Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone và hoạt tính kháng một số dòng tế bào ung thư

TRƯỜNG DẠI HỌC BÁCH KIIOA IIÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone và hoạt tính kháng một số dòng tế bào ung

TRƯỜNG DẠI HỌC BÁCH KIIOA IIÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ

Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của

artemisinin chứa nhân hệ liên hợp

quinazolinone và hoạt tính kháng một số

dòng tế bào ung thư

Trần Thị Hải Vân van.tthl45214(Øsis.hust.edu.vn

TNgành Kỹ thuật IHóa học

Chuyên nganh Cong nghệ Hóa lược & HVTV

Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS Trần Khắc Ví

Cho ky cla GVHD

THẢ NỘI, 04/2021

CONG HOA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

Độc lập — Tự do — Hạnh phúc

BẢN XÁC NHẬN CHÍNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ

Ho va tên tác piả luận văn: Trần Thủ Hai Van

Thể tai luận văn: Nghiên cứu tổng hợp cáo đẫn xuất mới của arternisinin

chứa nhân hệ liên hợp quinazolinone và hoạt linh kháng một số dòng lế bảo

Tác giả, Người hướng dẫn khoa học và Hội đẳng chế

giả đã sửa chữa, bé sung luận văn theo biên ban hợp Hội đảng ngày

với các nội dung sau:

-_ Đề sung phần đặt vẫn dẻ

-_ Sửa lại công thức hợp chất 17 ở sơ đồ 1.10 (mụe 1.1 4b, trang 11)

- Sữa lên Trưng tam Phố ứng đụng, Viện Hoá học — Viện Khoa học và Công

nghệ Việt Nam thay cho Phòng phân tích câu trúc, Viện Hoa hoc ở trang 35, mục

24

- Vidi lai co chế tạo sản pham $0 6 a0 dé 4.5 (nue 4.1.2b, trang 50)

- Sita 16i chinh ta

Ngày thing năm 2031

Mẫu 1e

ĐÊ TÀI LUẬN VĂN

Nghiên cứu tổng hợp các đẫn xuất mới của artemisinin chứa nhân hệ liên hợp quinavolinone va hoal link kháng một số đông tế bảo ung (hu

Giáo viên hướng dẫn

“Ký và shỉ rõ họ tên

LỜI CÁM ƠN

Để hoàn thành luận văn tết nghiệp, tôi xin chân thành cám ơn PGS TS

"Trần Khắc Vũ, người đã hướng diẫn tôi tận tình và chu đáo trong suốt qua tinh thực hiện luận văn

Tôi cũng xin được gửi lời cám ơn lới các thầy cô bộ môn Công nghệ Hóa Dược & J3VIV Viện kỹ thuậtllóahọc Trưởng đại học l3ách Khoa Liá Nội đã giảng đạy, truyền đạt kiến thức và tạo mọi điều kiện để tôi hoàn thành luận văn

Cudi cùng tôi cũng bay tố lòng biết ơn sâu sắc đến gia đỉnh, bạn bè đã giúp

đỡ, động viên tôi trong suốt quả trình học tập

Tôi xm chân thành cám ơn|

chế, đặc biệt là vấn đẻ kháng thuốc Cho nên, việc nghiên cửu tim kiếm các loại

thuốc kháng ung thư đang là mối quan tâm của các nhà nghiên cứu hiện uay

.Artemisinin được các nhà nghiên củu và sản xuất được phẩm nhiều mước trên thể giới đặc biệt quan tâm bởi hoạt tính chồng sết rét tru việt Ngoài ra, arlemisinin và các dẫn xuất còn dược sử dụng như một liệu pháp diễu trị hiệu qua

nhiều bệnh khác như hoạt tính kháng u, khang virus, khang nam và úc chế miễn dịch

Quinazolinone là lớp chất hiện được quan tâm nghiên cửu rất mạnh vi phd hoạt tỉnh sinh học rất rộng, đặc biệt 14 hoạt tính kháng u Gần day, quinazolinone

nổi lên như là một khung quan trọng, thu hút được sự quan tôm nghiên cứu của

các nha hoa dược trong nghiên cứu phát triển thuốc trị ung thư

Dé tim kiém va phat hiện các Huyốc ung thu, em thực hiện để tài “Nghiên

cứu tông hợp các dẫn xuẤt mới của nrtemisinin chữu nhân hệ liên hợp

quinarolinone và hoạt tính kháng một số đồng tỄ bào ung the”

2 Mục dích nghiên cứu, đối tượng, phạm vĩ nghiên cứu

- Tổng hợp các dẫn xuất mới của artemismin chửa nhân hệ liên hợp

quinazotinone

~ Thử tác dụng khang mot sé dong 1é bao ung thir iat vitro

3 Nội dung chính

~ Tổng quan về artemisinin và khuag quinazolinone

- Tổng hợp các dẫn xuất mới cửa artemisuin chứa nhàn hệ liên hợp

MỤC LỤC

CHUONG 1 TONG QUAN

1.1.1 Giới thiệu chung về artemisimi —

1.13 Liên quan câu trúc và hoạt tính sinh học của artemisinin 8

1.1.5 Một số hoạt tinh khác của artemisinin vẻ dẫn xuất 2Ù

Cáo phương pháp sử dụng trong tổng hop và tỉnh chế sẵn phim 34

Các phương pháp nghiên cửu cầu trúc sắn phẩm 3Š

2.6 Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học 35

Phương pháp xác định tính déc té bao ung thu (cytotoxic

¬¬ ieee eee contte antes cetane scenes feet ie tenet tre renens rere BS

3.1 Tổng hep hop chit trung gia ccsssssssssseeceesessssseeseeee vee se 37

311 Tổng hợp hợp chất trưng gian 1-bromo-2-(tOB-dihydro- artemisinoxy)ethane (78) - -ace 37 3.13 Tổng hợp hợp chát rưng gian chứa hệ liên hợp quimazolinone

4.2 Téng hop cac din xuét moi cia artemisinin chia nhan hé liên hợp

4.3 Toat tinh khang một số đông ung thư của các hợp chất 82a-p 60

ĐANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Mô tả céty Artemisia nnd Lo oe cecec ee eeece ieee D

Tình 1.3 Mội số đẫn xuấi của arlentisnni chứa hom amingpropanol 17

Tinh 4.1 Phổ 'TI NME của hợp chất 814 coi 8 Hình 4.2 Phé giãn !H NMR của hợp chat 81d

Hinh 4.3 Phố giãn !H NMR cilia hop chat 81d (tiếp) 54 Tinh 4.4 Phố '*C NMR của hợp chất 816 o c.ccccccccccsccsssssssssssseeesseeeesiie secs SA Hình 4.5 Phổ giãn 8 C NMR của hợp chát 81d ào ĐS

1ình 4.7 Phổ giãn !I1 MMMR của hợp chất B2d sec 357 Tình 4.8 Phổ giãn 'H NMR của hợp chất 82d (tiếp) 38 Hình 4.9 Phố giãn 'H NMR ctia hop chit 82d (tiép) - 58

Hình 4.10 Phổ 'C NMIR của hợp chất R2đ à se S9) Tình 4.11 Phố gián 2C NMR của hợp chất 82d 39 Hinh 1.12 Phé giãn *C NME của hợp chất 82d (tiếp) 60

