Luận văn nghiên cứu tổng hợp một số thiosemicarbazon của quinolin 2 (1h) on thế

Ngoài ra các dẫn xuấicủa quimolon dược sử dụng như chất xúc Lác, chất úc chế ăn mướn, chat bao quản Các hợp chất quinclon đã được cáo nhà khoa học nghiên cửu và gắn thếm.. những nhóm thẻ

PAT HOC QUOC GIA HA NOT

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYÊN THỊ THANH

NGHIÊN CỨU TỎNG HỢP MỘT SÓ

THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-2-(17)-0N THE

LUẬN VĂN THAC SỸ KHOA HOC

TIả Nội — 201 5

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LUẬN VĂN TIIẠC SŸ KHOA HỌC

Cảm bộ hướng dẫn:TS Trân Thị Thánh Vân:

G8.T8 Nguyễn Định Thành

Hà Nội — 201 5

LOT CAM ON

“Nhỏ có sự giúp đề và động viên của nhiều người mà tôi đề haàn thành luận

đến:

văn thạc sŸ này trong thời gian qua Tôi xin gỗi lời câm ơn sâu

GS.T4 Nguyần Đình Thành đã dành nhiều thời gian, tận tìnhhướng dẫnvà

chỉ bảo tôi trung suốt thời giam nghiÊn cứa

T§ Trần Thị Thanh Vân đã tạo điều kiện, uyên đại những kiến thức quá báu

trong thời gian học tập

Gia đình và bạn bè dã luôn giáp đỡ và động viên tôi trong thời gian học tập

và làm việc

Cuối cùng xin gửi lời cằm ơn cácanh chị, các ban trong Phong Tong hop

Hite co I Tường Dại hạc Khoa Học Tự Nhiên — DHQGIIN đã đã luôn tạo điều kiện, động viên, rao đỗi và giúp đỡnluệt ñnh giúp đã trong quá tình thực biện luận

văn

Hà Nội, tháng 9 năm 2015

Hocvién

Nguyễn Thị Thanh

1.2.2 Tinh cht cita thinsemicarhasid

1.3 Téng quan vé chat léng ion

2.2 Khảo sát xúc tác phần ứng tạo thành 4-methylquinolin

2.1.1 Phân ứng sử đụng xúc tác [Emim]OH

2.2.2, Phan wg sit dung xtc tac [Bmim|OAc

2.2.3 Phân ứng sử đụng xúc tác [DAPmim]OAc

2.2.4, Phin ứng sử dụng xúc tác [HEA]OAc

2.3 Tang hợp một số hợn chat 4-methylquinolin-2(177)-on

2.3.1 Quy trình tống hợp 4 methylqninolin-2(117)-on (1a}

2.3.9 Quy trinh ting hop 4-nitro-quinolin-2(1H}-on (1i)

Chương 3- KÉT QUÁ VÀ THẢO LUẬN

methylquinolin-2(177)-on không thế

3.3 Tang hop cic hop chit 4-methylquinolin-2(1/7)-on thé

3.3.1 Phố hong ngoại của các 4-methylquinelin-2(172)-on thế

DANH MUC CAC BANG Bang 3.1, Higu suất các phản ừng tổng hợp xúc tac

Bang 3.2 Hiệu suất các phản ứng tổng hợp 4-mecthylquinolia-2(177)-on

Bang 3.3 Một số hop chat 4-methylquinolin thế

Bang 3.4 Phé IR của một số hợp chat 4-methylquinolin-2(17/)-on

28

29 30

DANH MUC CAC HINA

Hinh 3.1 Phé IR céa hop chat 4-methyiquinolin-2(1H)-on (Za)

linh 3.2 Phổ '1I XMR 4-methylquinolin-211)-on

CAC KI AIEU VIET TAT

DMSO-d, —: Dimethyl sulfoxide duge deuteri hoa

Dee : Điểm nóng chảy

TR Infrared Spectroscopy (Phd hing ngoại)

TL Chal ling ion (Janie Liquid)

=ighèo, nâng cao sức khỏe cho người và động vật

Như đã biết,2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd là hợp chất hữu cơ đi

từ dân

uất của quinolon với hoạt lính sinh học cao, hiệu quả làm thuốc kháng liễu câu, chồng sốt rét, chống viêm,kháng khuẩn, chống ung thư, chống oxi hỏa[9, 18,22], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng virus [11,16] Ngoài ra các dẫn xuấicủa quimolon dược sử dụng như chất xúc Lác, chất úc chế ăn mướn, chat bao quản Các hợp chất quinclon đã được cáo nhà khoa học nghiên cửu và gắn thếm những nhóm thẻ khác nhau đế được những hợp chất có hoạt tính sinh học đa đạng phong phú.Một số dẫn xuất của qumolon dược tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau nhằm tạo ra các hợp chất cỏ hoạt tính khuẩn mạnh [8], phổ tác đụng rộng lên cả Gram âm vả Gram đương vả có thế áp đựng trên tất cả các bệnh

Người ta cén biết rằng thiosemicarbasen là họ các hợp chat quan trọng có

nhiều hoạt tỉnh sinh học da dạng như khả năng kháng virut, chồng ung thư [9,16], chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gi sét [10].Sở dĩ họ thiosemicarbasen của znonosaccariđ có hoạt tỉnh sinh học là do có hop phần phân cực monosacoarid làm cho các hợp chất nảy để hod tan trong cae dung méi phân cực như nước,

cthanol Ngoài ra, các dẫn xuất của thioscmicarbasen còn có khả nắng tạo phức với nhiều kữm loại Những phức chất nảy cũng có hoạt tỉnh sinh học như hoạt tính kháng khuẩn [20,24], khang nấm, khang viru! va chéng ung thứ [9|

