Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone và hoạt tính kháng một số dòng tế bào ung thư

TRƯỜNG DẠI HỌC BÁCH KIIOA IIÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone và hoạt tính kháng một số dòng tế bào ung t

TRƯỜNG DẠI HỌC BÁCH KIIOA IIÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ

Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của

artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone và hoạt tính kháng một số

dòng tế bào ung thư

Trần Thị Hải Vân van.tthl45214(Øsis.hust.edu.vn

TNgành Kỹ thuật IHóa học

Chuyên nganh Cong nghệ Hóa lược & HVTV

Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS Trần Khắc Ví

Cho ky cla GVHD Vign: Xỹ thuật Hóa học

THẢ NỘI, 04/2021

CONG HOA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

Độc lập — Tự do — Hạnh phúc

BẢN XÁC NHẬN CHÍNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ

Ho va tên tác piả luận văn: Trần Thủ Hai Van

Thể tai luận văn: Nghiên cứu tổng hợp cáo đẫn xuất mới của arternisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone và hoạt linh kháng một số dòng lế bảo

Tác giả, Người hướng dẫn khoa học và Hội đẳng chế

với các nội dung sau:

-_ Đề sung phần đặt vẫn dẻ

- Sữa lên Trưng tam Phố ứng đụng, Viện Hoá học — Viện Khoa học và Công

nghệ Việt Nam thay cho Phòng phân tích câu trúc, Viện Hoa hoc ở trang 35, mục

24

- Vidi lai co chế tạo sản pham $0 6 a0 dé 4.5 (nue 4.1.2b, trang 50)

- Sita 16i chinh ta

Ngày thing năm 2031 Giáu viên hướng dẫn Tác giá luận văn

Mẫu 1e

ĐÊ TÀI LUẬN VĂN

Nghiên cứu tổng hợp các đẫn xuất mới của artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinavolinone va hoal link kháng một số đông tế bảo ung (hu

Giáo viên hướng dẫn

“Ký và shỉ rõ họ tên

4.2 Téng hop cac din xuét moi cia artemisinin chia nhan hé liên hợp

quinazolinone (2a-g) nhung HH ng eerrieere ae 55 4.3 Toat tinh khang một số đông ung thư của các hợp chất 82a-p 60

MỤC LỤC

CHUONG 1 TONG QUAN

1.1.1 Giới thiệu chung về artemisimi —

1.12 Phương pháp sân xuấtartemisinin 1

1.13 Liên quan câu trúc và hoạt tính sinh học của artemisinin 8 1.144 Mộ số dẫn xuÃi của artemisimin 9

1.1.5 Một số hoạt tinh khác của artemisinin vẻ dẫn xuất 2Ù

1.21 Giới thiệu về qumazolinone ào c 23

1.23 Phương pháp tổng hợp oc, 25 1.2.4 Hoạt tính sinh học của một s‹ xuất quinazelinone - 36

CHUONG 2, THLET BI, DUNG CU, PHƯƠNG PHÁP 'THỰC NGHIỆM.34

2⁄2 Hoa chat ding trong nghiên cứu wa 34

Cáo phương pháp sử dụng trong tổng hop và tỉnh chế sẵn phim 34

Các phương pháp nghiên cửu cầu trúc sắn phẩm 3Š

Các phương pháp tổng hợp - - - 35

2.6 Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học 35

Phương pháp xác định tính déc té bao ung thu (cytotoxic

¬¬ ieee eee contte antes cetane scenes feet ie tenet tre renens rere BS

3.1 Tổng hep hop chit trung gia ccsssssssssseeceesessssseeseeee vee se 37

311 Tổng hợp hợp chất trưng gian 1-bromo-2-(tOB-dihydro-

LỜI CÁM ƠN

Để hoàn thành luận văn tết nghiệp, tôi xin chân thành cám ơn PGS TS

"Trần Khắc Vũ, người đã hướng diẫn tôi tận tình và chu đáo trong suốt qua tinh

thực hiện luận văn

Tôi cũng xin được gửi lời cám ơn lới các thầy cô bộ môn Công nghệ Hóa Dược & J3VIV Viện kỹ thuậtllóahọc Trưởng đại học l3ách Khoa Liá Nội đã

giảng đạy, truyền đạt kiến thức và tạo mọi điều kiện để tôi hoàn thành luận văn

Cudi cùng tôi cũng bay tố lòng biết ơn sâu sắc đến gia đỉnh, bạn bè đã giúp

đỡ, động viên tôi trong suốt quả trình học tập

Tôi xm chân thành cám ơn|

TOM TAT LUAN VY

1 Ly do chon dé tai

TỨng thư hiện đang là vẫn đẻ súc khỏe trên toàn thé giới và là nguyên nhân

gay tử vong hàng dầu vi việc kiểm soát nó rất khó khăn Cúc liệu pháp diễu trị ung thư thông thường gồm hỏa trị phẫu thuật và xạ trị có thể có hiệu quả han

chế, đặc biệt là vấn đẻ kháng thuốc Cho nên, việc nghiên cửu tim kiếm các loại

thuốc kháng ung thư đang là mối quan tâm của các nhà nghiên cứu hiện uay

.Artemisinin được các nhà nghiên củu và sản xuất được phẩm nhiều mước trên thể giới đặc biệt quan tâm bởi hoạt tính chồng sết rét tru việt Ngoài ra, arlemisinin và các dẫn xuất còn dược sử dụng như một liệu pháp diễu trị hiệu qua

nhiều bệnh khác như hoạt tính kháng u, khang virus, khang nam và úc chế miễn dịch

