Luận văn tổng hợp và tính chất của một số hợp chất 2,4 dihydroxyquinolin thế có chứa hợp phần Đường

Một số dân xuất của quinolone được phân lập từ thiên nhiên, hoặc cũng có thẻ tổng hợp theo phương pháp tổng hợp toàn phản Với mục đích góp phần vảo việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học củ

ĐẠI HỌC QUỐC GIÁ HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

DƯƠNG THANH NGA

TONG HOP VA TINH CHAT CUA MOT SO HOP CHAT

2, 4 DIHY DROXYQUINOLIN THE CO CHUA

HGP PHAN DUONG

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ

Mã số : 60440114

Hà Nội - 2017

ĐẠI HỌC QUỐC GIÁ HÀ NỘI TRUONG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

TƯƠNG THANH NGA

TONG HOP VA TINH CHAT CUA MOT SO HOP CHAT

2, 4 DIHYDROXYQUINOLIN THE CO CHUA

HGP PHAN DUONG

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHUủA HỌC

Chuyên ngành : Hỏa Hữu cư

Mã số :60440114

Can bộ hướng din: GS TS Nguyễn Dinh Thành

Hà Nội - 2017

LOI CAM ON

Đổ hoàn thành luận văn này, trước tiên cho em gửi lời cảm ơn chân thành tới

GS TS Nguyễn Đình Thành đã giao dé tài, tận tình hướng dẫn và chỉ bảo em trong

suốt thời gian thực hiện luận văn tốt nghiệp

Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thây, cô trong bộ môn Hoá Hữu Cơ, các anh chị, các bạn và các em trong phòng Tông Hợp Hữu Cơ I đã luôn tạo điều kiện, động viên, trao đổi và giúp đỡ em hoàn thành luận văn tốt nghiệp này

Hà Nội, tháng 1 năm 2017

Học viên

Dương Thanh Nga

CAC Ki HIEU VIET TAT

3C NMR carbon C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt

nhân carbon-13) DMSO-d; Dimethyl sulfoxide duge deuteri hóa

Đụ Điểm nóng chảy

IR “Infrared Spectroscopy (Phd hong ngoai)

MS Mass Spectrometry (Phé khdi long)

‘HNMR :'H-Nuclear Magnetic Resonance(Phé céng hwéng tir hat nhânproton)

ồ Đô chuyên dịch hóa học

DANH MỤC BẢNG BANG 3.1 Kết quả pho IR của một số hợp chất

Hình 3.4 Phổ '*C NMR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on AT

Hinh 3.5 Phé 'H NMR của hợp chất 4-propynyloxyquinolin-2(1H)-on

Hinh 3.6 Phổ 'H NMR của 7-methyl-4-propynyoxyquinolin-2-on

Hình 3.13 Phổ IR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin Ÿ7 Hình 3.14 Phổ 'H NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin S8

Hình 3.15 Phổ “C NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinol

Hinh 3.16 Pho "H NMR cia hop chat 4-azido-2,6-dimethylquinolin

Hình 3.17 Phé °C NMR cua hop chat 4-azido-2,6-dimethylquinolin 61

Hinh 3.18 Phé "H NMR ciia Phan ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với

1063

propagyl Tetre-O-acetyl-f-Dglucopyranoside đà A03 waver

Hình 3.19 Phổ C NMR của Phản ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với

MỤC LỤC

1.1 TONG QUAN VE QUINOLIN

1.1.1 Giới thiệu về qumolin a LO 1.1.2 Tính chất của quinolin M 10

1.2 TONG QUAN VE CAC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THE 14

1.2.1 Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on va dan xuat ,, 14

1.2.2 Tính chất hỏa học — se T8 1.2.3 Phản ứng tổng hợp 2ametylquinolia-4QIH)-en và dẫn xuất 18

1.4.2 Téng hop tit ester ethyl ethoxylmethylenemalonic 28

1.4.3 Tổng hợp từ hợp chất thơm ortho disubstituted 28

CHUONG 2 PHAN THUC NGHIEM

2.1 TONG HOP 2, 4 DIHYDROX YQUINOLIN THE

2.4.2 Téng hợp 2,8-dimethylquinolin-4-on ¬

2.4.3 Tổng hợp 2,6-dimethylquinolin-4-on : se 36 3.4.4 Tổng hợp 8-methoxy-2-methylquinolin-4-on a.37

2.5 TONG HOP DAN XUẤT 4-CLORO-2-METHYLQUINOLIN THẺ 37 2.5.1 Tổng hợp 2-methy-4-elorolquinolin ¬ ° .37 2.5.2 Tổng hợp 2,6-dinethyl-4-cloroquinoli ¬—— 38 2.5.3 Tổng hợp 2,8-dimethyl-4-cloroquinolm 39

26.4, Tong hop 8-methoxy-4-azido-2-methylquinolin 4l

2.7 PHAN UNG CLICK CUA 4-AZIDO-2- MELBYLOUINOLETEE VỚI PROPARGYL TETRA-2-ACETYL-B-D-GLUCOPYRANOSIDE AD

3.1 TONG HOP 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THE 4 31.1 Tỗng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on 43 3.1.2 Tong hop 4-hydroxy-7-methylquinolin-2(1H)-on 44

3.2 TONG HOP MOT SO 4-PROPARGYLOXYQUINOLIN-2(1H)-ON

3.2.1 Tổng hop 4-propargyloxyquinolin-2-on 47

3.2.2 Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2-on 47

3.3.1 Điều chế enamin sai 49 3.3.2 Phản ứng đóng vòng các enamin 3 49

33.3 Phỗ hông ngoại của các hợp chất của 2-metiyiquinolon-4(1E)-ow

3.3.4 Phổ cộng hưởng từ của các bop chất của 2- cca

3.4 TONG HOP lướt SO 4-CLORO-2-METHYLQUINOLIN

3.5 TONG HOP MOT SO 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN

3.5.1 Phổ hông ngoại các dẫn suất của các hợp chất của 2-metylquinolon-

3.5.2.Phổ cộng hưởng từ của 4-azido-2,8-dimethylquinolin seasoo S6

3.5.3 Phổ cộng hưởng từ của 4-azido-2,6-dimethylquinolin 58

3.6 PHẢN ỨNG CLICK CỦA 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN va

MO DAU

Từ thời xa xưa, người ta đã biết điều chế vả sử dụng mét s6 hợp chất hữu cơ

trong đời sống như: giam, chất màu hữu cơ, rựu ethylic Ngày nay củng với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kĩ thuật nói chung vả hóa học nói riêng, hỏa học

vẻ tổng hợp các chất hữu cơ cũng ngảy cảng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất

phục vụ cho đời sông của con người, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tỉnh sinh học

cao đối với cơ thể người và sinh vật Các hợp chất này ngày cảng trở nên có ý nghĩa

quan trọng và được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo,

nâng cao sức khỏe cho người và động vật

Nhu ching ta da biét, quinolin-4(1)-on 1a hop chat hiru cơ đi từ dẫn xuất của

quinolone với hoạt tính sinh học cao Chẳng hạn như chống viêm, kháng nam, kháng khuẩn, cỏ trong thuốc chồng co giật, giảm đau [6,17] Ngoải ra các dẫn xuat

của quinolone được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản

Đây cỏn là hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học cao Chỉnh vi vậy hợp chat nay đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn

thêm các nhỏm thể khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học đa

đạng phong phú Một số dân xuất của quinolone được phân lập từ thiên nhiên, hoặc cũng có thẻ tổng hợp theo phương pháp tổng hợp toàn phản

Với mục đích góp phần vảo việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học của các

monosaccharide có chửa dị vòng, trong bản luận văn nảy, em đã đã tiên hành

nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 4-azido-2-methylquinolin, là hợp chat

chia khoá cho các chuyên hoá tiếp theo Đẻ thực hiện mục đích này, luận văn thạc sĩ

khoa học của em đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:

+ Tổng hợp một số 2, 4-dihydroxyquinolin thẻ

+ Tổng hợp một số dần xuất của 2, 4-dihydroxyquinolin thể

+ Tổng hợp một số 2-methylquinolin-4-on thể

+ Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-methyl-4-cloroquinolin

+ Tổng hợp một sỏ dân xuất của 4-azido-2-methylquinolin

+Nghiên cứu câu trúc của các dân xuất đã tông hợp được bằng phương pháp phỏ cộng hưởng tử hạt nhân (H NMR vả !*C NMR)

CHUONG 1 TONG QUAN

1.1 TONG QUAN VE QUINOLIN

1.1.1 Giới thiệu về quinolin

Công thức câu trúc của quinolin như sau:

ee

®%

N Công thức phân tử: CạH;N Khối lượng phan tir: 129,16 g/mol

Quinolin là một hợp chất hữu cơ thơm gồm một vòng benzen và một vòng pyridi gắn với nhau với một cạnh, được khai thác từ nhựa than đá, từ sản phẩm dau

mỏ hay được chiết ra từ cây cankin Nhan quinoline 1a thanh phân cau tao của

alkaloid

No la mot chat long hut am, khéng có mii manh, nhung khi tiếp xúc với ảnh

sáng trở thành chất lỏng nhờn mâu vắng và sau đỏ màu nâu, có nhiệt độ sôi là

149°C, quinoline it tan trong nước và hòa tan trong rum, ether, benzen, carbon

disulfide vả nhiều loại dung môi hữu cơ khác

Các hợp chất cỏ chứa dị vòng quinilon là một họ kháng sinh lớn tác động

không nhỏ đến các lĩnh vực của hỏa trị liêu, nó có các thuộc tỉnh của một kháng,

sinh li tưởng như hiệu lực cao, phỏ hoạt động rộng, sinh khả dụng tốt

Qumolin có thể tương tác với các tác nhân nueleophil mạnh và có tính chọn lọc

cao Trong các phản ứng này tác nhân nucleophil tấn công tru tiên vào vị trí 2 của vòng quinolin [4]

CO -— CÀ,

1.1.2.4 Phản ứng oxy hoả

Quinolin tương đối bên vững đối với các tác nhân oxy hoá thông thưởng

nhưng nêu dùng các tác nhân oxi hoá mạnh như KMnOx /H;§O¿ thì qunolin được

chuyển hóa thành acid pyridin-2, 3-dicaeboxylie [4]

COOH

ŒX3=<=Ẹ ⁄ KMnO/H,SO, | ⁄

N N ‘COOH

1.1.2.5 Phân ứng khử hóa

Quinolin tương đổi bên đối với các tác nhân khử hóa yếu, nhưng các chất khử

mạnh như: Z⁄HCI, Sn/HCI Thì có thẻ chuyển hỏa chúng thành dẫn xuất 1,2,3,

4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hỏa thi vòng benzen ben hon

vòng pyridin

1.1.3 Tổng hop quinolin

1.1.3.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes

Phan ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với P-diketon để tạo j-

11

eminoenon Tiếp đó, dưới tác dụng của acid sulfuric đặc phản ứng đóng vỏng

dehydrat hóa xây ra va tao thành vòng thơm quinolin [4]

Phương pháp được đặt tên do nhà hóa học người Sec Zdenko Hans Skraup

(1850-1910) Phương, pháp tổng hợp Skraup là phương pháp tổng hợp phổ biển vả chung nhất để tông hợp quinolin và các dần xuât của nỏ Phản ứng đi từ amin thơm

bac 1 voi glycerin voi xu co mat ctia xtc tac acid sulfuric va 1 chat oxy hoa yéu [4]

1.1.3.3 Tổng hop quinolin theo phương pháp Doebner-Miller

Phan ứng nảy do các nhả hỏa học người Đức Ocar Doebner (1850-1907) va Wilhelm Miller (1848-1890) tim ra va la mét phản mở rộng của tông hợp Skraup

Đây là phản ứng ngưng tụ giữa một anilin va hop chat carbonyl không no

(thông thường là andehyd)

chứa nhỏm ơ-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc base

Phan tmg Pfitzinger hay con goi la phan tmg Pfitzinger-Borsche Day là phan

img ngung tu gitta mét isatin va mét carbonyl dé tao ra dan xuat quinolin-4-

carboxylic dudi xite tae KOH va acid

1.1.3.6 Tổng hợp quinolin theo Phản ứng Vilsmeier-Haack

Phản ứng Vislsmeier-Haack (còn gọi là phan ửng Vilsmeier) được đặt tên do

2 nhả hỏa học người Đức Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra

Đây là phản ứng hóa học của amid (DMF) véi phosphoroxy cloride (POCL)

cho ion cloroimin, sau do 1a su thay thể của một vong thơm để tạo ra ion min trung

gian vả sự thủy phân tiếp theo để tạo ra keton hoặc aldehyde thơm mong muốn Tác

nhân Vilsmeier-Haack đã được chứng minh là một trong những tác nhân đa năng,

có khả năng thực hiện một lượng lớn các biến đổi hóa học trong tổng hợp hữu cơ

1.2 TONG QUAN VE CAC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THE

1.2.1 Gidi thigu vé cdc 2-methylquinolin-4(1H)-on va dan xuất

Quinolin-4(177)-on là dân xuất của quinolin La chat rin mau trắng ít tan trong nước tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phô biển khác Nhiệt độ

sôi cao khoảng 340 C, có lợi ích sinh học cao Hop chat quinolin-4(1H)-on va

những dẫn xuất của nó có vai trỏ quan trọng trong dược li cũng như các sản phẩm hóa học tự nhiên Các hợp chất nảy có nhiều ứng dụng như: khang khuan, khang

nắm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuộc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh vẻ tìm mạch

Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rồi loạn hệ

thong than kinh trung ương như: đột quy, động kinh tâm than phan liệt, bệnh Parkinson va Alzheimer

Câu trúc hỏa học của 2-methylquinolin-4(17)-on gềm một vỏng benzen va

một vòng pyridin gắn với nhau bởi 1 canh, cỏ nhóm thé methyl gan voi nguyên tử

2-Methylquinolin-4(17)-on vẻ mặt lí thuyết có thể tồn tại ở hai đang tautomer như sau:

Từ câu trúc của 2-methylquinolin-4(177)-on ta có thể thấy hợp chất nảy có cả

tinh nucleophil va electrophil

Ta thay, hop chat 2-methylquinolin-4(17)-on được chia làm 2 nửa tham gia phản ứng thẻ nucleophil và eleetrophil, một bên vòng pyridin tham gia phản ứng thể

nueleophil, còn một bên vòng thom sẽ tham gia phân ứng thể electrophil

Nguyên tử Oxi ở vị trí carbon thứ 4 sở đĩ tham gia được các phản ứng thể Nucleophin 1a vi hop chat 2-methylquinolin-4(1H)-on tén tại ở 2 dạng tautomer như

dé cập ở trên Do đó ma cac tac nhân Nueleophin có thẻ tân công vả thay thế dân

nhóm OH

1.2.2.1 Các Phản ứng liên quan đến liên kết carbon C-C

Các phản ứng gắn thêm nhóm thé tai vi trí carbon C-3 là hưởng quan trọng

trong việc tạo thành các dần xuất của 2-methylquinolin-4(177)-on

Phan img cia 2-methylquinolin-4(1#)-on voi prenyl bromidetrong DME, xúc

tac K,CO; tao 2-methyl-3-prenylquinolin-4(1H)-on

Phản ứng formyl hóa 2-methylqumolin-4(177)-on với sựu cỏ mặt của clorofom

và NaOH tạo 2-methyl-3-formylquinolin-4(17)-on

1.2.2.2 Phản ứng liên quan đền hình thành liên kiết carbon C-N

Sự nitro hóa 2-methylquinolin-4(1/)-on được thực hiện trong hỗn hợp acid

acetic va acid nitric

Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1#/)-on trong dung dich acid nitric va acid

sulfuric da thanh céng 6 vi tri 6 dé tao ra 2-methyl-6-nitroquinolin-4(1 )-on:

ON

Đạt — COL woo, ys

1.2.2.3 Phan img hinh thanh lién ket carbon C-O

Phan tmg O-alkyl hoa của 2-methylquinolin-4(1H)-on voi alkyl iodide,

benzyl bromide hay allyl bromide cing bac carbonat ho&e kali carbonat tạo 4-

Chang hạn, phản ứng gắn clor hóa được thực hiện bằng cách đun nóng các

quinolon với POCI;

Cơ chề phản ứng như sau:

1.2.3 Tông hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất

1.2.3.1 Téng hop 2-methylquinolin-4(1H)-on tir anilin va ethyl acetoacetat

2-Methylquinolin-4(177)-on va dẫn xuất thế trên vỏng benzen của quinolin

được tổng hợp bằng phản ứng của anilin (thể) với ethyl acetoacetat thông qua

enamin trung gian khi có mặt của acid HCI làm chất xúc tác

Qua trinh vong hoa xay ra khi dun néng enamin 6 nhiét d6 cao (240-250°C)

trong dung môi trơ, như dipheny] ether Cơ chế của phản ứng xảy ra như sau:

1.2.3.2 Téng hop mét s6 dan xuat của 2-methylquinolin-4(1H)-on

Các tổng hợp dân xuất của 2-methylquinolin-4(L77)-on Là phản ứng cloro hóa, được thực hiện cho phản ứng với POCI; bằng cach đun hỏi lưu cách thủy ở 70°C

trong một giờ vả sau đó xử lý vả trung hoa bằng NaOH thu được sản phẩm la chat

rin màu trắng lả chất phân ủng cho giai đoạn tiếp theo

Tiếp theo lả phản ứng azide hóa là phản ứng sau đó của phản ửng elo hóa, phản

ứng được thưc hiện bằng cách cho phản ứng với NaN; trong dung môi DMF duoe

đun hồi lưu cách thủy 6 80°C trong 12 giờ Sản phẩm thu được là chất rắn mau

trắng lả chất phản ứng cho giai đoạn tiếp theo

Tiếp theo cuối cùng là phản ứng click, phản ứng được thực hiện bằng cach cho

phản ứng với propargyl tetra-2-acetyl D-glucopyranoside

1.2.1 Hoạt tính sinh học

Các hợp chat 2-methylquinolin-4(1H)-on la hợp chất hữu cơ cỏ hoạt tính sinh học cao như kháng khuẩn, kháng nắm, giảm đau, thuốc nhuộm chất liệu, thuốc diệt cỏ, chồng viêm và các bệnh ve tim mạch Ngoài ra các hợp chất này còn có tác

dụng chon lọc với các bệnh lý rồi loạn hệ thống thân kinh trung ương như: đột quy,

đông kinh, tâm than phan liét, bénh Parkinson va Alzheimer

1.3 TONG QUAN VE PHAN UNG CLICK

1.31 Giới thiệu

Phan ứng giữa một azide hữu cơ vả một alkyn đâu mạch, phán ứng click, dẫn đến sự tạo thành của dị vòng 1,2,3-triazol thể, là một phản ứng đáng lưu ý Dị vòng