Ngoài ra, bản luận văn này giới thiệu phương pháp điều chế một số chất lông, ion thưởng dũng trong téng hợp hữu cơ ở qui mô phòng thí nghiệm, một cách rất

*kinh tế, nhanh chóng, tỉnh khiết và có hiệu suất cao phủ hợp với các tiêu chỉ của Hóa học Xanh

Với mục đích góp phân vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học của các hợp chat 4-methylquinolon thé da được tiên hành, Để thực hiện mục dịch này, khóa luận

đã thực hiện một số nhiệm vụ chỉnh sau:

1 Tễng hợp Isế chất lỏng ion như [Bmim]OH,[Bmim]OAc, [DAPmim]OAc,

Chương 1- TỎNG QUAN

1.1 TONG QUAN VEHOP CHAT QUINOLIN

1.1.1 Giới thiệu về hợp chất quinolon

Thuật ngữ "quínelon" để cập tới sự kết hợp của một nhân benzen với một vòng pyriđon Trong đỏ, có hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí

của nhóm chứo cacbenyl trong vỏng đị vòng, Chúng được gọi là benzo-z-pyridon,

thường được đặt tên qumeolin-2-on (hoặc

Hình 1 Công thức cẫu tao ciia benzepyridon

Quiolon lànhóm thuốc kháng khuẩn tương đối rộngvả thú vị nhấtootác động lớn trên lĩnh vực của kháng sinh hóa trị liệu, được quy định réng rãi đề điều trị các bénh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm Điều này có được là vì chúng có khả nắng, cưng cấp nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh li tưởng, kết hợp hiệu lục cao,

một phố rộng các hoạt động, sinh khả đụng tốt, uống và tiêm tĩnh mạch, mức độ

thuyết thanh cao, một khối lượng lớn phân bồ cho thấy nồng dô ương mô tỉ

âm, vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trừng đường tiết niệu [21]

COOH

~S

a Hạc“ “NT” Ww

1.12 Phương pháp tổng hợp

Phản ứng giữa các amin thơm khác nhau và ethyl acetoacetat dã dược khám pha nhiều trong thời gian gần đây.Sự tấn công của arain vàocatbony] keton được tru tiên khi phân ứng khỗi tạo dược thực hiện ở nhiệt độ phòng trong một môi trường, aoid, trong khi đó, sự tấn công của amin vào nhóm chức ester xáy ra khi phan ung được tiền hành ở nhiệt độL10-140%C, đo phản ứng nàyđược tạo điền kiện thuận lợi

vẻ mặt nhiệt động học|4|

Mặc đà, sự tổng hợp của các quanoln cũng đã được ghi nhận với một loại

các điều kiện phản ứng có sẵn, nhưng cörất nhiều những hạn chế trong ứng dựng chung của nó Ví dụ, điểu kiện có tính acid độc hại là cân thiết trong bước thứ hai của quả trình tổng hợp của 4ruelyl-2-hydroxy-quinolin và sự tạo thành 2-melhyl- 4-hydroxy-quinolin liên quan đến sụ đóng vòng của cthyl Ø-anilinocrotonat trong các dụng môi có điểm sôi cao như điphenyl eter hoặc parafin lêng Việc tống hợp 4methyl-2-hydroxy va 2-mothyl-4-hydroxyquinolin la con đường rất qua trong bởi vì các ứng dụng của chúng dược dùng ninz 1a tién chat của các tổng hợp dị vòng,

và các chuyên hóa hóa bọc [5 16]

Hợp cha 4 metbyl-2-hydroxyquinolinđược lông hợp bằng phương pháp one- pot không có mặt của dung môi, trong khi đó, 2-methyl-4-hydroxyquimolin dược

tổng hợp đưới diểu kiến có tính acidém diu, không dung môi và không cản xúc

Phương pháp sớm nhất đề tổng hợp quinolin-2-on là phản ứng ngưng tạ

andol nội phân Lử xúc tác base tạo liên kết Ơ3-C4 ( lông hợp Friedlander) và phân

ng đồng vỏng xúc tác acid của #ketoamlid tạo liên kết C9-C4( tổng hợp norr).Sau đó có một loạt các phương pháp tổng hợp quinolon như phản ứng Heck, phân ứng Homter-Wadsworli-Ernmons|22

Tuynhiên trong thực nghiệmcủa luận văn này, chúng tôi đã sử dụng phương phap tng, hep tu amin tao acetoacetanilid theo phương, pháp tổng hợp Knorrdễ tông, hợp các hẹp chât của 4-methy-quinolin-2(11-on đo nó thuận tiện đễ thực hiện và

tuiệu sưài khá cao

1.1.2.1 Tổng hợn bang phan ang Knorr

& Phần ứng đồng vòng Knorr

Acetoacetanilid trải qua phân ứng đóng, vòng tạo dẫn xuất của quinolin-2-on [27] Anilid được chuẩn bị băng hỗn hợp phản mg anilin với một đ-ketosste Phản ứng đuợc tiến bảnh với sự có mặt của acid Bronsted tuạnh như acidinetharsulforic, acid sulfurie, aeid sulRrie- aeid photphoric hoặc anhydrit acetic-acid sulfaic hoặc một aoid Lewis như AICI[30]

bh Phan ting oxi hoa

Cáp quảnolin-4-aldehyd thường được lổng hợp thông qua phân ứng oxi hóa cáo 4-methylquinolin tương ứng với selen dioxide

