
Dược lực học: Cyclosporin có cơ chế tác dụng là tạo phức hợp với thụ thể protein cyclophilin có trong bào tương tế bào đích; phức hợp này gắn với calcineurin và ức chế hoạt tính phosphatase của enzym này Sự ức chế enzym calcineurin dẫn đến ức chế quá trình biệt hóa và phát triển của tế bào lympho T do ức chế sự tạo thành interleukin-2 và các lymphokin khác [19]
Dược động học: Thuốc liên kết protein huyết tương: 90 - 98%, phần lớn với lipoprotein (85 - 90%) và chủ yếu chuyển hóa ở gan qua một số enzym CYP3A (gồm CYP3A4, CYP3A5 ), một phần ở đường tiêu hoá và thận và thận Ít nhất 30 chất chuyển hóa của cyclosporin được tìm thấy trong mật, phân, máu, và nước tiểu Thải trừ qua hai pha, chủ yếu qua phân, gần như toàn bộ ở dạng chất chuyển hóa Tương tác thuốc chủ yếu liên quan đến enzym chuyển hoá CYP3A [19]
Dược lực học: Tacrolimus cùng thuộc nhóm ức chế calcineurin nhưng có hiệu lực ức chế miễn dịch mạnh hơn cyclosporin và ít gây tăng huyết áp, rối loạn lipid hơn
Tuy vậy, tacrolimus có thể hay gây tăng đường máu hơn và cũng gây độc cho thận [20] Tacrolimus tác dụng bằng cách gắn với một protein nội bào là FKBP-12 với ái lực cao, tạo thành một phức hợp Phức hợp này có khả năng gắn với calcineurin, và ức chế hoạt động của enzym này Kết quả là ức chế sự hoạt hóa tế bào T [19]
Dược động học: Thuốc hấp thu không hoàn toàn và mức độ hấp thu rất dao động khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong máu sau khoảng 1 - 3 giờ Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố hai pha Khi ở tuần hoàn chung, thuốc gắn mạnh vào hồng cầu; trong huyết tương, khoảng 99% tacrolimus liên kết với protein, chủ yếu với albumin và alpha- 1-glycoprotein acid Tacrolimus chuyển hóa rất mạnh ở gan qua hệ thống cytochrom P450 CYP3A4 và chuyển hóa đáng kể ở đường tiêu hóa Đường thải trừ chủ yếu là vào mật dưới dạng hydroxy hóa [19]
Dược lực học: Các mycophenolat sau khi vào cơ thể sẽ chuyển hoá thành acid mycophenolic có hoạt tính Chất này ức chế chọn lọc sự tăng sinh của tế bào T và B bằng cách ức chế hồi phục enzym inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), từ đó ngăn chặn con đường tổng hợp purine de novo Do tế bào lympho phụ thuộc vào con đường này để tăng sinh, acid mycophenolic có tác dụng ức chế miễn dịch hiệu quả Ngoài ra, MPA còn cản trở sự kết dính của lympho và bạch cầu đơn nhân vào nội mô mạch máu thông qua glycosyl hoá các phân tử kết dính, góp phần giảm viêm [21], [22]
Dược động học: Các mycophenolat đều được thuỷ phân hoàn toàn thành MPA nhờ các enzym esterase tại thành ruột, máu, gan và các mô MPA liên kết mạnh với albumin huyết tương (97 – 99%), được chuyển hoá bởi enzym uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) thành 7-O-MPA-glucuronide (MPAG) không có hoạt tính Thời gian bán thải trung bình của MPA dao động từ 9 đến 17 giờ [23]
Nhìn chung, các thuốc ức chế miễn dịch, cụ thể là nhóm ức chế calcineurin có cửa sổ điều trị rất hẹp (Khoảng nồng độ đáy của cyclosporin trong giai đoạn đầu sau ghép được khuyến cáo là từ 250 đến 350 ng/ml, với khoảng nồng độ đỉnh từ 1500 đến
2000 ng/ml trong vài tháng đầu và giảm xuống 700 đến 900 ng/ml sau 6–12 tháng Đối với tacrolimus, khoảng nồng độ đáy mục tiêu trong giai đoạn đầu điều trị duy trì là từ 8 đến 15 ng/ml Đối với mycophenolat, khoảng nồng độ đáy được đề xuất là từ 1,0 đến 3,5 μg/ml [17]), với khoảng cách giữa mức liều không hiệu quả (ức chế miễn dịch không đủ) và mức liều gây độc là rất nhỏ Chỉ cần có một sự biến thiên nhỏ về nồng độ thuốc trong máu có thể dẫn đến giảm hiệu quả ức chế miễn dịch, hoặc gây ra độc tính cho người bệnh [8] Bảng 1.2 tổng hợp thông tin về ảnh hưởng độc tính của các thuốc cyclosporin, tacrolimus và các mycophenolat trên các hệ cơ quan [17] Bên cạnh đó, một yếu tố quan trọng góp phần vào tính không ổn định về dược động học của thuốc ức chế calcineurin là tính đa hình gen mã hoá cho CYP3A4, CYP3A5 và P-gp khiến chúng biểu lộ khác nhau giữa các cá thể [24-27] Những đặc điểm này khiến nhóm thuốc ức chế miễn dịch rất dễ gặp tương tác thuốc, có thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng trên lâm sàng khi thiếu liều hoặc thừa liều
B ả ng 1.2 M ộ t s ố ph ả n ứ ng có h ạ i (ADR) thườ ng g ặ p c ủ a các thu ố c ứ c ch ế mi ễ n d ị ch
Hệ cơ quan ADR Cyclosporin Tacrolimus Mycophenolat
Tim mạch Tăng huyết áp x x
Tiêu chảy x x x Độc tính gan x x
Huyết học Giảm bạch cầu x
Da, mô mềm Rụng tóc x
Răng, nướu Phì đại nướu x
Nội tiết Đường huyết cao x x
Tương tác thuốc – dược liệu
1.2.1 Khái niệm và cơ chế của tương tác thuốc
Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng của một thuốc khi sử dụng cùng thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc các tác nhân hoá học trong môi trường [28-30] Tương tác thuốc có thể xảy ra do cơ chế dược động học hoặc dược lực học [28], [31]
Tương tác dược động học là những tương tác tác động lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ thuốc trong cơ thể [31-33] Tương tác ở giai đoạn hấp thu thường xảy ra với các thuốc dùng đường uống do thay đổi pH dạ dày, thay đổi nhu động đường tiêu hoá, ảnh hưởng của hệ vi khuẩn đường ruột [31], [32] Hệ thống protein vân chuyển và enzym chuyển hoá ở ruột cũng có vai trò quan trọng dẫn đến tương tác thuốc ở giai đoạn hấp thu Trong đó có P-glycoprotein (P-gp) – một loại bơm tống thuốc từ tế bào trở lại ruột được nghiên cứu khá nhiều Những chất cảm ứng hay ức chế P-gp sẽ làm giảm hoặc tăng nồng độ thuốc, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị trên lâm sàng Tương tác thuốc ở giai đoạn hấp phân bố xảy ra do các thuốc đẩy nhau khỏi protein huyết tương hoặc thay đổi tỷ lệ nước ở dịch ngoại bào [31] Đáng chú ý ở tương tác này chính là sự cạnh tranh liên kết với protein Thuốc có ái lực với protein huyết tương cao hơn sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí liên kết và làm tăng nồng độ thuốc tự do trong máu Điều này sẽ nguy hiểm đối với các thuốc có khoảng điều trị hẹp như cyclosporin hay tacrolimus Tuy vậy, tương tác loại này chỉ đáng quan tâm khi tỷ lệ liên kết của thuốc – protein huyết tương ở mức cao (trên 80%) Đối với giai đoạn chuyển hoá, gan đóng vai trò quan trọng trong các tương tác dược động học ở giai đoạn này Các enzym chuyển hoá thuốc tại gan chủ yếu là hệ isoenzym CYP 450, trong đó có enzym CYP 3A4 là một enzym chuyển hoá thuốc chiếm phần lớn lượng enzym chuyển hoá CYP Ngoài ra, còn có các enzym chuyển hoá khác như monoamine oxidase (MAO), sulfotransferase (ST), Các chất cảm ứng enzym gan làm tăng khả năng chuyển hoá thuốc, dẫn đến giảm nồng độ thuốc trong huyết tương còn các chất ức chế enzym lại làm giảm khả năng chuyển hoá của thuốc, hậu quả là làm tăng nồng độ thuốc huyết tương Hai hướng tác động này đều có thể ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc Cuối cùng là tương tác xảy ra ở giai đoạn thải trừ Tương tác này xảy ra chủ yếu do thay đổi bài xuất thuốc ở thận, ảnh hưởng tới các thuốc thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính
Tương tác dược lực học có thể xảy ra do cạnh tranh vị trí tác dụng trên một thụ thể, tác dụng trên cùng một hệ thống sinh lý hoặc do cộng độc tính của các thuốc [28],
