BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN CƯỜNG QUỐC PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA VIỆC CHUYỂN ĐỔI BIỆT DƯỢC CÁC THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN
TỔNG QUAN
Tổng quan về ghép thận
1.1.1 Bệnh thận mạn và vai trò của ghép thận
Bệnh thận mạn (CKD) là tình trạng các bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của thận kéo dài trên 3 tháng, ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh Đây là một bệnh tiến triển, dẫn đến suy giảm chức năng thận trong nhiều năm và không thể hồi phục ở giai đoạn cuối Trong giai đoạn cuối của bệnh thận mạn (ESRD), điều trị thay thế thận là bắt buộc để duy trì sự sống Ghép thận là phương pháp điều trị tối ưu khi không có chống chỉ định tuyệt đối, trong khi lọc máu chỉ là biện pháp tạm thời để chờ ghép thận thành công.
Ghép thận đã mở ra một kỷ nguyên mới hy vọng cho bệnh nhân suy thận mạn, với nhiều thành tựu vượt trội về thời gian sống, chất lượng cuộc sống và giảm thiểu chi phí điều trị Ca ghép thận thành công đầu tiên trên thế giới diễn ra năm 1954 tại Boston do các bác sĩ Murray và Meril thực hiện Tính đến năm 2023, theo báo cáo của WHO và Global Observatory on Donation and Transplantation (GODT), toàn cầu đã thực hiện khoảng 111.135 ca ghép thận, chiếm tỷ lệ cao nhất khoảng 64,5% trong các ca ghép tạng Tại Việt Nam, tính đến tháng 8 năm 2024, đã có 8.331 ca ghép thận được thực hiện, cho thấy xu hướng phát triển mạnh mẽ trong lĩnh vực này.
96 % trường hợp được thực hiện từ người hiến còn sống [19]
1.1.2 Đánh giá yếu tố nguy cơ miễn dịch
1.1.2.1 Phân tầng nguy cơ miễn dịch trước ghép thận
Trước khi thực hiện ghép thận, việc thăm khám lâm sàng để xác định khả năng phẫu thuật của bệnh nhân là bước đầu quan trọng Đồng thời, phân tầng nguy cơ miễn dịch đóng vai trò then chốt trong quá trình lựa chọn cặp ghép phù hợp, giúp dự đoán chính xác kết quả chức năng của thận ghép sau phẫu thuật.
1.1.2.2 Đánh giá các yếu tố nguy cơ miễn dịch trước ghép thận
Tương hợp nhóm máu ABO là yếu tố quan trọng trong ghép tạng, do kháng nguyên nhóm máu ABO là kháng nguyên mạnh dễ gây ra phản ứng thải ghép cấp tính khi không tương hợp Các nghiên cứu cho thấy sự bất tương hợp nhóm ABO trong quá trình ghép tạng liên quan đến tỷ lệ sống còn của tạng ghép và bệnh nhân trong 3 năm đầu sau phẫu thuật thấp hơn so với các trường hợp có tương hợp ABO, nhấn mạnh vai trò của việc chọn nhóm máu phù hợp để tăng cơ hội thành công của ca ghép.
Hòa hợp hệ thống kháng nguyên HLA (MHC) đóng vai trò quan trọng trong quá trình trình diện kháng nguyên, ảnh hưởng trực tiếp đến thành công của việc ghép tạng Việc xác định kháng nguyên HLA là bước xét nghiệm bắt buộc trước khi tiến hành ghép để giảm thiểu nguy cơ tái phản ứng miễn dịch và từ chối ghép Số cặp kháng nguyên HLA hòa hợp càng cao sẽ tăng khả năng thành công của ca ghép và giảm thiểu các biến chứng liên quan đến phản ứng miễn dịch.
Khả năng sống của tạng ghép càng cao khi phù hợp hơn về HLA, trong khi sự bất tương hợp hoặc có kháng thể kháng HLA là yếu tố dự đoán tăng nguy cơ thải ghép.
Các xét nghiệm tiền mẫn cảm và xét nghiệm đọ chéo cần được thực hiện trước khi tiến hành ghép thận nhằm đánh giá chính xác khả năng phù hợp của người nhận và giảm thiểu nguy cơ thải ghép cấp hoặc thải ghép tối cấp, đảm bảo quá trình ghép diễn ra thành công và an toàn.
Thời gian thiếu máu lạnh kéo dài ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả thận ghép, làm tăng nguy cơ thải ghép cấp tính và gây trì hoãn quá trình phục hồi chức năng thận, ảnh hưởng đến hiệu quả lâu dài của ca ghép.
Các biến cố liên quan đến miễn dịch trước khi ghép, như đã từng ghép tạng hoặc mất thận ghép do nguyên nhân miễn dịch, truyền máu trước ghép, và mang thai nhiều lần, đều làm tăng tính nhạy cảm của cơ thể và là những yếu tố gây nguy cơ thải ghép cao hơn ở các lần ghép tiếp theo [26].
1.1.3 Thải ghép sau phẫu thuật ghép thận
Thải ghép là phản ứng miễn dịch của người nhận gây ra hậu quả nghiêm trọng, được coi là vấn đề hàng đầu trong cấy ghép nội tạng Đây là nguyên nhân chính dẫn đến suy chức năng tạng ghép và có thể gây mất tạng hoàn toàn Hiểu rõ về cơ chế thải ghép giúp nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu các rủi ro liên quan đến quá trình cấy ghép.
Thải ghép xảy ra khi hệ thống miễn dịch của người nhận nhận diện thận ghép là kháng nguyên lạ, từ đó kích hoạt quá trình tấn công nhằm loại bỏ mảnh ghép Quá trình này bao gồm hoạt hóa các tế bào trình diện kháng nguyên, kích thích dòng lympho T (CD4⁺ và CD8⁺), tế bào lympho B, đại thực bào và tế bào đuôi gai, dẫn đến việc sản xuất cytokine gây viêm và tổn thương mô mảnh ghép.
Theo cơ chế bệnh sinh, thải ghép qua trung gian tế bào và thải ghép dịch thể đều đóng vai trò quan trọng trong quá trình tổn thương mảnh ghép Cả hai loại thải ghép này đều làm tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận ghép nếu không được kiểm soát kịp thời, cần theo dõi và điều trị phù hợp để bảo vệ sự thành công của cấy ghép.
Thải ghép được phân thành ba loại dựa trên thời gian xuất hiện kể từ khi ghép: thải ghép tối cấp, thải ghép cấp và thải ghép mãn Trong đó, thải ghép tối cấp xuất hiện ngay sau phẫu thuật, đòi hỏi can thiệp cấp tốc để tránh biến chứng nghiêm trọng Thải ghép cấp xảy ra trong khoảng thời gian ngắn sau ghép, thường từ vài ngày đến vài tuần, cần theo dõi chặt chẽ để xử lý kịp thời Thải ghép mãn xuất hiện sau một thời gian dài hơn, có thể từ vài tháng đến nhiều năm sau cấy ghép, đòi hỏi các biện pháp điều trị dài hạn để duy trì chức năng ghép Việc phân loại này giúp các bác sĩ theo dõi và quản lý hiệu quả các phản ứng thải ghép của bệnh nhân.
Thải ghép tối cấp (hyperacute rejection) xảy ra trong vòng vài phút đến vài giờ sau khi thực hiện ghép tạng do người nhận đã có sẵn kháng thể kháng HLA hoặc nhóm máu ABO của người cho, gây ra phản ứng miễn dịch dịch thể mạnh mẽ, nhanh chóng hoại tử mạch máu và dẫn đến mất mảnh ghép ngay lập tức.
Thải ghép cấp (acute rejection) xảy ra từ vài ngày đến vài tháng sau khi cấy ghép, bao gồm hai loại chính: thải ghép cấp tế bào (acute TCMR) chủ yếu do lympho T gây viêm mô kẽ, ống thận và mạch máu; và thải ghép dịch thể (acute ABMR), liên quan đến kháng thể đặc hiệu người cho (DSA) gây tổn thương vi mạch và thường được xác nhận qua bằng chứng dương tính trên mô học Thải ghép tế bào xảy ra ở hầu hết các trường hợp cấy ghép, đòi hỏi theo dõi chặt chẽ để phát hiện sớm và điều trị phù hợp.
5 các trường hợp thải ghép cấp chiếm khoảng 90%, còn lại 5 – 10% là thải ghép cấp dịch thể
Tổng quan về thuốc ức chế miễn dịch duy trì trên bệnh nhân ghép thận
Thuốc ức chế miễn dịch duy trì là liệu pháp dài hạn nhằm phòng ngừa thải ghép cấp và suy giảm chức năng của tạng ghép Việc sử dụng các phác đồ ức chế miễn dịch hiệu quả giúp giảm tỷ lệ thải ghép cấp và kéo dài đáng kể thời gian sống của bệnh nhân sau ghép thận.
Việc phối hợp nhiều thuốc có cơ chế tác dụng khác nhau giúp nâng cao hiệu quả ức chế miễn dịch và giảm liều lượng cùng độc tính của từng thuốc riêng lẻ Theo khuyến cáo của KDIGO 2009 và Hiệp hội Ghép tạng Việt Nam (VSOT) 2017, tacrolimus là thuốc quan trọng trong quá trình điều trị và dự phòng sau ghép tạng.
Trong quá trình ghép tặng, thuốc ức chế calcineurin như ức chế calcineurin được ưu tiên chọn làm liệu pháp đầu tay để kiểm soát phản ứng miễn dịch của cơ thể Trong khi đó, mycophenolat được ưu tiên sử dụng như một thuốc kháng chuyển hóa hiệu quả, giúp giảm thiểu sự hoạt hóa của tế bào miễn dịch Corticosteroid liều thấp thường được duy trì tùy thuộc vào mức độ nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.
1.2.1 Thuốc ức chế calcineurin (calcineurin inhibitors – CNI)
Nhóm thuốc ức chế calcineurin (CNI) là nền tảng trong phác đồ ức chế miễn dịch duy trì sau ghép tạng, với hơn 90% bệnh nhân thận được sử dụng CNI trong những năm gần đây CNI hoạt động bằng cách liên kết với protein nội bào, ức chế hoạt động của calcineurin trong tế bào lympho T, từ đó ngăn chặn việc sản xuất các cytokine quan trọng như interleukin-2, giúp kiểm soát phản ứng miễn dịch và ngăn chặn đào thải ghép.
Tacrolimus và cyclosporin là hai loại thuốc ức chế miễn dịch (CNI) phổ biến hiện nay trong cấy ghép tạng Tacrolimus được ưu tiên hơn nhờ hiệu quả vượt trội trong việc giảm tỷ lệ thải ghép cấp và cải thiện chức năng của tạng ghép so với cyclosporin Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng bệnh nhân sử dụng tacrolimus có nguy cơ thải ghép cấp giảm đáng kể, còn khoảng 14% so với 24% ở nhóm dùng cyclosporin, đồng thời tăng tỷ lệ sống của thận ghép sau 3-5 năm.
Các thuốc nhóm CNI cần được theo dõi nồng độ chặt chẽ để tối ưu hiệu quả và giảm thiểu độc tính trên thận Sử dụng lâu dài các thuốc này có thể gây co mạch thận, tổn thương vi mạch, xơ hóa mô kẽ, dẫn đến suy giảm chức năng thận mạn tính Ngoài ra, cyclosporin và tacrolimus thường gây tăng huyết áp, đái tháo đường sau ghép và độc tính với hệ thần kinh, ảnh hưởng tiêu cực đến quá trình hồi phục và duy trì chức năng của thận ghép.
1.2.2 Thuốc kháng chuyển hóa (antimetabolic agents)
Thuốc kháng chuyển hóa, hay còn gọi là thuốc ức chế tăng sinh, gồm acid mycophenolic với hai dạng chính là mycophenolat mofetil (MMF) và mycophenolat sodium, cùng với azathioprin (AZA) – một lựa chọn cũ trước đây Nhóm thuốc này có vai trò ức chế sự tăng sinh của tế bào lympho B và lympho T bằng cách cản trở quá trình tổng hợp purin cần thiết cho sự phân chia tế bào, góp phần kiểm soát các phản ứng miễn dịch.
Mycophenolat mofetil đã gần như hoàn toàn thay thế azathioprin trong các phác đồ duy trì sau ghép thận nhờ hiệu quả vượt trội trong chống thải ghép và ít tác dụng phụ hơn Các phân tích tổng hợp từ nhiều nghiên cứu cho thấy, phác đồ phối hợp mycophenolate với thuốc ức chế men chuyển (CNI) giúp giảm 38% nguy cơ thải ghép cấp và giảm nguy cơ mất chức năng thận ghép so với phác đồ azathioprin + CNI Tuy nhiên, azathioprin vẫn giữ vai trò trong các trường hợp đặc biệt, như sử dụng thay thế mycophenolat cho phụ nữ mang thai do MMF chống chỉ định trong thai kỳ vì nguy cơ dị tật bẩm sinh và sảy thai.
Nhóm kháng chuyển hóa có thể gây ra tác dụng phụ chính là ức chế tủy xương và rối loạn tiêu hóa Cả azathioprin và MMF đều có khả năng gây suy tủy dẫn đến giảm số lượng bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng cho bệnh nhân sau ghép tạng.
Tổng quan về chuyển đổi phác đồ thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận
Mycophenolat tương đối an toàn cho thận ghép, tuy nhiên tác dụng phụ phổ biến nhất của MMF là tiêu chảy, đôi khi nặng và cần phải giảm liều hoặc chuyển sang thuốc khác Việc sử dụng kéo dài thuốc kháng chuyển hóa có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội và ung thư lâu dài do khả năng ức chế miễn dịch mạnh mẽ.
Corticosteroid, chủ yếu là glucocorticoid, là nhóm thuốc ức chế miễn dịch kinh điển, đóng vai trò quan trọng trong hầu hết các phác đồ ghép tặng nhờ tác dụng đa hướng lên hệ miễn dịch Thường được sử dụng trong giai đoạn đầu sau ghép và giảm liều dần theo thời gian để hạn chế tác dụng phụ Hiện nay, nhiều phác đồ điều trị áp dụng chiến lược ngừng corticosteroid sớm nhằm giảm thiểu các tác dụng không mong muốn, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ thải ghép thấp.
Trong phẫu thuật ghép thận, methylprednisolone được sử dụng phổ biến với liều cao ngay trong lúc thực hiện phẫu thuật và trong vài ngày đầu, thường từ 500–1000 mg Sau đó, thuốc được chuyển sang prednisone đường uống với liều giảm dần khoảng 1 mg/kg/ngày, và duy trì liều thấp khoảng 5 mg/ngày lâu dài nếu không có biểu hiện thải ghép cấp Các chế phẩm corticosteroid này đều đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát phản ứng thải ghép và duy trì sự thành công của ca ghép thận.
Các tác dụng không mong muốn phổ biến của corticosteroid gồm tăng cảm giác thèm ăn, mất ngủ, thay đổi tâm trạng và rối loạn tiêu hóa Những tác dụng phụ này thúc đẩy nhiều trung tâm y tế áp dụng chiến lược giảm liều hoặc rút corticosteroid khi có thể, tuy nhiên cần cân nhắc kỹ lợi ích và nguy cơ đối với từng bệnh nhân để đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị.
1.3 Tổng quan về chuyển đổi biệt dược các thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận
1.3.1 Tổng quan về hiệu quả điều trị và tính an toàn khi chuyển đổi biệt dược các thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận
1.3.1.1 Giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy tacrolimus
Tacrolimus (TAC, công thức hóa học C44H69NO12.H20) được phát hiện lần đầu vào năm 1984 từ môi trường lên men của Streptomyces tsukubaensis, một chủng nấm đất từ chân núi Tsukuba, Nhật Bản Năm 1994, FDA đã phê duyệt Tacrolimus để phòng ngừa thải ghép trên bệnh nhân ghép gan, và đến năm 1997 là trên bệnh nhân ghép thận Trong hơn 40 năm kể từ khi ra đời, tacrolimus đã trở thành thành phần chủ đạo trong các phác đồ ức chế miễn dịch và đóng vai trò quan trọng trong điều trị duy trì cho bệnh nhân ghép tạng.
Tácrolimus là thuốc được sử dụng trong phòng ngừa thải ghép thận, phù hợp với nhiều dạng bào chế như dung dịch tiêm, viên nén giải phóng nhanh, viên nang giải phóng chậm và viên nén thông thường.
Thuốc tacrolimus dạng viên nén giải phóng kéo dài sử dụng công nghệ phân phối thuốc nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuốc, đặc biệt phù hợp cho những trường hợp không thể dùng đường uống Tuy nhiên, do tác động độc tính trên hệ thần kinh, dạng tiêm chỉ được chỉ định khi không thể sử dụng đường uống, đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị.