Bảng 1.4 Dánh giá khả năng ức chế của các dẫn xuất ariemnisimin 39a-j trên dòng

Bang 1.5 Dáng giá khả năng ức chế hoạt tỉnh chồng tăng sinh và chống co thắt 19 Bang 1.6 Hoạt tỉnh ức chế tầng trưởng tế bảo tang thư của các hợp chất AT 21 Bang 1.7 Hoạt tính kháng virus của các din xuat artemisinin 32 Tiảng 1.8 Hoạt tính kháng virus của các đẫn xuất quinazolinone ¬— Bang 1,9 Đánh giá khả nắng kháng khuân, kháng năm của các dân xuất 72a-l 31 Bang 1.10 Hoạt tỉnh chống viêm của các dẫn xuất quinazolinone - 33 đảng 1.11 Loạt tính giám đau của các dẫn xuất quinazolinone 33 Bang 4.1 Câu trúc và hiệu suất tông hợp của các hợp chất §la-g sects 51 Bang 4.2 Câu trúc và hiệu suất tống hợp của các hợp chất 82a-g 36 Bang 4.3 Lioạt tính gây độc tế bảo của các hợp chất B2a-g in vitro Ũ

DANH MUC SO BO

So dé 1.1 Phản ứng khử nhóm peroxide

So dé 1.2 Phan img khit nhom lactone -

Sơ đồ 1.3 Phản ứng khử nhóm nercride và va lactone

So dé 1.4 Phan img cia artemisimin trong axit sunfuric, axit axetic dặc

So 46 1.5 Phin vmg véi axit cia artemisinin

So dé 1.6 Phan ứng với kiểm của arterntisnim cocccccccccccscrrrec

Sơ dò 1.7 Phan ứng nhiệt phân của arteinisnin re

Sơ đỗ 1.8 Cơ chế mở vòng peroxide của artemisinin

So dé 1.9 Tổng hợp các dẫn xuất thể hệ đầu tiên của artemisinin

Sơ đỗ 1.10 Tổng hợp dẫn xuất cther của dịhy đronriemisinin

8ø để 1.11 Tống hop cdc din xuat cia artemisinin va AZT

Sơ dò 1.12 Tổng hợp dẫn xuất aza-arternisinin 25a-g

Sơ đồ 1.19 Tẳng hợp 2,3-disubslitued quinazolimene

So dé 1.20 Téng hop cac hop chat 57a-g, S8a-e

So dé 4.2 Tang hợp hợp chất trung gian 79

Sơ dò 4.3 Giải thích sự tạo thành hợp chất 79

Sơ đỗ 4.4 Tông hợp hợp chất trung gian 868

So dé 4.5 Cơ chế tạo sản phẩm 80

Sơ dò 4.6 Tổng hợp hợp chất 8la-g s cocccccceccirrrerrrrrrrerree

Sơ đỏ 4.7 Tẳng hợp hop chat 82a-g

-32

ĐẶT VĂN ĐÈ

TỦng thư hiện dang là vẫn đề sức khỏe trên Loàu thể giới và là nguyên nhân gây

tử vong hàng đầu vì việc kiểm soát nó rất khé khan Theo dit ligu tir WITO cho thấy 22 triệu người có thế mắc mg thư hàng rắm trong vòng hai thập kĩ lới,

trong khi tử vong do ung thư dự doán sẽ tăng 13 triệu người mỗi năm Một thách thúc lớn để giảm gánh ning ung thi là phát triển các loại thuốc có hiệu ủa cao

với tính đặc hiện cáo bệnh ung thư và 1 tác đựng phụ Các chất được chiết xuất từ

thực vật dược biết cho hiệu quả chồng lại nhiều bệnh Dược liệu dược chủ ý nghiên củu nhiều nhất trong hai thập kỷ qua là cây Thanh hao hoa vàng

(Artemisia annua T ), hoạt chất chính của nó 1A artemisinin

Artemisinin duce cáo nhà nghiên cứu và sản xuất được phẩm nhiều nước trên thể gưới đặc biết quan tâm bởi hoạt tính chống sốt rét ưu việt của nó Thuốc này vừa ít dộc vừa có tác dụng dậc hiệu với kí sinh trùng sốt rét Plasmodiwn

#uleiparum và Plasmodium vivax Ngoai ra, artemisinin còn được sử đụng như một liệu pháp diễu trị hiện quả nhiều bệnh khác rửnz ưng thư, kháng virus, kháng

khuẩn, kháng viêm, chống, oxi hóa, Tuy nhiên do khả năng hòa tan ít trong cả

xước lẫn đầu cũng như liều ding va ti Ié tai phat con cao ofa artemisinin nén kha

nang sit dung artemisinin cén han ché, Vi vay, cdc nha khoa hoc da khéng nging

nghiên cứu tổng hợp ra các din xuất của artemisirin nhằm tim ra các hợp chất cỏ

hiệu lực cao hơn, tác dụng điều trị tết hơn để tiếp tục nghiên cứu sử đụng cho

điều trị Ngoài ra, bộ khung quinazolinone cũng được nghiên cửu chọ thấy hoạt tinh chẳng ưng thư vả nhiều bệnh bệnh rất tốt Vi vậy, trong khuôn khỏ thời gian của luận văn này, chứng em thực biện để tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn

xuất mới của nrtemisinin chứa hệ liên hợp quiuazolinone và hoạt tính kháng

một số dòng ung thư” Chứng em hi vong rằng sự kết hợp giữa hai bệ khưng artemisinin và quinazolinore sẽ tạo ra được các loại hợp chât mới cô hoạt tính tôi

hơn trong tương lai Nội dụng dễ tài luận văn bao gồm:

CHUONG 1 TONG QUAN

1.1 Téng quan vé artemisinin

111 Giới thiệu chung vé artemisinin

a) Nguén géc cite arteximinin

Artemisinin là một sesquiterpene co cdu endoperoxide phan lap tử cây

‘Thanh hao hoa vang (Artemisia annua L.) duoc tim this

‘Trung Quée cén od tên gọi là Qiaghaosu Cúc phát biện khảo gỗ học chi ra ring Oinghaosu duce sit dụng như một phương thuốc truyền thống ở Trung Quốc trong ít nhất 2000 năm [I] Ghi chép đầu tiên viết trên một mảnh lụa được khai quật từ lăng mộ nhà Mawangdui Han (168 TCN) cho biét artemisinin đùng đẻ điểu tị bệnh trĩ Sau:

dó, năm 283 Ge Hong đã mô tá cụ thể qinghaosu sử dụng để điều trị sốt rét trong,

“The Handbook of Prescriptions for Emergency Treaiments” [2] Câu trúc hóa

học của hoại chất artemisinin duge phan lập từ

những năm 1970 Tại Viện Y học cổ truyền Bắc Kinh (3/1972), một thử nghiệm

y Artemivia annua Ï vào cuỗi

lâm sảng về artemisinin cho 30 trường hợp mặc bệnh sốt rét (20 trường hợp Plasmodium viva, 9 trường hợp P falciparum, 1 ining hop rihién trong) được

thực hiện và thu được kết quả tuyệt vai 90% trường hợp khỏi bệnh hoàn toàn Nam 1979, thuốc chống sốt rét từ artemisinin lần đâu tiên được sử dụng trên

chiến trường Irong chiến tranh Việt-Trung |3] Hoại tính nhưnh chồng, độc tính

thấp và tac dụng mạnh của arteraisinin đã trở thành dé tai nghiên cửu của nhiều tải bảo khoa học trên thể giới Nó còn được thêm vào danh sách các loại thuốc thiết yếu của WHO năm 2001 [4} Có thể nói việc phát hiện ra arternisinin trong điều trị sốt rét của các nhá khoa học Trung Quốc vào những năm 1970 là rột

trong những khám phú vĩ đại nhất trong y học thể kỷ XX |5]

>_ Giới thiệu chung về cây Thanh hao hoa vàng:

- T8n khoa hoe: Artemisia annua L

- Tên khác: Thanh hoa, thanh cao, thảo cao

- Ngành: Ngọc Lan (Magnoliophyta)

- Lớp: Ngọc Lan (Mfagnoliopsiáa)

- Ho: Cue (Asteriaceae)

tỳ

~ Mô tả cây:

Cây thảo mọc đứng, sóng lâu năm, phân thảnh nhiều cảnh, mọc hoang thành từng đảm ở vùng đôi núi ven sông suôi Thân hình trụ cao 1.5-2em Lá kép

mọc so le, những lá ở giữa thân, cảnh thường xẻ 3 lần lông chim thành những

thủy nhỏ và sâu đài 4-7em, rộng 2-4em La ở phía ngọn lúc cây sắp ra hoa

thường hẹp, xẻ 1-2 lần lông chim, mặt trên màu xanh lục nhạt, hai mặt cỏ lông

nhỏ mịn Cụm hoa hình cầu có cuồng rất ngắn đường kính 1.5mm, các dau tu hop

thành đầu chủy ở ngọn thần và đầu cảnh Môi cụm cỏ 6 hoa mảu vàng nhạt, dạng 6ng, dai khong qua Imm, phia ngoài là hoa cải, bên trong lả hoa lưỡng tỉnh

Trang của hoa cái có tuyển ở trong ng, dng trang loe ở đỉnh, rồi chia thành 4 thủy nhọn, tràng của hoa lưỡng tỉnh rộng xẻ thảnh 5 nhụy, 5 nhị, bao phản ngăn

Qua dai lem hình trái xoan hoặc hình trứng, cỏ vân dọc, mặt vỏ có tuyển chứa

tinh dau Toản thân lá vỏ ra cỏ mùi thơm đặc biệt Mủa hoa qua: thang 9-11

bh) Tink chat vat lj cite artemisinin

- Tén khea hoe: (3K,5a8,6A,8a5,9R, 12S, 1 2ak)-octahydro-3,6,9-trimethyl- 3,12-epoxy-L2I7-pyrano[4,3-1]-1,2-benzodioxepin-10(77)-one

- CTPT: CisHaQs

- Khổi lượng phân tử: M=282.236g/mol

- Nhiệt độ nóng chảy: Ta¿=152-157°C

~ Trạng thải vật lý: Tĩnh thể tảnh kứm không màu, không tam trong nước, dễ

đảng hòa tan trong clorofonn, axeton, etyl axetat, benzen va axit axetic, hỏa tan trong ethanol, methanol va dietyl ete [8]

o} Tink chat hỏa hoc ctia artemisinin

> Phan ung khtt hoa

Artemisinin la một hợp chất oxy hóa cao Câu trúc của nó liên kết bởi các ubom peroxid, ketal, lai và lacten, lất c& đều có thể khử trong các diều kiện

khác nhau, Tuy nhiên, các nhóm peroxid và laoton bị khử đầu tiền Với sự cò mặt cia Pd/C, nhóm peroxid bị khử bằng hydro hóa tạo thành một hop chất trung gian dihydroxy, sau dé chuyên thành một sản phẩm én định dcoxyartomisinin 2 Lop chất này cũng có thể thu được thông qua việc khứ bằng Zn-axit axetic (Sơ

đồ L1)

Nhom lacton của artemisinin có thể khử bằng naki, kali vá kẽm

borohydride lạo thành laelen dihydroartemisinin trung điểu kiện 0-S°C trong dung môi raethanol Tác nhân khử nhóm lacton không ảnh hưởng đến nhỏm perexid Tuy nhiên, deoxyartertisinin 2 không bị khú bởi natri borohydrid vá chỉ

có thể được khử bằng isobutyl aluminium hydride thanh laclon deoxydihydroarteraisiin 3 Nếu khử bằng natri borolrydride có thêm sự cỏ mặt

của boron trifluoriđe hoặc sử dụng tác nhân TI1;NII; va MesSiCl trong DME thi

Tiơn như nhữm hthium hydride khéng chi kh nhom lactone va peroxid ma con

khử cả nhỏm acetal và ketal (Sơ dỗ 1.3)

So dé 1.3 Phan ứng khí nhóm peraxide và lactone

> Phan tng véi axit

Ở nhiệt 46 phong, artemisinin và hén hop axit axetic va axit sunfuric dic (0:1) tạo thành một số hợp chất có it nguyên br carbon hơn Sản phẩm chính 6

có câu hình Ca bị đảo ngược so với artemisinin (Sơ đồ 1 4)

acelal và ketal bị phá vỡ lạo ra hỗn hợp methyl este 7, sau dé phan img vei hon

hop axit axetic va axit sunfric đặc (10:1) ở 0-5°C thu được este diketone 8 giữ

được cân hình Ca, của artemisinin 7 cũng có thể khử thành deoxyartemisinin 2

nhanh chóng tạo thành một số sân phẩm phức lap trong dung dich kali cacbonal,

methanol va nud, trong octa-hyđro-indene 10 chiếm 10%

> Phản ứng nhiệt phân

8o với các peroxil thông thường khác, arlemisirin là một hợp chất tương đổi én định Ngay cá ở điểm nóng chấy của nó Te=156-157°C không thấy dấu hiện phân hủy rõ ràng Tuy nhiên, quả trình phân hủy điển ra sau 10 phút ở

190°C cha hop chal 11 (4%), 12 (1294) và 13 (1094) được phân lập |2]|9|

nh

Sơ đỗ 1.7 Phản ứng nhiệt phân của arlemisiiz

112 Phương phúp sản xuất artembii

a)_ Chiết xuất bằng phương nháp chiét Soxhlet

Phương pháp chiết xuất rất quan tong không chỉ dối với việc sẵn xuất artemisinin ma cén đổi với việc kiểm soát chất lượng sản phẩm Vi artemisinin

có độ hỏa tan kém trong nước và độ hòa tan tốt trong dung môi hữu cơ, nó thường dược chiết xuất bằng đụng môi không phân cực Một trong những kỹ thuật chiết xuất cổ điển là sử đụng thiết bị chiết Soxhlet Dây là phương pháp rất đơn giản, rễ tiền, bê mặt tiếp xúc của đừng môi và thực vật cản phân tách lớn và

có thể duy xì ở nhiệt độ tương đối cao với nhiệt từ bình chưng cất, Nhưng nhược

điểm chính của trích xuất Soxhlet thông thường là thời gian trích ly dải, có thế

xnuột số hợp chất trị phân hủy nhiệt, phâi sử dụng rnột lượng lớn dụng môi; không thể cung cấp tác nhân trong thiết bị chiết Soxhlet đẻ dây nhanh quả trình ]10]

b)_ Phương pháp sử dụng CÓ: siêu tôi hạn

n thiết để khắc

Phương pháp số dụng CO: siêu lới hạn là một sự thay thí

phục những van để còn tấn tại ở các phương pháp chiết xuất cô điển Phạm Thị Tiền và công sự (2015) đã khảo sát các điều kiện của phương pháp nảy cho thay rang, néu phương pháp chiét Soxhlet khoảng, hơn 20 giờ thì chỉ cẩn thời gian 2