[31] Tương tác dược lực học bao gồm tác dụng hiệp đồng và tác dụng đối kháng Tác dụng hiệp đồng bao gồm hiệp đồng cộng và hiệp đồng tăng cường Trong đó, hiệp đồng cộng là tác dụng thu được bằng tổng tác dụng các thành phần còn hiệp đồng tăng cường xảy ra khi tác dụng thu được lớn hơn tổng tác dụng của các thành phần Với tác dụng đối kháng, nó xảy ra khi phối hợp các thành phần tác dụng trên cùng một loại thụ thể hoặc trên các loại thụ thể khác nhau nhưng thể hiện sự đối lập trên cùng một cơ quan, gây giảm hoặc mất tác dụng của nhau [32]
1.2.2 Tầm quan trọng của tương tác thuốc trên lâm sàng
Trong thực hành lâm sàng, việc nhận biết và quản lý tương tác thuốc là yếu tố then chốt để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân, đặc biệt là các đối tượng có nguy cơ cao như người cao tuổi, người mắc nhiều bệnh lý mạn tính và những người sử dụng nhiều thuốc đồng thời như bệnh nhân ghép tạng Bên cạnh đó, điều này còn có tác động bất lợi đến nhiều mặt của hệ thống y tế như kéo dài thời gian nằm viện, chi phí điều trị tăng cao
Tương tác thuốc có thể làm giảm hoặc mất hiệu quả điều trị của thuốc, tăng độc tính và gián tiếp ảnh hưởng đến kết quả và tuân thủ điều trị của bệnh nhân [34], [35] Đối với 10% bệnh nhân, các tác dụng phụ do thuốc được cho là lý do dẫn đến nhập viện và ở 18,7% bệnh nhân, tương tác thuốc rất có khả năng là một yếu tố góp phần gây ra các tác dụng phụ này [36] Theo nghiên cứu của Jankel và cộng sự, trong số 2,8% trường hợp nhập viện là do các phản ứng có hại liên quan đến tương tác thuốc thì có gần 70% trong số đó có thể phòng ngừa được nếu được nhận biết sớm [37] Tương tự, một nghiên cứu tại Mỹ cho thấy khoảng 20–30% số bệnh nhân ngoại trú gặp ít nhất một tương tác thuốc tiềm ẩn trong quá trình điều trị [38] Những số liệu trên cho thấy sự phổ biến của tương tác thuốc đồng thời nhấn mạnh tầm quan trọng của việc quản lý tương tác thuốc trên lâm sàng Những tương tác này không chỉ gây ảnh hưởng đến kết quả điều trị mà còn làm gia tăng chi phí y tế do phải điều trị biến chứng hoặc kéo dài thời gian nằm viện Một số nghiên cứu đã cho thấy thời gian nằm viện kéo dài và chi phí điều trị cao hơn ở những bệnh nhân gặp tương tác thuốc so với những bệnh nhân không gặp tương tác thuốc và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,001 và p < 0,005 lần lượt với thời gian nằm viện và chi phí điều trị) [39] Ảnh hưởng của tương tác thuốc dẫn đến những phản ứng khác nhau trong cách tiếp cận của các nhân viên y tế Một mặt, việc lo ngại quá mức trước nguy cơ tương tác thuốc có thể làm hạn chế việc lựa chọn thuốc điều trị cho người bệnh, trong khi các thuốc đó vẫn có thể đem lại hiệu quả lớn cho bệnh nhân nếu có biện pháp quản lý tương tác phù hợp Sự thiếu cơ sở bằng chứng liên quan đến tương tác của một số cơ sở dữ liệu có thể làm cường điệu hoá quan điểm này Ngược lại, quan điểm cho rằng tương tác thuốc là rất hiếm gặp dựa trên kinh nghiệm của bác sĩ, hay tương tác thuốc là biến cố bất lợi có thể phòng tránh được nên không gây ra hậu quả nghiêm trọng đều có thể dẫn đến nguy hại cho bệnh nhân trong điều trị [30]
Chính vì vậy, những kiến thức về tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng với mức độ bằng chứng cụ thể là vô cùng quan trọng trong việc giảm thiểu các phản ứng có hại của thuốc trong thực hành lâm sàng, giảm thiểu các yếu tố rủi ro cho bệnh nhân Một nghiên cứu đã ghi nhận: sau khi nhân viên y tế tại khoa hồi sức tích cực được cung cấp thông tin đầy đủ về tương tác thuốc, tỷ lệ tương tác giảm từ 66% xuống còn 54%, và tỷ lệ các biến cố bất lợi giảm từ 44% xuống 25% [40] Bên cạnh đó, sự phối hợp vai trò của các nhân viên y tế trong việc theo dõi và đánh giá tương tác thuốc là chiến lược quan trọng nhằm tối ưu hoá điều trị và giảm gánh nặng y tế do các sự cố liên quan đến thuốc
1.2.3 Tình hình sử dụng dược liệu tại Việt Nam và nguy cơ về tương tác thuốc – dược liệu trong thực hành lâm sàng
Việc sử dụng dược liệu đã trở thành một phần không thể thiếu trong hệ thống chăm sóc sức khoẻ của nhiều quốc gia trên thế giới Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), khoảng 80% dân số các nước đang phát triển sử dụng các loại dược liệu và thuốc có nguồn gốc từ dược liệu để chăm sóc sức khoẻ [41] Điều này khá đúng với thực trạng tại Việt Nam bởi nước ta là một quốc gia có truyền thống sử dụng dược liệu từ lâu đời, với nền y học cổ truyền phát triển song song cùng với y học hiện đại Dược liệu được sử dụng rộng rãi cả trong hệ thống y tế và trong nhân dân, dưới nhiều hình thức như sử dụng trực tiếp trong các bài thuốc dân gian, chế biến thành các vị thuốc trong các phương thuốc cổ truyền, sử dụng dưới dạng thuốc dược liệu, thực phẩm chức năng Trong Danh mục thuốc thiết yếu của Bộ Y tế ban hành năm 2018, bên cạnh số lượng lớn các thuốc hoá dược và sinh phẩm (số lượng 481), dược liệu cũng chiếm tỷ lệ lớn với 380 vị thuốc [42] Hơn nữa, việc phối hợp thuốc hoá dược và dược liệu ngày càng trở nên phổ biến nhằm giảm tác dụng phụ của thuốc và tăng cường hiệu quả điều trị Theo một nghiên cứu gần đây, việc sử dụng dược liệu như một liệu pháp kết hợp càng trở nên phổ biến tại Việt Nam trong đại dịch COVID – 19 [43] Tuy nhiên, sự phối hợp này cùng làm gia tăng nguy cơ tương tác thuốc – dược liệu, gây ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và độ an toàn cho người bệnh Các tương tác này có thể làm tăng hoặc giảm sinh khả dụng của thuốc, thay đổi chuyển hoá thuốc hay gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng [44]
Một số dược liệu được sử dụng phổ biến có nguy cơ tương tác thuốc rõ rệt đã được ghi nhận trong thực hành y văn Ví dụ, Cam thảo (Glycyrrhiza spp.), nếu dùng kéo dài hoặc liều cao, có thể gây tăng huyết áp, hạ kali máu, làm giảm hiệu quả của thuốc lợi tiểu và thuốc điều trị tăng huyết áp [45] Nhân sâm (Panax ginseng) có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa của warfarin, một thuốc chống đông máu, làm giảm tác dụng và tăng nguy cơ hình thành huyết khối [46] Ngoài ra, St John’s Wort (Hypericum perforatum L.), một dược liệu thường dùng để điều trị trầm cảm nhẹ, là chất cảm ứng mạnh enzym CYP3A4, có thể làm giảm nồng độ huyết tương của nhiều thuốc như thuốc tránh thai, thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin), thuốc kháng virus HIV và thuốc điều trị động kinh [47] Do dược liệu có thành phần hoá học phức tạp nên cơ chế của tương tác thuốc – dược liệu chưa được nghiên cứu rõ ràng Các nghiên cứu trên thế giới hiện nay chủ yếu nhấn mạnh vai trò của hệ thống enzym chuyển hoá thuốc CYP450 và protein vận chuyển thuốc trong tương tác thuốc – dược liệu theo cơ chế dược động học Tuy nhiên, với tương tác dược lực học, số lượng nghiên cứu còn hạn chế, phụ thuộc nhiều vào các báo cáo ca trên lâm sàng [48]
Tóm lại, việc sử dụng đồng thời dược liệu và thuốc tân dược ngày càng phổ biến có thể gây ra tương tác thuốc – dược liệu với hậu quả nghiêm trọng, đặc biệt là các thuốc có khoảng điều trị hẹp như tacrolimus, cyclosporin Điều này bên cạnh việc sử dụng dược liệu mà không có sự tham khảo chuyên gia khiến việc kiểm soát tác dụng không mong muốn và hiệu quả điều trị trở nên khó khăn trong môi trường lâm sàng Việc cung cấp các bằng chứng liên quan đến cơ chế của tương tác thuốc – dược liệu sẽ giúp nhân viên y tế có cái nhìn tổng quát về nguy cơ và hậu quả, từ đó đưa ra những khuyến cáo có ích để giảm thiểu hậu quả bất lợi liên quan đến tương tác thuốc – dược liệu.
Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
1.3.1 Các cơ sở dữ liệu phổ biến cho việc tra cứu về tương tác thuốc
Với sự phát triển của khoa học, khối lượng các nghiên cứu về tương tác thuốc ngày càng tăng, điều này khiến cho việc tiếp cận và ghi nhớ thông tin trở nên khó khăn hơn Các cơ sở dữ liệu với các thông tin mang tính chất khái quát, tổng hợp bao gồm cơ chế tương tác, hậu quả, biện pháp can thiệp sẽ giúp nhân viên y tế quyết định có nên phối hợp thuốc hay không và nếu phối hợp thì phải quản lý hậu quả của tương tác thuốc như thế nào Vì vậy, các cơ sở dữ liệu để tra cứu thông tin tương tác thuốc là rất cần thiết trong thực hành lâm sàng Một cơ sở dữ liệu tra cứu thông tin tương tác thuốc cần đạt được những tiêu chí sau [49]:
Tính phạm vi thể hiện ở khả năng bao quát thông tin về tương tác thuốc ở nhiều mặt như cơ chế, hậu quả, cách xử trí Tuy nhiên, hiện nay có nhiều cơ sở dữ liệu chỉ nêu ra các cặp tương tác mà không cung cấp được các thông tin khác giúp nhân viên y tế có phương án xử trí khi gặp phải tương tác thuốc
Tính chọn lọc thể hiện ở mức độ có ý nghĩa lâm sàng của các cặp tương tác Thực tế, rất nhiều cơ sở tra cứu thường chỉ ra rất nhiều cặp tương tác thuốc nhưng những cặp tương tác này không có đủ bằng chứng có ý nghĩa trên lâm sàng Điều này có thể dẫn đến việc cảnh giác quá mức trong việc kê đơn hoặc trái lại các nhân viên y tế bỏ qua những cảnh báp về tương tác thuốc có thể có ý nghĩa trên các cơ sở dữ liệu này
Tính đầy đủ thể hiện khả năng cung cấp thông tin chính xác đầy đủ Các cơ sở dữ liệu không chỉ cần cung cấp thông tin đầy đủ mà những thông tin này còn phải có tính chính xác cao
Tính dễ sử dụng thể hiện ở khả năng tìm kiếm thông tin nhanh chóng Điều này đặc biệt quan trọng với các cơ sở dữ liệu trực tuyến, yêu cầu thông tin cần được trình bày theo một cách khoa học để người dùng dễ thao tác, truy cập được thông tin Theo một nghiên cứu, kết quả cho thấy các bác sĩ trẻ hiện nay có xu hướng sử dụng các cơ sở dữ liệu điện tử vì tính tiện dụng của nó [50]
Tính cập nhật của cơ sở dữ liệu rất quan trọng khi mà hiện nay số lượng thuốc được nghiên cứu và đưa ra thị trường ngày càng nhiều, đòi hỏi các cơ sở dữ liệu cần phải liên tục bổ sung thông tin để cung cấp những kiến thức mới nhất về sử dụng thuốc hợp lý, giảm thiểu các nguy cơ tương tác thuốc So với các sách tra cứu thông tin tương tác thuốc, các cơ sở dữ liệu trực tuyến có tính cập nhật hơn
Hiện nay, có một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc thường được sử dụng trên thế giới và tại Việt Nam bao gồm: Drug Interaction Facts, Drugs.com, Micromedex, Uptodate, Hansten and Horn’s Drug Interactions Analysis and Management, Stockley’s Drug Interactions, Phụ lục 1 (tra cứu tương tác thuốc) trong Dược thư Quốc gia Anh và sách Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định Đặc điểm của các CSDL này được trình bày trong bảng 1.3
B ả ng 1.3 Đặc điể m c ủ a m ộ t s ố cơ sở d ữ li ệ u tra c ứu tương tác thuố c
STT Tên cơ sở dữ liệu Loại hình Ngôn ngữ NXB/Quốc gia
1 Drug Interaction Facts Sách/ phần mềm tra cứu trực tuyến
Tiếng Anh Wolters Kluwer Health
Sách Tiếng Anh Wolters Kluwer Health
3 Drugs.com Website Tiếng Anh Drugsite Trust/ New
4 Micromedex Phần mềm tra cứu trực tuyến
5 Uptodate Phần mềm tra cứu trực tuyến
Tiếng Anh Wolters Kluwer Health
Sách Tiếng Anh Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh/ Anh
Sách/ phần mềm tra cứu điện tử
8 Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định
Sách Tiếng Việt NXB Y học/ Việt Nam
Có thể thấy rằng, cơ sở dữ liệu chia thành hai nhóm chính là các sách và các cơ sở dữ liệu điện tử Các sách có ưu điểm là được chia thành các lĩnh vực cụ thể (tương tác thuốc, dùng thuốc trong thai kì, tác dụng phụ…) cũng như thường được chấp nhận trong thực hành lâm sàng; tuy nhiên nhược điểm của loại tài liệu này là tính kém cập nhật – một yêu cầu khá quan trọng trong tương tác thuốc Trái lại, các cơ sở dữ liệu điện tử lại có tính cập nhật, dễ truy cập, cho phép truy cập nhanh chóng tới dữ liệu tổng hợp lớn [51] Drugs.com là một website tra cứu thông tin tương tác thuốc phổ biến và dễ tiếp cận, tuy nhiên, các thông tin không được kiểm chứng và không được xếp loại vào các cơ sở dữ liệu dựa trên bằng chứng [52] Trong khi đó, Micromedex và Uptodate là hai cơ sở dữ liệu trực tuyến có trả phí, đây là hai trong số những cơ sở dữ liệu trực tuyến được coi là toàn diện nhất và được phân loại vào nhóm thông tin có chọn lọc [52-55] Chính vì vậy, trong nghiên cứu này, dựa trên khả năng tiếp cận cho phép, chúng tôi lựa chọn khảo sát thông tin tương tác thuốc – dược liệu trên hai cơ sở dữ liệu là Micromedex và Uptodate Đây cũng là 2 trong số các cơ sở dữ liệu tra cứu có thông tin về tương tác thuốc – dược liệu bên cạnh Drugs.com và Stockley's Herbal Medicines Interactions