Tại bệnh viện Quân y 103, tacrolimus được sử dụng cho bệnh nhân ghép thận dưới dạng viên nén giải phóng ngay (Prograf, Hikimel, Tacrocend) và viên nang giải phóng chậm (Advagraf) Các chế phẩm viên nén giải phóng ngay thường được dùng hai lần mỗi ngày cách nhau khoảng 12 giờ, trong khi dạng viên nang giải phóng chậm như Advagraf được thiết kế để dùng một liều duy nhất mỗi ngày vào buổi sáng Liều hàng ngày của hai dạng này thường tương đương nhau với tỷ lệ 1:1, giúp đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu cho bệnh nhân ghép thận.
• Vai trò của giám sát điều trị tacrolimus
Tacrolimus có cửa sổ điều trị hẹp và biến thiên lớn về dược động học giữa các cá thể, do chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4 và CYP3A5, dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp và dễ bị ảnh hưởng bởi thức ăn cùng thuốc dùng kèm Việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) và điều chỉnh liều phù hợp là rất quan trọng để đảm bảo nồng độ trong máu đạt ngưỡng ức chế miễn dịch tối ưu mà không gây độc tố.
Nồng độ đáy tacrolimus (C0 TAC) là nồng độ thuốc trong mẫu lấy ngay trước liều dùng tiếp theo, phản ánh mức độ hấp thu thuốc Mặc dù diện tích dưới đường cong (AUC) được xem là chỉ số chính xác nhất để đánh giá hấp thu và tối ưu liều lượng, nhưng phương pháp này không phù hợp cho thực hành lâm sàng do chi phí cao và yêu cầu đo nhiều thời điểm Phương pháp đo nồng độ đáy C0 TAC tiện lợi hơn, vẫn duy trì mối liên hệ tốt với AUC, và đã trở thành thực hành chuẩn được áp dụng rộng rãi tại các trung tâm ghép tạng toàn cầu.
• Hướng dẫn giám sát nồng độ đáy tacrolimus
Thời điểm lấy máu để đo nồng độ thuốc C0 phù hợp nhất là sau 12 giờ đối với dạng giải phóng nhanh và sau 24 giờ đối với dạng giải phóng chậm, trước khi dùng liều tiếp theo Việc lấy mẫu vào thời điểm này giúp đảm bảo sự thuận tiện trong quá trình xét nghiệm và giảm thiểu ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, phân bố thuốc, từ đó tránh gây ra những biến động bất thường trong kết quả [65],[66].
Theo các hướng dẫn của VSOT 2017 và KDIGO 2009, việc đo nồng độ đáy của tacrolimus nên được thực hiện ngay sau ghép để thiết lập mức cơ bản, sau đó tiếp tục đo cách ngày cho đến khi đạt được mục tiêu nồng độ; đồng thời phải đo khi có sự thay đổi thuốc hoặc bệnh lý ảnh hưởng đến nồng độ thuốc, cũng như khi bệnh nhân có suy chức năng thận ghép mà nguyên nhân chưa rõ, nhằm đảm bảo quản lý tối ưu và phòng ngừa độc tính thận hoặc thải ghép cấp.
Tại bệnh viện Quân y 103, mẫu máu định lượng được lấy trước khi bệnh nhân uống liều buổi sáng để phù hợp với thực hành lâm sàng tại bệnh viện
• Khuyến cáo về khoảng nồng độ điều trị của tacrolimus
Nồng độ điều trị của tacrolimus đã được xác định và điều chỉnh qua hơn hai thập kỷ nhờ vào việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu Các mức mục tiêu này dựa trên bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm thực tiễn trong kiểm soát thải ghép cũng như phòng ngừa độc tính Tuy nhiên, khuyến cáo về nồng độ C0 không hoàn toàn nhất quán giữa các trung tâm ghép tạng do sự khác biệt về phác đồ điều trị, đặc điểm bệnh nhân và tiến bộ y học theo thời gian Điều này thể hiện tính linh hoạt và cá thể hóa trong việc điều chỉnh liều tacrolimus nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn cho từng bệnh nhân.
- Đồng thuận Lake Louise năm 1995
Hội nghị Đồng thuận quốc tế tại Lake Louise năm 1995 đã đề ra mức độ đáy tacrolimus ban đầu từ 5 – 20 ng/mL cho tất cả các loại cấy ghép, không quy định thời điểm sau ghép Đến năm 2006, bản cập nhật Đồng thuận Lake Louise đã điều chỉnh mục tiêu nồng độ đáy tacrolimus cho ghép thận theo các giai đoạn khác nhau và phù hợp với từng nhóm nguy cơ cụ thể, giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.
- Đồng thuận châu Âu năm 2009
Năm 2009, Đồng thuận châu Âu đã đưa ra khuyến cáo về đích nồng độ đáy của tacrolimus dựa trên thời gian sau ghép và các thuốc ức chế miễn dịch phối hợp, giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ Nồng độ đáy được giới thiệu rõ ràng và chi tiết trong Bảng 1.1, cung cấp hướng dẫn cụ thể cho việc theo dõi và điều chỉnh liều thuốc tacrolimus trong quá trình hậu phẫu.
Bảng 1.1 Đích nồng độ đáy tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận theo Đồng thuận châu Âu năm 2009
Dẫn nhập với IL-2RA
Dẫn nhập với kháng thể đa dòng/ATG
Dùng thuốc mTORi Phác đồ 3 thuốc ƯCMD
Chú thích: Đơn vị nồng độ đáy: ng/mL
Đôi nét về bệnh viện Quân y 103 và thực hành ghép thận tại bệnh viện
1.4.1 Thực hành ghép thận tại bệnh viện Quân y 103
Bệnh viện Quân y 103 là bệnh viện đa khoa hạng I có quy mô lớn gồm 47 bộ môn, khoa, trung tâm, phòng ban, với hơn 1.000 cán bộ, nhân viên Đây là cơ sở y tế hàng đầu của quân đội, cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe chất lượng cao và chuyên sâu Với đội ngũ y bác sĩ giàu kinh nghiệm, bệnh viện đáp ứng tốt nhu cầu điều trị và khám chữa bệnh của quân nhân và cộng đồng Bệnh viện Quân y 103 luôn không ngừng nâng cao chất lượng dịch vụ, ứng dụng công nghệ y tế tiên tiến nhằm mang lại sự hài lòng tối đa cho bệnh nhân.
Bệnh viện 103 là nơi thực hiện thành công ca ghép thận đầu tiên tại Việt Nam vào ngày 04/6/1992, đánh dấu bước ngoặt quan trọng trong lĩnh vực y học nước nhà Trong hơn 30 năm phát triển, trung tâm đã trở thành một trong những địa chỉ tiến bộ hàng đầu về ghép thận tại Việt Nam Với kinh nghiệm hơn 1000 ca ghép thận thành công, bệnh viện ngày càng khẳng định vị thế của mình trong lĩnh vực ghép tạng, mang lại cơ hội sống mới cho nhiều bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính.
Công tác quản lý và theo dõi bệnh nhân sau ghép thận tại BVQY 103 được thực hiện tại Trung tâm ghép tạng và khoa Thận - Lọc máu Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn sẽ được chuyển vào Trung tâm ghép tạng để thực hiện ca phẫu thuật ghép thận và chăm sóc hồi sức sau mổ Sau khi chức năng thận ghép ổn định và đạt yêu cầu, thường sau 2 tuần, bệnh nhân sẽ được xuất viện và đăng ký theo dõi sau ghép tại phòng khám ngoại trú của Khoa Thận - Lọc máu Trong giai đoạn này, bệnh nhân sẽ được khám đúng lịch với tần suất tuần đầu, sau đó mỗi 2 tuần trong tháng thứ hai, và hàng tháng kể từ tháng thứ ba sau phẫu thuật, nhằm đảm bảo quá trình hồi phục và kiểm soát sức khỏe tối ưu.
1.4.2 Phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân y 103
Lựa chọn basiliximab hoặc ATG dựa trên từng đối tượng bệnh nhân cụ thể Đối với các trường hợp thông thường như ghép thận không cùng huyết thống, bệnh nhân được sử dụng basiliximab ngay trước ghép và vào ngày thứ 4 sau ghép
ATG được sử dụng làm thuốc dẫn nhập trên các bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao, gồm ít nhất một trong các yếu tố sau: đã từng ghép tạng, có 5 – 6 kháng nguyên HLA không hòa hợp, tiền mẫn cảm cao PRA > 20%, xét nghiệm DSA dương tính, phản ứng Crossmatch dương tính, người hiến sau ngừng tim, thời gian thiếu máu lạnh hơn 24 giờ và bất tương hợp nhóm máu ABO
• Phác đồ ức chế miễn dịch trước ghép
Phác đồ điều trị thường kết hợp ba thuốc chính gồm tacrolimus, mycophenolat mofetil (MMF) và corticosteroid để đảm bảo hiệu quả chống thải ghép Tacrolimus (biệt dược Prograf) được dùng đường uống bắt đầu vào tối ngày trước phẫu thuật ghép, với liều 0,1 mg/kg/ngày, chia thành hai lần vào 8 giờ sáng và 8 giờ tối MMF phối hợp cùng tacrolimus, với liều 1g mỗi lần, uống hai lần mỗi ngày vào các thời điểm 8 giờ sáng và 8 giờ tối, giúp tăng cường khả năng ức chế miễn dịch Trong quá trình phẫu thuật và sau đó 12 giờ, bệnh nhân còn được sử dụng methylprednisolon 500 mg qua đường tĩnh mạch để giảm viêm và hạn chế phản ứng thải ghép.
Quy trình sử dụng thuốc ƯCMD trước ghép tại bệnh viện Quân y 103 được trình bày trong hình 1.1
2 ngày trước N0 1 ngày trước N0 Ngày ghép N0
TAC-P + MMF + 40mg MP (IV)
Trong ghép thận: 500mg MP (IV), ngay sau ghép: 500 mg MP (IV)
N0: ngày ghép thận; PO: đường uống; IV: đường tiêm tĩnh mạch
TAC-P: tacrolimus (biệt dược Prograf); MMF: mycophenolat mofetil; MP: methylprednisolon
Hình 1.1 Phác đồ ức chế miễn dịch trước ghép tại bệnh viện Quân y 103
• Phác đồ ức chế miễn dịch sau ghép
Sau ghép thận, liều tacrolimus được điều chỉnh theo nồng độ C0 để đạt ngưỡng điều trị tối ưu, giúp tăng hiệu quả và giảm tác dụng phụ Đồng thời, mycophenolate mofetil (MMF) được duy trì ở liều cố định 1g, uống hai lần mỗi ngày, hoặc giảm liều nếu bệnh nhân gặp phải tiêu chảy hoặc sốt kéo dài Thời điểm uống tacrolimus và MMF trong ngày là vào lúc 8 giờ sáng và 8 giờ tối, đảm bảo duy trì mức thuốc ổn định trong cơ thể để tối ưu hóa quá trình suppress miễn dịch sau ghép thận.
Sau khi ghép, methylprednisolon tiêm tĩnh mạch được giảm liều cách ngày còn một nửa hoặc xuống còn 40 mg/ngày trong vòng 1 đến 2 tuần, giúp giảm tác dụng phụ và duy trì hiệu quả điều trị Prednisolon đường uống bắt đầu ngay sau đó với liều 15 mg/ngày, sau đó được giảm dần mỗi tuần cho tới liều duy trì là 5 mg/ngày sau 1 tháng đầu, đảm bảo kiểm soát triệu chứng và duy trì chức năng bệnh nhân.
1.4.3 Thực hành giám sát nồng độ đáy tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận
Mẫu máu toàn phần để đo nồng độ đáy tacrolimus được lấy ngay trước khi uống liều buổi sáng, tức là vào khoảng 12 giờ sau liều tacrolimus lần trước Việc lấy mẫu đúng thời điểm này giúp đánh giá chính xác mức độ thuốc trong huyết thanh và tối ưu hóa quá trình điều trị Đo nồng độ tacrolimus định kỳ là cần thiết để điều chỉnh liều thuốc phù hợp, đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ Thời điểm lấy mẫu đúng cách là yếu tố quan trọng để đảm bảo kết quả xét nghiệm chính xác và hỗ trợ quản lý bệnh lý hiệu quả.
16 Định lượng nồng độ đáy tacrolimus dựa trên phương pháp miễn dịch vi tiểu phân hóa phát quang (CMIA), được phân tích bằng hệ thống Architect, Abbott Diagnostics,
IL, USA Giới hạn phát hiện là 1,5 ng/mL Hệ số liên hệ > 0,9 trong khoảng nồng độ từ
2,0 – 30,0 ng/mL Tần suất định lượng tacrolimus được trình bày trong bảng 1.4
Bảng 1.4 Tần suất định lượng nồng độ đáy tacrolimus Thời điểm Nội trú Tháng 1 Tháng 2 Từ tháng thứ 3
Tần suất 3 lần/tuần Hàng tuần 2 lần/tháng 1 lần/tháng
1.4.4 Thực trạng chuyển đổi biệt dược các thuốc ức chế miễn dịch
Tính đến tháng 5/2025, bệnh viện đang sử dụng bốn biệt dược của hoạt chất tacrolimus và mycophenolat, đảm bảo các lựa chọn điều trị phong phú và tối ưu cho bệnh nhân Các biệt dược tương ứng của từng hoạt chất đã được thống kê rõ trong bảng 1.5, hỗ trợ các bác sĩ lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp dựa trên từng đặc điểm của bệnh nhân Việc sử dụng đa dạng biệt dược giúp nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu rủi ro liên quan đến biến cố phụ của thuốc.
Bảng 1.5 Các biệt dược của tacrolimus và mycophenolat được sử dụng tại bệnh viện
STT Biệt dược Nhà sản xuất Nước sản xuất
1 Advagraf Astellas Ireland Company Limited Ireland
2 Prograf Astellas Ireland Company Limited Ireland
4 Tacrocend Alkem Laboratories Limited Ấn Độ
6 Myfortic Novartis Pharma GmbH Đức
7 Mycokem Alkem Laboratories Limited Ấn Độ
Trong số các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng trong nghiên cứu, Prograf là biệt dược gốc duy nhất đã được xác định rõ trong Danh mục thuốc biệt dược gốc do Bộ Y tế công bố, đảm bảo uy tín và chất lượng Bên cạnh đó, các thuốc như Myfortic và Mycophenolate Teva thuộc nhóm 1 trong danh mục thuốc biệt dược gốc, phản ánh sự ưu tiên trong lựa chọn thuốc chính hãng để đảm bảo hiệu quả điều trị cao nhất.
Danh mục thuốc trúng thầu tại bệnh viện Các thuốc generic như Mycokem và
Tacrocend lần lượt thuộc nhóm 2, trong khi Hikimel thuộc nhóm 4 theo Danh mục thuốc trúng thầu tại bệnh viện
Chương trình chuyển đổi biệt dược các thuốc ức chế miễn dịch tại Bệnh viện
Quân y 103 bắt đầu triển khai từ tháng 9/2024 với mục tiêu giảm sử dụng biệt dược gốc nhằm tối ưu hóa chi phí điều trị lâu dài cho bệnh nhân ghép thận ngoại trú Chính sách này giúp tiết kiệm ngân sách y tế và nâng cao hiệu quả điều trị cho người bệnh Việc chuyển đổi sang các loại thuốc thay thế phù hợp đảm bảo duy trì chất lượng điều trị, đồng thời giảm gánh nặng tài chính cho bệnh nhân Quân y 103 cam kết thực hiện các biện pháp tối ưu hóa nguồn lực y tế, góp phần nâng cao chất lượng dịch vụ chăm sóc sức khỏe cộng đồng.
Trong thực hành tại bệnh viện, việc chuyển đổi biệt dược của các thuốc ức chế miễn dịch chưa có hướng dẫn hoặc phác đồ cụ thể toàn diện, mà chủ yếu dựa trên nguyên tắc cá thể hóa điều trị Việc chuyển đổi này cần đảm bảo duy trì ít nhất một thuốc gốc hoặc thuốc nhóm 1 trong danh mục thuốc trúng thầu của bệnh viện sau khi thay thế Chỉ những bệnh nhân đã ghép thận ổn định ít nhất một năm mới được thực hiện chuyển đổi thuốc Các bệnh nhân được phân thành bốn nhóm theo các phác đồ thuốc ức chế miễn dịch khác nhau, giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và duy trì sự ổn định của bệnh nhân sau ghép thận.
Bảng 1.6 Phân nhóm phác đồ thuốc ức chế miễn dịch Nhóm Phác đồ thuốc ức chế miễn dịch
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
- Bệnh nhân ghép thận trên 18 tuổi đang được quản lý ngoại trú ở bệnh viện Quân Y 103 có thời gian sau ghép trên 1 năm
- Bệnh nhân nằm trong chương trình chuyển đổi biệt dược các thuốc ức chế miễn dịch
- Bệnh nhân chuyển viện trong thời gian diễn ra nghiên cứu
- Bệnh nhân không phỏng vấn được về biến cố bất lợi sau khi chuyển đổi.
Thời gian và địa điểm nghiên cứu
- Thời gian thực hiện nghiên cứu: từ tháng 09/2024 đến tháng 05/2025
- Địa điểm thực hiện nghiên cứu: khoa Thận – Lọc máu, bệnh viện Quân y 103.
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu tiến cứu và theo dõi dọc nhóm bệnh nhân trong khoảng thời gian 6 tháng kể từ khi chuyển đổi thuốc ức chế miễn dịch
2.3.2 Phương pháp thu thập dữ liệu
Toàn bộ hồ sơ bệnh án được sàng lọc và lựa chọn theo quy trình sau:
- Bước 1: Thu thập danh sách bệnh nhân ngoại trú
Tiến hành thu thập danh sách bệnh nhân đã ghép thận trên 1 năm đang được theo dõi tại khoa Thận – Lọc máu, bệnh viện Quân y 103
- Bước 2: Sàng lọc bệnh nhân
Dựa trên mã bệnh nhân, hệ thống sẽ tìm kiếm và truy xuất thông tin về phác đồ ƯCMD tại các lần khám ngoại trú và nội trú (nếu có) trong bệnh án điện tử của bệnh viện Quá trình này giúp cập nhật đầy đủ hồ sơ điều trị và đảm bảo quản lý chính xác dữ liệu bệnh nhân Việc tra cứu nhanh chóng các phác đồ ƯCMD theo mã bệnh nhân là bước quan trọng trong quá trình chăm sóc và điều trị, nâng cao hiệu quả y tế.
Sàng lọc bệnh nhân theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ để thu được
Danh sách bệnh nhân trong nghiên cứu (Phụ lục 2)
- Bước 3: Thu thập thông tin
Thu thập đầy đủ các dữ liệu và điền thông tin vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân
Nhóm nghiên cứu đã thực hiện phỏng vấn bệnh nhân tại hai thời điểm chính: sau 1 tháng và sau 6 tháng điều trị để ghi nhận các biến cố bất lợi liên quan đến quá trình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch Quá trình này giúp theo dõi và đánh giá hiệu quả cũng như độ an toàn của phác đồ điều trị trong suốt quá trình nghiên cứu Việc thu thập dữ liệu theo hai mốc thời gian này đảm bảo có cái nhìn toàn diện về các tác dụng phụ và biến cố không mong muốn trong dài hạn Các thông tin từ các cuộc phỏng vấn góp phần tối ưu hóa các chiến lược điều trị và nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân.
Các thông tin về thuốc ức chế miễn dịch, nồng độ đáy tacrolimus và xét nghiệm được thu thập từ bệnh án điện tử tại bệnh viện
Kết quả lựa chọn bệnh nhân đưa vào nghiên cứu được thể hiện trong hình 2.1
Hình 2.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 2.3.3 Phương pháp đánh giá biến cố bất lợi
2.3.3.1 Quy trình phỏng vấn bệnh nhân
Thời điểm này được xác định là mốc khởi đầu theo dõi tiến cứu
Trong nghiên cứu, các bệnh nhân được phân thành 4 nhóm, mỗi nhóm sử dụng một phác đồ thuốc ức chế miễn dịch khác nhau kết hợp giữa tacrolimus và mycophenolat (MMF hoặc MPA) Các phương pháp điều trị này nhằm tối ưu hiệu quả ức chế miễn dịch và giảm thiểu tác dụng phụ, góp phần nâng cao kết quả điều trị Việc so sánh các phác đồ này giúp xác định phương pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân, đồng thời đảm bảo hiệu quả và an toàn trong quản lý miễn dịch.
Sau một tháng kể từ khđổi, nhóm nghiên cứu tiến hành phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân tại khoa Thận - Lọc máu để thu thập các thông tin sau:
Dược sĩ khoa Dược tiến hành phỏng vấn bệnh nhân để thu thập thông tin về các biến cố bất lợi (ADR) sau khi chuyển đổi biệt dược Dựa trên tiền sử sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trước đó, dược sĩ xác định thuốc nghi ngờ gây ra các phản ứng bất lợi này, đảm bảo theo dõi chặt chẽ và quản lý hợp lý.
Dược sĩ phối hợp với bác sĩ để trao đổi về các biến cố bất lợi của thuốc, xác định thuốc nghi ngờ liên quan đến phản ứng phụ, và đề xuất các biện pháp xử trí phù hợp, bao gồm đổi một hoặc cả hai thuốc đã chuyển đổi để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
Sau khi kết thúc quá trình theo dõi, nhóm nghiên cứu đã tiến hành phỏng vấn bệnh nhân lần thứ hai thông qua hình thức trực tiếp kết hợp với liên lạc qua điện thoại để thu thập dữ liệu đầy đủ, chính xác và đảm bảo sự liên tục trong quá trình nghiên cứu.
- Thu thập thông tin về biến cố bất lợi sau khi xử trí (nếu có)
Trong quá trình phỏng vấn bệnh nhân, dược sĩ thu thập thông tin về các biến cố bất lợi (ADR) xuất hiện sau khi chuyển đổi biệt dược Dựa trên tiền sử sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trước đó, dược sĩ đã xác định thuốc nghi ngờ liên quan đến biến cố bất lợi để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
2.3.3.2 Đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố
Dược sĩ bệnh viện đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa biến cố bất lợi và thuốc nghi ngờ sử dụng trên bệnh nhân theo thang độ của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) Quá trình này giúp xác định mức độ liên hệ giữa thuốc và các phản ứng phụ xảy ra, đảm bảo an toàn cho bệnh nhân Việc sử dụng các tiêu chí của WHO hỗ trợ chẩn đoán chính xác và nâng cao hiệu quả quản lý thuốc trong môi trường y tế Đánh giá này là bước quan trọng để phát hiện sớm các phản ứng phụ và giảm thiểu rủi ro liên quan đến thuốc.
Để đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa biến cố bất lợi và thuốc nghi ngờ, cần xem xét các yếu tố như thời gian bắt đầu sử dụng thuốc đến khi xuất hiện biến cố, các nguyên nhân khác như thuốc hoặc bệnh lý có thể giải thích biến cố này, cũng như diễn biến của biến cố sau khi ngừng thuốc nghi ngờ và khả năng tái phát khi sử dụng lại thuốc Theo thang phân loại của WHO, mức độ xác định mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố bất lợi được xếp từ “Chắc chắn” đến “Không chắc chắn”, giúp cung cấp cái nhìn chính xác và toàn diện trong quá trình theo dõi và đánh giá an toàn thuốc.
Nội dung nghiên cứu
2.4.1 Khảo sát việc chuyển đổi biệt dược các thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân y 103
- Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu
- Mô tả đặc điểm chuyển đổi biệt dược các thuốc ức chế miễn dịch
- Mô tả số lượng bệnh nhân duy trì phác đồ điều trị ban đầu theo thời gian
- Đặc điểm liều dùng tacrolimus khi chuyển đổi biệt dược
- Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân trước và sau khi chuyển đổi biệt dược các thuốc ức chế miễn dịch
2.4.2 Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của các phác đồ thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận
2.4.2.1 Đánh giá hiệu quả điều trị
- Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus trong quá trình theo dõi
- Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus trước và sau khi chuyển đổi
- Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus theo từng biệt dược
- Đặc điểm biến thiên nồng độ cá thể (IIV)
- Đặc điểm thời gian nồng độ nằm trong khoảng điều trị (TTR)
- Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân
2.4.2.2 Đánh giá tính an toàn
- Ghi nhận các biến cố bất lợi (ADR) trong quá trình theo dõi
- Quy kết mối quan hệ nhân quả giữa thuốc – biến cố
Một số quy ước sử dụng trong nghiên cứu
2.5.1 Đồng thuận về khoảng nồng độ điều trị của tacrolimus
Tại Bệnh viện Quân y 103, nồng độ điều trị của tacrolimus tham khảo theo "Medication guidelines for solid organ transplants" [50] Đối với bệnh nhân là người lớn đã ghép thận trên một năm, đích nồng độ đáy của tacrolimus nằm trong khoảng 5 – 7 ng/mL.