giờ, áp suất 200bar, nhiệt độ S0°C, sử dụng đồng dung môi z-hexan tru được

Triệu guất chiết arterininnm đại trén 80% Carbon dioxide là dựng môi rẻ tiến, thân

thiện với môi trường Lượng déng dung mỏi được sử dụng ít ( lệ 1⁄2 so với lượng

được liệu) Dộ khuếch tán của CO: siêu tới hạn cao hơn một đến hai bậc so với

3

các dưng môi khác, cho phép chuyển khối nhanh chóng, dân đến lốc độ chiết xuất lớn hơn Quả trình chiết xuất sử dụng, nhiệt dộ thấp phủ hợp các chất không, bên ở nhiệt độ cao như artemisinin Tuy nhiên dòng CO¿ siêu tới hạn không có

tính chọn Toc nén artemisinin sé bi Hin nhiéu tap Thém vao đó, quy trình vận

hành khó khăn, vẻ mặt kinh tế tốn kém nhiều chỉ phí là một trong nhưng trở ngại

của phương pháp này [11]

Q_ Chỗ xuất bằng phương pháp vì sông

Một trong những kỹ thuật chiết xuất mới kết hợp giữa vi sóng nhưng vẫn sứ dụng dung môi truyền thông là chiết xuất bằng phương phép vì sóng MAE, LY Hao và cộng sự (2002) nghiên cứu cho thấy trong diều kiện tối ưu, dung mỗi chiết xuất tắt nhất là đâu, tác độ chiết xuất của MAT là 12 phút, tỉ lệ giữa dung

môi và lượng được liệu lớn hơn 11.3 lần, hiệu suất quá trình đạt tới 92.1%,

Phương phap MAE mang lại năng suất cao trong thời gian ngắn với chị phí năng, lượng thấp, điều này khiển nó trở thành một kỹ thuật đây hủa hẹn có thể được sử dụng trong công nghiệp [12]

d) - Phương pháp sinh tong hep

Chris J Paddon và cộng sự (2014) đã mô tả một phương pháp sinh tống

hợp dễ phát triển tiên chất tổng hợp artemisinin voi tốc dộ và năng suất cao Tường tạo ra bởi quá mình quang hợp trong lục lạp thực vật được chuyển đổi thanh acetyl-CoA trong cytosol Ching nam men Saccharomyces cerevisiae được sử dụng trong cơ chế tổng hợp phương pháp mevalonate đẻ tạo famesyl

diphosphate (FPP) tit acetyl-CoA FPP chuyén déi thanh 15-carbon sesquiterpene amorphadiene béi enzyme amorphadiene synthase (ADS) Bnzyme CYP71AVI

tit cytochrome P450 oxi héa amorphadicne thành artemisinie alcohol, tiếp đến là

artemisinie aldehyde và sau đó là artemisinie acid nhờ hai enzvme lấn lượt la artemisinie aleohol dchydrogenasc AIDHI, arlemisimic aldehyde dchydroge

c

ALDH], Chuyén hoa axit artemisinic tao thanh artemisinin [13114]

1.13 Liên quan cấu frúc và hoạt tính sinh học của artemisinin

Thể hệ đâu tiên của dẫn xuất artemisitin là lãi cả các este và ele đơn giãn của dihydroatemisinin thay doi nhom thể ở vị trí Cịa Những hợp chất này cho thấy sự cải thiện đảng kế so với artemisinin vẻ hiệu quả và độ hòa tan Ngoài các

din xuất này, người ta côn nghiên cứu các thuốc chẳng sốt rét mới với các chất thay thé Cio hoặc Cu [8] Cau tric sesquiterpene lactone với cầu nổi endoperoxide đóng vai trò rất quan trọng đối với tác dụng chống sốt rét của thuốc Cơ chế (ác dụng của artemisrun có liên quan đến câu endoperoxide trong

phân tử Thuốc tập trung chọn lọc vào không bảo tiêu hoá của ký sinh trùng Tại đây cần nỗi endoperoxide trong phan tử thuốc sắt rét được hoạt hóa bởi Fe (TT) có trong nhân heme đẫn đến sự suy giầm câu trúc phân lữ cửa arlemisrin để hình thành các chất chuyển hoa géc nucleophilic Do dé, các gốc tự do hoạt động như một tác nhân kiểm hóa, sẽ tấn công cáo nhóm hoặo trung tâm điện ly, cuối cừng dẫn đếu tên thương tế bào tạo ra gốc tự do Các gốc Lự do này sẽ liên kết chọn lọc với enzym PƒATP6 dẫn đến ức chế quá trình tổng hợp protein của ký sinh trừng, sốt rét và phá hủy màng tế bào của ký sinh trùng, từ đó gây chết kỷ sinh trùng

I15II16|I17] Một nghiên cứu khác cho thấy mHemisnun ức chế mụng lưới nội

chất Ca*'-ATPase (SHRCA), dẫn đến canxi tích lũy trong tế bảo chất Nông độ cao cha canci 18 bao chất kích hoạt một đồng card thử cấp vào lễ bảo gây ra sự

Se db 1.8 Co ché mé vony peroxide cia artemisinin

114 Métsé din xwat cia artemisinin

a)_ Các đẫn xuẪI thế hệ đầu tiên

Arlemiginin là một loại scaqwiterpene lactone được đắc trưng bởi một câu

nổi endoperoxide can thiết cho hoạt tỉnh chỗng sét rét cua no Do artemisinin hoa tan kém trong nước hoặc đầu, sinh khả dụng thấp nên nhóm oxo (=O) gắn với

Cho cia artemisinin (ART) bi khir thanh dihydroartemisinin (OHA) od uu didm il

dộc hơn, hiệu quả hơn nhưng lại kém én dinh hon ART Mat khác, thay nhóia

oxo bằng nhóm (OCOC:ILCOOIT) thu duge artesunate (ARS) hoa tan trong

trước lắm hơn đảng kế so với ART và DHA, đúng nạp lối, hoặc thực hiện phan img alkyl hoa dé tao thanh din xuất artemether (ARM) vá arteether (ARH) [20] Tai hợp chất này có tác dung gap 2.5 lẫn artemisinin và khả năng tan trong dâu

16 Artesunale

Sø đề 1.9 Tầng hợp các dẫn xuất thể hệ đầu tiên của arferdisinin

Artemisinin chuyến thánh dthydroartemisinin (HA) 4 voi hiéu suat 75- 88% bang cach khit voi NaBHy trong imclhanol ¢ 0-5°C, nhung uéu sa dung ohiél

độ cao hơn dẫn đến giảm mạnh hiệu suất ctia sin pham Cau peroxide khang bi

ah hudng va carbonyl lactone bi kbit Artemether 14, arlecther 15 duge diéu chế tit DHA trong cdc hén hop ln luct 1 methanol trong benzene va ethanol trong benzene dau có chứa BE; ở 0-5°C DHA phan ứng với thời gian S-E giờ thu được

arlesunale 16 với hiệu suải 659,

10

b) Mot sé din xudt ciia artemisinin

> Din xuat ether cua artemisinin

Chandan Singh và cộng sự (2006) đã tổng hợp một loạt các đến xuất ether mdi 17a-g cia DITA (Sơ để 1.10) [22] Hoạt tỉnh chống sốt rét của chứng được đánh giá khang lai P yoelii nigeriensis ở chuột Quá trình tổng hợp các hợp chat

giữa dihydroarternisuuin 4 với ethanol tương trng trong CH¿Cb có mặt xúc tác axit Lewis BI, BuO ở nhiệt độ -1O°C đến -5°C tạo ra các đẫn xuất ether tương

biphenyl 17e (logP=6.91) cé hoat tinh mạnh nhất, với liểu 12mg/kgx4ngày ngăn chin 100% cho chuột bị nhiễm bệnh trong khi B-artecther ngăn chặn 100% và

20% cho chuột nhiễm bệnh phải dùng với lểu 4#mg/kgx4ngay và

Bảng 1 1 Đánh giả hoạt tỉnh chẳng sắt rét cúa ede dan xudt ether cita artemisinin

Dẫn xuất | LogP Liễu lượng Kha nang Khởi bénb/

mgjkp*4npày ngănchặn(9) Điều tị

> Dan xuat ctia artemisinin va AZT

Các nghiên cim gan đây cho thay một hợp chất lai hóa (chứa nhiều thành phân hoạt tính) có thẻ tăng hiệu lực và trong một số ưường hợp có thể tránh dược

sự kháng thuốc so với flruốc một thành phần Ngoài ra, thuốc lai hòa có thể lam cho chế độ điều trị đơn giản hơn và giảm nguy cơ tương tác [huốc Liên quan đến vẫn để này, Zodovudi (AZT) có thể được xem như một chất giản giao quan trọng, thích hợp để xây dựng nên các hợp chất lại hỏa cấu trúc mới Cho nên Trân Khắc Vũ và sông sự (2016) đã kết hợp bộ khimg ART và AZT với nhau

So dé 1.11 1éng hop ede dan xudt cia artemisinin va AZT

Trước tiên các đẫn xuất mới trung gian 10-aminoartemisinin chứa mạnh

thánh axit 22a, b đuợc tổng hợp (Sơ đồ 1.11) DHA 4 phản ứng voi NaN sit dụng tác nhân axit Lewis (CHs)s5iCl và một lượng nhỏ xúc tác K1 Phản ủng được thực hiện trong dưng môi CHaCh 6 0-5°C trong 2.5 gid thu đuợc sẵn phẩm chính là 10-az4doartemisinm 18 Chất nay dem phan ứng tiếp với lắc nhân PhạP

trong hệ dung mỗi THI/HạO ở 65°C, 8h tạo thành 10ƒ-aminoartemisinin 19, Hợp

13

chất 20 thu được qua phần ứng giữa 19 với anhydnit glutaric va 3,3-dimethyl anbydrit glutaric sit dung xue tic EDC, DMAP trong CH2Ch Sau dó 2U được cho phản ứng với AZT 21 có sự có mặt của hệ xúc tác HDC, DMAP cho các hybrid mdi 224, b

> Dn xuat aza-artemisinin

Một số hợp chat di vòng eda arlemisinin da duoc nghién cứu để tăng hoạt tinh chéng ung thu Hau hết các dẫn xuất déu tập trung biến đỏi cấu trúc thay

nhóm thể tại vị trí C-L0 Tuy nhiên Sampad và cộng sự (2017) đã có một ý tưởng

táo bạo, thay thế nhóm Thể tại vị gí O-11 11-aza-zztemnisimin 24 được tổng hop

bằng cách suc artemisinin trong NHs léng 4 -15°C, sau dé phản ứng với

propargyl bromide trong TITF Tiợp chất này sau đó thực hiện phân ứng CHek với

các az4d sử dụng xúc tác CuTe (rong dung mdi DME, khuấy ở nhiệt độ phòng,

qua đêm tạo thánh các dẫn xuất 1,4-disubstituted triazole 25a-g (So dé 1.12)

của các dòng lễ bảo được tht nghiéim (TCso> 150M) Ngoai va, dain it propargyl ota né 24 chi cho thay tác dụng kim tế bảo ở 100ML Tuy nhiên, một

số },A-disubstituted triazole (25a-2Se và 25g) thể hiện hoạt tính chống tăng sinh

rũ rột, các hợp chất hoại tính ruạnh nhất là 25d và 25g, với giá Irị TCze với tế bảo CHM tương ứng là Ö.92 và 264M và với tế bảo HeLa tương ủng là 1.2 và

61M Dang chủ ý, các hợp chat 25a, 25b và 2§d cho thây ức chế kém hơn từ 8 đến 5Ố lần với té bảo nội mỗ HMERC-E so với tế bảo bệnh bạch câu CEM, điều nay có thể chỉ ra tác dụng ức chế có tính chọn lọc trên các khối tr của các hợp

chất này [24

Bảng 1.2 Hoạt tính khẳng ưng thất tì viêra của các dẫn xuất wriacole cna artemisinin

Hop chất TCm QM, ICs (#M) 1Cs9 (UM)

> Dan xuat fluorinated artemisinin

Artemisinin được sử dụng làm chất ban dau cho phan ứng flo hóa dé điều chế các dẫn xuat artemisinin clita flo ART phan umg với thuốc thé Ruppert

triflucromethyl-trimethylsilane va ieira-n-butylammonium flucride trong THE {ao ra triluoromelliylated 26 chứa nhóm ƒ-hydroxy Hợp chất 26 táo dụng với thionyl bromide trong, dichloromethane, sau dé 1a pyridine thanh bromide 27 réi tạo 10a-trifiueremethy]-10-deoxoartemisin 28 bing wi-n-butyltine hydride [25] hode dehydrat héa voi thionyl chiloride think glycat 29 [26] Phan ing brom hóa allylic cua glycal 29 tao ra allylic bromide 30, sau do thye ign phan ime thé

nucleophile tao cáo hợp chat thé ở vị trí Cụ 31 [27] Cac phan ứng thể

15

nucleophile bang dung méi hexalluoroisopropanol-diehloromethane ste dung dé

chuyển 27 thánh các dẫn xuất DHA 28 gồm cdc chit trifluoromethyl của

artemether, artesther va artesunate [28]

-NHGH,CH, CNHGHICHICH, or,

So dé 1.13 Tong hop một số dẫu xuất fluorinated artemisinin

Bảng 1.3 Hoạt tình kháng sốt tất in vitro của một số đẫn xuất fluorinated artemisinin

16

Một số đẫn xuất [lo là thuốc chống sốt rét có hoạt tính cao, đắc biệt là hoại

tính jm vivo qua dường uống hoặc tiêm dudi da chống lại Ð, ƒølejparrzm ở chuột Tắt cả các dẫn xuất đều thể hiện hoạt tính tốt so với artermether [29][30]

>_ DÃn xuất ariemisinin chỉa nhóm amingpropanol

Nhỏm aminopropanol liên kết với nhân artemisinin ở vị trí Can thông qua

liên kết C-C đấn đến tạo ra một loại đẫn xuất arlerisinin hòa tan lrong nước mới

34 (Hình 1.2), cho thấy hoạt tỉnh chỗng sốt rét và các hoạt tính sinh học khác như gây tế cục bộ Trong một số nghiên cứu trước đây, các dẫn xuất 35 có chứa một nhém amino alcohol duge phân lập riêng biệt và có hoại tính kháng sốt rốt cao

với giả trị lCao dười 5ng/ral [31] Điều nay cho thấy rõ tâm quan trọng của các xhém aminopropanol đổi với hoạt tính chống sết rét vả các hoạt tính khác của

cae dan xual aricmisiin,

tình 13 Một số dẫn suất của arlemistain chứa nhôm aminopropanal

Cae dẫn xuất của 1Ô-dooxoartemisin chứa ømninopropznel 394-j dược

tổng hợp thế hiện ở sơ đồ 1.14 ơ-acetyldihydroartemisinin 36 tác dụng với allylrimethylsilane, xúc tác kẽm clorua tạo ra hợp chất trung gian 37 Tiến lánh epoxit hóa hợp chất 37 bang m-CPBA thu duge hỗn hợp hai đồng phân 38 Sau

đó phán ứng voi amin đề tạo ra aminopropanol 39a-j với hiệu suất 60-70% (Sơ

dé 1.14)

Tất cá các hợp chất tổng hợp 39a-j dược đánh gid hoat tinh sinh hge in vitro chống lại hai đòng tế bảo ung thư ở người (KD và IlepG2) Ellipticine và dihydroarlemisinin st dung lam chất đổi chứng, Kết quả & bang 1.4 chi ra ring liêu hết các dẫn xuất này có hoạt tính gây độc tế bảo từ yếu đến vừa phái Đặc

tiệt, các hop chát 39f và 39g thể hiện hoạt tính ức chế tắt đối với cả hai dòng tế

bao so với DHA Đặc biệt, hợp chát 39f có hoại tính ức chế ruạnh nhất với KB và

17

TepG2 với giá trị Cao lần lượt là 18.2M và 27.50M, cao hơn gap 5 Tan so với DHA

Mo,SiCH=CH, Zach, DCM, 0% 1a

Hợp chất (Hiệu suất %) | ICs (nX)EB | [Cm (uM) HepC2

39c (631) 140.012.76 I58.612.4R

39d (60) 150,219.72 203.416.02 39e (66) 122.613.57 145.5+4.08

18

thư A-549, HCT-15 và Hep-G2 Gần đây, Gang và công sự (2015) cũng báo cáo

hoạt tỉnh chống tăng sinh của các dẫn xuất spiroisoxazoline của artemisinm trone,

các dòng tế bảo KD, KD/VCR và A549 của con người [32]

Sử đề 1.15 Tổng hợp dẫn xuất spirolsoxazoline

Bảng 1.5 Đảng giá khả năng ức chế hoại tính chẳng tăng sinh và chẳng có thất

của các dẫn xuất apirolsoxazoline

Mà) Hoạt tính chống tăng sinh (ICm pM) tất co hân

(Phaiy — (ruột kếp (Gan) FADT

42a 3243 4104 46.30 03 42h >300 34.79 12133 01

Tw nghiền cứu trên thây rằng các dan xuất spiroisoxazoline của artemisinin

có hoại tính kháng lại các đông tế bào ưng tu: Trong số tất cả các hợp chất, 42a cho thấy dộc tính tế bảo đảng kẻ dồi với tất cá các dòng té bao ung thy A-549, TICT-15, IIep-G2 với giá tri ICsa lần lượt là 32.43, 4.04 và 46.30UM Dánh giá thêm về hoạt tĩnh chống co thất trên ching PAD? (P faleiparran 3D7), tất cả

dẫn xuất sproisoxazoline đếu có hoạt tỉnh kẻm hơn so với arteraisinin, trong đỏ hop chất 42b thể hiện hoạt tính tốt nhất với TCsø=0.1ÙM

19

> Dan xudt artemisinin dimer

Posner va cong sự (1997) nghién ctru hoat tinh chéng tung thu của các dan xuất Cla nxa-đimer 43a-e trong dé hai phân tử arlemisimin được liên kết với nhau thông qua liên kết liên kết chudi polycthylen glycol, carbon hoặc liên kết disulfide Str dung hop chat DHA 14 cht khéi dau cho quá trình tống hợp Cac

dimer dihydroaricmisinin polyethylen glycol 43a-e thể hiện hoạt tính mavh hơn

artemisinin, Cae PB, B-dimer 43d va 43e còn có khá năng chồng đông cao Một nghiên cứu khác, Grellepois và cộng sự (2005) đã tổng hợp các đẫn xuất Cin oxa

diner 48 thong qua phan ứng olelinie sử dụng hợp chất 44 Hoạt tính ức chế tăng,

trưởng thử nghiệm i vitro én 60 dòng tế bảo ung thư ở người cho thấy dimer 4£ có hiệu quả trong ức chế tăng trưởng các tế bào 1p thư như tung thư bạch câu HL-60, ung thư phổi NCI-H226, ruột kết COLO 205, |33|

438, cu aap R ÿ ReOGH,CriO đền d.p

So dé 1.16 Téng hop cde dd adi Cie oxa dimer cita artemisinin

1.L5 Métsé hoạt tính khac céa artemisinin và dẫn xuất

a)_ 1logttính khẳng ung thực

Artemisinin là một sản phẩm tư nhiên ban dầu dược phân lập từ cây Artemisia annua L., mét loai thude thảo được đã được sử dung trong y học cỗ truyền Trưng Quốc trơng nhiều thế kỹ Dihydroarlemisirim (DHA) là một dẫn xuất của ART va là một loại thuốc chống sốt rét mạnh được sử dụng như liệu 'pháp đầu tiên chống lại sốt rét P /afciparum trên toàn thê giới Trong những năm gan đây, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuat ART bao gém ca DHA cting

có táo dụng tốt chống lại các khối u ở người bao gồm mạ thư cổ tử cung, tuyến

30

tuy, luyến liên liệt, gan và unguyén bao than kinh, Ứng thư tuyển Hiển liệt là một trong những khối u ác tình chỉnh của con người Hoạt tính sinh hoc ciia DHA trong các tế bảo ung thư tuyến tiên liệt LNCaP, PC-A và DU145 được báo cáo bai Qin he va ông sự (2010) |34]

ART va cac dan xuất của nó ứe chế chọn lọc sự phát triển của tế bảo trong,

tế bảo ung thư gen ở người laanei Hou và công sự (2008) đã xác định hoạt tính của các dẫn xuất kháng lại các tế bảo gan HepG2, Hep3B, BEL-7404 và Huh-7 cũng như tế bảo gan người bình thường 7702 Nêng độ làm giảm sự tăng trưởng 20%, 50% va 80% (C2, ICso va 1Ceo) được tóm lắt trong bảng 1.6 So sảnh các giả trị ICzs chí ra rằng AR'T và DHA là các hợp chất hoạt tính mạnh nhất, sau đỏ

là ARS và cuối cùng là ARM [35]

Đảng 1.6 Hoạt tính ite ché ting trưởng lễ bào ủng thư của các họp chỗ! ART

hb) Hoat tink chita hénk lupus ban đã

So với người bình thường thì bệnh nhân lupus ban đỏ tiết ra hàm lượng,

TNF-alpha trong huyết thanh ở mức độ cao hơn DHA là tác nhân diéu wi trong bệnh lupus ban đỏ SLU, tac dung ciia DIIA đổi với sẵn xuất đại thực bào TNI-

alpha của đại thực bào phúc mạc ở chuột BXSB in intro và in vivo da duoc thir

nghiệm Nỗng độ TNE-alpha trong siêu mẫu nuôi cây của đại thực bào phúc mạc

và trong huyết thanh của chuột XS được xác định bang phuong phép ELISA

cdy voi LPS 10gyml trong 12 giờ, sau đó việc sân xuất TNE-alphs được xác định

Kết quả nhận thấy rang DHA cai thiện dàng kể khả năng TNE-alpha quả mức

TIoạt tính ứe chế của DIIA còn thử nghiệm ở mê thận của chuột BXSIB được thử nghiệm trên proleim KE-B p65 bằng phương pháp EMSA |36]

dc) Hoot tinh khing virus

LÍuman cytomegalovirus (LCMV) là mầm bệnh ở những người bị suy giám miễn địch Nó là nguyên nhân hàng, đầu của việc nhiễm virus bam sinh và cũng

là nguyễn nhân gây ra bệnh nặng đầu đến tử vong hoặc di chứng phát triển thần

Chúng | Hợp chất 1Cen (HM)

