Luận văn bước Đầu nghiên cứu Điều trị bệnh nhân thalassemia người trưởng thành tại viện huyết học và truyền máu trung Ương

Dén nay phát hiện được khoảng 200 đột biến của gơn tổng hợp chuỗi B globin [10] ~ ác đột biển ở vùng khởi động làm giảm tốc đệ sao chép gây [i - Dột biến ở một số bộ ba mã hóa lâm thàn

Trang 1

NGUYEN QUANG HAO

BƯỚC ĐẢU NGHIÊN CỨU ĐIÊU TRỊ BỆNH NHÂN THALASSEMIA NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH

TẠI VIỆN HUYET HOC VA TRUYEN MAU TRUNG

ƯƠNG

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 62 72 20 50

LUAN VAN BAC S¥ NOI TRU

Hướng dẫn khoa hạc: PGS TS NGUYEN HA THANH

THAI NGUYEN, 2010

Trang 2

DAT VAN DE

Thalassemia 14 mét héi chimg bénh hemoglobin di truyền, do thiếu hụt tổng hợp một hay nhiều mạch polypeptid trong globin cia hemoglobin Tay theo sự thiểu hụt tổng hợp ở mạch alpha, beta, hay vừa ở mach delta va beta ma

gọi là alpha-thalassemia, beta-thalasseramia hay delta-beta-thalassemia [28]

Bénh thalassemia phd biến trên thế giới cũng như khu vực châu A

Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới, năm 1981 cỏ khoảng 241 triệu người

trên thế giới mang gen bệnh, trong đỏ beta-thalassemia khoảng 67 triệu người,

riêng châu Á là trên 60 triệu người [36], [39], [49] Ö Việt Nam có khoảng

1,17-1,6 triệu người mang gen [Lthalassemia |8| Bệnh thường khởi phát từ những năm đầu đời phần lớn tử vong trước 15 tuối, bênh được nghiên cứu

nhiễu trong Nhi khoa Tuy nhiên, rất nhiều bệnh nhân đến bệnh viện lần đầu ở tuổi trưởng thành Các đặc điểm của những bệnh nhân mới được chẳn đoán và những biến chúng của các bệnh nhãn thalassemia được chân đoán khi còn nhỏ

sống qua Luỗi trưởng thành, đã tạo ra sự đa dạng với các đặc điểm lâm sảng

khác nhau,

Hầu quả thiếu máu và nhiễm sắt đã gây ra nhiều biến chứng như suy

tim, xơ gan, đái tháo đường, châm phát triển thể chất Tuổi tho của bệnh nhân

giảm đi rất nhiều [17], [33] Từ trước đến nay có rất nhiều phương pháp điều

trị được áp dựng với bệnh nhân thalasscmia như cắt lách, ghép tế bào gốc lao

máu, liệu pháp gen, Hydroxyura nhưng truyền máu, thải sắt sớm và định ky

vẫn là những phương pháp điều trị hiệu quá đã cải thiện được chất lượng cuộc

sống của bệnh nhan [35], [36], [56] Tại Việt Nam dã có nhiều nghiên gửu về

thalassemia chi yếu tập trung trong lĩnh vực nhi khoa, những nghiên cứu về

bệnh ở người trưởng thành chưa nhiều Để góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân thalassemia chúng tôi tiến hành nghiên cứu để tài

Trang 3

- Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phan loai thalassemia ¢ người trưởng thành

- Nghiên cứu kết quả điều trị truyền máu và thải sắt trên bệnh

nhân thalasscmia người trưởng thành.

Trang 4

Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi B (gen B) nim trên cánh ngắn NST 11 cùng

các gen gamma (y), delta (), epsilon (=) Néu NST tén thương mắt hoàn toàn khả năng chỉ đạo tốn hợp chuỗi ÿ gọi là B” Nếu gen B tổn thương lâm giảm

tốc độ tổng hợp chuỗi gọi là B*|12], [49], |61]

Có nhiều khuyết tật ở gen gây § thal Dén nay phát hiện được khoảng

200 đột biến của gơn tổng hợp chuỗi B globin [10]

~ ác đột biển ở vùng khởi động làm giảm tốc đệ sao chép gây [i

- Dột biến ở một số bộ ba mã hóa lâm thành mã chấm hết không tao

mARN day du gay p" thal

- Cae dét bién ở đoạn dầu hay đoạn cuối sao chép làm rối loạn quá trình

sao chép mARN gây giảm tốc độ tổng hợp chuỗi B gây B'