Mặc dù các cơ sở dữ liệu là những công cụ đắc lực trong việc tra cứu tương tác thuốc, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra có sự bất đồng về kết quả tra cứu giữa các cơ sở dữ liệu Một nghiên cứu khi so sánh 4 cơ sở dữ liệu là Vidal (Pháp), Dược thư Quốc gia Anh, Drug Interaction Facts và Micromedex cho thấy có khoảng 14% - 44% các cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng trong một cơ sở dữ liệu lại không được liệt kê trong các cơ sở dữ liệu khác [56] Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh Châu và cộng sự cho thấy trên cả hai tiêu chí về việc liệt kê tương tác và nhận định tương tác có ý nghĩa lâm sàng cũng có sự chênh lệch lớn giữa 4 cơ sở dữ liệu là Micromedex, Drug Interaction Facts, Stockley’s Drug Interactions và Stockley’s Interaction Alerts, Hansten and Horn’s drug interaction analysis and management 2013 Ngay cả các cặp tương tác nhận định ở mức độ cao nhất trong một cơ sở dữ liệu cũng chưa nhận được sự đồng thuận hoàn toàn từ các cơ sở dữ liệu còn lại [57] Điều này cho thấy, việc chênh lệch giữa các cơ sở dữ liệu có thể ảnh hưởng đến thực hành điều trị trên lâm sàng khi thầy thuốc đứng trước các nhận định khác nhau của các tài liệu tra cứu thông tin tương tác thuốc Trong nghiên cứu này, sau khi mô tả được các dữ liệu tương tác thuốc – dược liệu thu được ở Micromedex và Uptodate, chúng tôi tiến hánh so sánh sự đồng thuận thông tin giữa hai cơ sở dữ liệu này
1.3.2 Đặc điểm chính về thông tin tương tác thuốc trên hai cơ sở dữ liệu Micromedex và Uptodate
Micromedex Đây là một phần mềm tra cứu tương tác thuốc trực tuyến thuộc Truven Health Analytics (Hoa Kỳ) và là một công cụ tra cứu được sử dụng phổ biến Phần mềm cung cấp thông tin về các loại tương tác bao gồm: tương tác thuốc – thuốc, thuốc – dược liệu, thuốc – thức ăn, thuốc – bệnh lý, thuốc – thực phẩm chức năng, thuốc – ethanol, thuốc – thuốc lá, thuốc – thời kỳ mang thai, thuốc – thời kỳ cho con bú, thuốc – xét nghiệm và thuốc – phản ứng dị ứng Thông tin thu được từ mỗi tương tác tra cứu bao gồm: tên thuốc (nhóm thuốc) tương tác, mức độ nặng của tương tác, mức độ y văn ghi nhận của tương tác, cảnh báo (hậu quả của tương tác), biện pháp xử trí, thời gian tiềm tàng, cơ chế, mô tả tương tác trong y văn và tài liệu tham khảo Ý nghĩa các mức độ của tương tác được trình bày trong bảng 1.4 và 1.5 [58]
B ả ng 1.4 Phân lo ạ i m ức độ n ặ ng c ủa tương tác trong Micromedex
Chống chỉ định các thuốc dùng đồng thời
Nghiêm trọng (Major) Tương tác gây hậu quả đe doạ tính mạng và/hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra
Trung bình (Moderate) Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của bệnh nhân và/hoặc cần thay đổi thuốc điều trị
Nhẹ (Minor) Tương tác ít có ý nghĩa lâm sàng Tương tác có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nặng của phản ứng có hại nhưng thường không cần thay đổi thuốc điều trị
Không rõ (Unknown) Không rõ
B ả ng 1.5 Phân lo ạ i m ức độ b ằ ng ch ứ ng c ủa tương tác trong Micromedex
Mức độ bằng chứng Ý nghĩa
Rất tốt (Excellent) Các nghiên cứu có kiểm soát tốt đã chứng minh rõ ràng sự tồn tại của tương tác
Tốt (Good) Các tài liệu tin cậy cho thấy có tồn tại tương tác nhưng vẫn còn thiếu các nghiên cứu có kiểm soát tốt
Khá (Fair) Bằng chứng hạn chế hoặc chưa rõ ràng, thường dựa trên lý thuyết hoặc mô hình dược động học
Không rõ (Unknown) Không rõ
Uptodate Đây là phần mềm tra cứu trực tuyến của Wolters Kluwer Health/ Hoa Kỳ Phần mềm cũng cung cấp các thông tin về tương tác thuốc – thuốc, thuốc – dược liệu, Mỗi kết quả tra cứu về một tương tác bao gồm: tên của cặp tương tác, tóm tắt hậu quả tương tác, mức độ nặng và mức độ bằng chứng của tương tác, cách quản lý tương tác và mô tả tương tác trong y văn và tài liệu tham khảo Không giống như Micromedex, Uptodate bổ sung thêm phần phân loại mức độ tương tác Ý nghĩa của mức độ tương tác được giải thích trong bảng 1.6 [59]
B ả ng 1.6 Phân lo ạ i m ức độ tương tác trong Uptodate
Mức độ tương tác Ý nghĩa
X (Avoid combination) Tránh kết hợp
D (Consider therapy modification) Thay đổi phác đồ
C (Monitor therapy) Tăng cường giám sát
B (No action needed) Không cần can thiệp
A (No known interaction) Không tương tác
Hai cơ sở dữ liệu trên đóng vai trò quan trọng trong việc cung cấp thông tin về tương tác thuốc Tuy nhiên, giữa hai cơ sở dữ liệu này tồn tại những bất đồng nhất định về thông tin tương tác, đặc biệt với các thông tin như mức độ nghiêm trọng và mức độ bằng chứng Trong một nghiên cứu khi so sánh thông tin tương tác thuốc giữa Uptodate và Micromedex, mức độ đồng thuận về liệt kê các cặp tương tác thuốc là tốt (hệ số κ 0,631), tuy nhiên, mức độ đồng thuận thấp khi nhận định mức độ nghiêm trọng (κ 0,398) và mức độ bằng chứng (κ = 0,391) [60] Do vậy, việc đánh giá sự sai khác giữa các cơ sở dữ liệu khi nhận định tương tác thuốc giúp cung cấp một cái nhìn khách quan, toàn diện nhất để cân nhắc những khuyến cáo phù hợp trên lâm sàng (Hệ số κ – hệ số Kappa, được dùng để đánh giá mức độ đồng thuận của hai hay nhiều đối tương nghiên cứu [61]).