2.5.2 Đánh giá chức năng thận của bệnh nhân
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đánh giá chức năng thận của bệnh nhân thông qua creatinin huyết thanh và mức lọc cầu thận ước tính
Bệnh nhân được coi là tăng creatinin khi có creatinin tăng > 25% so với giá trị nền tại trước thời điểm đổi biệt dược
Mức lọc cầu thận ước tính được tính dựa trên creatinin huyết thanh theo công thức MDRD [84]:
Chú thích: eGFR là mức lọc cầu thận ước tính theo công thức MDRD (mL/phút/1,73m 2 ) và Scr là nồng độ creatinin huyết thanh (mg/dl)
2.5.3 Đánh giá biến thiên nồng độ cá thể của tacrolimus
Giá trị biến thiên cá thể (intra-individual variability, IIV) của nồng độ đáy tacrolimus trong một khoảng thời gian được tính theo công thức [85]:
IIV (%) = ( |XTB – X1| + |XTB – X2| +…+ |XTB – Xn| ) x 100 n x XTB
XTB là giá trị trung bình của nồng độ đáy tacrolimus (C0 TAC) trên bệnh nhân trong suốt khoảng thời gian theo dõi, giúp đánh giá mức độ ổn định thuốc trong cơ thể Trong đó, Xn thể hiện nồng độ đáy tacrolimus thứ n được đo trên bệnh nhân, cung cấp dữ liệu để theo dõi biến đổi nồng độ thuốc theo thời gian, hỗ trợ quản lý liều lượng hiệu quả.
Bệnh nhân được coi là có giá trị biến thiên nồng độ cá thể (IIV) của tacrolimus cao khi IIV ≥ 20% [85]
2.5.4 Đánh giá thời gian nồng độ trong khoảng điều trị của tacrolimus
Thời gian trong khoảng điều trị (time in therapeutic range, TTR) của nồng độ đáy tacrolimus được tính theo công thức:
TTR (%) = Số ngày C0 trong khoảng điều trị x 100 Tổng số ngày theo dõi
Số ngày C0 trong khoảng điều trị được tính theo phương pháp nội suy tuyến tính của Rosendaal và cộng sự, dựa trên giả thiết về mối quan hệ tuyến tính theo thời gian giữa các giá trị C0 liên tiếp Phương pháp này xây dựng đường tuyến tính để ước lượng chính xác thời gian điều trị, giúp tối ưu hóa quá trình theo dõi và quản lý điều trị Việc sử dụng nội suy tuyến tính trong tính toán số ngày C0 nâng cao độ chính xác và hiệu quả của phân tích lâm sàng.
C0 nằm trong khoảng điều trị [86] eGFR = 186 x (Scr) -1,154 x (tuổi) -0,203 x (0,742 nếu là nữ) x (1,21 nếu là người da đen)
Hình 2.2 Đồ thị nội suy tuyến tính theo phương pháp Rosendaal
Trong hình 2.2, D1 là ngày định lượng giá trị C0 đầu và Dnext là ngày định lượng
Dựa trên phương pháp nội suy tuyến tính Rosendaal, chúng tôi ước tính giá trị C0 cho các ngày nằm giữa D1 và Dnext, trong đó D2 là ngày cuối cùng sau D1 Phương pháp này giúp dự đoán chính xác các giá trị C0 dựa trên dữ liệu liên tiếp giữa các ngày, đảm bảo tính liên tục và chính xác trong quá trình phân tích.
Thời gian điều trị của bệnh nhân được xác định dựa trên khoảng còn C0 trong quá trình điều trị, tính bằng hiệu của D2 trừ D1 Quá trình này được thực hiện liên tục với các giá trị C0 còn lại để tính toán thời gian phản ứng điều trị (TTR) của bệnh nhân theo công thức đã đề cập Việc xác định chính xác TTR giúp đánh giá hiệu quả điều trị và tối ưu hóa kế hoạch chăm sóc bệnh nhân.
Giá trị TTR < 60% được coi là kiểm soát kém, dựa trên nghiên cứu trước đó về TTR của tacrolimus [87]
2.5.5 Quy ước về liều tương đương giữa MMF và MPA
Theo thông tin trong tờ TTSP của Myfortic: “Liều khuyến cáo của Myfortic là
Liều natri mycophenolat là 720 mg, dùng hai lần mỗi ngày, tổng liều hàng ngày là 1440 mg Liều này tương đương với việc sử dụng 1 g mycophenolat mofetil hai lần mỗi ngày, tổng cộng 2 g mỗi ngày về hàm lượng acid mycophenolic (MPA), đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu.
Do vậy, nhóm nghiên cứu quy ước liều 1 g MMF tương đương 0,72 g MPA
2.5.6 Quy ước mối quan hệ nhân quả giữa thuốc – biến cố
Mối quan hệ nhân quả giữa các biến cố bất lợi và thuốc nghi ngờ sử dụng trên bệnh nhân được đánh giá dựa trên thang điểm tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) Việc xác định này giúp nâng cao độ chính xác trong phân tích các phản ứng phụ của thuốc, từ đó cải thiện an toàn cho bệnh nhân Thang đánh giá của WHO là công cụ quan trọng giúp các chuyên gia y tế xác định mức độ liên hệ giữa thuốc và các biến cố bất lợi phát sinh Đánh giá theo tiêu chuẩn của WHO góp phần nâng cao nhận thức về tác dụng phụ của thuốc, hỗ trợ các quyết định lâm sàng chính xác hơn.
Thuốc được xem là liên quan đến các biến cố bất lợi khi có mối quan hệ nhân quả được xác định theo thang phân loại của WHO Các mức độ đánh giá này bao gồm “Có thể”, “Có khả năng” hoặc “Chắc chắn”, giúp xác định mức độ liên quan của thuốc đối với các tác dụng phụ Việc xác định mối liên hệ này là yếu tố quan trọng trong giám sát an toàn thuốc và đảm bảo sức khỏe người bệnh.
Phương pháp xử lý số liệu
Các số liệu thu thập từ mẫu nghiên cứu được lưu trữ vào phần mềm Microsoft Excel để tổ chức dữ liệu một cách dễ dàng Sau đó, dữ liệu này được chuyển sang phần mềm RStudio để xử lý và phân tích thống kê chuyên sâu, giúp rút ra các kết quả chính xác và đáng tin cậy Phương pháp này đảm bảo quá trình phân tích dữ liệu diễn ra hiệu quả, tối ưu hóa các kết quả nghiên cứu.
Trong thống kê mô tả, các biến định lượng thường được trình bày dưới dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn khi phân phối dữ liệu theo chuẩn Ngoài ra, các biến này cũng có thể được mô tả bằng trung vị và khoảng tứ phân nếu dữ liệu không phân bố chuẩn, giúp cung cấp cái nhìn toàn diện về phân phối dữ liệu một cách chính xác.
23 phân vị (IQR) nếu phân bố không chuẩn Các biến định tính được mô tả theo số lượng và tỷ lệ phần trăm (%)
Kiểm định T-test cặp (cho biến liên tục có phân bố chuẩn) hoặc kiểm định Wilcoxon cặp (dành cho biến liên tục không phân bố chuẩn) được sử dụng để so sánh nồng độ đáy tacrolimus của bệnh nhân trước và sau khi chuyển đổi biệt dược Các phương pháp này giúp đánh giá chính xác tác động của việc chuyển đổi thuốc đối với mức độ thuốc trong cơ thể bệnh nhân Việc lựa chọn kiểm định phù hợp dựa trên đặc điểm phân bố của dữ liệu đảm bảo kết quả nghiên cứu đáng tin cậy và chính xác.
Các kết quả được coi là có ý nghĩa thống kê khi giá trị p < 0,05
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Khảo sát việc chuyển đổi biệt dược thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Quân y 103
3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu Đặc điểm chung của 245 bệnh nhân nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.1
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu Đặc điểm Số bệnh nhân n (%)
Bệnh mắc kèm Đái tháo đường 16 (6,5)
Tăng huyết áp 70 (28,6) Đái tháo đường
Trong nghiên cứu, các bệnh nhân chủ yếu là người trẻ tuổi với tuổi trung vị 41, trong đó hơn 66% là nam giới Thời gian trung vị sau ghép được ghi nhận để đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tình trạng sức khỏe của bệnh nhân.
Trong 4 năm theo dõi, phần lớn bệnh nhân (chiếm 71,8%) có thời gian ghép từ 1 đến 5 năm Tăng huyết áp là bệnh lý mắc kèm phổ biến nhất trong nhóm này, tiếp đến là đái tháo đường, và có 9 bệnh nhân đồng thời mắc cả hai bệnh lý này.