~ Các dột biển ở vũng intron làm chậm quả trình chín của mARN gây [3! thai

Chuỗi P giảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng

hợp chuỗi khác để bù

ng hợp chuỗi ö tạo tao œ¿/õ; đó là HbA2

- Tổng hợp chuỗi 7 lạo g; /; đó là IIbF

Các chuỗi œthừa lắng đợng vào màng hồng cầu gây vỡ hỗng cầu và gây

các bệnh lý khác như tủy sinh máu không hiệu quả hông câu rễ vỡ [12]

Trang 5

Š/c;, Hb Gower II dz/c¿, Hb Porland Šz⁄y;,

1.1.3 Chức năng hemaplabin

Hemoglobin ở trong hỗng câu, nhờ chứa Fe** c6 thé oxy hoá do vậy có

vai trỏ vận chuyển oxy từ phổi đến tỗ chức và vận chuyển CO; từ tô chức đến

phối Ngoài ra hemoplobin còn có vai trỏ lắm đệm để trang hoả các HỶ đo tổ

chức giải phóng ra [53], [65]

1.1.4 Tông hợp hemoglobin

- Tổng hợp globin: Globin là một protem đơn, là sản phẩm của một

gen Gen globin có hai họ: họ gen œ và không d

+ Ho gen a: gdm gen œ và pen š nằm trên NST 16

+ Họ gen không a: gdm cdc gen B, gen ỗ, gen Ay, gen Gy va cdc gen &

cdc gen nay nằm trên NST 11

+ Bình thường một tế bào nguyén hang cdu co 2 gen B nhung lai cé toi

4gen a Luong ARNm o duoc téng hop nhiều hon ARNm B nhưng quá trinh

giả mã của ARNm j nhanh hơn lên chuỗi œ và B gần tương đương [S9]

- 'Tỗng hợp HEM: là quá trình hình thành các vòng porphyrin, quá trình gắn Ire"" vào vòng porphyrin ở ty lạp thể nhờ các men glutation khử

1.2 Lịch sử và phân loại thalassemia:

‘Thalassemia 1a bénh thiéu mau tan máu di truyền, do giảm hoặc mắt

han sự tổng hợp của một loại chuối globin [9], [28]

TTuỳ theo sự thiểu hụt tổng hợp ở chuỗi alpha(œ), bcta(J1), hay cá ở chuối đelta (8) và beta mà có tên gọi là a thalassemia, 6 thalassemia, hay

8[ithalasscmia [28 |

Trang 6

Trang 7

Lee [11] Hai ông đã mô tả năm trẻ bị thiểu máu, gan và lách to gọi là thiếu

xáu Cooley Năm 1963 Whipple và Bradford mô tả nhiều trường hợp thiểu

máu ving Dja rung Hải giống như thiểu máu Cooley va lan dau tién

thalassemia được đặt Lên cho loai bénh nay Nam 1944 Valentin va Neel cho ring thalassemia 1a loai bénb di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường |9| [40]

[56] Năm 1949 Pauling đã dùng kỹ thuật điện đi của Teselius để nghiền cứu

Hb cia héng cầu hình liễm, dã phát hiện ra Hb bất thường về sau gọi là HbS

‘Tit dé dén nay bệnh Hb trong đó có thalassemia dược phát hiện ở nhiễu nước

trên thế giới, không chỉ gặp ở trẻ em mà gặp cả ở tuổi trưởng thành và đã

được nghiên cứu sâu hơn Người ta biết dược những bất thường về Hb do thay

déi các gen kiểm soát sự tống hợp Hb Những hậu quả do bệnh Hb gây ra đã

được từm hiểu rõ Nhóm bệnh thalassemia là do sự thiếu hụt tổng hợp mạch

alpha, beta ma goi 1a bénh a thalassemia hay f thalassemia [79]

- Thalassemia 1a mét trong những rỗi loạn di truyền phố biến nhất thể

giới, bệnh liên quan đến nguồn gốc dân tộc, phân bổ khắp toàn câu song có

tính địa dư rõ rệt, bệnh thường gặp ở vùng Địa Irung Hải, khu vực Irung Đông, Đông Nam Á vả Bắc Phi Số người mang gen bệnh thalassemia trên thế giới rất lớn, theo số liêu thống kê của WHO - 1998, ước tỉnh có khoảng 4,839 dan sé 269 triệu người mang gen bệnh, trong đó 1,67% dân số thế giới là bệnh

nhân œ thalassemia va B thalassemia [8], [11] [41] [52]

Các số liêu nghiên cứu cho thấy tần số mang gen bệnh ở một số nước

khá cao: mang gen f thal & Cyprus 1a 15-17% din số, ở Hy Lạp khoảng 6- 19%, ở Thái Lăn 3-9% Tai Viel Nam, theo số liệu nghiên cứu của tác giá Nguyễn Công Khanh và C8 tần số mang gen -thal ở công dồng người Kinh

khoảng 1,5-29%, tần số này cao hon & din tộc ít người [8], [11], [55], [7Ø].

Trang 8

TONG QUAN TAI LIEU

1.1 Ilemogiobin

1.1.1 Câu trúc hemoglobim

Hemoglobin (Hb) là một chromoproteid Phân tử Hb bình thường

(IbA) gồm 2 phần: phần protein gồm 4 chuỗi globulin 2 chuỗi œ và 2 chuỗi

fi Phần Nhóm ngoại pm 4 nhân Hem mỗi nhân gắn với 1 chuỗi globulin [9],

[29], [49]

- HEM: là hợp chất của nhân porphyrin IX gắn với 1 nguyên ur Fe

(e"”) Nhân porphyrin IX gồm 4 nhân pyrol, liên kết với nhau bởi 4 cầu

metylen (- CII - ) Fe" chiém 4% trong luong Ih

- Globin gim 4 chuỗi polypcpud liên kết với nhau bởi những tương tac

không đồng hóa trị Mỗi chuỗi liên kết với một hem Phân tích cấu trúc

golobulin cia ede hemoglobin cho ta uáu chuỗi polypcpuid khác nhau: chuỗi

alpha (ø), beta (J1), gamma (y), dela (B), cpsilon (), zcta (2) Các chuỗi œ, & chỉ có trong thời kỳ bào thai, còn các chuỗi ơ, B, +, ỗ tồn tại trong suốt quá

c chuối khác nhau

trình sống từ bào thai dễn sau khi ra khối tử cung, tý lễ

tùy bừng thời kỳ Chuỗi ø gồm 141 acid amin, chuỗi ƒ y, ö gỗm 146 acid amin

Các acid amin trong chuỗi gologulin được sắp xếp theo một trình tự nhất định,

khi một acid amin trong chuỗi bị thay đổi sẽ tạo ra một hemoelolin bệnh lý

Trang 9

Trang 10

TONG QUAN TAI LIEU

1.1 Ilemogiobin

[29], [49]

Trang 11

1.1 Ilemogiobin

[29], [49]

Trang 12

Thiếu máu ở mức độ vừa và nhẹ đôi khi mức độ nặng, vàng da, lách to (độ 1- I1 ), tan máu từng đợt, ít phụ thuộc vào truyền máu, có thể phát hiển ở

tuổi trưởng thành

- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm 80-90 g/1, MCV giảm: 60-70 H,

RDW: 20-30% tăng, hồng cầu non,hồng cầu lưới ting cao 5-10-20%, héng

cầu hình bia

+ Thành phan Hb: HbH tăng 1-20%, HbA giăm nhẹ, HbŒ8

+ Kiểu gen: /dœ, -œ/-ơ

+ Xét nghiệm sinh hóa: bilirunl gián tiếp tăng, ferritin Uing nhe

(3) Thé nhe

- Lâm sàng: it có biểu hiện lâm sảng

- Xét nghiệm huyết học: TTb giảm, MƠV giảm, RDW tăng nhẹ

+ Thành phan Hb: Có thể có HbA2 giảm hoặc có Hb Constan Spring (4) Thé in

- LAm sing: khéng 6 biéu hién

- Xét nghiém huyét hoc: Hb trong giới hạn binh thường, MC V giảm nhẹ

¡ Thành phin IIb: IIb Barls 1-2% hoặc có 1-2% ITb Conslan Spring ÏIb

A¿ giảm, chủ yếu Hb Ay

! Kiểu gen: -a/ao,

1.2.3.2 thalassemia

Biểu hiện của bệnh J thalassemia phụ thuộc vảo tổn thương gen và

tủy thuộc theo tổ hợp gen mả có các hiểu hiện lãm sảng khác nhau

(1) Thể nặng

- Lâm sảng:

Thiếu máu, vàng da, xam da, lich to, chậm phát triển thể chất, biến

đạng xương mặt, phụ thuộc vào truyền máu

- Xét nghiệm huyết học

Trang 13

1.1 Ilemogiobin

[29], [49]