Tổng quan về tương tác giữa dược liệu và thuốc ức chế miễn dịch sử dụng
1.4.1 Tiếp cận về thông tin thuốc thông qua tổng quan và tổng quan hệ thống
Bên cạnh các cơ sở dữ liệu, các bài nghiên cứu lâm sàng, các bài báo khoa học cũng là một công cụ hữu ích trong việc tra cứu thông tin tương tác thuốc Tuy nhiên, bên cạnh ưu điểm là tính cập nhật, đầy đủ thông tin, loại tài liệu này thường mang tính cá nhân, đơn lẻ, không có tính tổng hợp Chính vì vậy, để tiếp cận một cách bao quát các bằng chứng có thể tìm kiếm các bài báo tổng quan trên các cơ sở dữ liệu như
Pubmed, Embase, Scopus, Có nhiều loại hình tổng quan nhưng tổng quan hệ thống cung cấp mức bằng chứng cao nhất trong hệ thống bằng chứng, đưa ra cái nhìn tổng quát, khách quan khi được tiến hành theo một phương pháp nghiêm ngặt để giảm thiểu sự thiên vị trong nghiên cứu [62]
Tổng quan hệ thống là quá trình tổng hợp tất cả bằng chứng từ các nghiên cứu trước đây để trả lời một câu hỏi nghiên cứu cụ thể, sử dụng phương pháp có hệ thống, rõ ràng, có thể lặp lại được để xác định, lựa chọn, đánh giá các nghiên cứu có liên quan, phân tích số liệu và tổng hợp thông tin [63], [64] So với tổng quan thông thường, tổng quan hệ thống có một số điểm khác biệt chính được đề cập dưới bảng 1.7
B ảng 1.7 So sánh đặc điể m c ủ a t ổ ng quan và t ổ ng quan h ệ th ố ng [65] Đặc điểm Tổng quan Tổng quan hệ tống
Quy trình nghiên cứu Không có Rõ ràng, có trọng tâm hơn
Câu hỏi nghiên cứu Câu hỏi không nêu rõ giả thuyết
Cụ thể, có thể bao gồm toàn bộ hoặc một phần của khung PICOS
Chiến lược tìm kiếm Không có chiến lược cụ thể Chi tiết và toàn diện
Lựa chọn nghiên cứu Dựa trên ý kiến chủ quan của tác giả Được mô tả rõ ràng, bao gồm tiêu chí lựa chọn và loại trừ cụ thể
Tổng hợp dữ liệu Mô tả tổng quan từng nghiên cứu, chủ yếu tập trung vào các nghiên cứu mà tác giả lựa chọn
Dựa trên trích xuất dữ liệu và hướng dẫn tổng hợp theo một quy trình rõ ràng, cụ thể (như PRISMA)
Kết luận Dễ bị ảnh hưởng bởi ý định chủ quan của tác giả
Khách quan hơn, dựa trên dữ liệu đã được đưa vào trong tổng quan
Tổng quan hệ thống được tiến hành theo các bước cơ bản sau: thiết lập câu hỏi nghiên cứu (câu hỏi nghiên cứu có thể được diễn đạt dưới dạng một câu hỏi tự do hoặc phổ biến hơn là được cụ thể hoá dưới dạng khung PICOS: quần thể nghiên cứu, yếu tố can thiệp, đối chứng, tiêu chí đầu ra và thiết kế nghiên cứu); tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu liên quan (tiêu chí lựa chọn và loại trừ được xây dựng dựa trên câu hỏi nghiên cứu Quá trình tìm kiếm và lựa chọn có thể được ghi chép và trình bày bằng biểu đồ PRISMA); tóm tắt và tổng hợp kết quả (các tác giả tổng hợp dữ liệu từ các nghiên cứu, khảo sát sự khác biệt và có thể tiến hành phân tích gộp Phân tích gộp không bắt buộc phải có trong một tổng quan hệ thống, trong trường hợp có sự khác biệt quá lớn giữa các nghiên cứu, không thể gộp chung các nghiên cứu với nhau); phiên giải kết quả và kết luận (sử dụng bằng chứng được ghi nhận từ những nghiên cứu chất lượng cao để đưa ra kết luận) [62], [66]
Có thể thấy, đối với các vấn đề thông tin thuốc (bao gồm tương tác thuốc – dược liệu) khi có sự chênh lệch giữa các cơ sở dữ liệu tra cứu, tổng quan hệ thống là một phương pháp tiếp cận và cung cấp thông tin toàn diện nhất Điều này rất có ích đối với việc đưa các khuyến nghị về các vấn đề liên quan đến tương tác thuốc trong bối cảnh càng ngày càng có nhiều nghiên cứu khoa học về vấn đề này
1.4.2 Các tổng quan về tương tác giữa dược liệu và thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng đã được ghi nhận trên thế giới
Một tổng quan hệ thống về các bài báo liên quan đến tương tác giữa dược liệu và các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng (cyclosporin, tacrolimus và các mycophenolat) đã được nhóm nghiên cứu thực hiện để rà soát tổng thể về các nghiên cứu đã được ghi nhận trên thế giới liên quan đến vấn đề này, với tiêu chí lựa chọn là các bài nghiên cứu tổng quan hệ thống và tổng quan có phương pháp tìm kiếm y văn hệ thống Kết quả nghiên cứu tổng quan được thể hiện ở Phụ lục 1 Bảng 1.8 dưới đây mô tả tóm tắt các cặp tương tác thuốc – dược liệu ghi nhận được trong các nghiên cứu được lựa chọn
B ả ng 1.8 Tương tác thuố c ứ c ch ế mi ễ n d ị ch – dượ c li ệu đượ c ghi nh ậ n t ừ các nghiên c ứ u t ổ ng quan
(Tên khoa học – tên Tiếng Việt)
TLTK DL sử dụng phổ biến tại Việt Nam*
Schisandra chinensis (Ngũ vị tử bắc) [71] x
Schisandra sphenanthera (Ngũ vị tử nam) [68], [69], [71]
CsA, MPA Ginkgo biloba L (Bạch quả) [69], [71] x
(Tên khoa học – tên Tiếng Việt)
TLTK DL sử dụng phổ biến tại Việt Nam*
TAC, MPA Curcuma longa L (Nghệ) [68-72] x
Cordyceps sinensis (Đông trùng hạ thảo) [71] x
Glycyrrhiza uralensis Fisch (Cam thảo) [69], [71] x
TAC Camellia sinensis (L.) Kuntze (Trà xanh) [68], [70], [85] x
Chú thích : CsA: cyclosporin; TAC: tacrolimus; MPA: acid mycophenolic; TLTK: tài liệu tham khảo; DL: dược liệu; *Những dược liệu được coi là sử dụng phổ biến tại Việt Nam nếu được đề cập trong cuốn Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam của Đỗ Tất Lợi [86] với nội dung: được trồng tại Việt Nam, được sử dụng tại Việt Nam hay mọc tại Việt Nam; hoặc được liệt kê trong Danh mục thuốc thiết yếu của Bộ Y tế năm 2018 [42]
Có thể thấy rằng, đa phần các tương tác thu được đều xuất phát từ các bài nghiên cứu tổng quan về thuốc – dược liệu nói chung [70], [72-76], [78-80], [84] Có một bài báo về tương tác của tacrolimus và dược liệu, một bài về tương tác của nhóm ức chế calcineirin nói chung và một bài báo tổng quan hệ thống có đề cập đến tương tác của 3 thuốc cyclosporin, tacrolimus và mycophenolat với các dược liệu từ Trung Quốc, song lại thiếu đi những tương tác được ghi nhận ở các bài báo còn lại [68], [69], [71] Hơn nữa, các nghiên cứu tập trung chủ yếu vào các dược liệu được sử dụng tại phương Tây với Hypericum perforatum L được nhắc đến nhiều nhất Bên cạnh đó, nước ép Bưởi chùm (Citrus paradisi Macfad.), tuy không phải là dược liệu nhưng cũng được đề cập đến trong nhiều nghiên cứu do khả năng tương tác cao với cyclosporin và tacrolimus
[69], [87] Hiện chưa có một tổng quan hệ thống nào về tương tác của tacrolimus, cyclosporin và các mycophenolat với các dược liệu được sử dụng phổ biến tại Việt Nam Việc cung cấp một cái nhìn hệ thống, tổng quát về tương tác của ba thuốc này với các dược liệu tại Việt Nam là cần thiết khi việc sử dụng dược liệu kết hợp với thuốc tân dược ngày càng phổ biến tại nước ta
Nhìn chung, nguy cơ tương tác của các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng và dược liệu luôn cần được theo dõi và cập nhật bởi các thuốc này có khoảng điều trị hẹp và có sự biến động giữa các cá thể, trong đó có nguy cơ tương tác với dược liệu bởi việc sử dụng dược liệu kết hợp với các thuốc tân dược ngày càng trở nên phổ biến Sự khác nhau về nhận định tương tác giữa các cơ sở dữ liệu cùng sự hạn chế thông tin về tương tác giữa nhóm thuốc này và những dược liệu thường gặp tại Việt Nam có thể gây khó khăn cho các nhà chuyên môn, nhà lâm sàng khi đưa ra những quyết định liên quan đến loại tương tác này Việc khảo sát, so sánh thông tin giữa các cơ sở dữ liệu và tổng quan một cách hệ thống các nghiên cứu hiện tại hy vọng sẽ cung cấp, bổ sung những bằng chứng có ý nghĩa cho vấn đề còn đang bỏ ngỏ này
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
2.1.1 Thuốc ức chế miễn dịch sử dụng trên bệnh nhân sau ghép tạng
- Các mycophenolat (mycophenolate mofetil, mycophenolat natri và acid mycophenolic)
Trong nghiên cứu này, chúng tôi tập trung vào dược liệu và hỗn hợp các chất tách từ dược liệu Theo định nghĩa của Luật Dược năm 2024, dược liệu (bao gồm cả vị thuốc cổ truyền) là nguyên liệu làm thuốc có nguồn gốc từ thực vật, động vật, khoáng vật, nấm và đạt tiêu chuẩn làm thuốc [88] Trong nghiên cứu này, chúng tôi tập trung vào tương tác giữa thuốc – dược liệu Các dược liệu trong tương tác thuốc – dược liệu ghi nhận được lựa chọn dựa trên các tài liệu:
- Dược điển Mỹ USP 43 NF 38 [92]
Tên khoa học của dược liệu được lấy theo các Dược điển trên, tên Việt Nam của dược liệu được xác định dựa trên Dược điển Việt Nam V [89] và cuốn sách Cây thuốc và động vật làm thuốc ở Việt Nam [94] Hỗn hợp các chất tách từ dược liệu là hỗn hợp của hai hay nhiều chất thường cùng nhóm được chiết xuất từ dược liệu, được xác định dựa trên các bài báo khoa học
Chúng tôi không lựa chọn hoạt chất tinh khiết là các hợp chất tự nhiên có nguồn gốc dược liệu (các hợp chất này được xác định trên các tài liệu: Fundamentals of Pharmacognosy and Phytotherapy [95], Studies in Natural Products Chemistry [96], PDR for Herbal Medicines [97]).