Quinazolinone là lớp chất hiện được quan tâm nghiên cửu rất mạnh vi phd hoạt tỉnh sinh học rất rộng, đặc biệt 14 hoạt tính kháng u Gần day, quinazolinone

nổi lên như là một khung quan trọng, thu hút được sự quan tôm nghiên cứu của

các nha hoa dược trong nghiên cứu phát triển thuốc trị ung thư

4.2 Téng hop cac din xuét moi cia artemisinin chia nhan hé liên hợp

quinazolinone (2a-g) nhung HH ng eerrieere ae 55 4.3 Toat tinh khang một số đông ung thư của các hợp chất 82a-p 60

ĐANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Mô tả céty Artemisia nnd Lo oe cecec ee eeece ieee D

Tình 1.3 Mội số đẫn xuấi của arlentisnni chứa hom amingpropanol 17

Tinh 4.1 Phổ 'TI NME của hợp chất 814 coi 8 Hình 4.2 Phé giãn !H NMR của hợp chat 81d

Hinh 4.3 Phố giãn !H NMR cilia hop chat 81d (tiếp) 54 Tinh 4.4 Phố '*C NMR của hợp chất 816 o c.ccccccccccsccsssssssssssseeesseeeesiie secs SA Hình 4.5 Phổ giãn 8 C NMR của hợp chát 81d ào ĐS Hinh 4.6 Phd 4H NMR ctia hop chat 82d 37 1ình 4.7 Phổ giãn !I1 MMMR của hợp chất B2d sec 357 Tình 4.8 Phổ giãn 'H NMR của hợp chất 82d (tiếp) 38

Hình 4.9 Phố giãn 'H NMR ctia hop chit 82d (tiép) - 58 Hình 4.10 Phổ 'C NMIR của hợp chất R2đ à se S9)

Tình 4.11 Phố gián 2C NMR của hợp chất 82d 39

MỤC LỤC

CHUONG 1 TONG QUAN

1.1.1 Giới thiệu chung về artemisimi —

1.12 Phương pháp sân xuấtartemisinin 1

1.13 Liên quan câu trúc và hoạt tính sinh học của artemisinin 8 1.144 Mộ số dẫn xuÃi của artemisimin 9

1.1.5 Một số hoạt tinh khác của artemisinin vẻ dẫn xuất 2Ù

1.21 Giới thiệu về qumazolinone ào c 23

1.23 Phương pháp tổng hợp oc, 25 1.2.4 Hoạt tính sinh học của một s‹ xuất quinazelinone - 36

CHUONG 2, THLET BI, DUNG CU, PHƯƠNG PHÁP 'THỰC NGHIỆM.34

2⁄2 Hoa chat ding trong nghiên cứu wa 34

Cáo phương pháp sử dụng trong tổng hop và tỉnh chế sẵn phim 34

Các phương pháp nghiên cửu cầu trúc sắn phẩm 3Š

Các phương pháp tổng hợp - - - 35

2.6 Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học 35

Phương pháp xác định tính déc té bao ung thu (cytotoxic

¬¬ ieee eee contte antes cetane scenes feet ie tenet tre renens rere BS

3.1 Tổng hep hop chit trung gia ccsssssssssseeceesessssseeseeee vee se 37

311 Tổng hợp hợp chất trưng gian 1-bromo-2-(tOB-dihydro-

DANH MUC SO BO

So dé 1.1 Phản ứng khử nhóm peroxide

So dé 1.2 Phan img khit nhom lactone -

Sơ đồ 1.3 Phản ứng khử nhóm nercride và va lactone

So dé 1.4 Phan img cia artemisimin trong axit sunfuric, axit axetic dặc

So 46 1.5 Phin vmg véi axit cia artemisinin

So dé 1.6 Phan ứng với kiểm của arterntisnim cocccccccccccscrrrec

Sơ dò 1.7 Phan ứng nhiệt phân của arteinisnin re

Sơ đỗ 1.8 Cơ chế mở vòng peroxide của artemisinin

So dé 1.9 Tổng hợp các dẫn xuất thể hệ đầu tiên của artemisinin

Sơ đỗ 1.10 Tổng hợp dẫn xuất cther của dịhy đronriemisinin

8ø để 1.11 Tống hop cdc din xuat cia artemisinin va AZT

Sơ dò 1.12 Tổng hợp dẫn xuất aza-arternisinin 25a-g

Sơ đồ 1.19 Tẳng hợp 2,3-disubslitued quinazolimene

So dé 1.20 Téng hop cac hop chat 57a-g, S8a-e

So dé 4.2 Tang hợp hợp chất trung gian 79

Sơ dò 4.3 Giải thích sự tạo thành hợp chất 79

Sơ đỗ 4.4 Tông hợp hợp chất trung gian 868

So dé 4.5 Cơ chế tạo sản phẩm 80

Sơ dò 4.6 Tổng hợp hợp chất 8la-g s cocccccceccirrrerrrrrrrerree

Sơ đỏ 4.7 Tẳng hợp hop chat 82a-g

-32

Dé tim kiém va phat hiện các Huyốc ung thu, em thực hiện để tài “Nghiên

cứu tông hợp các dẫn xuẤt mới của nrtemisinin chữu nhân hệ liên hợp

quinarolinone và hoạt tính kháng một số đồng tỄ bào ung the”

2 Mục dích nghiên cứu, đối tượng, phạm vĩ nghiên cứu

- Tổng hợp các dẫn xuất mới của artemismin chửa nhân hệ liên hợp

quinazotinone

~ Thử tác dụng khang mot sé dong 1é bao ung thir iat vitro

3 Nội dung chính

~ Tổng quan về artemisinin và khuag quinazolinone

- Tổng hợp các dẫn xuất mới cửa artemisuin chứa nhàn hệ liên hợp

Dé tim kiém va phat hiện các Huyốc ung thu, em thực hiện để tài “Nghiên

cứu tông hợp các dẫn xuẤt mới của nrtemisinin chữu nhân hệ liên hợp

quinarolinone và hoạt tính kháng một số đồng tỄ bào ung the”