Theo một số tài liệu |13,15] đã chỉ ra rằng, selen đioxide hoạt dộng như một tác nhân oxi hóa trong khoảng nhiệt độ rộng Ngoài ra trong một số trường hợp mô

tả rằng selen dioxide hoai động như một tác nhân cehydro hôn nhẹ Mặt khúc, tác nhân này cỏn bẻ gãy liên kết CC củng kiểu tác dộng như chất oxi hóa Th(COOCH;), Mặc đủ ở nhiệt độ 350-400°C hoặc cao hem, khi mã sự oxi hóa của SeO; khó nhận ra, tính oxi hóa trên là đặc trưng duy nhất của SeO;

Sự oxi hóa của các nhóm hop chal methylen va methyl link déug do anh hưởng của liên kết đôi liền kể, của nhóm carbonyl, hoặc vòng benzen liền kế là hiệu qua nhất trang khoảng nhiệt độ từ 50-150°C Nhìn chưng, các liên kết C-1I hoạt

động được oxi hóa thành ketou hoặc aldehyd tương ứng,

CH;COCH; + SeO; ——> CH;COCHO + 8e + nạo

Ngoài ra, nguyên tứ N trong dị vòng cũng có tác động tới sự oxi hóa của nhém methylen hoặc nhóm methyL Ví đụ, 4-methylquinolin chuyển hóa thành 4- quảnaldehyd

Keton lang và các chất khác cững có thể bị oxi hóa bing phuong phdp dun

‘di lưu với selen đioxid trong vai gid, gan phan Se san dé chưng cất phân đoạn Mặt khảo, chất rắn cũng có thể đun hồi hưu với dung môi ethanol, acid aoetic, anhydrid acetic, dioxan và một số dung mdi khác Việc lựa chon dung méi phủ hợp là rất quan trong, dang sản phẩm thụ được có ảnh hướng vất nhiều bởi đụng môi được sử

dụng Ví đụ, sự oxi hóa của nhóm methyl có thể bị đùng ở alcoho! do str dung acid

acetic bang, anhydrid acetic va một số dung méi alcohol khac [28]

« Tong hop 2-oxo-1,2-dikydro-quinolin-4-carbaldehyd

2-Oxo-] ,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd được tổng hợp titacetoacetanilidthéng qua phản img Knorr vdi sự có mặt của xúc tác acid

TH;SO,hằng phương pháp đưn hồi lưu truyền thống[30] Sau đó tiên hành phân ing

oxi hoa voi sự 6 mat cua selon đioxid dụng xuôi đoxaM:

Hy Hye

en ycoch,canr Os x23 NÓ HP XÂY

1.1.2.2 Tang hop di tir malonanilid hoge matondiani

Malonanilid ho&e malondianilid trai qua phan ứng dòng vòng tạo ra các dân

xuất của quinolin-2-on tương ứng dưới điểu kiện nhiệt độ hoặc với acid

polyphosphoric ở 140-150”

virus Các dẫn xuât của quiolon được sử đụng rộng rãi như thuốc kháng sinh

trong việc chữabệnh rửiễm trùng [25] Ngoài ra cdc dan xuấtcủa quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mén, chat bảo quan

1.2 TONG QUAN VE THIOSEMICARBAZID

1.2.1 Tang hợp thinsemicarhazid

Thiosemicarbarid là hydradd ca anid thiocarbamic No tén tại ở đựng tĩnh

thê mau tring, co điểm nóng chảy 183°C! va d6 tan trong nước khoảng 10% [20]

Cáo thiosemicarbazid là một lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các hop chat, di vong 5 cạnh, Ngoài ra, các dẫn xuất của chúng côn có nhiều hoạt tính sinh học quan trong Mét số phương pháp thông dụng dễ tông hợp các hợp chất nay như sau:

1 Phân teng ciia isothioxyanat va hydrazin

Ra „Rạ Tạ

Đây là phương pháp thông dung nhất dễ tổng hợp các thioscmicarbazid, hưng hợp chất isothioxyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó báo quản[ 7,13]

2 Phân ứng khẽ thiosemicarbasen hằng NaBH,

3 Phan ứng của hydrazin véi các dẫn xuất của acid thiocarbamie

Các hydrazin thể phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid trong ứng Hiệu suất của phân ưng này đao động từ 66%-73% phụ thuộc vào ãnh hưởng của các phân ứng phụ

NH + Ne 1 Se Ry sy tN 1

XK Cl OAlk, SAlk; NH,(C 3)S, (ROOC)S

4 Phan tng cia xianohydrazin vei hydrosunfaa

R

Bs NON NI HS — > Ry `NƯ>NZ Ok OR Un

Phan ứng này cho ta dẫn xuất mono hoi dithiosemicarbazid

1.2.2 Tính chit cua thiosemicarbazid

2 Phan teng voi che aldehyd

2 Phin tng déng vong cia thiosemicarbazid tao thanh thiadiazol

Tai tác nhân hay duge ding trong phan img, déng vong cia thiosemicarbazid

và đẫn xuất của chủng để tạo vòng thiadiazol la CS, va tetramethyl thiuram disulfide (TMT)

Phan img cla thiosemicarbazid vai CS, di duge nghién citu vào năm 1956 Đây là phương pháp có điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4+dudiazol Phan

ứng dược thực hiện trong 17 giữ ở rinệt độ 70-80°C, hiéu sual dat 93% 6

phan ứng diễn ra Irong môi trường kiểm yếu thì sản phẩm mong mudn tạo thành chỉ với thiệu suất 50% Còn nếu trong mỗi trường kiểm mạnh, phân ứng sẽ xây ra trong một

bước

Thương trình phản ứng như sau:

NN R-NHC-NHNHz+ C§z+ NaOH ——> ho sents? NAHS* H20 I

R-NH¬sz^~^SNa

ja

N-N

R-NHỄ ssi

TMTD hay thiram, la chất xúc tiên hưu hoá cao su, có giá thành rẻ, khó bay

hei, il gay ô nhiềm môi trường, là lác nhân rất tốt để tổng hợp các dẫn xuất 2- mecapto-1,3,4-thiadiazol TMIID dược diễu chế bằng cách oxy hoá muỗi natri của acid N-alkyl dithiocarbamie vdi cae chat oxy hoa nhu hydropeoxit, natri nitrit

1.3 TONG QUAN VE CHAT LONG ION

Chất lỏng ion, LL (ionic liquids), voi nhfing tinh chat li tưởng của nó, trong những năm gân đây đã được nghiên cứu ứng đụng trong rất nhiều lĩnh vực của hóa

10

học [môi trưởng phân ứng, đung mỗi ly trích, xúc tác) Chất lồng ion được xem nhự

môi trưởng phần ứng đây lủa hẹn vị: hỏa tan chọn lọc, tiết kiệm hỏa chất, hiệu

suất phân ứng cao, cô lập sân nhằm dé ding, sin phẩm sạch, hạn chế chất thậi vào

„nôi trưởng, Các nhà hóa học dự doản rằng trong tương lai chất lòng ion sẽ lả thẻ hệ môi trường phản ứng mới thay thé cho thé hé dung môi hữu cơ để bay hơi truyền thông

1L là muẻi, cũng như nhiều muối hữu ca khác, nhưng có khả năng hòa tan trong rất nhiều dung môi hữu cơ phân cực Một số 1L, hỏa tan rất tốt trong nước, một

sé khac ky nude (hydrophobic) Chỉnh vì thế, tùy theo lựa chọn, IL được sử dụng, như dung mdi cho nhiều phân ứng đặc biệL Nhiễu phần ứng cô điển vên đã tiết khí khảo sát sử dụng 1L thi hiệu suất tăng lên đảng kế có khi đền 100%

Các IL, khá bền nhiệt mà lại không bay hơi trong diéu kién 200-300°C, dé la tiêu chuẩn lí tưởng để IL trở thành một dung méi an toàn cho môi trưởng (green solvents)

1.3.1 Câu trúc của IL

Dựa trên phân loại cation, thì IT có 3 nhóm chính:

4% Nhóm catilon amoni bậc bén, đây là nhóm phổ biển nhất gồm các loại cation nhur imidazoli, morpholini, pyrrolidini, pipperidini, amoni, piperazini, pynidini G trang thai hoa trị 3, mlơ vẫu con một cặp electron Lự do niên trở thành anét electron od khả năng phần ửng với các tác nhân maeleophil đã bình thanh nito mang điện tích đương,

Ϩ)

$& Nhóm cation sulphoni với nguyên tử mang điện đương là nguyễn tử

lưu huỳnh (5)

Đựa trên phân loại amion thì TĨrất da đạng: acclal (CH;COOY), tri[luoroaoetal

(C;COO ), bis(bifluoromethansulfonyl)imid ( CE¿8O;)¿N ) hay viết tắt là TESI hoặc NIổ, hexaluorophosphaŒfI, ), teraluorcbcrat (HE), trifluorometharsulfonat hay con goi Ia bipflat (Tf CRFs8O; ),

11

Cac nhà nghiên cứu Mỹ và Hà Lan da phat hiện rằng chất lỏng ion (TL) có thé mang lại những ứng dụng lớn trong điều chế dược phẩm [31 ].1lién nay, Robin

TRogers thuộc đại học Alabama (Mỹ) và các công sự đang tim kiểm những đặc tỉnh

và ứng dụng khả năng sinh học của IL„, đặc biệt trong săn xuất các loại thuốc giãm đau đùng trong y học Dây là một phát hiện hoàn toàn mới

Những đặc tỉnh vật li độc dáo của IL như tính bay hơi thấp va tinh én dinh cao đã thu hút sự quan tâm của các nhả hóa học Những ưu điểm vật lí này kết hợp với những đặc tính hóa học của II đã được ímg dung trong sân xuất đâu nhờn và

gác vật liệu đặc biệt

1.3.2 Ứng dụng cia IL trong ting hợp bữu cơ

13.2.1 Ung dung trong khai thác dầu khí

Chất lòng ion cỏ khả năng hoà tanrất nhiều dạng chất tan, vì vậy tính chất

này đang được nhiều nhà nghiên cứu khảosát để áp đụng ở quy mô công nghiệp

Neay nay, các nhà nghiên cứu đã phái triểmhững hệ thông chất lỏng ion có khả năng làm sạch khi thiên nhiên để có thểkhai thác khi nảy với biểu quá kinh tế cao

hơn

Theo các chuyên gia dầu khi, phẩnlớn cdc m6 dau tai chau A déu chứa rất nhiều lưu huỳnh Trong khi đỏ, dâu mỏ vakhí thiên nhiên khai thác từ các mỏ dưới đây biến thường bị bão hoà hoi thuỷngân Hơi này gây ăn mòn thiết bị và cóthễ gây

ra vac vund

Năm 2008, phéng thi nghiém chat léngion thugc Dai hoc Téng hop Queen — một trong những cơ sẽ đi tiên phong trongnghiên củu và hương nại hoá các chất léng ion da được Công ty hoá dâuPetronas của Malaysia để nghị nghiên cửu vả phat triển một loạt chất lỏng ioneó khá năng loại bỏ thuỷ ngân ra khối khí thiên nhiên một cách hiệu quả Khở kếtquã nghiên cứu nảy, năm 2011 Petronas đã vận hanh mét nha may quy mé lớn, trongdỏ 60 tân chất lỏng ion được phân tán trên nền cứng để rửa hơi thuỷ ngân ra khôiđỏng khí thiên nhiên khai thác từ mã đâu [14 ]