1,2,3-triazol có những tính chat hoa học vả sinh học đáng lưu ý, đã và đang được

quan tâm nghiên cứu tổng hợp một cách mạnh mẽ từ đầu thẻ kỉ 21, ở trong nước cũng như ở quốc tế [19,20] Phân ứng này được xúc tác bằng các chất xúc tác đồng,

từ Cu(0) đến các oxide của chúng, Cu;O vả CuO, hoặc ở dạng tự do, phức chất,

hoặc được mang trên các chất mang khác nhau Người ta đã sử dụng phản ứng nảy

trong tông hợp các dị vòng 1,2,3-iazol thế, cũng như các ứng dụng trong sinh học

(các chất gắn kết tế bào) Các nghiên cửu do cac nha khoa học nước ngoài vả

trong nước tiến hành theo hướng nghiên cứu nảy chủ yếu tập trung vào các vòng, carbon vả một số dị vòng, hưởng nghiên cửu áp dụng phản ứng này cho các

carbohydrate chưa được nghiên cứu nhiều [21,23], đặc biệt lả việc sử dụng phản

ứng click của các azide hữu cơ hoặc các alkyn-l để kết nói monosaccharide va

disaccharide với các dị vòng chứa oxy, nitơ và lưu huỳnh chưa được đẻ cập đền

Trong dé tai nay, sé tien hành nghiên cứu tổng hợp một số tiên chất azide và propargyl ctia monosaccharide va disaccharide cho phản ứng click, đồng thời thực

hiện phản ứng giữa chúng với các hợp phân dị vòng Hợp phân dị vỏng cỏ thẻ là,

quinolin va pyran Mat khác, việc tổng hợp hợp phần dị vòng kẻ trên cũng được

nghiên cứu tông hợp khi sử dụng một số dung môi xanh và chất lỏng ion làm dung

môi hoặc đóng vai trỏ làm chất xúc tác (đổi với chất lỏng ion) Các chất xúc tác như đông(1T) sulfat/natri ascorbat, Cu,O va CuO nano, ở đạng tự do hoặc trên chất mang

(than hoat tinh), ZnO- CuO, sẽ được nghiên cửu sử dụng trong phân ửng click để tong hợp các đị vòng 1,2,3-triazol mang các hợp phan monosaccharide va cae di yong quinolin va pyran

20

1.3.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu

Hoa hoe carbohydrate, dic biét là hoá học của các monosaccharide, đã và đang được nghiên cứu một cách rộng rãi Nhiều kiểu chuyên hoá nhằm gắn các nhóm

chia khoá vào khung carbohydrate đã được phát triển [24,25] Nhiều loại phản ứng

quan trọng của lớp hợp chất này đã được phát hiện và phát triển, nhiêu hợp chất của

chúng đã được tong hợp dựa trên các phản ứng nảy, vả nhiều hợp chất trong số này

thể hiện hoạt tính sinh học đáng chú ý

Các azide hữu cơ, mặc dủ đã được phát hiên từ lâu, cách đây hơn một the ki, tir việc tổng hợp các aryl azide lần đầu tiên của P Griess, vào năm 1866 [26], song cho

đến nay, hoả học của các azide hữu cơ van tiếp tục phát triển [25,27] Vào năm

1893, A Michael đã phát hiện sự tạo thành của các dẫn xuất 1,2,3-triazol bằng phản

img ctia cic phenyl azide voi dimethyl acetylendicarboxylat [28] Ngudi ta nhận

thấy rằng sự công hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cue ctia cac alkyl azide với các alkyn

đầu mạch là rất châm, nhưng có thẻ được xúc tác bởi Cu(1) [29] Sự tạo thành nay

của các 1,2,3-triazol, được Sharpless và Meldal gọi là “phản ứng cliek” (eliek

reaction) [20,22] Phản ứng này dùng đẻ liên kết một cách chọn lọc vả tương thích

sinh hoc cia cac peptide, protein, va dac biệt là cho sự ra đời của các biomarker

(các chất được dùng đẻ tạo ra những bộ phận nhân tạo trong cơ thẻ, gắn trực tiếp vào các mô sông) Các ứng dụng ứ vivo trong môi trường nước là có thẻ thực hiện

được Các nhà nghiên cửu sinh học đã và đang sử dụng các công cụ mới nảy của

héa hoe azide [15] Tiếp theo phát hiện của Michael, sự công hợp vỏng hoá 1,3- lưỡng cực của các azide hữu cơ đã được Huisgen phát triển [34] Theo định nghĩa chung vả sự phân loại, các azide thuộc vẻ các 1,3-lưỡng cực của kiều propargyl-

allenyl [35] Sự công hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực chia sẻ cân bằng 6 electron x vai

các phản ứng Diels-Alder và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ [33, 36,

37]

Hơn một thể kỷ sau khi phát hiện, các azide hữu cơ đã nhận được mỗi quan tâm

trong tổng hợp hữu cơ và đang trở thành một lớp hợp chất quan trọng và linh hoạt

[38.40] Đặc biệt, sự quan tâm đến các azide hữu cơ lả tiện ich tổng hợp rông lớn của chúng, củng với khả năng tiếp can dé dàng qua nhiều con đường tổng hop

z1

Trong số các tiền chất hữu cơ, hiện nay, các azide hữu cơ được coi lả tiên chất cỏ tiềm năng nhất cho các phân tử cỏ khả năng phan ứng, như các nitren vả ion nitreni, cũng như các hợp chất giau nito nhu aziridin, azirin, triazol, triazolin va triazen Hơn nữa, các azide hữu cơ có thé dé dang chuyén hoá thành các amin, isocyanat và

các phân tử chứa nhóm chức khác, vả gân đây còn nhận được sự quan tam ngay

cảng tăng như là tác nhân phân ứng có giá trị và linh hoạt trong khái niệm vẻ “Hoá

hoe click”, theo Sharpless, đó là “phản ứng theo modum, cỏ phạm vỉ rộng rãi, hiệu

suất cao, tạo ra chỉ các sản phẩm phụ không cỏ hại (mà cỏ thể được loại bỏ mả

không cần sắc kí), đặc thủ lập thẻ, được thực hiện một cách đơn giản, va can dung

môi không độc hại hoặc được loại bỏ một cách đễ đảng” [41]

Trong xu thé phat triển chung của lớp hợp chất nảy, các hợp chất azide có chứa

hợp phần carbohydrate cỏ lẽ là một trong số các dẫn xuất đáng chủ ý của

carbohydrate noi chung, và các monosaccharide nói riêng [25, 33, 42] Nhờ sự áp

dụng của xu hướng tổng hợp hữu cơ này, nhiễu glycoside có chứa cấu phân 1,2,3-

triazol đã được điều chế và nghiên cứu về hoạt tính sinh học [42] Một hợp chất azide nổi tiếng, được sử dụng đẻ bảo chế thuốc đủng trong điều trị bệnh nhân AIDS

là zidovuđine, cũng được biết dưới tên gọi théng thudng la azidothymine, hay AZT

(cỏ tên TUPAC là 3'-azido-2', 3`-dideoxythymidin) [43,44], và hoạt chất có hiệu

quả cao hơn hiện nay là đ¿7 (cỏ tên hoa hoe la 2`, 3'-dideoxy-2', 3'-

didehydrothymidin) [45], đều là các N-glycoside với nửa aglycon lả một amin dị

vòng chứa nitơ pirmidin, và hợp phần monosaccharide là dần xuất azide của một

monosaccharide, D-ribofuranose

Cho đến nay, các phản ứng click, nói chung, được phân thành 4 loại chủ yêu

như sau (Hình 1) [52]:

1.Sự cộng hợp vòng hoá Loại này chủ yêu là sự công hợp vòng hoá 1,3-lưỡng

cực của các azide và alkyn-l, nhưng bao hàm cả sự cộng hợp vòng hoá hetero-

Diels-Alder

2 Sự mỡ vòng nueleophil Chủ yếu các electron dj véng có sức cũng, như

aziridin, epoxide, sulfat vong, ion aziridini, ion episulfoni,

3.Hoá học carbonyl cé kiéu không-aldol Các phân ứng bao hàm sự tạo thành

thioure, hydrazon, oxim, ure, ether, amide, cac di vong thom, .Cac phan img

carbonyl dang aldol néi chung có các lực dẫn động nhiệt động học thấp, nên chúng

có thời gian phản ứng dải hơn vả cho các sản phẩm phụ, và do đó, không được coi

la phan tmg click

4 Sự cộng hợp vào các liên kết bội carbon-carbon Các phản ứng bao hàm các

phản ứng oxy hoả như phản ứng epoxy hoá, sự anizidin hoá, sự cộng hợp nitrosyl

halide, su cộng hợp sulfenyl halide, và một số cộng hợp Michael

Trong số bôn kiểu chủ yêu nảy, sự công hợp vòng hoá, đặc biệt là sự công hop

vỏng hoá 1,3-lưỡng cực Huisgen được xúc tác bằng Cu(1) (HDC, Huisgen 1,3-

Dipolar Cyeloaddilion) của các azide va các alkyn cuối mạch đề tạo thành các

1,2,3-triazol [28, 31, 32, 34, 53] được sử dụng rộng rãi nhất Kiểu phản ứng này được A Micheal phát hiện lần đầu tiên vào năm 1893 [10], và được Huisgen phat

triển [34] Người ta đã thông kê rằng gan 100% các bài bảo liên quan đến phản ứng

click này cỏ các ứng dụng trên nhiêu lĩnh vực nghiên cứu đa dạng, như tổng hợp các

phân tử sinh học (các amino acid không có nguồn góc thiên nhiên), phân tách gel điện di hai chiều, tổng hợp các triazol thế-, 4, biến đổi nhỏm chức peptide với các triazol, biển đổi các sản phẩm thiên nhiên và dược phẩm thiên nhiên, khám phá các sản phẩm thiên nhiên, khám phá thuốc, tông hợp các vòng lớn bằng cách sử dụng sự

ghép đôi triazol được xúc tác bằng Cu@), biên đổi DNA và các nueleotide bằng sự

ket néi triazol, sử dụng trong hoá học siêu phan ti (supramolecular chemistry)

calixaren, rotaxan, vả catenan, thiết kế các dendrimer, tạo các cụm carbohydrate va

sự liên hợp carbohydrate bang sự kết nói triazol được xúc tác bằng Cu(), áp dụng cho hoá hoc polymer va polymer sinh hoc, trong hoá học bể mặt, khoa học vật liệu,

công nghệ nano [55-57]

23

Hình 1.1 Sự phân loại chủ yếu của các phản ứng click

Sự công hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực theo Huisgen [34] được thực hiện bằng

cách đun nỏng dân đến sự tạo thành hai đồng phân thẻ thẻ-1,4 và -1,5, trong khi đó,

việc sử dụng chất xúc tác Cu(I) theo phương pháp của Tomøe và Meldal [32, 46]

dần đến việc cải thiện chủ yếu cả về tốc độ vả sự chọn lọc vùng của phản ứng,

giống như mô tả của Meldal [23] và Sharpless [31] Thanh công lớn của phản ứng

được xúc tác bằng Cu() là ở chỗ, đây là một phản ứng hâu như toản lượng, rất

mạnh, không nhạy cảm, nói chung, và là sự kết nồi trực giao, thích hợp thậm chi

cho sự kết nói với các phân tử sinh học [47, 48] và phản ứng gắn nhóm in vivo [49,

24

50], hoặc phản ứng polymer hoá đề tổng hợp các polymer mạch thẳng dải [49]

Kiểu cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực Huisgen ở trên lại được phân loại thành các loại sau:

+ Phân ứng công hợp vòng hoá azide-alkyn được xúc tác bằng Cu(1) (CuAAC,

Cu(1)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition) gitta azide và alkyn đề tạo thành một

dị vòng Š cạnh, 1,2,3-triazol thể 1,4-di thay vỉ gồm cả đồng phân thế 1,5-di trong

phản ứng cộng hợp 1,3-lưỡng cực dưới tác dụng của nhiệt của Huisgen

§ ẳng phŒh thÕ1,4 § ẳng phềh thÕ1,5

+ Phản ứng công hợp vỏng hoá azide-alkyn được xúc tiên bằng sức căng vỏng

(SPAAC, Strain-promoted Azide-Alkyne Cycloaddition), trong phản ứng loại này,

thay vi str dung Cu(1) để hoạt hoá alkyn, người ta sử dụng một alkyn có sức căng,

nhu difluorocyclooctyn, trong đó các nhom thé gem-difluor hut electron manh ở vị

trí propargylic hoat động củng nhau với sức căng vòng đề làm mat én định đáng kế

alkyn

+ Phản ứng cộng hợp vòng hoá alkyn-nitron được xúc tiền bằng sức căng vỏng

của các cyclooctyn thế diaryl cỏ sức căng, bao gém dibenzylcyclooctyn (DIBO) đã

được sử dụng để phản img voi cac 1,3-nitron (SPANC, Strain-promoted Alkyne-

Nitrone Cycloaddition) dé cho cac N-alky] isoxazolin [58]

+ Phản ứng của các alken cỏ sức căng [59], chẳng hạn, các /rans-cycloalken

(thường lả các cyeloocten) vả các alken có sức căng như oxanorbornadien được sử

dụng trong phản ứng cliek với một số tác nhân như các azide, tetrazin vả tetrazol

