Ứng Dụng Công Cụ Pharmgkb Phân Tích Tác Dụng Của Yếu Tố Gen Đến Việc Sử Dụng Thuốc.pptx

Ứng dụng công cụ PharmGKB phân tích tác dụng của yếu tố gen đến việc sử dụng thuốc:Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) và Codeine

Thành phố Hồ Chí Minh – 2024

Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) và Codeine

4/2025

DS Nguyễn Viết Khánh

1 Thông tin thuốc

2 Ứng dụng PharmGKB trong thực hành lâm sàng

THÔNG TIN VỀ CODEINE

Codeine được sử dụng để điều trị:

o Đau (nhẹ đến vừa)

o Ho

o Tiêu chảy

Không thể loại trừ nguy cơ trong thời kỳ mang thai

Thuốc hiện được chấp nhận sử dụng trong điều trị tại

Hoa Kỳ hoặc được chấp nhận sử dụng với những hạn

chế nghiêm ngặt

Lạm dụng thuốc có thể dẫn đến tình trạng phụ thuộc

nghiêm trọng về mặt tâm lý hoặc thể chất

https://www.drugs.com/codeine.html

Chuyển hoá thuốc

Metabolized by CYP2D6 to more active form → morphine

Codeine được O-demethyl hóa bởi CYP2D6 để tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính cao hơn là morphine và O-desmethyltramadol, tương ứng

Crews, K.R., et al (2012), Clinical Pharmacology & Therapeutics, 91: 321-326 Crews, Kristine R et al. Clinical pharmacology and therapeutics vol 110,4 (2021): 888-896.

Ultra-rapid Metabolizers

Codeine’s analgesic effect is closely related to CYP2D6 metabolism

CYP2D6 ultra-rapid metabolizers

o Chuyển hoá codeine thành morphine ở mức độ lớn hơn bình thường dẫn đến tăng

nguy cơ độc tính như an thần quá mức, ức chế hô hấp hoặc táo bón.

o PNCCB có CYP2D6 UMs KHÔNG NÊN dùng codeine vì codeine và các chất chuyển

hóa của nó (bao gồm cả morphine) được tiết vào sữa mẹ

https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-codeine-and-cyp2d6/

J Kirchheiner, et al The Pharmacogenomics Journal (2007) 7, 257–265.

Eckhardt, K et al Pain vol 76,1-2 (1998): 27-33.

normal metabolizers (NMs)

Hoạt động của enzyme bình thường

Chuyển hoá thành morphin theo như mong đợi

Tuy nhiên vẫn có sự khác biệt lớn về mức độ chuyển hóa

 có thể phát triển các triệu chứng tương tự như UMs

o do yếu tố biến đổi di truyền hoặc yếu tố môi trường

o hiện vẫn chưa được biết rõ

Crews, Kristine R et al. Clinical pharmacology and therapeutics vol 110,4 (2021): 888-896.

Poor Metabolizers

CYP2D6 poor metabolizers

o không thể kích hoạt codein thành morphin

o không có lợi ích giảm đau

https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-codeine-and-cyp2d6/

J Kirchheiner, et al The Pharmacogenomics Journal (2007) 7, 257–265.

Eckhardt, K et al Pain vol 76,1-2 (1998): 27-33.

PMs: 96% AUC;

95% Cmax của morphin thấp hơn

Thử nghiệm kích thích thụ thể lạnh (CPT)

Biurrun Manresa, José A et al PloS one vol 9,6 e100241 20 Jun 2014.

Eckhardt, K et al Pain vol 76,1-2 (1998): 27-33.

pain threshold

pain tolerance

• Ngâm tay 2 phút trong nước ấm (35°C),

sau đó chuyển sang nước đá lạnh (1°C).

• Người tham gia báo:

 Ngưỡng đau

 Mức chịu đau

The cold pressor test (CPT)

biệt so với placebo.

Eckhardt, K et al Pain vol 76,1-2 (1998): 27-33 Crews, Kristine R et al. Clinical pharmacology and therapeutics vol 110,4 (2021): 888-896.

the cold pressor test (CPT)

normal metabolizers (NMs)

Intermediate metabolizers (IMs)

Side effects

Đường tiêu hóa (táo bón) giảm ở PMs so với NMs

TKTƯ (an thần, buồn nôn và khô miệng) không khác nhau ở PMs so với NMs hoặc IMs khi dùng codeine

Mikus, G et al. Clinical pharmacology and therapeutics vol 61,4 (1997): 459-66.

Eckhardt, K et al Pain vol 76,1-2 (1998): 27-33.

poor metabolizers (PMs) 

normal metabolizers (NMs)

Intermediate metabolizers (IMs)

Xét nghiệm di truyền

VHA khuyến cáo nên cân nhắc việc phân tích

kiểu gen CYP2D6 trước khi sử dụng codeine.