Trang 14

Ở Việt Nam và các nước Đông Nam Á khác nơi lưu hành đồng thời

bệnh [i-thai và Hbl: (Thái Lan 10-53%, Lào và Campuchia khoảng 30-40%,

Viét Nam 1-50%), nén B thalassemia/HbE là 16i loan Hb phd biển nhất gây thiểu máu [10], [55], [70]

1.2.2 Phân loại thể bệnh

Bình thường có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi ở và B Quá trình tổng

hợp một loại chuỗi bị rối loạn sẽ gầy thiếu loại chuỗi đỏ và thừa tương dối

chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý

Tuy theo sự thiếu hụt Lổng hợp ở chuỗi nạ hay ở chuỗi ð và B mà gọi laa thalassemia, f} thalassemia hay SP thalassemia én nay có nhiều thể bệnh

được biết đến nhưng phổ biến nhất vẫn là 2 thé bénh a thalassemia va B

thalassemia, do giảm hoặc mắt sự tổng hợp chuỗi globin œ, [} |8] |29]

1.2.2.1 a thalassemia: Bénh do giảm hoặc mắt hẳn sự tổng hợp chuỗi œ

Các gen a nằm trên NST 16, nếu vùng gen đó tốn thương không tổng

hợp được chuỗi ø ° (a! thal), néu tén thương nhưng vẫn tổng hợp được chuỗi «

số lượng ít được gọi là ø`( a thal) [29], [39], [61] [66]

- Dị hợp tit a°/ a thal

- Di hop tir a'/ a thal

- 101 hop tit a?! a* thal

1.2.2.2 B thalassemia: Bénh do giảm hoặc mắt hẳn sự tổng hợp chuỗi 8

Trang 15

Trang 16

TONG QUAN TAI LIEU

1.1 Ilemogiobin

[29], [49]

Trang 17

Trang 18

cầu hình bia

(3) Thé nhe

1.2.3.2 thalassemia

(1) Thể nặng

- Lâm sảng:

Trang 19

Trang 20

Trang 21

Trang 22

Kông tổng hợp duge chudi 6 va y, it cd ¥ nghfa lam sang

1.2.3 Lam sang và cận lâm sàng

3.2.3.1 ø thalassemia

Biểu hiện của « thalassemia rat thay đổi tùy thuộc mất một hay nhiều

gen o globulin ma gay ra những bệnh cảnh lâm sàng khác nhau [8], [28]

(1) Thế nặng

- Lâm sang

'Lử vong trong bào thai hoặc ngay sau khi sinh, phù bảo thai, nước ôi vàng

- Xét nghiệm huyết họo thiểu mau, ting bilirubin tr do

+ Thanh phan Hb: Hb Barts chiém 30-90%

+ Kiểu gen /

(32) Thể trung gian (Bệnh IIbII)

- Lâm sảng,

Trang 23

cầu hình bia

(3) Thé nhe

1.2.3.2 thalassemia

(1) Thể nặng

- Lâm sảng:

Trang 24

- Một số Hb ở thời kỳ phôi và thời kỳ đầu của bào thai nhu Hb Gower [

Trang 25

1.1 Ilemogiobin

[29], [49]

Trang 26

- Bệnh thalassemia được phát hiện đầu tiên năm 1925 bởi Cooley và Lee [11] Hai ông đã mô tả năm trẻ bị thiểu máu, gan và lách to gọi là thiếu

Trang 27

cầu hình bia

(3) Thé nhe

1.2.3.2 thalassemia

(1) Thể nặng

- Lâm sảng:

Trang 28

Trang 29

Trang 30

Trang 31

cầu hình bia

(3) Thé nhe

1.2.3.2 thalassemia

(1) Thể nặng

- Lâm sảng:

Trang 32

Trang 33

Trang 34

TONG QUAN TAI LIEU

1.1 Ilemogiobin

[29], [49]

Trang 35

Trang 36

Trang 37

Tiêu đề	Bước đầu nghiên cứu điều trị bệnh nhân thalassemia người trưởng thành tại viện huyết học và truyền máu trung ương
Tác giả	Nguyen Quang Hao
Người hướng dẫn	PGS. TS. Nguyen Ha Thanh
Trường học	Trường Đại Học Y Dược Thái Nguyên
Chuyên ngành	Nội khoa
Thể loại	Luận văn
Năm xuất bản	2010
Thành phố	Thái Nguyên

Định dạng
Số trang	75
Dung lượng	209,09 KB