2 Mục dích nghiên cứu, đối tượng, phạm vĩ nghiên cứu

- Tổng hợp các dẫn xuất mới của artemismin chửa nhân hệ liên hợp

quinazotinone

~ Thử tác dụng khang mot sé dong 1é bao ung thir iat vitro

3 Nội dung chính

~ Tổng quan về artemisinin và khuag quinazolinone

- Tổng hợp các dẫn xuất mới cửa artemisuin chứa nhàn hệ liên hợp

DANH MUC SO BO

So dé 1.1 Phản ứng khử nhóm peroxide

So dé 1.2 Phan img khit nhom lactone -

Sơ đồ 1.3 Phản ứng khử nhóm nercride và va lactone

So dé 1.4 Phan img cia artemisimin trong axit sunfuric, axit axetic dặc

So 46 1.5 Phin vmg véi axit cia artemisinin

So dé 1.6 Phan ứng với kiểm của arterntisnim cocccccccccccscrrrec

Sơ dò 1.7 Phan ứng nhiệt phân của arteinisnin re

Sơ đỗ 1.8 Cơ chế mở vòng peroxide của artemisinin

So dé 1.9 Tổng hợp các dẫn xuất thể hệ đầu tiên của artemisinin

Sơ đỗ 1.10 Tổng hợp dẫn xuất cther của dịhy đronriemisinin

8ø để 1.11 Tống hop cdc din xuat cia artemisinin va AZT

Sơ dò 1.12 Tổng hợp dẫn xuất aza-arternisinin 25a-g

Sơ đồ 1.19 Tẳng hợp 2,3-disubslitued quinazolimene

So dé 1.20 Téng hop cac hop chat 57a-g, S8a-e

So dé 4.2 Tang hợp hợp chất trung gian 79

Sơ dò 4.3 Giải thích sự tạo thành hợp chất 79

Sơ đỗ 4.4 Tông hợp hợp chất trung gian 868

So dé 4.5 Cơ chế tạo sản phẩm 80

Sơ dò 4.6 Tổng hợp hợp chất 8la-g s cocccccceccirrrerrrrrrrerree

Sơ đỏ 4.7 Tẳng hợp hop chat 82a-g

-32

Bảng 1.4 Dánh giá khả năng ức chế của các dẫn xuất ariemnisimin 39a-j trên dòng

Bang 1.5 Dáng giá khả năng ức chế hoạt tỉnh chồng tăng sinh và chống co thắt 19 Bang 1.6 Hoạt tỉnh ức chế tầng trưởng tế bảo tang thư của các hợp chất AT 21 Bang 1.7 Hoạt tính kháng virus của các din xuat artemisinin 32 Tiảng 1.8 Hoạt tính kháng virus của các đẫn xuất quinazolinone ¬— Bang 1,9 Đánh giá khả nắng kháng khuân, kháng năm của các dân xuất 72a-l 31 Bang 1.10 Hoạt tỉnh chống viêm của các dẫn xuất quinazolinone - 33 đảng 1.11 Loạt tính giám đau của các dẫn xuất quinazolinone 33 Bang 4.1 Câu trúc và hiệu suất tông hợp của các hợp chất §la-g sects 51 Bang 4.2 Câu trúc và hiệu suất tống hợp của các hợp chất 82a-g 36 Bang 4.3 Lioạt tính gây độc tế bảo của các hợp chất B2a-g in vitro Ũ

MỤC LỤC

CHUONG 1 TONG QUAN

1.1.1 Giới thiệu chung về artemisimi —

1.12 Phương pháp sân xuấtartemisinin 1

1.13 Liên quan câu trúc và hoạt tính sinh học của artemisinin 8 1.144 Mộ số dẫn xuÃi của artemisimin 9

1.1.5 Một số hoạt tinh khác của artemisinin vẻ dẫn xuất 2Ù

1.21 Giới thiệu về qumazolinone ào c 23

1.23 Phương pháp tổng hợp oc, 25 1.2.4 Hoạt tính sinh học của một s‹ xuất quinazelinone - 36

CHUONG 2, THLET BI, DUNG CU, PHƯƠNG PHÁP 'THỰC NGHIỆM.34

2⁄2 Hoa chat ding trong nghiên cứu wa 34

Cáo phương pháp sử dụng trong tổng hop và tỉnh chế sẵn phim 34

Các phương pháp nghiên cửu cầu trúc sắn phẩm 3Š

Các phương pháp tổng hợp - - - 35

2.6 Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học 35

Phương pháp xác định tính déc té bao ung thu (cytotoxic

¬¬ ieee eee contte antes cetane scenes feet ie tenet tre renens rere BS

3.1 Tổng hep hop chit trung gia ccsssssssssseeceesessssseeseeee vee se 37

311 Tổng hợp hợp chất trưng gian 1-bromo-2-(tOB-dihydro-

ĐANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Mô tả céty Artemisia nnd Lo oe cecec ee eeece ieee D

Tình 1.3 Mội số đẫn xuấi của arlentisnni chứa hom amingpropanol 17

Tinh 4.1 Phổ 'TI NME của hợp chất 814 coi 8 Hình 4.2 Phé giãn !H NMR của hợp chat 81d

Hinh 4.3 Phố giãn !H NMR cilia hop chat 81d (tiếp) 54 Tinh 4.4 Phố '*C NMR của hợp chất 816 o c.ccccccccccsccsssssssssssseeesseeeesiie secs SA Hình 4.5 Phổ giãn 8 C NMR của hợp chát 81d ào ĐS Hinh 4.6 Phd 4H NMR ctia hop chat 82d 37 1ình 4.7 Phổ giãn !I1 MMMR của hợp chất B2d sec 357 Tình 4.8 Phổ giãn 'H NMR của hợp chất 82d (tiếp) 38

Hình 4.9 Phố giãn 'H NMR ctia hop chit 82d (tiép) - 58 Hình 4.10 Phổ 'C NMIR của hợp chất R2đ à se S9)

Tình 4.11 Phố gián 2C NMR của hợp chất 82d 39

Dé tim kiém va phat hiện các Huyốc ung thu, em thực hiện để tài “Nghiên

cứu tông hợp các dẫn xuẤt mới của nrtemisinin chữu nhân hệ liên hợp

quinarolinone và hoạt tính kháng một số đồng tỄ bào ung the”

2 Mục dích nghiên cứu, đối tượng, phạm vĩ nghiên cứu

- Tổng hợp các dẫn xuất mới của artemismin chửa nhân hệ liên hợp

quinazotinone

~ Thử tác dụng khang mot sé dong 1é bao ung thir iat vitro

3 Nội dung chính

~ Tổng quan về artemisinin và khuag quinazolinone

- Tổng hợp các dẫn xuất mới cửa artemisuin chứa nhàn hệ liên hợp

MỤC LỤC

CHUONG 1 TONG QUAN

1.1.1 Giới thiệu chung về artemisimi —

1.12 Phương pháp sân xuấtartemisinin 1

1.13 Liên quan câu trúc và hoạt tính sinh học của artemisinin 8 1.144 Mộ số dẫn xuÃi của artemisimin 9

1.1.5 Một số hoạt tinh khác của artemisinin vẻ dẫn xuất 2Ù

1.21 Giới thiệu về qumazolinone ào c 23

1.23 Phương pháp tổng hợp oc, 25 1.2.4 Hoạt tính sinh học của một s‹ xuất quinazelinone - 36

CHUONG 2, THLET BI, DUNG CU, PHƯƠNG PHÁP 'THỰC NGHIỆM.34

2⁄2 Hoa chat ding trong nghiên cứu wa 34

Cáo phương pháp sử dụng trong tổng hop và tỉnh chế sẵn phim 34

Các phương pháp nghiên cửu cầu trúc sắn phẩm 3Š

Các phương pháp tổng hợp - - - 35

2.6 Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học 35

Phương pháp xác định tính déc té bao ung thu (cytotoxic

¬¬ ieee eee contte antes cetane scenes feet ie tenet tre renens rere BS

3.1 Tổng hep hop chit trung gia ccsssssssssseeceesessssseeseeee vee se 37

311 Tổng hợp hợp chất trưng gian 1-bromo-2-(tOB-dihydro-

DANH MUC SO BO

So dé 1.1 Phản ứng khử nhóm peroxide

So dé 1.2 Phan img khit nhom lactone -

Sơ đồ 1.3 Phản ứng khử nhóm nercride và va lactone

So dé 1.4 Phan img cia artemisimin trong axit sunfuric, axit axetic dặc

So 46 1.5 Phin vmg véi axit cia artemisinin

So dé 1.6 Phan ứng với kiểm của arterntisnim cocccccccccccscrrrec

Sơ dò 1.7 Phan ứng nhiệt phân của arteinisnin re

Sơ đỗ 1.8 Cơ chế mở vòng peroxide của artemisinin

So dé 1.9 Tổng hợp các dẫn xuất thể hệ đầu tiên của artemisinin

Sơ đỗ 1.10 Tổng hợp dẫn xuất cther của dịhy đronriemisinin

8ø để 1.11 Tống hop cdc din xuat cia artemisinin va AZT

Sơ dò 1.12 Tổng hợp dẫn xuất aza-arternisinin 25a-g

Sơ đồ 1.19 Tẳng hợp 2,3-disubslitued quinazolimene

So dé 1.20 Téng hop cac hop chat 57a-g, S8a-e

So dé 4.2 Tang hợp hợp chất trung gian 79

Sơ dò 4.3 Giải thích sự tạo thành hợp chất 79

Sơ đỗ 4.4 Tông hợp hợp chất trung gian 868

So dé 4.5 Cơ chế tạo sản phẩm 80

Sơ dò 4.6 Tổng hợp hợp chất 8la-g s cocccccceccirrrerrrrrrrerree

Sơ đỏ 4.7 Tẳng hợp hop chat 82a-g

-32

LỜI CÁM ƠN

Để hoàn thành luận văn tết nghiệp, tôi xin chân thành cám ơn PGS TS

"Trần Khắc Vũ, người đã hướng diẫn tôi tận tình và chu đáo trong suốt qua tinh

thực hiện luận văn

Tôi cũng xin được gửi lời cám ơn lới các thầy cô bộ môn Công nghệ Hóa Dược & J3VIV Viện kỹ thuậtllóahọc Trưởng đại học l3ách Khoa Liá Nội đã

giảng đạy, truyền đạt kiến thức và tạo mọi điều kiện để tôi hoàn thành luận văn

Cudi cùng tôi cũng bay tố lòng biết ơn sâu sắc đến gia đỉnh, bạn bè đã giúp

đỡ, động viên tôi trong suốt quả trình học tập

Tôi xm chân thành cám ơn|

TOM TAT LUAN VY

1 Ly do chon dé tai

TỨng thư hiện đang là vẫn đẻ súc khỏe trên toàn thé giới và là nguyên nhân

gay tử vong hàng dầu vi việc kiểm soát nó rất khó khăn Cúc liệu pháp diễu trị ung thư thông thường gồm hỏa trị phẫu thuật và xạ trị có thể có hiệu quả han

chế, đặc biệt là vấn đẻ kháng thuốc Cho nên, việc nghiên cửu tim kiếm các loại

thuốc kháng ung thư đang là mối quan tâm của các nhà nghiên cứu hiện uay

.Artemisinin được các nhà nghiên củu và sản xuất được phẩm nhiều mước trên thể giới đặc biệt quan tâm bởi hoạt tính chồng sết rét tru việt Ngoài ra, arlemisinin và các dẫn xuất còn dược sử dụng như một liệu pháp diễu trị hiệu qua

nhiều bệnh khác như hoạt tính kháng u, khang virus, khang nam và úc chế miễn dịch