12

Phương pháp tach thuy ngan bang chatléng ion ca Petronas có hiệu quả cao gấp 5 lần các phương pháp khác (ví dụ: phương pháp sử dụng cacbon xốp tâm lưu

huỳnh), và có thể xứ lí cã những hàm lượngthuỷ ngâm rất cao nha may noi tn hoạt động có hiệu quả, mỏ hình dé sẽ dượcPetronas áp dụng trên khắp Malaysia

11]

1.3.2.2 Ứng dung trong tông hợp hoá dược

Hiện nay, các nhà nghiên cứu tạiViện Công nghệ Hoá học và sinh học (ÍCH,

Bé Pao Nha) dang tim cách điều chế cáchợp chất được phẩm ở đạng chất lỏng ion

Ho cho biết, loại được phẩm mới này conhting uu diém rd rang so với dược phẩm

dạng viên [31 |

Các nhá nghiên cứu nói trên đã tống hợp 5 loại kháng sinh ampixilin 6 dang chất lỏng ion Họ chơ dung dịch amoniackiểm nhẹ của ampixiln phản ửng với các

đạng khác nhau của các cation hydroxithimes Cac cation nay duoc thay thé bằng

cae mudi amoniac, photpho, pyridiniva, methylimidazoh, chimg duoc chuyén hoa thành các hydroxit trong cột trao đổnon Liệu suất thu hồi ampixilin đạt 75 95 % [31]

Theo cae tac gif cla cong trinhnghién cửu này, penixilin ở dạng chất lòng,

ion có 3 ưu điểm rỡ ràng so với ampixilin dạng viên

Trước tiên, đo loại thuốc này nằm ôdạng lỏng nên không cân phải hoả tan hợp chất tình thể rắn trong nước Vềnguyễn tắc, điều đó có nghĩa lá chúng ta sẽ chỉ

cân sử dựng hượng thuốc it honnhiéu ma vẫn đảm báo hiệu quả điều trị

Tu tiên thứ hai là, khả nắng củathuốc di qua thành tế bảo được cãi thiện Kết quá kháo sát cho thấy, các loạithuốc ở dang chất lỏng ion có khá năng thâm nhập mang lipo của 1E Up tế bảo tốt honnhững loại thuốc viên dạng ngắn iB lệ tệ:

Uu tian thử ba lá tránh được hiệntượng đa hình thái của dược phẩm, Đây là khả năng của chất rắn tên tại ở các dạngtinh thể khác nhau mà chỉ một đạng trong

13

số đó là có hoạt tính duge li Nhiing suthay déi nhỏ của những yếu tổ bên ngoài, chẳng hạn như nhiệt độ, có thể khiếncho tỉnh thể chuyển sang dang không có hoạt

tỉnh dược lí Quá trình đó thườngkhiến cho dược phẩm trỏ thành hỗn hợp các dang

thành phần khác nhau, trong khidó chỉ khoáng 50% lá có tac dụng mong muốn Nhưng nếu chúng ta lưu trũ được phẩm ở đạng lỏng thì hiện tượng như vậy sẽ không xây ra [31]

Một nhược điểm quan trọng của cácchất lóng 1ơn là chúng có thể có độc tỉnh Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cho rằnghọ có thể vượt qua vẫn đề này bằng cách sử dung cholin 1am con — đây làthành phần đã được biết là có độc tính thấp

1iiện tại, các nhả nghiên cứu tại ITQB đang tim cách mở rộng chương trình nghiên cứu của mình và tổng hợp các dạngchất lông ien của các dược phẩm khác nlzibuprofen, amoxilin Hiện tượng, da hình thải có xu hướng xảy ra nhiều hơn ởibuprofen, nhưng các nhà nghiên cứu đã giải quyết được vấn để này bằng cách sứdưng nó ở đạng chát lỏng ion

14

Chương 2- THỰC NGHIỆM

Điểm nóng, chảy của các hợp chất dược do bằng phương pháp xuao quân trên may đo điểm nóng chay STUART SMP3(313BY STHRILIN-Anh) Phd héng ngoại được đo trên máy phd FTTR Magna 760(NICOLET, My) bằng phương pháp đo

phản xạ trên mẫu bột KHr Phỏ 1H NMR và C NMR dược ghỉ trêu máy phổ

ADVANCE Spectrometherr 500MIIz trong dung méi DMSO-d,, chat chudn néi 14

TMS Phé MS ghi wén may phé ESI 50ev M+H/Na Luân văn này dược thực hiện

theoso dé phan img chung như sau

để loại bó các chất đâu chưa phan ứng, gạn bó lớp ethyl acetat, lại cho thêm ethyl aceta( mới và lặp lại quá trình máy thêm 3 lần nữa để bảo dam rang loan bé vél chal dầu đã dược loại bỏ hoàn toan Cho hỗn hợp cuỗi củng vào phêu chiết và tách lẫy lớp H, ở đưới, tiến hành cô quay ở áp suất thấp ( 5 mml[g) dé loai bé hoàn toán ethyl acetal, thu due chal long mau vang, 14 san phẩm TL, Hiệu suật 72-90%

15

2.1.1.2 Tang hop [Bmim]OH tir [Bmim|Br

CH; N._xÑ-Bu KOH ——> CHạ-N xN-Bu

KOI! rin (2,3) duce thêm vào dung dich cia [Bmim]Br (8.8¢, 40mmol)

trong DCM khan 20m1 (DƠM đã được làm khan trước bang cách cho CaCh, fac ki

va dé qua dêm, sau dó gạn lây phẩm dưng môi), Hồn hợp dược khuấy mạnh ở nhiệt

độ phòng trong 10 giờ Kết tủa KBr vã KOH chưa phản ứng được lọc bố, thu lây địch lọc rồi tiên hành cất quay ở áp suất thấp (10 mg) để loại bỏ DƠM, ta được [Bmim]OH Phản sắn phẩm này được rửa bằng diethyl ether 2 lan, méi lan 20ml, sau đó vết ether và nước được loại bỏ ở áp suất giảm trong 10 giờ & 90°C, thu được sản phẩm nâu den Hiệu suất phân ứng 8894

Cho L-methylimidazol (0,3 ml; 0,0038 mol),đã được làm khỏ bing MgSO,

khan)vao bình câu 1 cễ dung tích I00ml, rồi cho tiếp vào đó z-butylcloriđe (0,4Sml;

0.0043 moi) Tiên hành dun hai hr trong 24 giò ở nhiệt độ 70°C Sau đó, n- butyleloride chưa phán ủng được loại bỏ bằng cách chưng cất đơn Liễn hợp cỏn lại được rửa 2 lân với điethyl ether (mỗi lẫn 100ml) đề loại bỏ các chất chưa phân ứng

“Tiên hành cát quay ở áp suất thấp (10 mmHg) dé loai bo ether Sam phẩm thu duoc lachat Iéng máu vàng tươi.Hiệu suất phân ủng 94%

16

2.1.1.2 Tang hop [Bmim]OH tir [Bmim|Br

CH; N._xÑ-Bu KOH ——> CHạ-N x~N-Bu

KOHI rắn (2,3g) được thêm vào dung dich cia [Bmim]Br (8.8¢, 40mmol)

trong DCM khan 20m1 (DƠM đã được làm khan trade bang cách cho CaCh, lac ki

va dé qua dêm, sau dó gạn lẫy phẩm dung môi), Hồn hợp dược khuấy mạnh ở nhiệt

độ phòng trong 10 giờ Kết tủa KBr và KOH chưa phản ứng được lọc bố, thu lẫy địch lọc rồi liên hành cất quay ở áp suất thấp (10 tamg) để loại bỏ DƠM, lúa được [Bmim]OH Phản sắn phẩm này được rửa bằng diethyl ether 2 lan, mdi lan 20mi, sau đó vết ether và nước được loại bỏ ở áp suất giảm trong 10 giờ ở 90°C, thu được sản phẩm nâu den Hiệu suất phân ứng 8894

Cho L-methylimidazol (0,3 ml; 0,003E mol),đã được làm khỏ bing MgSO,

khan)vào bình câu 1 cễ dung tích L0Øml, rồi cho tiếp vào đó z-butylclorie (0,4Sml;

0.0043 mol) Tiên hành đun hỗi lưu trong 24 giò ở rệt đỏ 70°C Sau đó, m butyleloride chưa phán ủng được loại bỏ bằng cách chưng cất đơn Liễn hợp cẻn lại được rửa 2 lân với điethyl ether (mỗi lẫn 100ml) đề loại bố các chất chưa phân ứng Tiến hành cát quay ở áp suất thấp (TÔ mang) để loại bỏ ether Sân phẩm thu duoc lãchất lõng, máu vàng tươi.Hiệu suất phân img 94%

16

2.1.2.2 Tang hợnchất lắng ion [Bmim]OÁc từ [Bmim]CI

Hoa tan [Bmim|Cl (0,25m mol, 4,4g) đã dược làm khô 50mlaceton), sau đỏ

cho tiếp NH„OAe (0,5g; mol?) vào và hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ

phòng trong 24 giờ Lọc bố NHạCI và NHẠOAo chưa phần img Phan dich lọc thu được dem cat chân không (10 mmHg) dé loai bỏ đụng môi aceton và làm khô, thu được chất lỏng ion [Emim]O Ae.THiệu suất 87%

CH;COONH,(3,85g, 0.05 mol) được cho từ từ vào hén hop trên trong khi khuấy

đều ở nhiệt độ phòng, cần theo đối nhiệt độ, nếu nhiệt độ vượt quá S0°C thì phải

lãm lạnh hỗn hợp phản tmg bằng mước đá

ấp tục khuấy thêm 3 giờ nữa, rồi cho 20m] aoeton vào, khuấy đều trong 1 giờ và đề qua đêm Sau đó, hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu rong 12 giờ Sân phẩm thu được là một chất lỏng đạng dâu, có màu nâu cảnh dán Hiệu suất 8394

17

khuấy mạnh trong, 1h, sau đó, hỗn hợp được khuây tiếp 24 giờ ở nhiệt độ phòng,

thủ được dụng địch nhớt mâu vàng, Rửa chất lỏng ion thu được bằng cách thém 50 anl ethyl acetat vao va khudy trong 15 phút (3 lần) Tiến hành cõ quay chân không ở 80°C Sân phẩm thu được là một chât lổng nhớt dang dau cé mau vàng cam Hiệu suất 8494

Thêm 30ml acid H;§O,70% (d-1,72 g/ml) vao phan đầu nhận dược ở trên,

khudy déu va hén hợp được đun nóng cần thận đến 90-95°C Khai tao thành ở nhiệt

độ này chỉ ra rằng phân ứng bắt đầu Sau khi phân ứng kết thúc (được nhận biết bằng sự ngừng sủi bợt) thủ hỗn hợp được dun nóng thêm ở 95°Cương khoảng 30 phút nữa Sau đó, làm nguội hén hop xuống khoảng 60°C và vừa rót vào 200 g Tước đá vừa khuấy đều Để yên 20-30 phút, lọc lây kết Lúa, rửa sạch acid và kết tính lại bằng ethanol 96%.1lru được săn phảm ở dạng, bột trắng E)„„ - 221-223°C.Hiệu suất 11,3g (71,13)

