Luận văn nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

Thuốc đối chiếu Plendil là viên nén felodipin giải phóng kéo đải dựa trên hệ cốt thân nước theo cơ chế khi viên tiếp xúc với địch tiêu hóa bề mặt viên sẽ trương nỡ tạo gel, felodipin

TRUONG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỌI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ VIÊN NÉN FELODIPIN GIAI PHONG KEO DAI

LUẬN ÁN TIỀN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc

MA SO: 62720402

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên

GS.TS Võ Xuân Minh

HÀ NỌI 2020

LOI CAM BOAN

Tôi xin cam đoan rằng luận án này là bản gốc của tôi và hoản toàn được tôi viết Để

tài là một phần của Đề tài KC 10.15/11-1 5 mã tôi đã tham gia Các số liệu, kết quả

nêu trong luận án là trung thực vả tôi đã được công nhận hợp lệ để sứ dụng tắt cả

các nguôn thông lim có trong luận ấn.

LOT CAM ON

Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn sẵu sắc tới G5 TS Võ Xuân Minh và PGS.TS Nguyễn Thi Thanh Duyên là những người thầy dã nhiệt tỉnh hướng din va

kết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án nảy

Tôi xia chân thành cảm cm sự quan tâm đặc biệt và những gợi ý quý báu của PGS

TS Nguyén Đăng Hoa, GS TS Pham Thi Minh Huệ, PGS.TS Đảm Thanh Xuân,

POS TS Nguyễn Ngọc Chiến, PGS, Nguyễn Dinh Luyện, PG: Phạm Ngọc Bảng, PGS TS Nguyễn Văn Long, TS Nguyễn Trần Linh, PGS.TS Vũ Thị

Thu Giang, PGS.TS Nguyễn Văn Hân

Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thé các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công

nphiệp Dược, Bộ môn Bào chê đã giúp đỡ tôi trong quá trinh công tác, học tập và thực hiện đẻ tải

'Tôi cũng xin chân thành cắm ơn Han Giảm hiệu nhà trường, Phỏng Sau đại học, Thông Tổ chức cán bộ cùng toàn thế áo Bộ môn, Phòng ban nhà trường, đã quan tầm và tạo diễu kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án

Cảm ơn sự phối hợp và giúp đố của các cán bộ, kỹ thuật viên 1rung tâm đánh giá

Tương đương sinh học, Khoa Hóa học - Trường Đại học Khos học tự nhiên - Đại

hoc Quốc gia Hà Nội trong quá trình thực hiện để tải

Cuổi cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè và đẳng nghiệp đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt những năm qua

Tloang Van Dic

CHUONG 1 TONG QUAN, - - 3 1.1.FELODIPIN - - 3 1.1.1, Công thùe hoá học «se ineeieirrrriirireriereereoeeÄ

1.1.3 Dược động học - - 5

1.1.4 Lidu dùng senssssunsssvanssonennecensseenenecenssanevansannsiee 5 1.1.5 Các thuốc lưu hành chứa felodipim 5

V2.2, Kini mi@m oes cescesssesssssessseesseesstessiessieeeneet 7

1.2.3 Phương pháp điêu chẻ hệ phán tán rắn vô định hình 11

1.2.4, Các phương, pháp phân tích hệ phân tán rắn võ định hình 1 2

1.2.5 Một số chất mang đúng trong hệ phân tân rắn - - 12

1.2.6 Các nghiên cứu hệ phân tàn rắn chửa felodipin ".-

1.3 VIEN NEN HE COT THAN NUGC HYDROXY PROPYL METHYL

CELLULOSE GIAI PHONG REO DAD occ ceeccsssetsinnssiatsinnsienareed 8

nm

1.3.3 Cư chế giải phỏng thuốc - 18 1.3.3 Các yêu tổ cơ bản ảnh hưởng đến giải phóng Thuốc từ viên nén cất thân

1.3.4 Các nghiên cứu về viên nén giải phòng kéo dài

1.3.5 Cáo nghiên cứu sinh khả dựng và tương đương sinh học thuốc [elodipin 25

1.4 CHẤT LƯỢNG THHO THIẾT K sec senreeoereoooe.2Ô

3.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ KGHIÊN CỨU M BB

2.1.3 Thiết bị nghiên cứu cà ve vs sec 34

2.1.3 Chảt chuẩn, thuốc đổi chiếu - - 34

243.1 Phương pháp quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD) - 35 2.3.2 Phuong pháp bảo chế hệ phân Lần rắn chứa felodipim 36 2.3.3 Phương pháp bảo chẻ viên nẻn ccoceccceeerrrrrerrrrreosie E