Loại phản ứng này bao ham su cộng hợp vòng hoả [3+2] của alken và azide [61],

phản ứng Diels-Alder nghịch đảo của alken và tetrazm [62, 63] và phản ửng

photoclick của alken và tetrazol [64-68]

Trong số các kiểu phản ứng *eliek” đề tạo ra dị vòng 1,2,3-triazol thì phản img

của các alkyn đầu mạch với các azide, đặc biệt là các azide hữu cơ được các nhà

25

tổng hợp hữu cơ quan tâm bởi vỉ sự đề dàng xảy ra của phản ứng với hiệu suất cao

Ngoài các hợp chất kiểu Ø-, S- va N-glucoside ctia monosaccharide véi các

amin di vong (indol, imidazol, quinolin, quinazolin, pyrimidin, pyridin, ) [69-

73], cac glycosylamin [74-78], va da duoc quan tâm nghiên cứu cả về mặt lý thuyết cũng như thực nghiệm [79], trong thời gian gan day đã cỏ một số công bỏ de cap

đến phản ứng click ở các monosaccharide [25, 27], trong đỏ, natri azide được sử

dụng làm hợp phân azide thay vì azide hữu cơ thỏng thường, trong phản ửng với

các O-propargyl glycoside

Từ năm 1999, héa hoe click da kich thich nhiéu quan tam trong cae linh vue

nghiên cứu khác nhau, được sử dụng trong nhiễu lĩnh vực, từ vi điện tử đền việc

gắn nhãn virus đề điều trị bệnh ung thư Mặc dù nhu câu vẻ vật liệu hóa chất mới va

hoạt tính sinh học phân tử tiếp tục phát triển, các nhả hỏa học đã hau như không bắt

đầu để khám phá các dong góp rộng lớn của hợp chất có hoạt tính [71] Trong bồi cảnh của sự yêu cầu liên tục vẻ các loại thuốc tót hơn trong thời gian ngắn hơn, nhà

hóa y học phải đổi mặt với nhiệm vụ khó khăn của việc tông hợp các phân tử mới,

kết hợp với hoạt tỉnh cao và tính chọn lọc cao, giỏng thuốc vả các tính chất dược lực

triazol bao gồm hợp chất chồng ung

tốt Các dược phẩm tiêm năng dựa trên 1

thư CAI [72], dan xuat nucleoside lam chất ức chế enzyme sao chép ngược, được

goi li TSAO, [73] cdc khang sinh B-lactum Tazobactum, cephalosporine Cefatrizine (Hình 1.2), v.v

26

Hình 1.2 Một số dược phẩm tiềm năng trên cơ sở 1,2,3-triazol

Ngược lại với xu hướng nghiên cứu ngảy cảng phát triển ở trên thể giới, ở Việt

Nam, việc nghiên cửu phản ứng elick đề tổng hợp dị vòng 1,2,3-triazol chưa được

Anilin ngung tu voi ethyl oxaloacetate trong acid acetie loãng hoặc dưng dịch methylene chloride tạo ra ƒ-carbethoxyk-ƒ-anilinoacerylate (2)(16) Sau đỏ đóng vòng bằng cách đô hôn hợp vào Dowtherm đã làm nóng trước đó tạo ra 4-hydroxy- 2-cacbethoxylquinolin, tiếp theo khử cacboxyl bằng cách dun nóng bởi Dowthemm ở nhiệt độ cao thu được 4-hydroxyquinolin

1.4.2 Téng hop tir ester ethyl ethoxylmethylenemalonic

GeulavaTosebs aipiel Inieu eniyl siioioyhuethy]ariedialodiertiht tiột thang

phan -keto ester ctia tng hop Conrad-Limpuch Téng hop nay sau đó thủy phân

fag #iydteyquinolin:S ‘carbexylio acid) Sau đó lš piên ứng Khổ:essbeo! khi’bi

dun néng 6 nhiét độ cao

1.4.3 Tong hop tir hop chat thom ortho disubstituted

Đây là loại tông hợp danh mét quinoline ctia mét cau tric va day 1a loi the duy

nhất của phương pháp nảy so với các loại khác của phương pháp Nhưng nhược

điểm lớn của loại hình này là khỏ khăn của synthesising các vật liệu Liementowski

đã báo cáo rằng acid anthranilie khi đun nóng với acetophenone tạo ra 2-phenyl-4-

hydroxyquinoline Sản lượng trong phan ứng nảy ít và nó cỏ thê được cải thiện nẻu

anthranilic acid và xeton được thay thé lan lượt bởi methyÌ anthranilate vả ketal của

keton Khi acid anthranilic đã được sử dụng ở vị trí của ester "năng suất đã được hạ

xuống vi các phản ứng khử carboxyl của acid anthranilie theo các điều kiện của

28

phản ứng Tuy vậy sự ngưng tụ giữa acid anthranilic va propiophenone tao 2- phenyl-3-methyl- 4 hydroxyquinoline cho năng suất cao hơn

1.4.4 Tong hop ‘ong hop tir ethyl acetoace: tir ethyl acetoacetat 06 Hs

thực hiện với sự hiện điện của một acid

Lâm phát sinh một chất xúc tác Anil trong khi nếu nỏ thực hiện tại móc đến

điểm sôi tương ứng của hỗn hợp phản ứng an toàn và anilide được hình thành

anil (p -anilinocrotonie estem) khi đun nóng đến 240°-250°C trong môi trường

tro như dâu hoặc Dowtherm tao ra 4-hydroxy-quinoline

OH occ90:H

ll ——mn

Phan tmg nay thuong duge goi 1a Conrad-Limpach

Cac anilide vẻ sưởi am bằng acid sulfuric dam dic va danh mét dan xuat 2-

hydroxyquinoline Phân ứng nảy lả thường được gọi lả tổng hợp Knorrls

Một số ester S-keto khác đã được sử dụng trong Conrad-Limpach loại

hợp Trong số này oxaloacetate ethyl và ethyl ethoxymethylenemalonate được đặc biệt đề cập được sử dụng gần đây hơn trong việc tổng hợp 2s3 ~ không thế -4 - dẫn

xuất hydroxyquinoline cần thiết cho việc tổng hợp 4 aminoquinolines quan trọng,

trong điều trị

30

CHƯƠNG 2 PHẢN THỰt GHIỆM

Để đạt được mục tiêu và nội dung nghiên cửu trên, luận văn đã sử dụng các

phương pháp sau:

Các phản ứng được thực hiện bằng phương pháp đun hỏi lưu cổ điển

Theo dõi quá trinh phản ứng bằng sắc kí lớp mỏng (TLC), hiện vết bằng hơi iod Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên

máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh)