18

2.2.2 Phản ứng sử dụng xúc tác [Bmim]OAc

Cho lần lượt anilin (9,1 ml: 0,1 mol), ethyl acctoacctat (15,1 ml; 0,12mol), 4 giot [Bmim]OAc va xylen (15ml) vào bình cầu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bô cuanol sinh ra trong phần ứng Tiếp tục cal quay ehin không hỗn hợp phản ứng, thu hỏi dung mỗi Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử đụng trực tiếp để đóng vòng,

Thém 30ml acid 11,80, 70% (d=1,72 p/ml) vào phần đầu nhận được ở trên, khuây đền và hễn hợp được đun nóng cần thận đến 90-95°C Khởi tạo thành ô nhiệt

độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt dau Sau khi phản ứng kết thúc (dược nhận biểL

bằng sự ngừng sủi bọt) thi hỗn hợp được đun nóng thém 4 95°Ctrang khoảng 30

phút nữa Sau đó, làm nguội hến hop xuống khoảng 60°C và vừa rói vào 200 g nước đá vừa khuấy đêu Để yên 20-30 phút, lọc lấy kết tủa, rửa sạch acid và kết tỉnh lại bằng ethanol 96%.Thu được sản phám ở đạng bột trắng Є„ - 221-223°C Hiện

suất 6,Øg (43,496)

2.2.3 Phan tng sit dung xic tac [DAPmim]OAc

Cho lần lượt anilin (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12mol), 4

giọt [DAPmim]OAe và xylen (15ml) vao binh câu 100ml, lắc đều sau đỏ chưng, cất

*+hoảng 120 phút để loại bở ethanol sinh ra trong phản ứng Tiếp tục cất quay chân

không tiến hợp phần ứng, thu hồi đụng môi Kết thúc phân ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vùng,

Thêm 30ml acid H;5O¿ 70% (d-1,72 g/ml) vác phần dau nhận được ở trên,

khuẩy đều và hễn hợp được đun nóng cần thận dén 90-95°C Khéi tao thánh ở nhiệt

độ này chỉ ra rằng phân ứng bắt đầu Sau khi phân ứng kếL thúc (được nhận biết bang su ngimg sui bot) thi hén hợp dược dun nóng thêm ở 95°Cương khoảng 30

phút nữa Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và vừa rót vào 200 g

ước đá vừa khuây đều Để yên 20-30 phút, lọc lấy kết Lũa, rửa sạch acid và kết tính lại bằng ethanol 96%.'Thu được săn phảm ở dạng, bột trắng B,, - 221-223°C.Hiéu

suất 6 Óp (41.5%)

19

2.2.4 Phản ứng sử dụng xac tac [HEA[OAc

Cho lần lượt anilin (9,1 ml: 0,1 mol), ethyl acetoacctat (15,1 ml; 0,12mol), 4 giot [MOCLLCILNEy|OAc va xylen (15ml) vào bình câu 100ml, lắc đều sau đó chưng cát khoảng 120 phit dé loai bé ethanol sink ra trong phan img Tiép tue eal quay chân không hồn hợp phản ứng, tìm hổi dung môi Kết thúc phản ung hén hgp chứa arlid không xử lí, được sử đụng trục tiếp để đóng vòng

Thêm 30 ml acid 1ạSO¿ 70% ( 2 g/m]) vào phân đầu nhận được ở trên, khuây đều và hễn hợp được đun nóng cần than dén 90-95°C Khoi tạo thành ô nhiệt

độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt dau Sau khi phản ứng kết thúc (dược nhận biểL

bằng sự ngừng sủi bọt) thi hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°Ctrong khoảng 30

phút nữa Sau đó, làm nguội hến hợp xuống khoảng 60°C và vừa rói vào 200 g nước đá vừa khuây déu Để yên 20-30 phút, lọc lấy kết tủa, rửa sạch acid và kết tỉnh lai bang ethanol 96% Thu được sản phẩm ở dạng bét tring B,, 271-203°C Hiéu

giot [BmimJOH và xylen (15ml)vảo bình cdu 100ml, He déu sau đỏ chưng cất khoảng 120 phút đẻ loại bỏ ethanel sinh ra trong phân ứng,

Tiếp tục cất quay chân khổng hễn hợp phản ứng, thu hỏi dung môi Kết thúc phân ứng hỗn hợp chứa and không xử H, được sử dụng Irục tiếp để đóng vòng

20

Thêm lượng 30ml của acid H,8O,70% (d71,72 gản]) vào phần dau khuay déu va bén hop duge đưn nóng cần thận đến 90-95°Ơ, Khỏi tạo thành ở nhiệt độ nảy chỉ ra vắng phản ứng bắt đầu Sau khi phần ứng thì hỗn hợp được đứa nông Diêm ở 9S”

khoảng 30 phút Sau dó, làm nguội hồn hợp xuống khoảng G0” vả rót vào nước da

Lọc kết tửa, rửa sạch acid và kết tỉnh lại bằng bỗn hợp ethanol 96”, Thu được sản phẩm bội trắng Hiệu suất 11,3g (71,19) Đụ, -221-223°Œ

Cho lấn lugt p-anisidine (11,6ml; 0,1mol) (d=1,06¢/ml),ethyl acetoacetat

(15.1ml; 012mol), 4 giọt [Bmim]OH va xylen (15m) vào bình cầu 100m1, tác đều

sau đó chưng cát khoảng 120 phút để loại bỏ cthanol sinh ra trong phân ứng

Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phân ứng, thu hồi dung môi Kết thúc

phan dng hỗn hợp chứa amlid không xử lí, được sử dung Irục tiếp dễ đồng vòng

Thêm lượng 30ml của acid IIySO;70% (đ=1,72 g/ml) vào phần dau khudy déu va

tiến hợp được đun nóng câu thận đến 90-95)C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bết dâu