Phương pháp nghiên cứu 19 1 Khảo sát thông tin về tương tác dược liệu và các thuốc ức chế miễn
Hình 1 mô tả quy trình nghiên cứu được thực hiện trong bài nghiên cứu Quy trình nghiên cứu gồm 2 giai đoạn chính: (i) khảo sát thông tin tương tác dược liệu và thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat) với dược liệu trên Micromedex và Uptodate; (ii) tiến hành tổng quan hệ thống về tương tác giữa thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat) với một số dược liệu cụ thể
Hình 1 Sơ đồ quy trình nghiên c ứ u
Hình 1 Sơ đồ quy trình nghiên c ứ u
Tra cứu thông tin tương tác giữa thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat) và các dược liệu đáp ứng tiêu chí lựa chọn và loại trừ của nghiên cứu trên Micromedex và Uptodate
Mô tả thông tin tương tác thu được trên 2 CSDL
So sánh đồng thuận thông tin thu được trên 2 CSDL
Các dược liệu trong cặp tương tác có sự thiên lệch, không đồng thuận về thông tin giữa 2 CSDL
Các dược liệu không xuất hiện trong 2 CSDL nhưng qua tổng quan tài liệu y văn vẫn thấy được đề cập
Lựa chọn những dược liệu phổ biến tại Việt Nam
Tổng quan hệ thống về tương tác giữa các thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat) và các dược liệu được lựa chọn
Tổng quan các tài liệu thứ cấp
2.2.1 Khảo sát thông tin về tương tác dược liệu và các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng thu được từ các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
2.2.1.1 Mô tả các thông tin tương tác dược liệu và thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng trên Micromedex và Uptodate
Cơ sở dữ liệu: Micromedex và Uptodate Ngày truy cập: 14/10/2024
Cách tiến hành: Nhập tên thuốc vào ô tìm kiếm, tiến hành lựa chọn các tương tác phù hợp bao gồm dược liệu và hỗn hợp các chất tách từ dược liệu
Trích xuất thông tin vào các bảng với nội dung: tên thuốc; tên cây thuốc; tên khoa học của cây thuốc; bộ phận dùng của cây thuốc; mức độ tương tác (áp dụng cho cơ sở dữ liệu Uptodate); mức độ nặng của tương tác; mức độ bằng chứng của tương tác; hậu quả của tương tác; cơ chế của tương tác
2.2.1.2 So sánh sự đồng thuận về thông tin tương tác dược liệu và thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng trên Micromedex và Uptodate Đánh giá mức độ đồng thuận trong việc liệt kê các tương tác thuốc – dược liệu giữa Micromedex và Uptodate: Từ dữ liệu thu được từ Micromedex và Uptodate, lập thành danh sách các cặp tương tác; sau đó, thống kê số lượng các cặp tương tác được liệt kê trong 1 cơ sở dữ liệu và 2 cơ sở dữ liệu và xác định tỷ lệ đồng thuận giữa 2 cơ sở dữ liệu trong việc liệt kê tương tác Đánh giá mức độ đồng thuận trong việc nhận định mức độ nặng của các tương tác chung giữa Micromedex và Uptodate: Từ các cặp tương tác thu được, xác định các cặp tương tác chung giữa 2 cơ sở dữ liệu Sử dụng bảng quy đổi của Carollo [98] để tiến hành đánh giá lại mức độ bằng chứng của các tương tác và xác định tỷ lệ đồng thuận giữa 2 cơ sở dữ liệu trong việc nhận định mức độ nặng của các tương tác chung
B ảng 2.1 Quy đổ i m ức độ tương tác giữa 2 cơ sở d ữ li ệ u [98]
Mức độ nặng Uptodate Micromedex
Nghiêm trọng X: tránh kết hợp
Chống chỉ định Nghiêm trọng
Trung bình C: tăng cường giám sát Trung bình
Nhẹ B: Không cần can thiệp Nhẹ
Không xác định A: không tương tác Không rõ
Xử lý số liệu: Sử dụng phần mềm SPSS 27 để xử lý số liệu Sử dụng hệ số kappa đánh giá sự đồng thuận giữa 2 cơ sở dữ liệu Nhận định giá trị của hệ số kappa (κ) theo Landis và Koch với các mức ý nghĩa được giải thích trong bảng 2.2
Giá trị κ Ý nghĩa về độ đồng thuận
2.2.2 Tổng quan hệ thống về tương tác giữa các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng và một số dược liệu phổ biến tại Việt Nam
2.2.2.1 Lựa chọn các dược liệu cho tổng quan hệ thống
Từ các cặp tương tác thuốc – dược liệu thu được từ 2 cơ sở dữ liệu Micromedex, Uptodate và quá trình tổng quan tài liệu y văn về tương tác giữa thuốc ức chế miễn dịch – dược liệu, một bảng các dược liệu đã có ghi nhận tương tác với các thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat) được tổng hợp Dựa trên danh sách này, tiến hành lựa chọn các dược liệu phù hợp để tổng quan hệ thống Tiêu chí lựa chọn dược liệu bao gồm:
+ Có mặt tại Việt Nam và được sử dụng phổ biến Những dược liệu được coi là có mặt tại Việt Nam và được sử dụng phổ biến nếu được đề cập trong cuốn Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam của Đỗ Tất Lợi [86] với nội dung: được trồng tại Việt Nam, được sử dụng tại Việt Nam hay mọc tại Việt Nam; hoặc được liệt kê trong Danh mục thuốc thiết yếu của Bộ Y tế năm 2018 [42]
+ Có sự không đồng thuận về thông tin ghi nhận tương tác giữa 2 CSDL: Chỉ xuất hiện ở một cơ sở dữ liệu (Uptodate hoặc Micromedex), hoặc có ghi nhận ở 2 CSDL nhưng lại có mức độ tương tác khác nhau
+ Không xuất hiện tại cả hai cơ sở dữ liệu Uptodate và Micromedex nhưng có ghi nhận tương tác tại phần tổng quan
+ Chưa có tổng quan hệ thống về tương tác được thực hiện dành riêng cho dược liệu đó với thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat) Việc kiểm tra được tiến hành thông qua tìm kiếm các bài tổng quan hệ thống trên PubMed, với câu lệnh truy vấn bao gồm tên khoa học của dược liệu kết hợp với tên các thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat), áp dụng bộ lọc “systematic review”
Danh sách các dược liệu ghi nhận tương tác với cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat thu được từ Uptodate, Micromedex và quá trình tổng quan tài liệu y văn được thể hiện ở Phụ lục 2 Sau khi tiến hành lựa chọn và loại trừ, chúng tôi lựa chọn 5 dược liệu để tiến hành tổng quan hệ thống, bao gồm:
5) Trà xanh (Camellia sinensis (L.) Kuntze)
2.2.2.2 Tiến hành tổng quan hệ thống
Sau khi lựa chọn được các dược liệu cần tra cứu, nhóm nghiên cứu tiến hành tổng quan hệ thống
Ngu ồ n d ữ li ệ u: Cơ sở dữ liệu Pubmed (không giới hạn thời gian)
Th ời điể m tìm ki ế m : 26/03/2025
Xác đị nh câu h ỏ i nghiên c ứ u : Tương tác giữa Camellia sinensis (L.) Kuntze,
Zingiber officinale Rosc, Curcuma longa L., Citrus aurantium L., Citrus grandis (L.)