Phổ hồng ngoại được do trén may pho FTIR Magna 760 (NICOLET-My) bing phương pháp đo phản xạ trên mau bot KBr,

Phé 'H NMR va “C NMR duoe ghi trén may pho ADVANCE Spectrometer

500 MHz (Bruker, Dic) trong dung méi DMSO-d, chat chuan néi la TMS

Luan van được thực hiện theo sơ đỏ phản ửng chung như sau:

Sơ đồ 1

Nụ Me Hưng ngang T5 NH C=CHCO,CHg

$COCH;CO;C;H, cy 1 DỌI thúc vet

2.1 TÔNG HỢP 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THÊ

Cho hồn hợp gồm anilin (9,1 ml; 0,1 mol) và 20 ml PPA vào bình cầu dung tích

250 ml Sau đó nhỏ từ từ 20 ml điethyl malonat vào hỗn hợp, khuay deu dé được

hỗn hợp dong nhất Đun trực tiếp hỗn hợp trên bếp cách cát ở nhiệt độ 170°C trong

30 phút, vả tiếp theo ở 200°C trong 30 phút nữa Hôn hợp được làm nguôi vẻ 30~40°C, sau đó rót từ từ vảo 250 mÌ dung dịch CH;COONa bão hỏa Chất rắn tách

ra được lọc trên phêu Bủehner, rửa kĩ bằng nước sau dé ket tinh lai bang ethanol 96%, thu được 12,83g chat rin mau vang tuoi, hiéu suat 79,6% Dye 340°C

3.1.2 Tông hop 7-methyl-4-hydroxyquinolin-2(1H)-on

dung tích 250 ml, cho 20 ml PPA vao, trén ki dé duge hon hop đồng nhất Tiền hành đun nóng ở 140-150°C, ở nhiệt độ 140-150°C phản ứng xảy ra, hiện tượng là bọt khí thoát ra, đến khi cỏ khi bóc ra cần chú ý duy tri ở khoảng nhiệt độ này, không đề nhiệt độ vượt quá 150°C Can chú ý giai đoạn đâu của phản ứng, khi đạt 140°C thì phản ứng tự diễn ra với sựu tỏa nhiệt mạnh, làm nhiệt độ phản ứng tăng lên đến 150-152°C, lúc này cần phải điều chỉnh giữ nhiệt đồ phản ứng ở dưới 150°C, tiếp tục đun nóng hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ nảy trong 4 giờ, phần hủy

sản phẩm bằng nước đá bằng cach cho đá vụn vào cốc và khuây đều rồi rót hỗn hợp

phản ứng vào Lọc rửa đền trung tỉnh Thu được 3,86 g chất, hiệu suất 44,1%, Điểm nóng chảy > 340%

Cho 4-hydroxyquinolin-2-on (0,01 mol; 1,61 g) vao trong 200 ml aceton khan,

và cho tiếp 2,07 g KạCO; khan, 1,67 ml dung dịch 80% của propargyl bromide

trong toluen Đun hỏi lưu hỗn hợp phản ứng trong 12 giờ, khi đỏ, hỗn hợp phản ứng

ban đầu có màu da cam chuyển sang màu vàng đa cam đậm sau 1 giờ hỏi lưu Cat

loại hoàn toàn dung môi, rồi cho nước để hòa tan KạCO¿, lọc lấy sản phẩm rắn, rửa

bằng nước đến trung tính, ket tinh lại từ hôn hợp dung môi ethanol 96%-toluen (1:1

về thê tích) Hiệu suất sản phẩm 80,9% Đu/c - 232°C

Cho 7-methyl-4-hydroxylquinolin-2-on (0,01mol ; 1,75g )vao trong 200ml aceton khan vả cho tiếp 2, 07g K¿CO; khan, 1,67 mÌ dung dịch 80% của propargyl bromide trong toluen Dun héi lưu hỗn hợp trong 12 giờ , khi đỏ , hỗn hợp phản ứng ban đầu có màu đa cam chuyên sang màu vàng da cam dam sau 1 giờ hỏi lưu Cất loại hoàn toàn dung môi, rồi cho nước hỏa tan K;ạCO; lọc lây sản phẩm rắn , rửa

bằng nước đến trung tính , kết tỉnh lại từ hỗn hợp dung môi ethanol 969-toluen (1:1

vẻ thể tích ) Thu được chất có khối lượng m = 0, 72g , Hiéu suat : 33, 8%, Diem nong chay 215°C

2.3 TONG HOP MOT SO HOP CHAT f-ENAMIN CUA ETHYL ÿ-

Cho vảo bình nón hỗn hợp của 0.25 mol chất (1) va 0,25 mol chat ethyl

acetoacetat (chat II) (31,6 ml) Sau dé nhé tir tir 5-10 giọt HCI đặc vào Lắc mạnh cho đến khi nhiệt độ phản ứng vẻ nhiệt độ phỏng Rồi để hỗn hợp vào bình hút am

có chứa acid H;SO¿ đặc qua 2 đến 3 ngày Sản phầm thu được dạng nhớt như dau

Chủ ý: với các hợp chất (1) ở dạng rắn như p-toludin vả p-asinidin thì sau khi

cho ethyl acetoacetat vao phải đun nhẹ trên bếp dé chat rắn tan ra, để nguội vẻ nhiệt

độ phòng Sau đó làm tương tự như trên

34

2.4 TONG HOP MOT SO HOP CHAT CUA CAC 2-METHYLQUINOLIN- 4(1H)-ON THE

Sơ đồ phản ứng chung như sau:

24.1 Tong hop Seat each

OEt Đau an, 250 °C _

_ Ethyl ( 3⁄23 (gbenylininolotsaoat n"Ắ

M: 205 25 g/mol M; 159, 18 g/mol

Cho 50 mÌ dầu ăn vảo bình cầu 2 cô dung tích 250 ml Đun hỏi lưu bằng sinh

hàn không khí đên nhiệt độ 250°C §au đỏ nhỏ từ từ 20 ml ethyl (3Z2)-3-

(phenylimino)butanoat vao qua sinh hàn trong khi khuấy đều hôn hợp phân ứng

“Trong quá trình cho ethyl (3Z)-3-(phenylimino)butanoat vào thi cần lưu ý rằng nhiệt

độ hỗn hợp phản ứng luôn phải duy trì ở khoảng 250°C Sau khi nhỏ giọt xong

enamin, hỗn hợp phản ứng được tiếp tục đun thêm 1 giờ nữa ở nhiệt độ 250°C Sau

đó đề nguội hỗn hợp phản ứng vẻ nhiệt độ phòng, rồi đồ vào cốc dung tích 250 ml,

cho tir tir 50 ml petroleum ether vao va khuấy đều Chất rắn tách ra được tách ra lọc

trén phéu Biichner, rita bing petroleum ether, sau do ket tinh lai bang ethanol 96%, thu được 13,44 g tỉnh thể mảu trắng, hiệu suất 84,39% Điểm nỏng chảy 235°C

2.4.2 Tong hop 2,8-dimeth aman

Ethyl (32)-3-[(2-methylpheny])imino]butanoat_ 2,8-dimethylquinolin-4-on

Cho 50 mÌ dầu ăn vào bình cầu 2 cổ dung tich 250 ml Dun hỏi lưu sinh han không khí đến nhiệt độ 250°C Sau đỏ nhỏ từ từ 20 ml ethyl (3Z)-3-[Œ- methylphenyl)imino]butanoat vào qua sinh hàn, khuay đều hỗ hợp phản ứng Trong quá trình cho ethy] (3Z)-3-[(2-methylphenyl)imino]butanoat nhiệt độ phải luôn duy trì ở 250 °C Sau khi nhỏ giọt xong enamin hồn hợp tiếp tục được đun thêm 1 giờ nữa ở nhiệt độ 250°C „ Sau đó đẻ nguội hỗn hợp về nhiệt độ phỏng Đồ hồn hợp ra

céc 250 ml r6i cho tir tir 50 ml petroleum ether vao vả khuấy đều Chất rắn tách ra

được lọc trên phu Bùchner, rửa lại bằng petroleum ether (50 ml) sau đó kết tỉnh lại

bang ethanol 96% thu được 7,7g tỉnh thể mảu trắng Hiệu suất 89,5 % Đưc:

Cho 50 ml dâu ăn vảo bình cầu 2 cổ dung tich 250 ml Dun héi lưu bằng sinh

han không khí đến nhiệt độ 250°C Sau đỏ nhở từ từ 20 ml ethyl (3Z)-3-[(4- methylphenyl)imino]butanoat vao qua sinh hản, khuấy đều hỗn hợp phản ứng

Trong quá trình cho ethyl (3Z)-3-[(4-methylphenyl)imino]butanoat nhiệt độ phải

hiên duy trì ở 250°C Sau khi nhỏ giọt xong hỗn hợp tiếp tục được đun thêm 1 giờ nữa ở nhiệt d6 250°C Sau đó đẻ nguội hôn hợp phản ứng vẻ nhiệt độ phòng, đồ ra

cốc 250 ml, cho thêm 50 ml petroleum ether vào khuảy đều Chất rắn tách ra được

lọc trén phéu Búchner, rửa lại bằng petroleum ether sau đỏ kết tinh bing ethanol

96%, thu được 6.3g tỉnh thẻ mảu trắng, hiệu suất 73,2 % Điểm nóng chảy 298°C

36

2.44 Tong hop enemas tylquinolin-4(1H)-on

Cho 50 ml dầu ăn vào bình cầu 2 cổ dung tích 250 mÌ Đun hỏi lưu bằng sinh

han không khí đến nhiệt độ 250°C Sau đó nhỏ từ tử 20 ml ethyl (3Z)-3-[- methoxylpheyl)imino]butanoat vào qua sinh hản trong khi khuấy đêu hỗn hợp phân

ứng Trong quả trình cho ethyl (3Z)-3-[(2-methoxylpheyl)imino]butanoat vảo cản

lưu ý rằng nhiệt độ luôn phải duy trì ở 250 C Sau khi nhỏ giọt xong enamin, hỗn

hợp tiếp tục được đun thêm 1 giờ nữa ở nhiệt độ 250°C Để nguội hôn hop phan

ng về nhiệt độ phòng, rồi đỏ ra cốc 250 ml, cho từ từ 50 mÌ petrolium ether vào

và khuây đều, Chất rắn tách ra được lọc trên phêu Bủchner, rửa tiếp với petroleum

ether sau đỏ kết tỉnh lại bằng ethanol 96%, thu được tinh thẻ màu trắng Đnc

194°C

2.5 TONG HOP DAN XUAT 4-CLORO-2-METHYLQUINOLIN THE

2.5.1 Tong hop 2-methy-4-clorolquinolin

2-methylquimolin-4-on 2-methyl-4-cloroquinoline Ð,„:235°C Dye: >350°C

M: 159 18 g/mol M: 177 69 g/mol

Cho 2-methylquinolin-4-on (0,02 mol; 3,18 g) vao bình cau dung tich 100 ml

đã được sảy khô Cho tiép vao dé POCI; (0,08 mol; 8 ml), lap sinh hành hồi lưu có

bộ cách am chứa CaCl; khan, rồi tiên hành đun hồi lưu cách thủy ở nhiệt độ 70°C

cho đến khi chất rắn tan hoản toàn, đun tiếp 2 giờ nữa Rót hỗn hợp ra cóc dung tích

250 mÌ có chửa 100 g nước đá vụn trong khi khuấy đều bằng đũa khuẩy, tráng bình bằng 1 ít nước và gộp chung lại Sau đỏ trung hỏa bằng dung dịch NaOH 20% den

pH= 7, (Lum y: pH không quá 8) Cân lưu ý rằng trong quá trình trung hỏa, nhiệt độ

của hỗn hợp luôn nhỏ hon 10°C, va thé tich không vượt qua 250 ml! Loc ket tua

trên phéu Biichner, két tinh lai bang ethanol 90%, thu được 2,23 g chất mảu tring khối lượng, hiệu suất 62,8% Điểm nóng chảy > 350°C

Cho 2,6-dimethylquinolin-4-on(0 03 mol ;3.46 g ) vào bình càu dung tích

100 ml đã được sẩy khô Cho tiếp vào đỏ POC]; (0.08 mol ;8 ml ) lap sinh han hỏi

lưu có bộ cách ảm chửa CaCl; khan rồi đun hỏi lưu cách thủy ở nhiệt độ 70°C cho

đến khi chất rắn tan hoàn toàn, đưn hỏi lưu tiếp 2 giờ nữa Rồi rót hỗn hợp ra cốc

dung tích 250ml có chứa 100g nước đá vụn , trong khi khuấy đều bằng đũa khuây

tráng binh băng 1 ít nước, và gộp chung lại Sau đó trung hòa bằng dung dịch

NaOH 20% đến pH= 7, (pH không quá 8) Lưu ÿ trong quá trình trung hỏa nhiệt độ

38