Quinazolinone là lớp chất hiện được quan tâm nghiên cửu rất mạnh vi phd hoạt tỉnh sinh học rất rộng, đặc biệt 14 hoạt tính kháng u Gần day, quinazolinone

nổi lên như là một khung quan trọng, thu hút được sự quan tôm nghiên cứu của

các nha hoa dược trong nghiên cứu phát triển thuốc trị ung thư

LỜI CÁM ƠN

Để hoàn thành luận văn tết nghiệp, tôi xin chân thành cám ơn PGS TS

"Trần Khắc Vũ, người đã hướng diẫn tôi tận tình và chu đáo trong suốt qua tinh

thực hiện luận văn

Tôi cũng xin được gửi lời cám ơn lới các thầy cô bộ môn Công nghệ Hóa Dược & J3VIV Viện kỹ thuậtllóahọc Trưởng đại học l3ách Khoa Liá Nội đã

giảng đạy, truyền đạt kiến thức và tạo mọi điều kiện để tôi hoàn thành luận văn

Cudi cùng tôi cũng bay tố lòng biết ơn sâu sắc đến gia đỉnh, bạn bè đã giúp

đỡ, động viên tôi trong suốt quả trình học tập

Tôi xm chân thành cám ơn|

TOM TAT LUAN VY

1 Ly do chon dé tai

TỨng thư hiện đang là vẫn đẻ súc khỏe trên toàn thé giới và là nguyên nhân

gay tử vong hàng dầu vi việc kiểm soát nó rất khó khăn Cúc liệu pháp diễu trị ung thư thông thường gồm hỏa trị phẫu thuật và xạ trị có thể có hiệu quả han

chế, đặc biệt là vấn đẻ kháng thuốc Cho nên, việc nghiên cửu tim kiếm các loại

thuốc kháng ung thư đang là mối quan tâm của các nhà nghiên cứu hiện uay

.Artemisinin được các nhà nghiên củu và sản xuất được phẩm nhiều mước trên thể giới đặc biệt quan tâm bởi hoạt tính chồng sết rét tru việt Ngoài ra, arlemisinin và các dẫn xuất còn dược sử dụng như một liệu pháp diễu trị hiệu qua

nhiều bệnh khác như hoạt tính kháng u, khang virus, khang nam và úc chế miễn dịch

Quinazolinone là lớp chất hiện được quan tâm nghiên cửu rất mạnh vi phd hoạt tỉnh sinh học rất rộng, đặc biệt 14 hoạt tính kháng u Gần day, quinazolinone

nổi lên như là một khung quan trọng, thu hút được sự quan tôm nghiên cứu của

các nha hoa dược trong nghiên cứu phát triển thuốc trị ung thư

LỜI CÁM ƠN

Để hoàn thành luận văn tết nghiệp, tôi xin chân thành cám ơn PGS TS

"Trần Khắc Vũ, người đã hướng diẫn tôi tận tình và chu đáo trong suốt qua tinh

thực hiện luận văn

Tôi cũng xin được gửi lời cám ơn lới các thầy cô bộ môn Công nghệ Hóa Dược & J3VIV Viện kỹ thuậtllóahọc Trưởng đại học l3ách Khoa Liá Nội đã

giảng đạy, truyền đạt kiến thức và tạo mọi điều kiện để tôi hoàn thành luận văn

Cudi cùng tôi cũng bay tố lòng biết ơn sâu sắc đến gia đỉnh, bạn bè đã giúp

đỡ, động viên tôi trong suốt quả trình học tập

Tôi xm chân thành cám ơn|

TOM TAT LUAN VY

1 Ly do chon dé tai

TỨng thư hiện đang là vẫn đẻ súc khỏe trên toàn thé giới và là nguyên nhân

gay tử vong hàng dầu vi việc kiểm soát nó rất khó khăn Cúc liệu pháp diễu trị ung thư thông thường gồm hỏa trị phẫu thuật và xạ trị có thể có hiệu quả han

chế, đặc biệt là vấn đẻ kháng thuốc Cho nên, việc nghiên cửu tim kiếm các loại

thuốc kháng ung thư đang là mối quan tâm của các nhà nghiên cứu hiện uay

.Artemisinin được các nhà nghiên củu và sản xuất được phẩm nhiều mước trên thể giới đặc biệt quan tâm bởi hoạt tính chồng sết rét tru việt Ngoài ra, arlemisinin và các dẫn xuất còn dược sử dụng như một liệu pháp diễu trị hiệu qua

nhiều bệnh khác như hoạt tính kháng u, khang virus, khang nam và úc chế miễn dịch

Quinazolinone là lớp chất hiện được quan tâm nghiên cửu rất mạnh vi phd hoạt tỉnh sinh học rất rộng, đặc biệt 14 hoạt tính kháng u Gần day, quinazolinone

nổi lên như là một khung quan trọng, thu hút được sự quan tôm nghiên cứu của

các nha hoa dược trong nghiên cứu phát triển thuốc trị ung thư

Dé tim kiém va phat hiện các Huyốc ung thu, em thực hiện để tài “Nghiên

cứu tông hợp các dẫn xuẤt mới của nrtemisinin chữu nhân hệ liên hợp

quinarolinone và hoạt tính kháng một số đồng tỄ bào ung the”

2 Mục dích nghiên cứu, đối tượng, phạm vĩ nghiên cứu

- Tổng hợp các dẫn xuất mới của artemismin chửa nhân hệ liên hợp

quinazotinone

~ Thử tác dụng khang mot sé dong 1é bao ung thir iat vitro

3 Nội dung chính

~ Tổng quan về artemisinin và khuag quinazolinone

- Tổng hợp các dẫn xuất mới cửa artemisuin chứa nhàn hệ liên hợp

Dé tim kiém va phat hiện các Huyốc ung thu, em thực hiện để tài “Nghiên

cứu tông hợp các dẫn xuẤt mới của nrtemisinin chữu nhân hệ liên hợp

quinarolinone và hoạt tính kháng một số đồng tỄ bào ung the”

2 Mục dích nghiên cứu, đối tượng, phạm vĩ nghiên cứu

- Tổng hợp các dẫn xuất mới của artemismin chửa nhân hệ liên hợp

quinazotinone

~ Thử tác dụng khang mot sé dong 1é bao ung thir iat vitro

3 Nội dung chính

~ Tổng quan về artemisinin và khuag quinazolinone

- Tổng hợp các dẫn xuất mới cửa artemisuin chứa nhàn hệ liên hợp

Bảng 1.4 Dánh giá khả năng ức chế của các dẫn xuất ariemnisimin 39a-j trên dòng

Bang 1.5 Dáng giá khả năng ức chế hoạt tỉnh chồng tăng sinh và chống co thắt 19 Bang 1.6 Hoạt tỉnh ức chế tầng trưởng tế bảo tang thư của các hợp chất AT 21 Bang 1.7 Hoạt tính kháng virus của các din xuat artemisinin 32 Tiảng 1.8 Hoạt tính kháng virus của các đẫn xuất quinazolinone ¬— Bang 1,9 Đánh giá khả nắng kháng khuân, kháng năm của các dân xuất 72a-l 31 Bang 1.10 Hoạt tỉnh chống viêm của các dẫn xuất quinazolinone - 33 đảng 1.11 Loạt tính giám đau của các dẫn xuất quinazolinone 33 Bang 4.1 Câu trúc và hiệu suất tông hợp của các hợp chất §la-g sects 51 Bang 4.2 Câu trúc và hiệu suất tống hợp của các hợp chất 82a-g 36 Bang 4.3 Lioạt tính gây độc tế bảo của các hợp chất B2a-g in vitro Ũ

DANH MUC SO BO

So dé 1.1 Phản ứng khử nhóm peroxide

So dé 1.2 Phan img khit nhom lactone -

Sơ đồ 1.3 Phản ứng khử nhóm nercride và va lactone

So dé 1.4 Phan img cia artemisimin trong axit sunfuric, axit axetic dặc

So 46 1.5 Phin vmg véi axit cia artemisinin

So dé 1.6 Phan ứng với kiểm của arterntisnim cocccccccccccscrrrec

Sơ dò 1.7 Phan ứng nhiệt phân của arteinisnin re

Sơ đỗ 1.8 Cơ chế mở vòng peroxide của artemisinin

So dé 1.9 Tổng hợp các dẫn xuất thể hệ đầu tiên của artemisinin

Sơ đỗ 1.10 Tổng hợp dẫn xuất cther của dịhy đronriemisinin

8ø để 1.11 Tống hop cdc din xuat cia artemisinin va AZT

Sơ dò 1.12 Tổng hợp dẫn xuất aza-arternisinin 25a-g

Sơ đồ 1.19 Tẳng hợp 2,3-disubslitued quinazolimene

So dé 1.20 Téng hop cac hop chat 57a-g, S8a-e

So dé 4.2 Tang hợp hợp chất trung gian 79

Sơ dò 4.3 Giải thích sự tạo thành hợp chất 79

Sơ đỗ 4.4 Tông hợp hợp chất trung gian 868

So dé 4.5 Cơ chế tạo sản phẩm 80

Sơ dò 4.6 Tổng hợp hợp chất 8la-g s cocccccceccirrrerrrrrrrerree

Sơ đỏ 4.7 Tẳng hợp hop chat 82a-g

-32

DANH MUC SO BO

So dé 1.1 Phản ứng khử nhóm peroxide

So dé 1.2 Phan img khit nhom lactone -

Sơ đồ 1.3 Phản ứng khử nhóm nercride và va lactone

So dé 1.4 Phan img cia artemisimin trong axit sunfuric, axit axetic dặc

So 46 1.5 Phin vmg véi axit cia artemisinin

So dé 1.6 Phan ứng với kiểm của arterntisnim cocccccccccccscrrrec

Sơ dò 1.7 Phan ứng nhiệt phân của arteinisnin re

Sơ đỗ 1.8 Cơ chế mở vòng peroxide của artemisinin

So dé 1.9 Tổng hợp các dẫn xuất thể hệ đầu tiên của artemisinin

Sơ đỗ 1.10 Tổng hợp dẫn xuất cther của dịhy đronriemisinin

8ø để 1.11 Tống hop cdc din xuat cia artemisinin va AZT

Sơ dò 1.12 Tổng hợp dẫn xuất aza-arternisinin 25a-g

Sơ đồ 1.19 Tẳng hợp 2,3-disubslitued quinazolimene

So dé 1.20 Téng hop cac hop chat 57a-g, S8a-e

So dé 4.2 Tang hợp hợp chất trung gian 79

Sơ dò 4.3 Giải thích sự tạo thành hợp chất 79

Sơ đỗ 4.4 Tông hợp hợp chất trung gian 868

So dé 4.5 Cơ chế tạo sản phẩm 80

Sơ dò 4.6 Tổng hợp hợp chất 8la-g s cocccccceccirrrerrrrrrrerree

Sơ đỏ 4.7 Tẳng hợp hop chat 82a-g

-32

ĐANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Mô tả céty Artemisia nnd Lo oe cecec ee eeece ieee D

Tình 1.3 Mội số đẫn xuấi của arlentisnni chứa hom amingpropanol 17

Tinh 4.1 Phổ 'TI NME của hợp chất 814 coi 8 Hình 4.2 Phé giãn !H NMR của hợp chat 81d

Hinh 4.3 Phố giãn !H NMR cilia hop chat 81d (tiếp) 54 Tinh 4.4 Phố '*C NMR của hợp chất 816 o c.ccccccccccsccsssssssssssseeesseeeesiie secs SA Hình 4.5 Phổ giãn 8 C NMR của hợp chát 81d ào ĐS Hinh 4.6 Phd 4H NMR ctia hop chat 82d 37 1ình 4.7 Phổ giãn !I1 MMMR của hợp chất B2d sec 357 Tình 4.8 Phổ giãn 'H NMR của hợp chất 82d (tiếp) 38

Hình 4.9 Phố giãn 'H NMR ctia hop chit 82d (tiép) - 58 Hình 4.10 Phổ 'C NMIR của hợp chất R2đ à se S9)

Tình 4.11 Phố gián 2C NMR của hợp chất 82d 39

LỜI CÁM ƠN

Để hoàn thành luận văn tết nghiệp, tôi xin chân thành cám ơn PGS TS

"Trần Khắc Vũ, người đã hướng diẫn tôi tận tình và chu đáo trong suốt qua tinh

thực hiện luận văn

Tôi cũng xin được gửi lời cám ơn lới các thầy cô bộ môn Công nghệ Hóa Dược & J3VIV Viện kỹ thuậtllóahọc Trưởng đại học l3ách Khoa Liá Nội đã

giảng đạy, truyền đạt kiến thức và tạo mọi điều kiện để tôi hoàn thành luận văn

Cudi cùng tôi cũng bay tố lòng biết ơn sâu sắc đến gia đỉnh, bạn bè đã giúp

đỡ, động viên tôi trong suốt quả trình học tập

Tôi xm chân thành cám ơn|

TOM TAT LUAN VY

1 Ly do chon dé tai

TỨng thư hiện đang là vẫn đẻ súc khỏe trên toàn thé giới và là nguyên nhân

gay tử vong hàng dầu vi việc kiểm soát nó rất khó khăn Cúc liệu pháp diễu trị ung thư thông thường gồm hỏa trị phẫu thuật và xạ trị có thể có hiệu quả han

chế, đặc biệt là vấn đẻ kháng thuốc Cho nên, việc nghiên cửu tim kiếm các loại

thuốc kháng ung thư đang là mối quan tâm của các nhà nghiên cứu hiện uay

.Artemisinin được các nhà nghiên củu và sản xuất được phẩm nhiều mước trên thể giới đặc biệt quan tâm bởi hoạt tính chồng sết rét tru việt Ngoài ra, arlemisinin và các dẫn xuất còn dược sử dụng như một liệu pháp diễu trị hiệu qua

nhiều bệnh khác như hoạt tính kháng u, khang virus, khang nam và úc chế miễn dịch

Quinazolinone là lớp chất hiện được quan tâm nghiên cửu rất mạnh vi phd hoạt tỉnh sinh học rất rộng, đặc biệt 14 hoạt tính kháng u Gần day, quinazolinone

nổi lên như là một khung quan trọng, thu hút được sự quan tôm nghiên cứu của

các nha hoa dược trong nghiên cứu phát triển thuốc trị ung thư

4.2 Téng hop cac din xuét moi cia artemisinin chia nhan hé liên hợp

quinazolinone (2a-g) nhung HH ng eerrieere ae 55 4.3 Toat tinh khang một số đông ung thư của các hợp chất 82a-p 60

4.2 Téng hop cac din xuét moi cia artemisinin chia nhan hé liên hợp

quinazolinone (2a-g) nhung HH ng eerrieere ae 55 4.3 Toat tinh khang một số đông ung thư của các hợp chất 82a-p 60

MỤC LỤC

CHUONG 1 TONG QUAN

1.1.1 Giới thiệu chung về artemisimi —

1.12 Phương pháp sân xuấtartemisinin 1

1.13 Liên quan câu trúc và hoạt tính sinh học của artemisinin 8 1.144 Mộ số dẫn xuÃi của artemisimin 9

1.1.5 Một số hoạt tinh khác của artemisinin vẻ dẫn xuất 2Ù

1.21 Giới thiệu về qumazolinone ào c 23

1.23 Phương pháp tổng hợp oc, 25 1.2.4 Hoạt tính sinh học của một s‹ xuất quinazelinone - 36

CHUONG 2, THLET BI, DUNG CU, PHƯƠNG PHÁP 'THỰC NGHIỆM.34

2⁄2 Hoa chat ding trong nghiên cứu wa 34

Cáo phương pháp sử dụng trong tổng hop và tỉnh chế sẵn phim 34

Các phương pháp nghiên cửu cầu trúc sắn phẩm 3Š

Các phương pháp tổng hợp - - - 35

2.6 Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học 35

Phương pháp xác định tính déc té bao ung thu (cytotoxic

¬¬ ieee eee contte antes cetane scenes feet ie tenet tre renens rere BS

3.1 Tổng hep hop chit trung gia ccsssssssssseeceesessssseeseeee vee se 37

311 Tổng hợp hợp chất trưng gian 1-bromo-2-(tOB-dihydro-

ĐANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Mô tả céty Artemisia nnd Lo oe cecec ee eeece ieee D

Tình 1.3 Mội số đẫn xuấi của arlentisnni chứa hom amingpropanol 17

Tinh 4.1 Phổ 'TI NME của hợp chất 814 coi 8 Hình 4.2 Phé giãn !H NMR của hợp chat 81d

Hinh 4.3 Phố giãn !H NMR cilia hop chat 81d (tiếp) 54 Tinh 4.4 Phố '*C NMR của hợp chất 816 o c.ccccccccccsccsssssssssssseeesseeeesiie secs SA Hình 4.5 Phổ giãn 8 C NMR của hợp chát 81d ào ĐS Hinh 4.6 Phd 4H NMR ctia hop chat 82d 37 1ình 4.7 Phổ giãn !I1 MMMR của hợp chất B2d sec 357 Tình 4.8 Phổ giãn 'H NMR của hợp chất 82d (tiếp) 38

Hình 4.9 Phố giãn 'H NMR ctia hop chit 82d (tiép) - 58 Hình 4.10 Phổ 'C NMIR của hợp chất R2đ à se S9)

Tình 4.11 Phố gián 2C NMR của hợp chất 82d 39

Dé tim kiém va phat hiện các Huyốc ung thu, em thực hiện để tài “Nghiên

cứu tông hợp các dẫn xuẤt mới của nrtemisinin chữu nhân hệ liên hợp

quinarolinone và hoạt tính kháng một số đồng tỄ bào ung the”

2 Mục dích nghiên cứu, đối tượng, phạm vĩ nghiên cứu

- Tổng hợp các dẫn xuất mới của artemismin chửa nhân hệ liên hợp

quinazotinone

~ Thử tác dụng khang mot sé dong 1é bao ung thir iat vitro

3 Nội dung chính

~ Tổng quan về artemisinin và khuag quinazolinone

- Tổng hợp các dẫn xuất mới cửa artemisuin chứa nhàn hệ liên hợp

4.2 Téng hop cac din xuét moi cia artemisinin chia nhan hé liên hợp

quinazolinone (2a-g) nhung HH ng eerrieere ae 55 4.3 Toat tinh khang một số đông ung thư của các hợp chất 82a-p 60

LỜI CÁM ƠN

Để hoàn thành luận văn tết nghiệp, tôi xin chân thành cám ơn PGS TS

"Trần Khắc Vũ, người đã hướng diẫn tôi tận tình và chu đáo trong suốt qua tinh

thực hiện luận văn

Tôi cũng xin được gửi lời cám ơn lới các thầy cô bộ môn Công nghệ Hóa Dược & J3VIV Viện kỹ thuậtllóahọc Trưởng đại học l3ách Khoa Liá Nội đã

giảng đạy, truyền đạt kiến thức và tạo mọi điều kiện để tôi hoàn thành luận văn

Cudi cùng tôi cũng bay tố lòng biết ơn sâu sắc đến gia đỉnh, bạn bè đã giúp

đỡ, động viên tôi trong suốt quả trình học tập

Tôi xm chân thành cám ơn|

TOM TAT LUAN VY

1 Ly do chon dé tai

TỨng thư hiện đang là vẫn đẻ súc khỏe trên toàn thé giới và là nguyên nhân

gay tử vong hàng dầu vi việc kiểm soát nó rất khó khăn Cúc liệu pháp diễu trị ung thư thông thường gồm hỏa trị phẫu thuật và xạ trị có thể có hiệu quả han

chế, đặc biệt là vấn đẻ kháng thuốc Cho nên, việc nghiên cửu tim kiếm các loại

thuốc kháng ung thư đang là mối quan tâm của các nhà nghiên cứu hiện uay

.Artemisinin được các nhà nghiên củu và sản xuất được phẩm nhiều mước trên thể giới đặc biệt quan tâm bởi hoạt tính chồng sết rét tru việt Ngoài ra, arlemisinin và các dẫn xuất còn dược sử dụng như một liệu pháp diễu trị hiệu qua

nhiều bệnh khác như hoạt tính kháng u, khang virus, khang nam và úc chế miễn dịch

Quinazolinone là lớp chất hiện được quan tâm nghiên cửu rất mạnh vi phd hoạt tỉnh sinh học rất rộng, đặc biệt 14 hoạt tính kháng u Gần day, quinazolinone

nổi lên như là một khung quan trọng, thu hút được sự quan tôm nghiên cứu của

các nha hoa dược trong nghiên cứu phát triển thuốc trị ung thư

Bảng 1.4 Dánh giá khả năng ức chế của các dẫn xuất ariemnisimin 39a-j trên dòng

Bang 1.5 Dáng giá khả năng ức chế hoạt tỉnh chồng tăng sinh và chống co thắt 19 Bang 1.6 Hoạt tỉnh ức chế tầng trưởng tế bảo tang thư của các hợp chất AT 21 Bang 1.7 Hoạt tính kháng virus của các din xuat artemisinin 32 Tiảng 1.8 Hoạt tính kháng virus của các đẫn xuất quinazolinone ¬— Bang 1,9 Đánh giá khả nắng kháng khuân, kháng năm của các dân xuất 72a-l 31 Bang 1.10 Hoạt tỉnh chống viêm của các dẫn xuất quinazolinone - 33 đảng 1.11 Loạt tính giám đau của các dẫn xuất quinazolinone 33 Bang 4.1 Câu trúc và hiệu suất tông hợp của các hợp chất §la-g sects 51 Bang 4.2 Câu trúc và hiệu suất tống hợp của các hợp chất 82a-g 36 Bang 4.3 Lioạt tính gây độc tế bảo của các hợp chất B2a-g in vitro Ũ