Osbeck với cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat Sử dụng khung PICOS để xây dựng câu lệnh tìm kiếm
• I (intervention): dược liệu (Trà xanh, Gừng, nghệ, Cam chua, Bưởi) => các từ khoá chính tương ứng: Camellia sinensis (L.) Kuntze , Zingiber officinale Rosc ,
Curcuma longa L , Citrus aurantium L , Citrus grandis (L.) Osbeck
• O (outcome): tương tác với thuốc tacrolimus, cyclosporin, mycophenolat => các từ khoá chính tương ứng: cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat
• S (study design): nghiên cứu in vivo, nghiên cứu in vitro, báo cáo ca, thử nghiệm lâm sàng
Thông qua dữ liệu đề mục y khoa MeSH (Medical Subject Headings), chúng tôi thu được các từ đồng nghĩa với các từ khoá chính Các từ đồng nghĩa được kết hợp với nhau bằng toán tử OR Các từ khoá chính (bao gồm cả các từ đồng nghĩa) được kết hợp với nhau bằng toán tử AND để thu được câu lệnh hoàn chính Chúng tôi không sử dụng bất kỳ một chức năng giới hạn tìm kiếm nào Câu lệnh tìm kiếm được thể hiện ở Phụ lục 3
Quá trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện bởi hai thành viên trong nhóm nghiên cứu Một người đọc kỹ tiêu đề và tóm tắt Tất cả những nghiên cứu có liên quan đến tương tác của thuốc và dược liệu đang nghiên cứu đều được đọc bản đầy đủ Người thứ hai rà soát các bài báo được lựa chọn Các vấn đề chưa thống nhất bởi hai nghiên cứu viên sẽ được tham khảo ý kiến thành viên thứ ba để đưa ra quyết định cuối cùng
+ Loại tài liệu: Tài liệu cấp 1 (Nghiên cứu in vitro, nghiên cứu in vivo, báo cáo ca, thử nghiệm lâm sàng)
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Thông tin về tương tác dược liệu và các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng
Hình 2 thể hiện quy trình lựa chọn các tương tác từ Uptodate và bảng 3.1 mô tả thông tin về đặc điểm của các tương tác thuốc – dược liệu thu được Trong tổng số 671 tương tác ban đầu, chúng tôi tiến hành loại trừ và thu được 10 cặp tương tác Tacrolimus xuất hiện trong 7 tương tác, tiếp đến là cyclosporin xuất hiện trong 3 tương tác Mycophenolat không ghi nhận tương tác nào Tất cả 10 cặp tương tác đều là tương tác thuốc – dược liệu, không có tương tác với hỗn hợp các chất chiết từ dược liệu
Tổng số tương tác thu được: n = 671
Số tương tác thoả mãn: n = 10
Tương tác với thuốc hoá dược, sinh phẩm: n = 638
Tương tác với thực phẩm: n = 4
Tương tác với chất tinh khiết: n 19
Hình 2 Quy trình l ự a ch ọn tương tác từ Uptodate
B ảng 3.1 Đặc điểm các tương tác thuố c – dượ c li ệ u t ừ Uptodate
Thuốc Cây thuốc Tên KH cây thuốc BPSD MĐTT MĐN MĐBC Hậu quả Cơ chế
St John's wort Hypericum perforatum L Dịch chiết D Nghiêm trọng Tốt Giảm nồng độ TAC trong huyết thanh DĐH
Ngũ vị tử nam Schisandra sphenanthera
Dịch chiết C Trung bình Rất tốt Tăng nồng độ TAC trong huyết thanh DĐH
Bưởi Citrus grandis (L.) Osbeck Nước ép C Trung bình Khá Tăng nồng độ TAC trong huyết thanh Chưa chắc chắn*
Cau Areca catechu L Hạt C Trung bình Khá Giảm nồng độ TAC trong huyết thanh Chưa rõ**
Gai mèo Cannabis sativa L - C Trung bình Khá Tăng nồng độ TAC trong huyết thanh Chưa rõ*** Boldo Peumus boldus Molina Lá C Trung bình Kém Giảm nồng độ TAC trong huyết thanh Chưa rõ Nghệ Curcuma longa L Thân rễ B Trung bình Kém Tăng nồng độ TAC trong huyết thanh Chưa rõ
Red yeast rice Monascus purpureus Went - X Trung bình Khá Tăng nồng độ trong huyết thanh của lovastatin có trong dược liệu
St John's wort Hypericum perforatum L Dịch chiết D Nghiêm trọng Tốt Giảm nồng độ CsA trong huyết thanh DĐH
Bưởi Citrus grandis (L.) Osbeck Nước ép C Trung bình Tốt Tăng nồng độ CsA trong huyết thanh DĐH
Chú thích : TAC: tacrolimus; CsA: cyclosporin; KH: khoa học; BPSD: bộ phận sử dụng; MĐTT: mức độ tương tác; MĐN: mức độ nặng; MĐBC: mức độ bằng chứng;
DĐH: dược động học; X: tránh kết hợp; D: thay đổi phác đồ; C: tăng cường giám sát; B: không cần can thiệp; *ức chế quá trình chuyển hoá và vận chuyển tacrolimus;
-: không có thông tin theo tài liệu gốc; **arecolin trong dược liệu làm tăng hoạt động CYP3A4, có thể làm giảm nồng độ tacrolimus; ***cannabidiol trong dược liệu ức chế hoạt động P-gp, có thể làm tăng nồng độ tacrolimus
Các kết quả từ bảng 3.1 cho thấy St John's wort và Bưởi ghi nhận tương tác với cả cyclosporin và tacrolimus Mức độ tương tác chủ yếu xếp ở mức C (tăng cường giám sát), đáng chú ý là tương cặp tương tác St John's wort – cyclosporin và St John's wort – tacrolimus xếp ở mức D (thay đổi phác đồ) Đặc biệt, cặp tương tác Red yeast rice – cyclosporin ở mức cao nhất X (tránh kết hợp) với hậu quả là làm giảm nồng độ dược liệu trong huyết thanh Về hậu quả của tương tác, đa phần các tương tác đều dẫn đến việc làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc trong huyết thanh Xét về cơ chế, có 5/10 cặp tương tác theo cơ chế dược động học, còn lại là chưa rõ hoặc chưa chắc chắn về cơ chế đứng sau tương tác ghi nhận được
3.1.2 Các tương tác dược liệu và thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng trên Micromedex
Với cơ sở dữ liệu Micromedex, chúng tôi ghi nhận được 14 cặp tương tác từ 590 cặp tương tác ban đầu Cyclosporin ghi nhận 8 tương tác, trong khi đó tacrolimus và mycophenolat được ghi nhận tương tác lần lượt với 5 dược liệu và 1 dược liệu Không ghi nhận tương tác với hỗn hợp các chất chiết từ dược liệu Hình 3 mô tả quy trình lựa chọn và đặc điểm của các tương tác được trình bày trong bảng 3.2