3.1.2 Đặc điểm chuyển đổi biệt dược các thuốc ức chế miễn dịch Đặc điểm chuyển đổi biệt dược thuốc ức chế miễn dịch của bệnh nhân trong nghiên cứu được biểu diễn trong hình 3.1
Hình 3.1 Mô tả đặc điểm chuyển đổi biệt dược thuốc ức chế miễn dịch Nhận xét:
Biểu đồ Sankey thể hiện dòng chuyển dịch bệnh nhân giữa các phác đồ ức chế miễn dịch trước và sau khi chuyển đổi trong nghiên cứu gồm 245 bệnh nhân Phần lớn bệnh nhân ban đầu sử dụng phác đồ Prograf + Cellcept, trong khi một số ít sử dụng các phác đồ khác như Avagraf + Cellcept, Prograf + Myfortic và Hikimel + Mycophenolate Teva Các phác đồ khác chỉ ghi nhận từ 1 đến 2 trường hợp, thể hiện sự đa dạng trong lựa chọn điều trị.
Sau quá trình chuyển đổi, bệnh nhân được phân thành 4 nhóm phác đồ điều trị chính: Prograf + Mycokem, Hikimel + Myfortic, Hikimel + Mycophenolate Teva, và Tacrocend + Mycophenolate Teva Trong đó, tỷ lệ chuyển đổi từ Prograf + Cellcept sang Prograf + Mycokem chiếm đa số Các phác đồ này đều được xây dựng dựa trên nguyên tắc phối hợp giữa thuốc gốc và thuốc generic, nhằm tối ưu hoá quá trình chuyển đổi thuốc ức chế miễn dịch cho bệnh nhân sau ghép thận tại bệnh viện.
3.1.3 Đặc điểm bệnh nhân duy trì phác đồ theo thời gian
Trong quá trình nghiên cứu, bệnh nhân có thể thay đổi phác đồ thuốc ức chế miễn dịch do nhiều lý do khác nhau, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị Hình 3.2 thể hiện xu hướng duy trì hoặc điều chỉnh phác đồ của bệnh nhân theo từng mốc thời gian, giúp đánh giá sự ổn định và phản ứng của bệnh nhân trong quá trình điều trị Việc theo dõi các thay đổi này là yếu tố quan trọng trong quản lý điều trị bệnh, tối ưu hóa kết quả điều trị và giảm thiểu các rủi ro liên quan.
Hình 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ban đầu Nhận xét:
Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ban đầu có xu hướng giảm dần theo thời gian, tuy nhiên mức độ thay đổi khác nhau giữa các phác đồ Cụ thể, phác đồ Prograf + Mycokem ① duy trì tỷ lệ cao và ổn định trong suốt 6 tháng, đạt 80,2% vào cuối thời gian theo dõi Trong khi đó, ba phác đồ còn lại đều ghi nhận sự giảm dần số lượng bệnh nhân duy trì, với nhóm Tacrocend + Mycophenolate Teva ④ giảm mạnh sau tháng đầu tiên và nhóm Hikimel + Mycophenolate Teva ③ có tỷ lệ duy trì thấp nhất từ tháng thứ T3 trở đi.
3.1.4 Đặc điểm liều dùng khi chuyển đổi biệt dược
Liều dùng của tacrolimus trước và sau khi chuyển đổi được nhóm nghiên cứu ghi nhận và đánh giá Các kết quả được thể hiện trong hình 3.3
Hình 3.3 Đặc điểm liều dùng tacrolimus khi chuyển đổi biệt dược Nhận xét:
Các đường cong mật độ thể hiện rõ sự phân bố tỷ lệ thay đổi liều quanh giá trị 0%, cho thấy phần lớn bệnh nhân giữ nguyên hoặc thay đổi liều rất nhỏ sau khi chuyển đổi Nhóm dùng biệt dược Hikimel, bao gồm các bệnh nhân trong phác đồ ② và ③, có đường mật độ đỉnh cao và hẹp hơn, phản ánh ít biến động về liều dùng Trong khi đó, nhóm dùng Prograf có phân bố tập trung tương tự nhưng độ rộng lớn hơn, thể hiện mức điều chỉnh liều trung bình Ngược lại, nhóm Tacrocend có đường mật độ rộng hơn và trải đều hai phía, cho thấy mức độ thay đổi liều lớn hơn so với hai nhóm còn lại.
Về liều dùng của mycophenolat, có 3 bệnh nhân được ghi nhận tăng liều sau khi chuyển đổi từ Cellcept sang Myfortic, với một bệnh nhân thay đổi từ 1 g/ngày sang 0,72 g/ngày (tương đương 1,5 g MMF), và một bệnh nhân khác tăng tổng liều MMF từ 1 g lên 1,5 g khi chuyển từ Cellcept sang Mycophenolate Teva.
3.1.5 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân trước và sau khi chuyển đổi biệt dược được trình bày trong bảng 3.2
Bảng 3.2 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân chuyển đổi biệt dược thuốc ức chế miễn dịch Đặc điểm chức năng thận
Tacrocend + Mycophenolate Teva (N = 61) Creatinin huyết thanh (àmol/L)*
Kết quả cho thấy creatinin huyết thanh và eGFR của các nhóm bệnh nhân không có sự thay đổi đáng kể trước và sau khi chuyển đổi biệt dược Mặc dù giữa các phác đồ có sự khác biệt nhỏ trong biến thiên của các chỉ số này, trung vị creatinin huyết thanh dao động từ 93 đến 107 µmol/L và eGFR duy trì ổn định trong khoảng 67 đến 72 mL/phút/1,73m².
Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của các phác đồ thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép thận
3.2.1 Đánh giá hiệu quả điều trị
3.2.1.1 Nồng độ đáy tacrolimus trong thời gian theo dõi
Biểu đồ nồng độ đáy tacrolimus trong thời gian theo dõi tương ứng với các phác đồ điều trị được biểu diễn ở hình 3.4
Hình 3.4 Biểu đồ nồng độ đáy tacrolimus của các phác đồ Nhận xét:
Biểu đồ ghi nhận nồng độ đáy tacrolimus của bệnh nhân duy trì ổn định quanh mức 5-7 ng/mL trong 6 tháng theo dõi, đảm bảo hiệu quả điều trị Phác đồ có Prograf ① thể hiện sự ổn định nhất trong nồng độ thuốc, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình điều trị Các phác đồ Hikimel ②③ cho thấy xu hướng dao động lớn hơn, phản ánh biến đổi trong nồng độ thuốc trong suốt quá trình theo dõi Nhóm Tacrocend ④ ghi nhận nồng độ hơi tăng nhẹ vào những tháng cuối, cần theo dõi chặt chẽ để điều chỉnh phù hợp.
3.2.1.2 Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus trước và sau chuyển đổi
Trong phần này, nhóm nghiên cứu tập trung đánh giá đặc điểm nồng độ đáy của tacrolimus và phân tích mối tương quan giữa nồng độ đáy của thuốc và liều sử dụng tacrolimus trên toàn bộ bệnh nhân tham gia nghiên cứu, nhằm hiểu rõ hơn về hiệu quả và độ an toàn của thuốc.
Bảng 3.3 Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus trước và sau chuyển đổi
Thời gian Trước Sau Trước Sau
Hình 3.5 Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus trước và sau chuyển đổi
Dữ liệu trong bảng và hai biểu đồ hộp cho thấy nồng độ đáy tacrolimus ở bệnh nhân được giữ ổn định trước và sau khi chuyển đổi, với trung vị duy trì ở mức 5,8 ng/mL Các khoảng tứ phân vị trước (4,9 – 6,8) và sau (4,9 – 6,9) cho thấy không có sự biến đổi đáng kể trong nồng độ tacrolimus sau chuyển đổi Chỉ số nồng độ đáy hiệu chỉnh theo liều C0/D cũng cho thấy sự ổn định, với trung vị đều là 1,1 ở cả hai giai đoạn, giúp xác nhận tính ổn định của thuốc sau chuyển đổi.
3.2.1.3 Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus theo từng biệt dược
Trong phần này, chúng tôi tiến hành so sánh sự khác nhau về nồng độ đáy giữa các biệt dược tacrolimus trước và sau khi chuyển đổi
Bảng 3.4 Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus của theo từng biệt dược
Biệt dược Hikimel Prograf Tacrocend
Thời gian Trước Sau Trước Sau Trước Sau
Hình 3.6 Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus của theo từng biệt dược Nhận xét:
Kết quả cho thấy nồng độ đáy tacrolimus trước và sau chuyển đổi giữa các biệt dược không có sự khác biệt về mặt thống kê (giá trị p-value lần lượt là 0,867, 0,258 và 0,264) Trung vị nồng độ đáy dao động trong khoảng 5,4 – 5,9 ng/mL, phù hợp với khoảng mục tiêu điều trị Phác đồ sử dụng Prograf vẫn duy trì sự ổn định cao, trong khi Hikimel có xu hướng giảm và Tacrocend ghi nhận mức tăng nhẹ.
3.2.1.4 Đặc điểm biến thiên nồng độ cá thể (IIV) và thời gian nồng độ nằm trong khoảng điều trị (TTR)
Phân tích này nhằm đánh giá mức độ ổn định của nồng độ tacrolimus bằng các chỉ số biến thiên nồng độ cá thể (IIV) và tỷ lệ thời gian nồng độ nằm trong khoảng điều trị mục tiêu (TTR) Kết quả cho thấy sự cải thiện rõ rệt sau khi chuyển đổi sang biệt dược, với IIV giảm và tỷ lệ TTR tăng, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và giảm các biến cố liên quan đến nồng độ thuốc không ổn định Thông qua bảng 3.5, chúng ta có thể đánh giá rõ hơn về mức độ duy trì ổn định của nồng độ tacrolimus trước và sau khi chuyển đổi, từ đó đề xuất các giải pháp tối ưu hóa quản lý điều trị cho bệnh nhân dùng thuốc này.
Bảng 3.5 Đặc điểm phân bố IIV và TTR trước và sau chuyển đổi biệt dược Đặc điểm Thời điểm theo dõi
14,2 (8,9 – 23,4) Bệnh nhân có IIV cao
Kết quả nghiên cứu cho thấy, sau khi chuyển đổi biệt dược, chỉ số biến thiên nồng độ cá thể (IIV) giảm nhẹ từ 14,7 xuống còn 14,2, điều này cho thấy sự cải thiện trong độ ổn định của nồng độ thuốc Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân có IIV cao vẫn còn tồn tại, phản ánh cần tiếp tục theo dõi và kiểm soát để đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu Đây là thông tin quan trọng trong việc đánh giá tác động của chuyển đổi biệt dược đối với an toàn và hiệu quả điều trị.
Chỉ số 32 đã tăng nhẹ từ 26,5% lên 32,7%, cho thấy sự cải thiện rõ rệt trong hiệu quả điều trị Thời gian duy trì nồng độ thuốc trong mục tiêu điều trị (TTR) có xu hướng được nâng cao, giúp tăng khả năng đạt được các mục tiêu điều trị đề ra Tỷ lệ bệnh nhân đạt TTR mục tiêu cũng đã tăng từ 33,1% lên 40,4%, phản ánh sự tiến bộ trong quản lý bệnh và hiệu quả của phương pháp điều trị mới.
• Đặc điểm biến thiên nồng độ cá thể giữa các biệt dược
Biểu đồ ở hình 3.7 thể hiện tỷ lệ biến thiên nồng độ cá thể (IIV) trung bình của bệnh nhân trước và sau khi chuyển đổi từng biệt dược tacrolimus Kết quả cho thấy sự thay đổi rõ rệt trong mức độ biến thiên của nồng độ thuốc, ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả điều trị Việc đánh giá IIV giúp tối ưu hóa liều lượng, nâng cao an toàn và hiệu quả của quá trình điều trị tacrolimus sau chuyển đổi biệt dược Các dữ liệu này cung cấp thông tin quan trọng để giảm thiểu các biến động nồng độ thuốc, từ đó cải thiện kết quả chăm sóc bệnh nhân.
Hình 3.7 Biến thiên nồng độ cá thể của bệnh nhân trước và sau khi chuyển đổi biệt dược các thuốc ức chế miễn dịch Nhận xét:
Tổng thể, tỷ lệ biến thiên nồng độ cá thể của các nhóm biệt dược tacrolimus sau chuyển đổi dao động trong khoảng 12-17% Nhóm Prograf duy trì tỷ lệ biến thiên ổn định, trong khi đó, nhóm Hikimel có xu hướng tăng, còn Tacrocend lại giảm với tỷ lệ lần lượt là 3,1% và 3,5% Các kết quả này cho thấy sự khác biệt trong mức độ biến thiên của các biệt dược tacrolimus giữa các nhóm, góp phần đánh giá hiệu quả điều trị sau chuyển đổi thuốc.
3.2.1.5 Đặc điểm chức năng thận
Chức năng thận được đánh giá thông qua hai chỉ số chính là creatinin huyết thanh và mức lọc cầu thận ước tính (eGFR), giúp theo dõi sức khỏe thận một cách chính xác Các chỉ số này thể hiện rõ tình trạng hoạt động của thận và được trình bày rõ ràng trong bảng 3.6 để người đọc dễ dàng tham khảo Việc theo dõi creatinin huyết thanh và eGFR đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán và phát hiện sớm các vấn đề về thận.
Bảng 3.6 Đặc điểm chức năng thận theo thời gian theo dõi của bệnh nhân Đặc điểm chức năng thận
Tacrocend + Mycophenolate Teva (N = 61) Creatinin huyết thanh (àmol/L)*
Kết quả nghiên cứu cho thấy mức creatinin huyết thanh và eGFR của các nhóm bệnh nhân duy trì ổn định từ ban đầu đến cuối thời gian theo dõi, không xuất hiện biến động lớn giữa các phác đồ điều trị Đồng thời, tỷ lệ bệnh nhân có mức creatinin tăng trên 25% khá thấp và không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tăng creatinin > 25% giữa các nhóm phác đồ khác nhau.
3.2.2 Đánh giá tính an toàn
3.2.2.1 Ghi nhận các biến cố bất lợi (ADR) trong quá trình theo dõi
Trong 6 tháng theo dõi bệnh nhân kể từ khi chuyển đổi biệt dược, nhóm nghiên cứu đã tiến hành phỏng vấn để ghi nhận các biến cố bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc, kết quả được ghi nhận trong bảng 3.7
Bảng 3.7 Phân bố các biến cố bất lợi (ADR) theo phác đồ điều trị
Biến cố bất lợi (ADR)
/nôn Đau đầu Tăng huyết áp Đau dạ dày Tổng
Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi (ADR) đáng chú ý khác nhau rõ rệt giữa các phác đồ điều trị, với mức độ gặp phải lần lượt là 7,6% ở nhóm Prograf + Mycokem, 14,6% ở nhóm Hikimel + Myfortic, 28,3% ở nhóm Hikimel + Mycophenolate Teva và cao nhất là 36,1% ở nhóm Tacrocend + Mycophenolate Teva Phác đồ sử dụng Prograf + Mycokem ghi nhận tỷ lệ ADR thấp nhất, trong khi phác đồ Tacrocend + Mycophenolate Teva có tỷ lệ cao nhất, cho thấy sự khác biệt rõ rệt về độ an toàn giữa các phương pháp Trong số các ADR được ghi nhận, tiêu chảy là biến cố phổ biến nhất, chiếm 15,5% tổng số bệnh nhân, trong khi các biến cố khác như buồn nôn/nôn, đau đầu, tăng huyết áp và đau dạ dày xuất hiện với tỷ lệ rất thấp, dưới 1,6%, phản ánh mức độ an toàn của các thuốc trong phác đồ.
3.2.2.2 Quy kết mối quan hệ nhân quả giữa thuốc – biến cố
Mối quan hệ nhân quả giữa biến cố bất lợi và thuốc nghi ngờ được đánh giá theo thang của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), giúp xác định mức độ liên quan và độ tin cậy trong báo cáo an toàn thuốc Phần trình bày trong bảng 3.8 cung cấp các tiêu chí cụ thể để đánh giá sự liên kết này, góp phần nâng cao hiệu quả giám sát an toàn thuốc trong thực hành y tế Việc áp dụng thang đánh giá của WHO đảm bảo tính khách quan và chuẩn quốc tế trong phân loại các phản ứng phụ và các biến cố bất lợi, nhằm bảo vệ sức khỏe bệnh nhân.
Bảng 3.8 Quy kết mối quan hệ nhân quả giữa thuốc - biến cố
Thuốc nghi ngờ Biến cố bất lợi
Mối quan hệ nhân quả
Có thể Có khả năng
Kết quả cho thấy tiêu chảy là biến cố bất lợi phổ biến nhất liên quan đến các thuốc nghi ngờ, với Mycophenolate Teva ghi nhận nhiều trường hợp nhất (22 trường hợp "có thể" và "có khả năng") Tiếp theo là Tacrocend và Hikimel cũng có số trường hợp tiêu chảy đáng chú ý Tỷ lệ quy kết mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố tiêu chảy nằm ở mức đáng kể, phản ánh mức độ liên quan rõ ràng trong quá trình theo dõi các tác dụng phụ của thuốc.