TE có ≥1 alen chức năng

bình thường ( EM, EM05 và

IM ) CYP2D6 có nguy cơ

gặp ADRs với codeine cao

hơn sau phẫu thuật cắt

extensive metabolizers (EM)

Intermediate metabolizers (IMs)

during postoperative days (POD)

The FDA: Phenotype

https://www.pharmgkb.org/labelAnnotation/PA166104916

Dean L, Kane M (2012), Codeine Therapy and CYP2D6 Genotype, Medical Genetics Summaries

 UMs:

 Suy hô hấp và tử vong đã xảy ra ở TE dùng codeine sau khi cắt

amidan, nạo VA hoặc cả hai.

 CCĐ: TE < 12 tuổi và < 18 tuổi sau khi cắt amidan và/hoặc nạo VA.

e.g., *1/*1xN

or *1/*2xN

Trẻ em (TE)

Chống chỉ định (CCĐ)

Liệu pháp thay thế opioid ở TE sau khi cắt amidan/nạo VA

Chidambaran, V., et al (2017). Codeine and opioid metabolism Current Opinion in Anaesthesiology, 30(3), 349–356.

Gammal, R S., et al (2016) PEDIATRICS, 138(1), e20153479–e20153479.

*1x2, *2x2, *27x2, *35x2, *45x2 2.0 Normal function *1, *2, *17x2, *27, *29x2, *33, *34, *35, *39, *45, *46, *48, *53 1.0

The CPIC: Phenotype

Dean L, Kane M (2012), Codeine Therapy and CYP2D6 Genotype, Medical Genetics Summaries

NB được xác định là CYP2D6 UMs, nên sử dụng thuốc giảm đau khác để tránh nguy cơ ngộ độc nghiêm trọng với liều codeine

“Thông thường”.

The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC®)

The CPIC: Phenotype (Cont.)

Dean L, Kane M (2012), Codeine Therapy and CYP2D6 Genotype, Medical Genetics Summaries

Tránh dùng codeine ở NB được xác định là CYP2D6 PMs do khả năng không có tác dụng

The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC®)

The DPWG: Genotype

Dean L, Kane M (2012), Codeine Therapy and CYP2D6 Genotype, Medical Genetics Summaries

Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG)

Bộ Y tế

ỨNG DỤNG PHARMGKB TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Họ và tên: Nguyễn Văn A

Tuổi: 45

Giới tính: Nam

Lý do nhập viện: Đau thắt lưng mạn tính lan xuống chân phải, kèm tê bì và

cảm giác châm chích Không đáp ứng với codeine đã dùng trước đó

Tiền sử bệnh:

 Thoái hóa cột sống thắt lưng L4-L5 (chẩn đoán qua MRI)

o Tăng huyết áp (điều trị bằng amlodipine)

o Trầm cảm nhẹ (đã ngừng thuốc 6 tháng trước)

o Tiền sử loét dạ dày cách đây khoảng 1 năm

Khám ban đầu:

o Đau thắt lưng lan dọc mặt sau đùi phải đến cẳng chân (dấu hiệu đau thần kinh tọa)

o Tê bì ngón chân cái phải, phản xạ gân gót giảm

o VAS 4/10, đã dùng codeine 30mg mỗi 6 giờ trong 2 tuần nhưng không giảm đau

có sự thay đổi số lượng bản sao).

Chẩn đoán lâm sàng: Đau thắt lưng mạn tính do thoái hóa cột sống thắt

lưng L4-L5 Đau thần kinh tọa

Chẩn đoán dược di truyền: Kém chuyển hóa CYP2D6 (PM) → Giải thích

không đáp ứng với codeine

Crews, Kristine R et al. Clinical pharmacology and therapeutics vol 110,4 (2021): 888-896.

Thay thế thuốc giảm đau:

o Ngưng codeine (không hiệu quả do không chuyển hóa thành morphine)

o Chọn thuốc thay thế:

• Gabapentin 300mg x 1 viên/ngày (tăng dần đến 300mg x 3 lần/ngày)

• Paracetamol 1g x 3 lần/ngày (nếu cần hỗ trợ thêm)

o Lưu ý: Tránh tramadol (phụ thuộc CYP2D6)

Điều chỉnh thuốc trầm cảm (nếu tái phát):

o Tránh SSRIs (như fluoxetine, paroxetine) phụ thuộc CYP2D6

o Ưu tiên sertraline hoặc citalopram (chuyển hóa qua CYP3A4/CYP2C19)

Theo dõi:

o Đánh giá mức độ đau (VAS) hàng tuần

o Kiểm tra tác dụng phụ của gabapentin (chóng mặt, buồn ngủ)

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)

visual analogue scale (VAS)

Giải thích kết quả gen: NB thiếu enzyme CYP2D6 → Nguy cơ không đáp

ứng hoặc độc tính với các thuốc phụ thuộc enzyme này

Cung cấp danh sách thuốc cần tránh: Codeine, Tramadol, một số thuốc

trầm cảm, beta-blockers

Trang web tra cứu: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx