Luận văn nghiên cứu tổng hợp một số thiosemicarbazon của quinolin 4(1h) on thế

Ngày nay củng với sự phat trién mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói riêng, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chấ

LUẬN VĂN THẠC SY KHOA HOC

Ila Noi — Nam 2015

DẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ca684o

Pham Mai Chi

NGHIÊN CỨU TÔNG HỢP MỘT SO

'THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-41H)-ON THE

Chuyên ngành: Iióa hữu cơ

Ma sé: 60440114

LUAN VAN THAC S¥ KHOA HOC

Căn bộ hướng dẫn: — TS Trân Thị Thanh Vân

GS.TS Nguyễn Đình Thành

IB Noi - Xăm 2015

rey

LOT CAM ON

Dé hoàn thành luận văn này, trước tiên cho em gửi lời câm ơn chân thành tới

TS Trấn Thị Thanh Vân và GS.19 Nguyễn Dinh Thành đã giao đề tài, tận tình

bướng dẫn và chỉ bảo em trong suốt thời gian thực hiện luận văn lỗi nghiệp

Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thấy, cô trong bộ môn Hoá Hữu Cơ, các

anh chị các bạn và các em trong phòng Tổng liợp IIẾu Cơ 1 đã luôn tạo điều kiện, động viên, trao đôi và giúp đã em baàn thành luận văn tối nghiệp này,

THà Nội, tháng 12 năm 2015

Hục viên

Phạm Mai Chỉ

CAC KI HIEU VIET TAT

3CNMR Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hướng từ bạt nhân

carbon-i3)

DMSO-d, Dimethyl sulfoxide duge deuteri hoa

Dae : Điểm nòng chay

1R Infrared Spectroscopy (Phd héng ngoai)

MS : Mass Spectrometry (Phd khéi lượng)

‘a-'H COSY : 'H-'H Correlated Spectrascopy (Phd nrong quan 'H-'H)

'THRNMR H-Nuclear Magnelic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hại nhân

DANH MỤC BẰNG

Bảng 3.1 Một số dẫn xuất của hợp chất 2-metylquinolin-4(T1)-on 32

Bang 3.2 Mat sé dẫn xuất của hop chat 4-hydroxy-2-methylquinolin-3- 38

carbaldehyd thé

Bang33 Các hợp chất của 2-deoxy-2(4-hydroxv-2-methylquinolin-3- 42

methylen)amino-B-D-gincopyranose thé

36 Phố TH NMR của 2-ruethvlquinelin-4-ol (3d)

Thể L3C NMR của 2-methylquinolin-4-oÏ (3e) 37 Phổ 1R của 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd (3 38 Phd IR cia Ahydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-carbaldehyd 40

Gg)

Phé IR của 4-hydroxy-2.7-dimefhylquinolin-3-carbaldehyd 4L (3h)

Phé IR của hợp chất 2-Deaxy2-(2hydroxy2 3 methylquinolin-3-methylen)amino-f-D-glueopyranose (3ï

Phố TH KMR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4lydroxy-2- 44 methylquinolin-3-methylen)amino-B-D-glucopyranose (3))

Phổ Œ NMR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy methylquinolin-3-methylen)amtino-B-D-glucopyranose (3k)

1.1 TONG QUAN VE THIOSEMICARBAZID

1.2 TONG QUAN Vii QUINOLLY

1.2.1 Gigi thigu vé quinolin

1.2.2 Tỉnh chất của quinolin

1.2.2.1, Tinh chat vật lý

1.2.2.2 Phan img vai Electrophil

1.2.3 Phân ứng với Nueleophil

.⁄2.4 Phản ứng oxi hỏa

1.2.5 Phản ứng khử hóa

1.2.3 Tẳng hop quinolin

1.2.3.1 Téng hợp quảnolin theo phương, pháp Combes

1.3.3.2 Tổng hợp quinelin theo phương phap Skraup

1.2.3.3 Téng hop quinolin theo phương, pháp Doelmer-Miller

1.2.3.4 Tổng hop quinolin theo phuong, phap Friedlander

1.2.3.5 Tổng hop quinolin theo phương pháp Pfitzinger

1.2.3.6 Tổng hợp quinolin theo phản ứng Vilameier-Haack

1.3 TONG QUAN VỀ CÁC 2-METYLQUINOLIN-A(1H)-ON THR

1.3.1 Giới thiệu về các 2-metylquinolin-4(7H)-on thể và dẫn xuất

1.3.3 Phương pháp tổng hợp 2-methylquinolin-4(127)-en và dan xuất

1.3.3.1 Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on tir anilin va etylacetoacetate

1.3.3.2 Téng hop 2-methyl-3-formytquinolin-4(1#)-on bing phan ung

Reimer-Tiemann ti 2-nethylquinolin-4(177-on

1.3.4, Hoat tinh sinh hoc

Chuong 2- THUC NGHIEM

2.1 Tổng hợp một số hợp chất etia ethyl B-anilicocrotonate thé

2.2 Tổng hợp một số hợp chất của quinolin-4-ol thê

2.3 Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-methylquinolin-4-ol

2.4 Tổng hợp các dẫn xuất của 4-hydraxy-2-inelhy]quinolin-3-carbaldehvd

thể với D-glueosamin hydrochloride

Chương3 KẾT QUÁ VÀ THẢO LUẬN

TAI LIEU THAM KHAO

MO DAU

Từ thời xa xưa, người ta đã biết điều chế và sử đụng một số hợp chất hữu cơ

trong đời sống như: giấm, chất màu hữu cơ, rượu etylie Ngày nay củng với sự

phat trién mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói riêng, hoá học

về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sông của con người, đặc biết là các chất có hoạt tính sinh hoc cao đối

với cơ thế người và sinh vật Các hợp chất này ngày cảng trở nền cỏ ý nghĩa quan

trọng và được áp dụng vào Tĩnh vựo y học chữa trị các căn bệnh hiểm nghỏo, nâng cao

sức khỏe cho người và động vật

Như chúng ta da biéi, quinolin-4(] 4)-on là hợp chất hữu eo đi từ đến xuất của quinolơn với hoạt tính sinh học cao, chẳng hạn như chồng viêm, kháng nắm, kháng khuẩn, có trong thuốc chống co giật, giảm dau [6, 17] Ngoài ra các dẫn xuất của qunolon được sử đựng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quân Đây còu là hợp chất trưng gian trong quả trình tổng hợp các chất có hoạt tỉnh sinh học cao Chính vi vậy hợp chất này đã được các nhả khoa học nghiên cứu và

gắn thêm những nhỏm thể khác nhau để được những hợp chất có hoạt tỉnh sinh học

da dang phong phú Một số dẫn xuất của qumeolon được phản lập từ thiên nhiên,

“hoặc cũng cỏ thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp toàn phần

Người ta còn biết rang, thiosemicarbazon là họ các hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tinh sinh học da dạng như khả năng kháng khuẩn, kháng nắm, kháng, virut, chống ưng thư [9], chống sết rét, ức chế ăn mòn và chống gi sét [11,19] Sở dĩ

họ thíosemicarbazon của monosaccariđe cỏ hoạt tính sinh học là đo có hợp phần

phân cực monosacoaride làm cho các hợp chất này dé hoa tan trong các dụng môi phân cục như nước, ethanol Ngoài ra, các dẫn xuất của thiosemicarbazon can có

khả năng tạo phức với nhiều kim loại Những phúc chất này cũng có hoạt tỉnh sinh

học như hoạt tỉnh kháng khuẩn, kháng nắm, kháng virut và chồng ung thu Mat

khác, các đẫn xuất của carbohydrat là những hợp chất quan trọng có mặt trang

Thiệu phân Lữ sinh học như acid nucleic, coenzyin, than phan eau tạo của muội số

virut, mét sé vitamin nhom B Do do, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học rà nó còn đông vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ

khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây tròng, ức chẻ sự phát triển hoặc điệt trừ cỏ dại, sâu bệnh Chính vi vậy ngảy nay cảng nhiều các hợp chất thiesemicarbazon đá được tông hợp và nghiên cứu tính chát [14]

Với mục đích gốp phân vào việc nghiên cứn về Hnh vực hoá học của các

monosacarid, dã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 4-hydroxy-2- methylquinolin-3-carbaldehyd thế với D-gluecsamin hydrochloride Dé thuc hién

xnục địch này, luận văn đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:

+ Tổng hợp một số quinolin-4-ol thể

+ Tổng hợp một số đẫn xuất của qumolin-4-ol

1 Tầng hợp một số dẫn xuất N-(4-hydroxy-2-methylquinolin-3-yl)methylen -Glteosamon từ 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd thể với D-

glucosamin hydrochloride

Nghiên cứu céu tric các dẫn xuất dã tổng lợp dược bằng phương pháp phổ hồng ngoại, phỏ cộng hưởng từ hạt nhân ( LÍ NMK và 'ÌC NMR) và phố 2 chiều

(COSY, HSQC, HMBC)

Chuong 1- TONG QUAN

1.1 TONG QUAN VE THTOSEMICARBAZID

1.1.1 Tang hop thiosemicarbacid

Thiosemicarbazid là hydrazide của aoid thioearbarrue Nó tốn tai ở dạng tỉnh

thể mau trắng, có điểm nóng cháy 183°C và độ tan trong nước khoảng 10% [1,3] được tông hợp bằng các cách sau đây:

1.1.1.1 Phần ứng của isolbioxyanal và hydrazin

1.1.1.2 Phản ứng khứ thiosemicarbazon bing NaBH

Phản ứng này chỉ đúng để tổng hợp các dẫn xuất với Rạ = II, mono, đi hoặc tri của thiosemicarbazid (khêng điều chế được các dẫn xuất tetra-, penta-)

1.1.1.3, Phân ứng của hudrasin với các dẫn xuất của acid thiocarbammie

Các hydrazin thé phan ứng với các đẫn xuất của acid thiocarbamic cho các

thiosemicarbazid wong ứng Hiệu suất của phan ting nay dao ding tir 66%-73% phụ thuộc vào ảnh hướng của các phản ứng phụ:

1.1.1.4 Phân ứng của xianohydrazin voi hydrosunfiua

Thân ứng này chỉ đừng để tổng hợp dẫn xuất mono hoặc đithiosemicarbazid

1.1.1.5 Phần ứng tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbasid thế dị_- và wi- tie cac amin

Phan ứng đi qua bai bước: Bước đầu, ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4-triazolyl hoc bis (imidazoyl) methylthion wong dung méi dicloromethan &

nhiệt độ phòng © bude 2 ta cho sin phẩm nảy tác dụng với din xuất của hydrazin

trong dụng môi đioloronethan, khi đó thioscnnicarbazid sẽ được Iạo thành [12]

Phương trình phản ứng tổng quát được biểu điền như sau:

x + a + al NH — > gềy

|

Ry R;

X= GI: OAIk; SAIk, NH;(C=§)5; (ROOC)S

1.1.2 Tink chit cia thiosemicarbazid

1.1.2.2.Phản ứng đông vòng của thiosenicarbazid tạo thành thiadiazol

Hai tác nhân hay được đừng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid

và dẫn xuất của chúng để tạo vong thiadiavel 14 CS; va telramethy] Lhiuram disullid

(IMTD)

Phan tmg ctia thiosemicarhazid voi CS, đã được nghiên cứu vào năm 1956

Đây là phương pháp cô điển dễ tổng hợp din xuất 2-mccapto-Ì.3,4-Uriadiazol Phản

tứng được thục hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80°C, hiệu suật đạt 93 Nếu phan

ủng diễn ra Irong môi trường kiểm yếu thì sản phẩm mong muốn tạo thành chỉ với

12

hiệu suất 50%, Còn nếu trong môi trường kiểm mạnh, phân ứng sẽ xây ra trong một

bước Phương trình phản ủng như sau:

N—N R-NH-C—NH-NH; + C8; + NaCH >- Ẳ ML + NaHS + H,0

fe

NON pare `

TMTD hay telraruelhyNhiram, là chất xúc tiến luu hoá cao su, có giá thành

xẻ, khó bay hơi, ít gây ö nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt đẻ tổng hợp các din xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol ‘MTD được điều chế bằng cách oxy hoa mudi

nai của acid N-alkyl dithiocarbamic bởi các chất oxy hoá như hydropeoxit, naưi xutit [11, 137

So dé phan ứng như sau:

12 TONG QUAN VE QUINOLIN

L2L Gidi thiéu vé quinotin

Công thức hóa học:

Công thức phân tứ: CuH2l

Khối lượng phan tu: 129.16 g/mol

Quinolm là 1 hợp chất hữu cơ thơm gồm ] vòng berzen val yong pyridine gắn

với nhau bởi 1 cạnh; được khai thác từ nhựa than đá, từ sản phẩm đầu mỏ hay được

chiết ra từ cầy cankm Nhân Qumoline là thánh phần cầu tạo của nhiều aÌksloid

Ta mot chất lông hút 4m không mâu có ruùi mạnh, nhưng khi tiếp xúc với anh sáng trở thành chat long nhon mau vang va sau do mau nâu, có nhiệt dộ sôi là

149°C Quinolin it tan trong mước và hỏa tan trong rugu, ether, benzen, carbon

disunfil va nhidn loại dụng môi hữu cơ khác,

Quinolin lá một họ kháng sinh lớn tác động không nhỏ đến các lĩnh vực của

hóa trị liệu, nó có các thuộc tính của một kháng sinh lí tưởng như hiệu lực cao, phổ

Thoạt động rộng, sinh kha dung 161

122 Tinh chất của guinolin

1.3.2.1 Tônh chất vật lý

Quinolin là chất lông, 06 nhiệt đó sôi kha cao (257°C) va thé hién lính bazơ [4]

1.2.2.2 Phan tg thé Electrophin

Trong môi trường axit mạnh, quinolin đi vào phân úng thẻ electrophin 6 dang

xnuối và khi đó sự thế xảy ra ở vị tí 5 và 8, nghía là chỉ xây ra ở bên vòng benzen

Nguyễn nhân sự dịnh hưởng như thể là do khi proton hỏa thị vòng pyridine bị

mat hoạt hóa [4]

1.3.2.3, Phân ứng thế với Nuoleophil

Quinolin có thể tương tá với các tóc nhân nucleophil mạnh vả có tính chọi lọc cao Trong các phán ứng này tác nhân nueleophil tần công tu tiền vào vị trí 2

hon véug pyridine |4]

1.23 Téng hop quinolin

1.3.3.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Cambes

Phản ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với 1 -dikcton dễ tạo [-

aminoenon Tiếp đò, đưới tác đụng của aeid sunfurie đặc phản ứng đóng vòng,

dohydral hóa xây ra và tạo thành vòng thơm quảnolin |4

1.2.3.2 Tổng hợp quinolin theo phương pháp 6kraup

Phương pháp được đặt tên do nha hóa học người Séc Z⁄đenko Llans

1.2.3.3 Tổng hợp quimolin theo nhương pháp Doahner-Miliar

Phan ứng này do các nhà hòa học người Đức Osear Döbner (Doebner)

(1850-1907) va Wilhelm von Miller ( 848-1899) tìm ra và là 1 phần mở rộng của

tống hợp Skratp

Đây là phần ứng ngưng tụ giữa 1 múlin và hợp chất carbonyl không no

(thông thường là alđehy4)

Tây là phản ứng ø -aminobenzaldehyd với 1 hợp chất carbonyl 06 chira

nhóm ø-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc base

1.2.3.5 Tổng hợp quinolin theo phương phap Pfitsinger

Phan ứng Pfitzinger hay còn được gọi là phán ứng PÑtzinger-3orsche

Đây là phân ứng ngưng tụ giữa Ì isatin và Ì carbonyl để Iạo ra đẫn xuất

quinolin-4-varboxylic dưới xúc tác KOH và axit

1.2.3.6 Téng hop quinolin theo phan ứng Vilsmeler-Haack

Phán ứng Vilsmeier-Llaack (cdn goi la phan img Vilsmeier) duge dit tên do

2 nhà hóa học người Đúc Antlon Vilsmeier và Albrechi Haaok lìm ra

ee

n

R= alkyl, alkoxyl, hal

Đây là phân ứng hóa học của amid (DMF) với 1 phosphoroxyelorid (POCI;)

cho ion cloroimin, sau đó là sự thay thế của một vòng thom dé tao ra ion imin tung gian và sự thủy phân tiếp theo để tạo ra keton hoặc aldehyd thơm mong muốn Tác

nhân Vilsmeior-Haaok đã được chứng mình là một trong những tác nhân đa năng, 06

khá năng thực hiện một luợng lớn các biển dồi hoa hoc trong tong hợp hữu cơ

1.3 TÔNG QUAN VÉ CÁC 2-METYLOUINOLTN-4(177-ON THẺ

1.31 Giải thiệu về các 2-metplquinolin-4(1H)¬on va dân xuất

Quinolin-4(177)-on là dẫn xuất của qumelin Là chất rắn màu trắng it tan trong nước tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biển khác [6,16]

Nhiệt dộ sôi cao khoảng 340°C, có lợi ích sinh học cao Hợp chất quinolin-4(1/7}+-

sản

ơn và những dẫn xuất của nó có vai trỏ quan lrọng beng được lí cũng như các

phẩm hóa học tự nhiền Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như: kháng khuẩn,

kháng nắm, giảm đan, thuốc nhuộm, thuốc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim

mạch Ngoài ra các hợp chất nảy còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rồi loạn

hệ thống thần kinh trung ương như: đột quy, động kinh, tâm thin phân liệt, bệnh

Công thức phân tữ: CiaHsNO

hổi lượng phân tử: M = 159.18 g4mol

-Methylquinelin-4(1/)-on về mặt li thuyết có thể tên tại 6 hai dang đồng,

phan tautomer nhu sau:

khả năng phân ứng với các tác nhân clectrophil cao nhất Sở đĩ C-3 có độ hoạt dộng

xnạnh nhất do ảnh hướng của nhỏm methy] ở vị trí C-2 có tính cho eleetron và tính nhận electron của nguyên tử oxy thuộc nhóm carbenyl ở vị trí C-4 Thêm vào đó, có

sự cộng hướng, của p-electron từ liên kết dõi vả cập p-electron don dộc của nguyên

tử oxy Những yếu tổ nảy đã làm cho carbon ở vị trí thứ ba trong vỏng quinolon rất thuận tiện cho nhiều phản ứng,

1.3.2.1 Các phân ứng liên quan đến hình thành liên kết CC

Cae phan img gan thêm nhóm thể lại vị trí C3 là hướng quan trong trong

Phan ting formyl héa 2-methylquinolin-4(] H)-on voi su có mặt của clorofom

và NaOH tạo 2-methyl-3-formylquinolin-4(1/2-on

1.8.2.2 Phân ứng liên quan đến hình thành liên kết CN

Nitrat hoa 2-methyiquinolin-4(14)-on trong hon hop acid acetic va acid

1.3.2.4 Phân ứng hình thành liên kết carbon-halogen

Phan ung clor héa

⁄

H

1.33 Phương pháp tổng hẹp 2-methylquinolin-4(11D-on va dẫn xuất

1.5.3.1 Tổng hợp 2-melRylquinolin-4(1H)-on tir anilin và etyÏ aceloaeelale dưới sự hoat ding cita acid clohydric

Đây là phản ứng tạo dẫn xuất bằng cách formyÏ hóa 2-methylquinolin-4(177)-

ơn với sự có mặt eta chloroform va NaOH

1.3.4 Hoạt tính sinh học

3methylquinolin-4(1/2)-en là hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học cao như kháng khuấn, kháng nấm, giảm đan, thuốc nhuộm chất liệ

viêm và các bệnh về Lim mach Ngoài ra các hợp chất này cờn có tác dụng chọn lọc

với các bệnh li rối loạn hệ thông thân kinh trung ương như: đột quy, động kinh, tâm

Chương 2- THỰC NGHIỆM

Dé dat được mục tiểu và nội dung nghiên cứu trên, khỏa luận dã sử dụng các phương pháp sau

3 Các phân ứng được thực hiện bing phương pháp đưn hội lưu cỗ điển

v Theo dai quá trình phân ứng bằng sắc ký lớp mỏng (TLC), với thuắc thủ hiện mau KMnO,

> Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao

quản Hên máy đo điểm nóng chấy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anb)

Ð> Phổ hổng ngoại được đo trên máy phổ II Magna 760 (XICOLUT,

Mỹ) bằng phương pháp đo phản xạ trên mâu bét KBr

> Phể II NMR và Œ NMR được ghi trén may phd ADVANCE Spectrometer SOOMHz trong dung méi DMSO-ds, chét chudan néi 14

xuạnh đến khi nhiệt độ phản ứng về nhiệt độ phòng, Rồi để bến hợp vào bình hút âm

có chứa axit 11y5O¿ đặc qua 2 đến 3 ngày Sản phẩm thu được ở dạng nhớt như dầu

i kie cho

Chay véi ode chal (1) & dang rin nhu p-toludin va p-anisidin thi

ethylacetoacetate vao phai dun nhẹ trên bếp dễ chất rắn tan ra, dễ nguội về nhiệt độ

phòng Sau đó làm tương tự như trên

2.2 TÔNG HỢP MỘT SỐ LIỢP CHẤT CỦA CÁC 2-METYLQUINOLIN-+

Ethyl (32)-3-(phcnylimino)butanoat 2-mcfhylqumolin-+ol

Che $0 mt dau in vao binh cau 250 ml Đam hỗi lưu không khí đến 256°C Sau

dé whé tir tir 20 tl ethyl (32)-3-(phenylimmino)butanoat vào qua sink hàn, khuấy déu Trong qué trinh cho ethyl (37)-3-(phonyliminoybutmeal, vao nhiét d6 ludn phat

duy tri 6 mite 250°C Sau khi nhé giọt xong hỗn hợp tiếp tục được đún thêm 1 tiếng

250 ml ri cho SO mt

xiữa Sau đỏ để nguội về nhiệt độ phòng Đồ hin hop ra ede

petrolium ether vào và khuây đều Chất rắn tách ra được lọc liên phéu Buchner, rita bằng pctroliam cther sau do két tinh lai bang cthanol 96%, thu dược 8,92 g tinh thé

râu trắng, hiệu suất 51% Є : 235°C

2.22 Ting kop 2,8-dimethylquinolin-4-ol

Cho 50 ml dầu ãn vào bình cau 250 ml Bun hồi lưu không khi dén 250°C

Sau đỏ nhỏ từ tử 20 mÍ ethyl (32)-3-(2-methylphenyl)jimino]butanoat vac qua sinh

ban, khudy đều Trong quá trình cho ethyl (32⁄)-3-[(2-methylphenyl)imino]butanoat vào nhiệt độ luôn phải duy trí ở mức 250°C Sau khi nhỏ giọt xong hỗn hợp tiếp tục được đun thêm 1 tiếng nữa Sau đó để nguội vẻ nhiệt độ phòng, Dễ hến hợp ra cốc

250 ml rồi cho 50 ml petrolium ether vào và khuấy đều Chất rắn tách ra được lọc trên phéu Buchner, rea bing petrotium ether sau dé két tinh lai bing ethanol 96%,

thu được 11.66 g tinh thé mau tring, hiệu sudt 72% D,,: 168°C

2,7-dimethylqpinolin-4-ol

M: 173.21 g/mol

Cho 50 ml dau ăn vào bình cầu 250 mm] Đưm hồi lưu không khi dén 250°C

Sau đó nhỏ từ từ 20 ml ethyl (3Z)-3-](A-methylphenyl)imino]butanoat vào qua sinh tiản, khuấy đều Trong qua trình cho ellryl (32)-3-|(3-methylphenyDimuino[bulanoaL

vào nhiệt độ luôn phôi duy trí ở mức 250°C Sau khi nhô giọt xong hỗn hợp liếp lục

được dun thém T Hếng nữa Sau đó để nguội về nhiệt độ phòng Đỗ hỗn hợp ra cốc

250 inl réi cho 50 ml petrolinm cther vao và khuấy đều Chí tách ra được lọc

trén phéu Buchner, nia bing petrolium cther sau dé két tinh lai bing cthanol 96%,

thu duge 11.17 g tỉnh thể màu tring, higu suit 69% B,,: 201°C

2.2.4 Ting hup 7-methoxy-2-methylquinolin-4-ol

s ORL Dau an, 250 47 “SS “SS

——>

Ethyl (3Z)-343-mcthoxyphenylimino[butenoat 7-methoxy-2-methylqumolin-4-ol

Cho 50 snl dau ăn vào bình cầu 250 ml Đảm hội lưu không khí dén 250°C:

San đó nhỏ lừ Lừ 20 rnl cthyT (32)-3-[Œ-melhoxyphenyl)nnme]bulamoal vào qua

sinh hàm khuấy dều Trong quá Hình cho cửyi (32-3|G- xnethoxyphenyimine|butanoal vào nhiệt độ luôn phối duy trì @ mite 250°C Sau

khi nhỏ giợt xong hỗn hợp tiếp tục dược dun thêm 1 tiếng nữa Sau dó để nguội về nhiệt độ phòng Đồ hỗn hợp ra cốc 250 mì rỗi cho 50 ml petrolium ether vao và khuấy dêu Chất rắn tach ra dược Ioe wén phéu Buchner, rita bang petrolium ether sau đó kết tinh lại bằng cthanol 96%, thu duge tink thé mau trang Dae: 182°C

Ethyl (3Z)-34(2-ncthoxyphenyDimino[butenoat 8-methoxy-2-methylqumolin-4-ol

Cho 50 ml đầu ăn vào bình cản 250 mÌ Đum hồi lưu không khí đến

250°C Sau dé who tix tir 26 mul ethyl (3Z)-3-[(2-methoxyplieryTimino]butamoat vào

qua sinh hàn khuấy đểu Trong qua winh cho ethyl (3Z)-3-[(2-

amethoxyphenylimino|bulamoal vao nhiệt độ luôn phổi duy trì ở mức 2S0°C Sau

khi nhỏ giọt xong hỗn hợp Hếp bạc được đụn thêm 1 tiếng nữa Sau đó đề nguội về

m hợp ra cốc 250 mì rồi cho 50 ml petrolium ether vào và khuấy đều Chất rắn tách ra được lọc trên phu Buchner, nia bing petrotium ether sau đó kết tình lại bằng cthanol 96%, thu dược tính thể màu trang Dae: 194°C

2.3 TONG HOP MOT SO DAN XUAT CUA 2-METHYLQUINOLIN-4-O1

23.1 Tong hap 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbuldehyd

cầu 250 ml, thêm tiếp 120 mÍ NaOH 4M, lắc nhẹ binh câu, sau dé cho 22,5 ml

CHCh vào huyền phủ nhận được ở trên Đưn héi lu hén hop phan ứng trong 6h, sau đó rỏi hỗn hop phan ứng đang còn nóng ra cốc 250 mÌ để lưại bỏ CHCE dư (am trong tủ hút) Lâm lạnh băng nước đã rẻi trung hoa bang HC] 6M Chat rin tach ra được lọc trên phéu Buchner Kết tình lại bằng cthanol 96%, thu được 0,95 g chất

1 50,8%, ys: 350°C

vin mau ving nbal, hidus

23.2 Téng hop 4-hydroxy-2,8-dimethylquinoline-3-carbaldehyd

Cho 1,73g (0,01mol) 2,8-dinethyl quinolin-4(1177-on đã được sấy khỏ váo

bình cầu 250 m], thêm tiếp 120 mÌ NaOH 4M, lắc nhẹ bình câu, sau dỏ cho 22,5 mÌ

CHƠI vào huyền phủ nhân được ở trên Đưa hồi lưu hỗn hợp phân ứng trong 6h,

sau đỏ rót hôn hợp phan ứng đang còn nóng ra cốc 250 ml đề loại bỏ CHCI; dư (lam trong tủ hút), Lâm lạnh bằng nước da réi trang hoa bing HC] 6M Chat rin tach ra được lọc trên phéu Buchner Két tinh lai bing ethanol 96%, thu được 1,18 g chất

rắn màu vàng, hiệu suất 58,71%, Є„: 258°C

3.3.3 Tổng hop +hydroxy-2, 7-dimethylquinoline-3-carbaldehyd

Cho 1,73g (0.01mol) 2,7-dimethyT quinolin-4(177)-m đã được sấy khô vào

‘inh câu 250 mÌ, thêm tiếp 120 m] NaOH 4M, lắc nhẹ bình cầu, san đó cho 22,5 ml

CHƠI; vào huyển phủ nhận được ở trên Em hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6h, sau đó rốt hẳn hợp phản ứng đang còn nóng ra cốc 250 rnÌ để lưại bố CHCI, dư (làm trong tủ hủ) Làm lạnh băng nước đả rồi trung hỏa bằng HCI 6M Chat rin tach ra được lọc trên phẩu Buclmer Kết tình lại bằng ethanol 96%, thu duge 0,97 g chal

rẩn màu vàng, hiện suat 48,26% Py: 262°C.

24 TONG HỢP CÁC DAN XUẤT CUA 4-HYDROXY-2-

METHYLQUIXOLIN-5-CARHALDEHYD THỂ VỚI D-GLUCOSAMIN HYDROCHLORIDE

241 Ngưng tự 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd véi D-glucosamin hydrochloride

Che vao binh cau dung tich 100 il Lén hop gém 088g (4.7inmol) 4-

hydroxy-2-methylquinolin -3-carbaldchyd va 20 ml ethanol Đun nóng hỗn hợp trên

với sinh hàn hồi lưu cho tới khủ chất rắn tan hết

Lay 6 ml 11,0 để hòa tan 0,5g NalICO (4,?mmol), sau dé lay dung dich này

để hòa tan 1g (4,7mmol) D-glucosamin hydrochloride Cho tu tir dung địch này vào tình câu trên và tiếp tục đun hỏi lưu trong 1h Sau đó để nguội về nhiệt độ phòng

Loc, rita thu được chật rắn xếp màu vàng nhat Két tinh lai trong ethanol 96% thu

duoc 1,54g chat rin mau trang, hiéu suat 81,91% Dy 296°C

24.2 Ngưng tạ +-hydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-carhaldehyd vii D-glucosamin hydrachtaride

OH

SS

ae

Cho vào bình câu dụng tích 100 ml hén hop gém 0,94 g (4/7mmel) 4-

hydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-carbaldehyd va 20 ml ethanol, Bun nóng hỗn hợp trên với sinh hàn hỏi hưu che tới khi chất rắn tan hét

ấy 6 mủ HạO để hòa tan 0,5 g NaHCO; (4,?mmol), sau đó lẫy dung dich

này để hòa lan 1 g (4,7mmol) D-ghicosamin hydrochlorido Cho lừ từ dụng địch này

vào bình câu trên và tiếp tục đưn hội lưa trong 1h Sau đó để nguội về nhiệt độ phòng Lọc, rửa thú được chất rắn xốp màu vàng what Kết tình lại trong etianol