Sau khi phân ứng thi hỗn hợp dược dun nóng thêm ở 957C khoảng 30 phút

Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60°C và rót vào nước đá Loc két tila, rita

sạch acid và kết lĩnh lại bằng hén hop ethanol 96°,

Thu duoc sin pham bét tring B,, - 257-259

Hiéu suat 10,9¢ (57,7%)

21

2.3.3.Quy trinh téng hep 7-methoxy-4-methylquinolin-2(177)-one (1e)

Cho lần lượt zm-anisidine(11,2ml, 01mol) (d=1,lg/m), ethyl acetoacetat (15,1ml, 0,12mol), ‘giot [Bmim]JOTI va xylen (15ml) vào bình câu 100ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bê ethanol sinh ra trong phân mg Tiếp tục cất quay chân không hỗn hop phan ứng, thu hồi dimg môi Kết thúc phan ứng

hiến hợp chứa aniliđ không xử li, được sử đựng trực tiếp để đóng vòng

Thêm lượng 30ml của acid II;SOÖ;70% (đ=1,72 g/m]) vào phân đầu khuây

đều và hỗn hợp được đứn nóng cân thận đến 90-95”° Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phân ứng bắt dầu Sau khi phản ứng thi hỗn hợp được dun nóng thêm ở 5” khoảng 30 phút Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 6Ú” và rót vào nước đá Lọc kết tủa, rủa sạch aoid (BH 7) và kết tĩnh lại bằng hỗn hop ethanol 96°

100ml, lac déu sau dé chưng cất khoảng 120 phut dé loai bé cthanol sinh ra trong

phan ung

"Tiếp tục cát quay chân không hỗn hợp phin img, the hdi dung môi Kết thúc phân ứng hỗn hợp chứa amhid không xử H, được sử dụng trực tiếp để đồng vòng, Thêm lượng 30ml của acid Hạ3O70% (d=1,72 g/ml) vào phan dau khuay déu va hén hop duoc dun nóng cần thận đến 90-95” Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra

rang phân ứng bắt đầu

San khi phản ứng thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95” khoảng 30 phút Sau do, làm nguội hồn hợp xuống khoảng 60ˆ và rốt vào nước đá Lọc kết tủa, rủa

sạch acid (pH=7)va kết tỉnh lại bằng hỗn hợp ethanol 96" Thu được sản phẩm bột trang Py, —188-180"°

Cho lẩu hat m-methylanilin (108ml, 01mol (đ 0/99gm), ethyl acetoncetat (15,lml; 0,12mol), 4 gigt [Bmim]OH va xylen (15ml) vào bình cầu

100m], lắc đều sau đó chumg cất khoảng 120 phút đề loại bỏ ethanol sinh ra trong,

phân ứng

Tiếp tục cát quay chân không hỗn hợp phan img, tha héi dung mdi Két thie phan ung hỗn hợp chửa amilid không xử li, được sử dụng trục tiếp để đóng vòng Thêm lượng 30ml của acid H;SO,70% (đ=1,72 gảm]) vào phần đâu khuấy déu va

tiến hợp được đụn nóng cần thận đến 90-95”, Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra

rang phản ung bat dau

23

Sau khi phan img thi hén hop được dun nóng thém 6 95°° khoang 30 phut

Sau dé, lam nguéi hỗn hợp xuống khoảng 60” và rót vào nước đã Lọc kết tủa, rửa sach acid (pH 7)và kết tĩnh lại bằng hỗn hợp ethanol 96° Thu duge sân phẩm bội

trắng, Eụy 175-177" Hiệu suất 12,4g (71,7%)

95ˆ” khoảng 30 phút

Sau đỏ, lam ngưội hỗn hợp xuống khoảng 60C và rót vào nước da Lọc kết

tủa, rửa sạch acid (pIT=7)và kết tỉnh lại bằng hỗn hợp ethanol 96" Thu được sản

phẩm bột trắng Є„_ 178-180 C Hiệu suất 7,1g (4194)

2.3.7.Quy trình tổng hợp +methyl-6-ethylquinolin-2(177)-on (18)

24

Cho lân lượt p-ethylamilin (12,5 ml, 0,1mel) (đ=0,97 g/ml), ethyl acetoacetat

(15,1 ml; 0.12mot), 4 giot [Bmim]OH va xylen (15mÐ vào bình cầu 100ml, lắc đều

sau đỏ chưng cất khoảng 120 phút để loại bó ethanol sinh ra trong phản ứng

Tiếp tục, cất quay chân không hỗn hợp phân ứng, thu hổi dung môi Kết thúc phan ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử đụng trực tiếp dé đóng vòng Thêm lượng 30ml của noid HạSO,70% (đ 1,72 gãn]) vào phan đầu khuấy déu va

tiến hợp dược dun nóng, cần thận dén 90-95°C Khoi tao thanh ở nhiệt dộ nảy chí ra

yang phan img bat dau Sau khi phân ứng thi hỗn hợp được đun nóng thém 6 95°C khoảng 30 phút Sau đó, làm nguội hỗn hợp xuống khoảng 60ˆ và rót vào nước đá Lọc kết tủa, rửa sạch acid (ÐH=7)và kết tính lại bằng hỗn hợp ethanol 96”, ‘Thu

Cho lần lượt 2-methy1-5-clo-lanilin (12,5 mỉ; 0,1moi) (d=1,17 g/ml), ethyl

acoloacelaL (15,1 mÌ;, 0,12mol), 4 giọi |[Bmim]OH và xylen (15mÐ) vào bình câu

25