Đầu Xuân nói chuyện Sinh học: Thử nghiệm kháng thể đơn dòng TGN1412 pptx

Đầu Xuân nói chuyện Sinh học: Thử nghiệm kháng thể đơn dòng TGN1412 Mùa Xuân đang đến với chúng ta theo quy luật tuần hoàn của tạo hóa: Xuân - Hạ - Thu - Đông.. Với đà tiến triển của t

Đầu Xuân nói chuyện Sinh học: Thử nghiệm kháng thể đơn dòng

TGN1412

Mùa Xuân đang đến với chúng ta theo quy luật tuần hoàn của tạo hóa: Xuân - Hạ - Thu - Đông Sự sống của chúng ta cũng nằm

trong vòng tuần hoàn: Sinh, Lão, Bệnh, Tử Trong các ngành khoa học, bộ môn sinh học thường

được biết có những quy luật từ thiên nhiên Nói cách khác,

những hiện tượng tế bào đều có

những quy luật thiên nhiên như tổng hợp, trao đổi chất và tiêu

hủy (synthesis, metabolism and degradation); hoặc hoạt tính của gene gồm ba chu kỳ hoạt hóa

DNA, phiên mã RNA và dịch mã protein (gene activation, RNA

transcription and protein

translation) Với đà tiến triển của tân sinh học, đã có rất nhiều

mạng lưới truyền tin tế bào (cell signaling network) được thiết lập cho hầu hết những vấn đề của

sinh học từ cơ chế của các

hormone, tác dụng của thuốc

trên thụ cảm của màng tế bào

làm chuyển hóa gene, kích hoạt các yếu tố tăng trưởng làm tế bào

sinh sản ngoài vòng kiểm soát

dẫn đến bệnh ung thư; cơ chế

chết có chương trình (apoptosis) của tế bào thần kinh ở các bệnh mất trí nhớ như Alzheimer v.v

Trên bình diện thông tin, những

thành quả này thường cho chúng ta niềm tin là các quy luật sinh học là những “văn bản được viết sẵn” của thiên nhiên, hậu quả về phương

diện thực hành rất nhiều khi người làm nghiên cứu sinh học thường

suy luận rằng những kết quả thành công là khi các thí nghiệm tuân thủ theo quy luật sinh học có sẵn Suy tưởng này là một con dao hai lưỡi

vì nó dẫn đến nhiều thành công,

nhưng nó cũng có thể dẫn đến thất bại với những hậu quả không lường trước được Mới đây kết quả thử

nghiệm trên người của kháng thể

đơn dòng (Mab) TGN1412 của

công ty Tegenero Immuno

Therapeutics ở Đức, đã gần gây

thiệt mạng cho các đối tượng thử nghiệm Biến cố khoa học này còn đang gây sự quan tâm lớn lao và

những tranh luận sôi nổi trong cộng đồng nghiên cứu dùng kỹ thuật

mAb và những hãng kỹ nghệ dược phẩm Trong hơn một thập niên

qua, các thành công của Mab trong trị liệu và lợi tức kinh tế hàng chục

tỷ dollar hàng năm đã lôi cuốn đầu

tư khoa học cũng như kinh doanh

lớn lao vào kỹ thuật này Kết quả khoa học từ những thành công của các Mab đã tạo ra những quy luật chung cho các Mab này về nhiều

khía cạnh, trong đó có thử nghiệm lâm sàng Các thử nghiệm này gồm bước đầu thử độc tính Mab ở chuột; sau đó thử nghiệm ở động vật gần với người như khỉ hay chimpanzee; nếu không có phản ứng phụ ở các sinh vật này, thì Mab sẽ được thử nghiệm với độ an toàn cao ở người Như bao nhiêu kháng thể khác,

TGN1412 Mab đã được tiến hành thử nghiệm theo quy trình chung

này Tất cả mọi giai đoạn thử

nghiệm lâm sàng từ chuột đến khỉ đều an toàn với liều lượng thích

hợp Sau đó Tegenero đã chọn 8

người tình nguyện để thử

TGN1412 với liều lượng bằng

1/500 so với khỉ; ngay sau khi tiêm TGN1412, 6 đối tượng đã lâm vào tình trậng bất tỉnh, tưởng như thiệt mạng nếu không có sự can thiệp

kịp thời; 2 đối tượng an toàn vì

được tiêm thuốc trấn an (placebo) Sau thử nghiệm, hai trong số những người sống sót đang mang triệu

chứng ung thư, và số còn lại cần

thời gian chữa trị lâu dài vì tổn

thương chức năng ở các tạng phủ Tegenero cũng đã phải làm thủ tục phá sản cuối năm 2006

TGN1412 là kháng thể đơn dòng

của thụ thể CD28, một phân tử

cung cấp tín hiệu đồng kích hoạt

(co-stimulator) của thụ thể tế bào T (T cell receptor) Các nhà nghiên cứu tiên liệu rằng TGN1412 sẽ có tác dụng làm giảm hoạt động của tế bào T do khả năng đề kháng CD28; theo tính chất này, TGN1412 đã có triển vọng là một dược phẩm có giá trị kinh tế lớn (blockbuster) và hữu hiệu cho việc điều trị những bệnh liên hệ đến hoạt tính cao của tế bào

T như các bệnh tự miễn dịch

(autoimmune disease), và ung thư máu Điều làm giới khoa học sửng sốt là TGN1412 đã không tuân thủ

“văn bản thiên nhiên” đã từng được ứng dụng thành công ở các Mab

khác Thay vì làm giảm, TGN1412

đã gây hiệu ứng kích động hệ miễn dịch và phóng thích một số lượng lớn các cytokines gây tổn thương nặng ở các tạng phủ, dẫn đến tình trạng gần tử vong cho đối tượng

thử nghiệm Hiện có nhiều nỗ lực

để có một câu trả lời cho phản ứng sinh học do TGN1412 Mab gây

nên Những nỗ lực này cũng đang

có sự lưu tâm đặc biệt vì liên hệ

đến vấn nạn y tế quan trọng của

H5N1 và một số bệnh khác; độc

tính của H5N1 được biết cũng tạo một lượng lớn các cytokine, gọi là

"cơn bão cytokine" (cytokine

storms), và hậu quả là gây phản

ứng viêm cấp tính, tương tự như

phản ứng của TGN1412, làm tê liệt chức năng của phổi và một số tạng phủ mà H5N1 xâm nhập

Hiện tượng “cơn bão cytokine” do H5N1 và TGN1412 xảy ra ở người với tần suất cao, nhưng rất thấp ở khỉ hay chimpanzee; dựa trên đặc tính này, A Varki của Đại học

California ở San Diego (UCSD) đã làm một phân tích lý thú khi so

sánh hai chủng loại người và

chimpanzee Phân tích này cho thấy

có sự giảm thiểu lớn lao về lượng protein Sigle (hay Sialic acid

ImmunoGlobulin Lectin), ở tế bào

T của người so với chimpanzee Để chứng minh vai trò của Siglec, một

protein liên hệ đến phản ứng gây

“cơn bão cytokine” của H5N1 ở

người,Varki đã làm thí nghiệm tăng

số lượng gene mã hóa Siglec ở tế bào T và kết quả là “bão cytokine”

bị dập tắt Siglec là một họ

glycoprotein có khả năng liên hệ

đến tính miễn dịch vì nó chỉ biểu

hiện ở các tế bào của hệ miễn

nhiễm như macrophage, NK, B hay

T cell Trong giai đoạn hiện tại với nhiều nghi vấn hơn là giải đáp,

Siglec mang lại một giải thích có

tính chất khoa học hợp lý cho hiện tượng “bão cytokine” Tuy nhiên

bài học TGN1412 cho thấy không nên coi Siglec hay bất cứ một yếu

tố nào khác là “tiêu chuẩn” cho

những thử nghiệm tương lai Vấn nạn về TGN1412 sẽ còn tiếp tục ở nhiều khía cạnh từ kỹ thuật đến yếu

tố tâm lý cạnh tranh trong khoa

học

Một số bài học cụ thể được rút ra từ vấn nạn của thử nghiệm kháng thể đơn dòng TGN1412 gồm:

- Không thể áp dụng một cách máy moc một kết quả nghiên cứu này

cho một nghiên cứu khác

- Cần có một hình tượng ứng dụng

để thử nghiệm ở phòng thí nghiệm, trước khi thử nghiệm lâm sàng trên người (có ý kiến cho rằng tai nạn TGN1412 có thể tránh được nếu

TGN1412 được thử nghiệm trước trên tế bào T nuôi cấy trong ông

nghiệm)

- Khai triển tối đa những dấu ấn

sinh học (biomarker) về độ an toàn của dược phẩm

- Thử nghiệm lâm sàng trên số

bệnh nhân tối thiểu, đề nghị là 1

người, với sự giám sát chặt chẽ và thường trực của giới y tế

- Không đốt giai đoạn thử nghiệm

vì áp lực danh tiếng “khám phá tiên phong” (first discovery) hay quyền lợi kinh tế

Nhưng có lẽ bài học quan yếu nhất

là về trách nhiệm của người làm

nghiên cứu sinh học, đặc biệt

những nghiên cứu liên hệ đến y

sinh học Nhà nghiên cứu sinh học phải là những người có hiểu biết sâu rộng và tầm nhìn xa trong bộ môn khoa học đa dạng này; họ

cũng phải là người luôn thức tỉnh

và đặt mình trước những nghi vấn, những câu hỏi mới về đối tượng nghiên cứu để hoạch định một thử nghiệm an toàn và hữu hiệu nhất

Họ cũng không quá tự ái để truy tìm ý kiến của những cố vấn

chuyên môn hoặc những đồng

nghiệp có kinh nghiệm hơn mình trước khi ra quyết định

James Watson đã rung hồi chuông báo động từ lâu khi bày tỏ rằng:

“Sinh học là khoa học không tuân thủ theo một quy luật nào” (There

is no rule in biology)

Mong rằng đây cũng là tiếng

chuông đón Xuân của chúng ta, những người làm nghiên cứu sinh học để góp phần xây dựng quê

hương Việt Nam