96% thụ được 1,62 g chất rắn màu trắng, hiệu suất 83,519 Đụ;: 261 °Ơ

34.3 Ngưng tụ 4-hydraxy-2,7-dimethylquinolin¬3-carbaldehyl rêi D-glcosamin hydrochloride

oH Beno

trên với sinh hàn hồi lru cho tỏi khí chất rắn tan hết

Lay 6 ml 11,0 dé héa tan 0,5 g NallCO, (4,?mmol), sau đó lây dung dich

xảy để hòa tan I ¢ (4,7mmol) D-glucosamin hydrochloride Cho tir tir dung dich nay

vào binh cau trén va tiép tue dun héi hu trong 1h Sau 46 dé ngudi vé nhiệt độ

phòng Lọc, rửa thu được chất rắn xốp màu vàng nhạt Kết tinh lai trong ethanol 96% thu được 1,47 g chat rin mâu trắng, hiệu suất 75,77% Dụ;: 248°C

-đimethylquinolin-3-carbaldehyd và 20 ml ethanol Đun nông hỗn hợp

30

Chương 3- KẾT QUÁ VÀ THẢO LUẬN 3.1 TÔNG HOP CAC 2-METYLQUINOLIN-4- OL THE

Tây là giai đoạn đầu tiên của quá trình tổng hợp, giai doan tao ra chất đầu

Sơ đỗ phẩm ứng chúng như sau:

Cho vào bình nón hỗn hợp cửa 625 moi chất () va 025 mọi

ethylacetoacetate (chất ID (31.6 ml) Sau đỏ nhỏ từ từ 5-10 giợt HCI đặc vào Lắc

mạnh đèn khi nhiệt độ phản ứng về nhiệt đô phòng, Rồi để hỗn hợp vào bình hút âm

có chứa axiL HạSO¿ đặc qua 2 đến 3 ngày Sản phẩm thu được ở đạng nhới như dầu, dược sử dụng trực tiếp cho bước tiếp theo

Chú ý" với các chất () ở đạng rắn như p-toludin và p-anisidin thì sau khi cho

cthylacotoacctate vào phải dun nhẹ trên bếp dễ chất rắn tan ra, dễ nguội về nhiệt độ

phòng Sau đó làm tương tự như trên

3.1.2 Đông vòng enamin

Sơ đỗ phản ứng chung như sau:

31

Sau đó nhỏ rử từ 20ml enarin vào qua sinh hàn, khuấy đều Trong quá trinh cho

«ramnin vào nhiệt độ luôn phâi duy trí ở mức 250°C (khi nhỗ giọL euanin vào có khói trắng bốc lên mạnh) Sau khi nhỏ giọt xong hễn hợp tiếp tục được dun thém 1

tiếng nữa Sau đó để nguội về nhiệt độ phòng, Đồ hỗn hợp ra cốc 250ml rồi cho 50m] petrolium ether vao va khmay déu Chat ran tách ra được lọc trên phêu

Buchner, rim bing potrotium cther saa dé kél tink tsi bing cthanot 96%, thu duoc

tình thé mau lang,

* Phuong phap trén sir dung dung méi 1a đầu thực vật có ưu điểm vượt trội

so với sử dụng dung mỗi 14 diphenyl ether hay Dowtherm (là hỗn hop ctia diphenyl ether va biphenyl) [20] Sử dụng đầu thục vật vừa có giá thành rẻ và là dung môi an

3.1.3 Phế hỗng ngoại cửa các hợp chất cửa 2-metylqninolon-4(1TP-on thế

'lrong phổ hồng ngoại của hợp chất 2-metyiquinolon-4(111)-on xuất hiện

liên kết CTH vòng thơm, băng sóng hấp thụ ở 2922 cm” đặc trưng cho dao động hóa bị của liên kết C-H ankan Bang song hấp thụ mạnh ở 1642 em”; 1800 cm"; 1558 om Ì; 1499

em ` đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C vòng thơm

băng sóng hấp thụ ở 3059 cm” đặc trưng cho dao động hoá trị củ

‘Dinh 3.1 Phé IR của 2-methylqninolin-4-on (3a)

Trong phổ hỏng ngoại của hợp chất 2,8-đimetylquinolon-4(1I]-en xuất hiện

én ket CH vòng thơm; băng sóng hấp thụ ở 2969 cm” dic trưng cho đao déng cita lién két CH ankeem lăng sóng hấp thụ mạnh ở 1411 cm”; 1565 em! và 1607 em! đặc trưng cho dao động hóa lị của liên kết CƠ vòng thơm Băng sống hấp thụ ở 1630 cm! dc trưng cho đao động của liên kết CN

tăng sóng hấp thụ ở 3076 cm? đặc trưng cho dao động hoá trị

33