Tổng số tương tác thu được: n = 590
Số tương tác thoả mãn: n = 14
Tương tác với thuốc hoá dược, sinh phẩm: n = 567
Tương tác với thực phẩm: n = 2 Tương tác với chất tinh khiết: n = 7
Hình 3 Quy trình l ự a ch ọ n tương tác từ Micromedex
B ảng 3.2 Đặc điểm các tương tác thuố c – dượ c li ệ u t ừ Micromedex
Thuốc Cây thuốc Tên KH cây thuốc BPSD MĐN MĐBC Hậu quả Cơ chế
Ngũ vị tử nam Schisandra sphenanthera
Dịch chiết Nghiêm trọng Rất tốt Tăng nồng độ TAC trong máu, tăng nguy cơ độc tính DĐH
St John's wort Hypericum perforatum L Dịch chiết Nghiêm trọng Tốt Giảm nồng độ TAC trong máu, nguy cơ thải ghép DĐH
Gai mèo Cannabis sativa L - Nghiêm trọng Tốt Tăng nồng độ TAC trong máu DĐH
Echinacea Echinacea purpurea Moench Dịch chiết Nghiêm trọng Khá Giảm hiệu quả của TAC DLH
Lựu Punica granatum L - Trung bình Khá Tăng nồng độ TAC trong máu Chưa rõ
St John's wort Hypericum perforatum L Dịch chiết Nghiêm trọng Rất tốt Giảm nồng độ CsA trong máu, giảm hiệu quả của CsA DĐH Red yeast rice Monascus purpureus Went - Nghiêm trọng Tốt Tăng nguy cơ tăng nồng độ creatine phosphokinase DĐH Black cohosh Cimicifuga racemosa L - Nghiêm trọng Tốt Giảm hiệu quả của CsA, gây ra thải ghép cấp tính DLH Alfalfa Medicago sativa L - Nghiêm trọng Tốt Giảm hiệu quả của CsA, gây ra thải ghép cấp tính DLH Bưởi Citrus grandis (L.) Osbeck Nước ép Trung bình Rất tốt Tăng độc tính của CsA DĐH Autumn crocus Crocus sativus L Nhuỵ hoa Trung bình Khá Rối loạn chức năng tiêu hóa, gan thận và thần kinh cơ DĐH Gai mèo Cannabis sativa L - Trung bình Khá Tăng nồng độ trong máu của các cannabinoid trong DL DĐH
Echinacea Echinacea purpurea Moench Dịch chiết Trung bình Khá Giảm hiệu quả của CsA DLH
MMF Echinacea Echinacea purpurea Moench Dịch chiết Trung bình Khá Giảm hiệu quả của MMF DLH
Chú thích : TAC: tacrolimus; CsA: cyclosporin; MMF: mycophenolat mofetil; KH: khoa học; BPSD: bộ phận sử dụng; MĐN: mức độ nặng; MĐBC: mức độ bằng chứng; DĐH: dược động học; DLH: dược lực học; -: không có thông tin theo tài liệu gốc; DL: dược liệu
Các kết quả từ bảng 3.2 cho thấy St John's wort và Gai mèo là hai dược liệu phổ biến nhất khi ghi nhận tương tác với cả tacrolimus và cyclosporin; đặc biệt, Echinacea ghi nhận tương tác với cả 3 thuốc Về mức độ nặng của tương tác, có 8 tương tác được xếp ở mức độ Nghiêm trọng, còn lại là Trung bình Xét về hậu quả của tương tác, đa phần các tương tác đều ảnh hưởng đến nồng độ của thuốc với cơ chế dược động học, còn lại là ảnh hưởng đến hiệu quả ức chế miễn dịch của thuốc với cơ chế dược lực học
3.1.3 Sự đồng thuận về thông tin tương tác dược liệu và thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng giữa Micromedex và Uptodate
B ả ng 3.3 S ự đồ ng thu ậ n gi ữ a 2 CSDL v ề li ệ t kê c ặp tương tác
Cặp tương tác Uptodate Micromedex
Kết quả từ bảng 3.3 cho thấy khi xét về số lượng tương tác thuốc – dược liệu thu được từ hai cơ sở dữ liệu, Micromedex ghi nhận tổng cộng 14 tương tác trong khi Uptodate ghi nhận 10 tương tác Đáng chú ý, Micromedex có đến 8 tương tác riêng biệt so với 4 tương tác riêng của Uptodate và chỉ có 6 tương tác được ghi nhận đồng thời ở cả hai cơ sở dữ liệu
Từ dữ liệu các cặp tương tác trên, có 4 cặp tương tác chung được lựa chọn Sau khi tiến hành đánh giá lại mức độ nặng giữa 2 cở sở dữ liệu, thu được bảng 3.4
B ả ng 3.4 S ự đồ ng thu ậ n gi ữ a 2 CSDL v ề nh ận đị nh m ức độ c ủa các tương tác chung
Thuốc Dược liệu Mức độ nặng của tương tác
Red yeast rice Nghiêm trọng
St John's wort Nghiêm trọng
St John's wort Nghiêm trọng
Ngũ vị tử nam Nghiêm trọng Trung bình
Gai mèo Nghiêm trọng Trung bình
Khi đánh giá độ nặng của các tương tác chung, hai cơ sở dữ liệu có sự thống nhất ở 4/6 cặp tương tác (66,7%) Với hai cặp tương tác không đồng thuận, Micromedex có xu hướng đánh giá mức độ nặng cao hơn một bậc
Sau khi có được các dữ liệu trên, nhóm nghiên cứu tiến hành đánh giá sự đồng thuận giữa 2 cở sở dữ liệu dựa trên hệ số kappa Bảng 3.5 biểu diễn kết quả đạt được
B ả ng 3.5 K ế t qu ả đánh giá về m ức độ đồ ng thu ậ n gi ữa 2 cơ sở d ữ li ệ u v ề tương tác c ủ a các thu ố c ứ c ch ế mi ễ n d ị ch
Khả năng liệt kê Đánh giá mức độ nặng của tương tác chung
Mycophenolat Không tính được Không tính được
Chú thích : p0,05: kết quả không có ý nghĩa thống kê
Về khả năng liệt kê tương tác, tacrolimus và cyclosporin có hệ số kappa lần lượt là -0,500 và -0,455; điều này cho thấy mức đồng thuận yếu giữa 2 cơ sở dữ liệu về khả năng liệt kê tương tác thuốc – dược liệu Mycophenolat do không đủ dữ liệu nên không thể phân tích được chỉ tiêu này Tuy vậy, khi xét về khả năng liệt kê chung, hệ số kappa đạt -0,500 với p = 0,034 cho thấy có sự mâu thuẫn trong khả năng liệt kê giữa Micromedex và Uptodate và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê
Về việc đánh giá mức độ nặng của các tương tác tương tác chung, đối với từng thuốc, tacrolimus tiếp tục cho thấy mức độ đồng thuận yếu (κ = -0,500); cyclosporin đạt hệ số kappa là 1,000, tương ứng với mức đồng thuận rất tốt Xét về mức độ đồng thuận nói chung, cả hai cơ sở dữ liệu cho thấy mức độ đồng thuận thấp (κ = 0,025)
Nhìn chung, có sự không nhất quán đáng kể giữa Micromedex và Uptodate khi xét trên khả năng liệt kê tương tác và đánh giá mức độ nặng của các tương tác chung