0% FCS 280 FCS 10% FCS

‘ARS 22.1949.89 552291 3461114 ADI69 | DHA | 470921370 22563722 16.51+729

chép chứng ADI69 khi không có so với khi c6 FCS 2% va 10% Déi với

ganciclovir lam chất đốt chứng, hoạt tính kháng virus của nó không bị ảnh hưởng

khi dang FCS

a) Hoot tink khang vim

Một nghién cửu khác về dẫn xuét cia artemisinin 1a artesunate trong thir nghiệm viêm khớp đạng thấp Người ta tiêm artesunate (ARS) va methotrexate

(MTX) vito dòng tế bảo xơ hóa và đánh giá khả năng tương thích sinh học Đánh

giá mô học của bản chân ở dộng vật dối chứng chơ thấy các dầu hiệu viêm khớp nang cùng với các tế bảo viêm xâm nhập Sau khi tiêm cả hai loại thuốc cho

chuột bị viêm khớp gây ra làm giâm đáng kế số lượng nguyên bảo xương có

trong xương dưới mảng cứng, phủ nể mỏ vả xói mòn xương ở bản chân Đánh giá mỗ bệnh học cho thay các tế bảo viêm giảm thâm nhập vào khớp của chuột được điêu trị cũng giảm rũ rệt sau khi điểu trị bằng AR8 Điểu này chỉ ra rằng

ARS có hiệu quả trong việc làm chậm quá trình viêm màng hoạt dịch vá ngăn

ngừa sự phá hủy khớp, và có thể sử đụng làm thuốc trong điêu trị viêm khớp dang thap [38]

e} Hogttinh kháng nẴm

Nhiều bao cáo viết về hoạt tính kháng nằm của các dẫn xuất ariemisinin Arteether được chứng mình có khá năng ức chế các kiểu gen khác nhau của các chang EG-1-103 và F-400 6 ndm Saccharomyces cerevisiae vai nông độ ức chê

tối thiểu tương ứng là 2.0 và 1.0g/mL Trong một nghiên cứu khác, nhiều hep chal

có nguồn gốc từ artemisinin thé hiện hoạt tính chống lại các loạt nắm men

Canadida albicans and Cryptococcus neoformans & giá trị ICs) nam trong

khoảng 0 045-30gm1 [16]

Artemisinin, đihydroartemisinin, artemether, arieether cỏn có khả năng

chống lại Crytocoecus neoformans cao hơn từ 4-10 lần so với amphotericin B,

xnột loại thuốc điều trị bệnh nhiễm nấm, với giá trị KCso từ 0.045-2.0ng/ml (Galal

và cộng sự, 2005) [39] Nhiễm C neoformans din dén nhiém tring do

cryplocosis, đây là một bệnh nhiễm trùng đc đọa tính trạng phổ biển, đốc biệt ở những người suy giảm nhiễm địch như bệnh IIV/AIDS Bên cạnh đó, Aspergillus fomigains 1a mét nguyén nhân phả biển khác pay nén nhiễm nắm ở những người bị ức chế miễn dịch Artemisiin có thế ức chế sự phát triển của „4,

fumigatus sau khi ủ 34 giờ, nhưng với 1Cse cao hon La 125pg/ml (Gautam va cộng sự, 2011) [40]

1.2 Tổng quan về quinazolinone

1.2.1 Giới thiệu về quinazolinone

Trong những năm gần đây, sự quan tâm ngày cảng tăng đối với nghiên

phát triển thuốc tmg thư từ các hợp chất hữu cơ di vong Dang chú ý trong số các

33

cẩu trúc đi vòng, quinazolinone đóng vai trỏ quan trọng do lương lác tiềm năng, + — + và liên kết hydro với các axit amin của thụ thế œ1 và ATI vA quinazolinone dược coi là khung cơ bản quyết định hoạt tính sinh học wong nhiều loại thuốc Các dẫn xuất quinazolinone thể hiện các đặc tính y học khác nhau như hoạt tính

giảm đau, chồng viêm và chẳng tmp thư, hạ huyết áp, lợi tiểu, an thân,

Dựa trên các kiểu thay thế của hệ thống vỏng, quinazolimone dược phân

Tủy thuộc vào vị trí của nhóm keto hoặc oxo, quinazolinone được phân

thành ba nhóm Trong số ba cầu trúc quinazolimone, 4 (3/7)-quinazolinone là phd biển nhái và là hợp chất Irung gian, sản phẩm tự nhiên của nhiều con đường sinh tổng hợp |4I |

1.2.2 Tink chất của quinazolinone

> Tink chat vat bi:

Quinazolinone là chất rắn kết tỉnh, có độ nóng chấy cao, không tan trong nước và tan trong hẳu hết các dung môi hùu cơ nhưng tan trong nước kiểm

Chúng thường không hỏa tău rong aeid loãng nhưng dối khi lan trong acid đậm

đặc Ví dụ: hợp chất 4(3/7)-quinazolmone mặc dủ không tan trong, acid loãng

nhưng tan trong aoid IC16N

> Tinh chất hóa học:

Các phản ứng liên quan đến tính chất đồng phân của các quinazolimone

thường khả phức tạp và thông thường không thể đoán trước được Các liên kết

amit trong khung quinazolinone chủ yêu không tồn tại ở một dạng nhất định dang

1

keto hoae dang eno! ma chuyen doi bin nhau thanh dang tautomer keto-cnol, nên

thể hiện tình chat phan ung ở các hai dang déng phân

Niat hóa là phân ứng thay thé cleetrophile vida quùmzolinene Quinazolinone phản ửng với axit niưie trong Ha8O¿ dặc tạo Gunitro-43H)-

3 a

Nicmentowski dé câi thiện nững suất và thời gian phần ứng bằng cách sử dụng kỹ thuật chiều xạ bằng tia cực tim [41]

b) _ Tổng bợp 2,3-dilydro-quinazolinone-4 (111) Anbydrid isatoic 48 thường dược sử dụng rộng rãi trong tổng hợp 2-

substituted quinazolinone bằng cách ngưng tụ với các amin và aldehyd với sự

mặt xúc lác cits iol, axil silic sumfuric, Nafion-H, chal lang ion hoặc các axiL

Lewis Tuy nhiên, một công bố năm 2014 đã nghiên cửu thay thế những xúc tác

trên bằng sắt (HI) clorua tạo za 2,3-dihydro-quinazolin-4 (117) 4# với hiệu quã và hiệu suất cao hơn |44]

9} Téng hop 2,3-disubstituted quinazolinone

Carbodiimide S1 điều chế bằng phản ứng Wittig gitta iminophosphorane 50 với các isocyanate khác nhau trong dung môi CHạC]› dun hồi lưu trong 5-19 giờ Sau đó carbodiimide S1 trong dung dịch terahydrofuran TIF 6 -78°C được sử

dụng cho các phân ứng tiếp theo với hợp chất cơ kim thm được các đẫn xuất 2,3-

đïsubstiialed quinazolimone S2 (81%) |45]

COOEt = R,NCO ————* .COOEL RaMgB i Oo NO" R Ry=Ar Bn, Pr

N=PPh; CHạCl;,r NECENR TT Ê 2 Rạ=slkyl Ph, vinyl

THE, -78°C Re

Sơ đồ 1.19 Tổng hop 2,3-disubstitued quinazolinone

1.2.4 Hoạt tỉnh sinh học của một số dẫn xuất quinazolinone

a) TTagt tính kháng ung the

Tổng hợp hợp chất 55 thông qua phân ứng ngưng tụ anthranilamide S3 với 2.4-dichloro benzaldehyde 54 dun héi hm trong methanol 2 giờ, xúc tác tetrabuly] amoni bydregensulfal, Hợp chất thụ được tiếp tục phân ứng với chloro sulfonie acid ở -10°C trong 25 phủi Hợp chất 56 phản ửng với các dẫn xuất N-

26

phenyl piperzinc va 3-(40phenylpiperazin-1-yl), xúc tác DIBA trong DME ở

nhiệt dộ phòng, thu dược các hợp chất S7a-g, 5Ba-c

So dé 1.20 Tổng hap ede hop chat 57g, 38a-e

Hoạt tính chẳng tăng sinh tế bảo được thử nghiệm trên các dòng tế bảo ở

người He La (ung thư cỗ tử cung), MI2A-MH-231 (ung thư vú), PANCI (ung thư tuyển tụy) và A549 (mg thư phổi) Tắt cả các hợp chất tảng hợp được đều cho thay khả năng ức chế sự phát triển tế bảo ung thư đáng kế với giá trị Glạo nằm trong khoảng từ 0.0045-6.94 mM Các hợp chất 57a-d, 57g, 58c-e thể hiện hoạt tinh day hứa hẹn Trong số đó, hợp chất S7b cho thấy hoạt tính kháng tp thư Tranh kháng lại tất cã bổn dòng tế bảo với giá trị Giao nằm trong khoảng 0.09 đến 0.21 m4 Ramineni Venkatesh và cộng sự (2019) [46] đã nghiên cứu mối quan

‘hé giữa cầu trúc — hoạt tính cho thây dân xuất có nhém thé suifamide và liên kết qropyl voi sulfamide rải quan trọng Hợp chất 57d và S8e thé hiện hoạt tính chống tăng sinh tốt kháng lại ba dòng tế bảo ung thư ở người He La, MDA-MB-

231 và A549 (GIap—0.045-0.25mM) Tỉnh chọn lọc của các hợp chải thể hiệu nhự sau: 87a với He La (Glsø~0.67mM), 57c với MDA-MB-231 (Gl‹a~0.35nM), 57g

tà 3

với MDA-MB-231 (Giao 029mM), 8c với He Lø (Giay 031mM), 58a với MDA-MH-231 (G1sp=0,61mM),

b) Hoat tink Kháng virus

So dé 1.21 Téng hop cde dan xuét ctia quinasalinone cd hoat tinh chéng virus

Phản ứng S-amino-2-methylphenol S9 với NalICOs trong ILO va ethyl

acetate rồi thêm pivaloyl clorua 6 0°C thu được hợp chat 60 Phan tmg methyl

héa 60 véi dimethyl sulfate trong dụng địch THE lrong thời gian 2 giờ thu dược hop chất 61 Tiếp theo thém dung dịch ø-BuL¡ khuấy 4 0°C trong 10h, sau đó thôi khí CO Dung dich methylamine cho vào dưng địch thụ được khuấy & 60°C trong 1h va dem lam khan tha dược hợp chất 63 Oxi hoa bang kali permanganate cho axit 64, Benzamide 65 la san phẩm tiếp theo khi thêm 4-fluorobenzylamine

vao hén hop thu duge San dé axit héa bằng HƠI cho hợp chất trưng gian 66,

phan ứng với các andehit tao các hợp chất benzo-heterocycle 67a-h Cac din xuất methoxy quinazolinone 68a-h tạo thành nhờ sự oxi hóa 67a-h với la

DercthyT hòa các hợp, chất 68a-h với All thu được 69a-h.

Bang 1.8 Hoat tinh khing virus etia ede dan xudt quinazolinone

So sánh với cáo hợp chất @7-h, 5amelhoxy quinazolinơne 68a-h cho thay hoại

tính chéng TITV thập hơn ngoại từ các hợp chất 68d-f Sự khác biệt về cầu trúc

giữa 68a-h và 69a-h nắm ở nhóm thể Các quinazolinone 5-hydroxy 69a-h thé

tiện hoạt tính chống HTV cao hơn đăng kế so với Š-methoxy quinazolinone 68a-

h ngoại trừ các hợp chất 69e, 69f và cao hơn so với 1,2-đihydrogen

quảnazoHnone 67a-h ngoại trừ các hợp chất 69c, 69 Các kết quả trên cha thay nhỏm thế ảnh hưởng dến khả nắng ức chế của các hợp chất Trong số các hợp chat tổng hợp, 2-aryl-substituted quinazolinone 67a, 67h; 68a và 69a, 69b thé Tiện hoạt tinh kháng virus tương đối cao hơn Tuy nhiên, sự bố sung thêm rhiớn anethylene ở vị trí 2 làm giam dang kẻ hoạt tình kháng virus (tỷ lệ ức ché: 67g,

h<67a, b, 68g, h<68a, b; 69g, h<69a, b) Các 2-heterocyclo substituted quảnazoNnone 67e-e, 68e-e và 69đ cũng có hoại tính kháng virus vừa phải nhưng,

thấp hon 2-heterocyclo substituted quinazolinone 67a, b, 68a va 69a tương ứng

Các hợp chất thể ø-butyl 67f va 69f hau như khơng cĩ hoạt tính, trong khi hợp

chất 68f thể hiện hoạt tính kháng virus vừa phải [47]

©) Hoạt tính kháng khuuẪn, kháng nằm Quinazolinone 1a nhĩm hợp chất dị vịng cĩ hoạt tính kháng khuẩn tối Jayshari S Pattan ef aÏ (2019) [48] đã bảo cáo một loạt dẫn xuất của

So d6 1.22 Téng hop các dẫn xuÃI của quinasolinone-4(311)-one 72a-l'

Tất cả các hợp chất 72a-l được thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn bảng phương pháp khuếch tản trên đĩa và sử dụng thuốc ciprofloxacim là chất dối chứng cho hoạt tính kháng khmẨn cịn griseofnlvin đối chủng cho hoạt tính kháng rấm Các hợp chất 72a, 72b và 72n cho thấy hiệu quả tối đa kháng lại Escherichia coli 72L 72g và 721 thể liên hoạt tính tối da chồng lại Bactlus subiilis 72j, 72i cũng cho thấy hoạt tính téi da chéng lai Staphylococcus aureus

Toại tính kháng nằm được thể hiện ư các din xuất 72d, 72e, 72h, 72k, 72n tác

dụng tuyệt dối trên chúng Aspergillus niger, trong khi 72h, 72i, 72k, 72j, 72e lại

rất hiệu quả trong việc kháng lai Candida albicans