3.3.4 Phương pháp định tính, dink hzong, (hi d6 tan va dé hoa lan felodipin 39 3.3.5 Phương pháp đánh giá chất hrọng hệ phân tán rắn - 46 3.3.6 Phương pháp đánh giả chất lượng viễn nén ceeeeeeoe.ff7 3.3.7 Các phương pháp khác - - 48

CHUONG 3 KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU ccs ccccccee —¬

3.1.1 Đặc tính lý hóa thuốc dối chiếu Plendil® ER se AD

3.1.2 Dé héa tan thude doi chiéu Plendil® ER 50 3.2 116 SO MUC TIBU CIIẤT LƯỢNG TIIUÖC NGIIÊN CỨU 51

3.2 THẮM ĐỊNH PHƯƠNG THÁP ĐỊNH L.UONG FELODIPIN 33 3.2.1 Dịnh lượng felodipin hòa tan in viro bằng phương pháp UV-VIS 53 3.22 Định lượng [elodipin bằng phương pháp HPLC 34

3.2.3 Dịnh lượng felodipin hỏa tan ứn vữro băng HPLC 60

3.2.4, Dinh hiong felodipin trong dich simh hoe bing HPLC - MS/M6 61

3.3.1 Hảo chế hệ phân tán rắn theo phương pháp dung môi @2

3.3.2 Bảo chế hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sảy - 69 3.3.3, Bảo chế hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy 74

3.4 BAO CHẾ VIÊN NEN FELODIPIN 5MG GIAI PHONG KEO DAI HE

3.1.1 Nghiên cứu sàng lọc công thức viên nén felodipin 5mg giải phỏng kéo dài

79

3.42 Ứng dựng chât lượng theo thiết kế trong xây dựng công thức viên nén

felodipin giải phóng kéo đại - - 83

3.4.3 Kháo sát các yếu tổ ảnh hướng đến giải phóng felodipin từ viên 8E

3.4.5 Xây dựng quy trình bảo chế viên nền qui mô 1000 viên/lỏ 9

3.5 XÂY DỰNG VÀ THÂM ĐỊNH QUY TRÌNH SẲN XUẤT VIÊN NÉN FELODIPIN SMG GIAT PHONG KEO DAT HE COT THAN NUGC 6 QUY

MÔ 10.000 VIÊN/LÔ 2 nai ¬- -

3.5.1 Xây đựng quy trình sản xuất viên nén qui mô 10.000 viên/1ô 95

3.5.3 Thâm dịnh quy trinh sắn xuất với 3 lô qui mö 10.000 viên/õ LỮI 3.6 ĐỂ XUẤT, THÁM ĐỊNH TIỂU CHUÁN CHAT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ

ĐỘ ÔN ĐỊNH VIÊN NÊN FELODIPTN SMG GIẢI PHÓNG KÉO L02

3.6.1 Đề xuất và thẩm định tiêu chuẩn chất lượng viên nén feksdipm Smg GŒPKD

„102

3.6.3 Đánh giá độ ấn định viên nén felodipin Smg giai phỏng kéo đời 103

3.7 DÀNH GIÁ TƯỜNG DƯƠNG SINH HỌC .106

3.7.1 Đính giả lương đương ứr vo của viên ở cáo môi lường pH] ,2, pH4,5 và

pHó,5

3.7.3 Đánh giá động học giải phóng của thuốc nghiên cứu và thuốc đôi chiến 107

3.7.3, Dánh giá tương đương sinh học iï vivo của viên trên người tình nguyện vá

CHƯƠNG 4 BẢN LUẬN .ìà in neiereriere ~eeee.1144 4.1 Về phương pháp định lương felodipin 114

4.2 Về nghiên cứu bảo chế hệ phân tám rắn [clodipm - 117 4.3 Về nghiên cúu bào chế viên nén bao phim felodipin Smg giải phóng kéo dai

4.4 Về nghiên cứu xảy dựng và thâm định quy trình sản xuất viên nén felodipin

Smg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước qui mö 10.000 viên/lõ 139

4.5 Về dễ xuất, thẩm dinh tiéu chuan chit lwong va danh gia dé dn dinh vién nén

bao phim feladipin Smg giải phóng kéo dài hệ cết thân nước 1 4.6 Về dánh giá tương dương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng

4.7 So sánh kết quả đề tải nghiên cứu với các nghiên cửu đã đuợc công bố 147

KÉT LUẬN VA Dit XUAT

DANII MU CAC BAI BAO DA CONG BO

TÀI LTEU THAM KHẢO

PHÙ LỤC

vì

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT LẮT

AIC Akaike Information Criterion

(Tiêu echudn théng Lin Akaike)

ASD Hệ phân tán rắn vô dịnh hình

(Amorphous solid dispersion) AUC Area under cnve

(Diện tích đưới đường cong nỗng độ — thời gian)

AUMC Area under moment curve (Dign tích dưới dường

cong nông độ x thời gian — thời gian)

BCS Hệ thông phân loại sinh dược học bảo chế

(Rinpharmaceitical cÌassiñcalion system)

BP British Pharmacopoeia (Duge dién Anh)

CMAs Critical material attributes

(Các thuộc tính nguyên liệu quan trọng) CPPs Critical process parameters

(Các thông số quy trình quan trọng) CQAs Critical quality attributes

(Các thuộc tính chất lượng quan trọng)

DSC Differential Scanning Calorimetry

(Phân tích nhiệt vi sai)

FTIR (ourier transform infrared spectroscopy

(Phé héng ngoại chuyển dạng fourier)

GLP Good Laboratory Practice

(Thực hành thí nghiệm tốt.)

GMP Good Manufacturing Practice

(Thực hành sản xuất tồt)

HME Hot-melt extrusion (Dun nong chay)

HPLC High performance liquid chromatography

(Sắc ký lỏng hiện năng cao)

HPMC Tydroxy propyl ructhy] cellulose

TIPTR TIệ phân tán rắn.

1mternational Conferenee on Llarmonization

(Hiệp hội hòa hợp quốc tế)

In-vitro in-vivo correlation (tương quan tương

đương độ hỏa tan vả tương đương sinh học)

Lower himit of quantification

(Giới hạn định lượng đưới) Low quality control sample

(Mẫu kiểm tra khoảng nông độ thấp)

Middle quality control sample

(Mẫu kiếm tra khoảng nông độ trung bình)

Mean rosidencc từne (Thôi gian lưu trung, bình)

Quality by Design (Chất lượng theo thiết kế) Quality by 'Test (Chất lượng theo kiểm tra) Quality control sample (Mau kién tra)

Quality risk management

(Quản lý rồi ro chất lượng)

Quality target product profile

(118 so mục tiêu chất lượng sản phẩm)

Poloxame Polyoxyethylen Polyvinyl pyrrolidon Scarming Electron Microscope

(Kinh hiến vi điện tử quét)

Thermo gravimetric analysis (Phân tích trọng lượng nhiệt) The United States Food and Drug Administration

(Cơ quan quân lý thuốc và thục phẩm Mỹ)

The United States Pharmacopoeia (Dược diễn Mỹ)

%X-ray Diffraction (Nhiễu xạ tia X)

vill

DANH MUC CAC BANG

Bang 1.1 Độ én dinh ctia felodipin nguyén liéu déi voi nhiét - 4 Bang 1.2 Một số thuốc GPKIDD chứa felodipin có trên thị trường cesta

Bang 2.3 Nenyén ligu hoa chat - - - 33

Bang 2.5 Điều kiện khối phê trong dịnh lượng fclodipin trong dịch sinh học 43

Bang 2.6 Chất chuẩn trong định hượng felodipin trong dich sinh hoc 43 Tảng 27 Tương quan giữa chỉ số arr và tính chất trơn chây của hạt/bội 7 láng 3.8 Dộ hỏa tan của thuốc đôi chiêu (n=12, X) 50 Đảng 39 Tém tất động học giải phéng thuốc đổi chiêu 50 Bảng 3.10, Hỗ sơ mục tiêu chất lượng viên nén felodipin GPKD 5,0 ng, 51 Bang 3.11 TIễ sơ mục tiêu chất lượng IIPTE felodipin settee SE Bảng 3.12 Độ hập thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sỏng 363,2 nm 53 Bang 3.13 Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng 363,2nm 54

Tăng 3.14 Diện tích pic vả thời gian lưu của các mẫu xác định độ đặc hiệu 55

Tảng 3.15 Kết quả khảo sát độ tích hợp của hệ tuồng sắc ký 35

Bang 3.16, Kết quả khảo sát tính tuyến tình của phương pháp 56

Bang 3.17 Két quả khảo sát độ đứng của phương pháp in 4

Bang 3.18 Kal quả khảo sát độ lắp lei oda phuong phap 37 Bảng 3.19, Độ chính xảo trung gian của phương pháp dịnh lượng felodipia 5E Bang 3.20 Tóm tắt kết quả thắm định định tính, định lượng felodipin bằng dung

Bang 3.23, Sảng lọc công thức hệ phân tán rắn phương pháp dung môi 62

Bang 3.24 Lya chon céng thue hé phan tan ran phương pháp dụng môi G#ˆ

Lựa chọn công thức hệ phân tản rắn theo phương, pháp phun say

% FDP héa tan từ IIPTR tôi ưu phương pháp phun sấy

Sảng lọc công thúc hệ phân tân rắn theo phương pháp mông chây

Sang lọc công thức hệ phản tán rắn theo phương pháp nóng, chấy

Bang tổng hợp kết quả đánh giá độ tan và định lượng của IIPTR

Sang lọc công thức viên nén FDP GPKD

Ki hiệu vả mức của biển dau vao

Kí hiệu vả yêu câu cửa biên đầu ra

%4 GPDC từ viên bảo chế theo các công thức thiết kế (n 3, X) Bang 3.35, Kết quả kiểm soát một số chỉ tiêu chất lượng trong quá trinh bảo chế viên và để xuất yêu cầu chất lượng,

Giải phóng EDP từ viên công thức tỗi uu (n 12, X + SD)

Nghiên cửu các yêu tổ ãnh hưởng dến GPDC từ viên

rực gây vỡ viên và % felodipin giải phóng từ viên trần và viên bao

Công thức viên nén felodipin GPKD Sing

Công thức vả kết quả đánh giả ảnh hướng của tả dược độn

Kết quả đánh giả ảnh hưởng của tá được trơn

Khảo sát quy trình bảo chế viên nén quy mô 1000 viêt/lõ

Các thông số của quả trinh bao viên

Đánh giá chất lượng của viên nén GPKD sau bao

Khảo sát thông số kỹ thuật trong quả trình bào chế hệ phân Lan rắn

Bang đánh giá chất lượng IIPTR bảo chẻ được

Độ phân tân hàm lượng felodipin giai đoạn trộn bột khô (lô 1)

Độ dồng đều hàm lượng felodipm giai đoạn trộn bột khô (lô 2, lô 3)

Độ phân tán hàm lượng felodipin trong mẫu côm đập viên

Tỷ trong biếu kiến của khói bột

Tỷ trọng biểu kiến, tỉ trọng thô và chỉ số Carr của hạt,

Khối lượng trung bình viên trong quả trính dập

%9 giải phóng được chát từ: viên nhân lỏ Ï

% gidi phóng được chất lừ viên nhân lô 2

9 giải phóng dược chất từ viên nhân lỏ 3 - cac sexy

Dộ cứng của các mẫu viên

Đô tăng khói lượng mảng phim -:::s:

Độ hỏa tan dược chất từ mẫu viên của 3 16

Kết quả kiếm nghiệm bán thành phẩm hệ phân tán răn felodipin

Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm bội và viên ở 3 lô sân xuất

Kết quá giải phỏng FDP từ viên nhân 3 lô

Lực gây vỡ viên và giải phóng được chật từ Kết quả theo đối độ ấn dịnh Lô 1, (=3; X + 8Ð)

Kết quá theo đối độ ổn định Lô 2 (n=3; X +9Ð)

Kết quả theo dai dé dn định Lô 3 (n=3; X +2) Kết quả theo đối độ án định về độ hèa tan (n=12, X)

Dữ liệu giải phóng ở môi trường pH khác rihau (n=12, X )

Tôm tải dộng học giãi phỏng viên tối ưu và viên đối chiếu

Một số thông số được động học của NTN sau khi uống thuốc Thứ

Một số thông số được động hoc cia NTN sau khi uống thuốc Chứng 109

Phân tích phương sai giá trị Cuuø

Phân tích phương sai giá trị AUCsa

Phân tích phương sai giá trị AC

Phân tích phương sai giá trị MRT

So sanb gia tri Tuer theo phuong pháp thông kế phú tham số

Các thông sả dược động hoc trung binh (n=12) Tôm tắt số liệu so sánh SKD

VIH định phí tham

Lit

„H2

112 113

DANH MUC CAC BINH VE, BO THỊ

Tlinh 1.2 Felodipin bi phan hnty bdi anh sang va nhiét 46 4

Hình 1.3 Để xuất hình ảnh mô tả quả winh tach phá và tái kết tình của dược chat

trong HPTR -8 Tlinh 1.4 Viên cốt thân nước TIPMC và cơ chế giải phóng thuốc 19

Tình 1.5 Sơ đồ quá trình Chất lượng theo thiết kế - - 27 linh 1.6 Sơ đề các yếu tổ Chất lượng theo thiết kế 28 Hinh 3.7 Đẻ thị giải phóng felodipin của thuốc đổi c 50 Hinh 3.8 Buéng chuan biéu dién mdi tuong quan giữa độ hập thu va néng độ

felodipin trong dung dich dém phosphat pII=6,5 NaL5 19 53

Hình 3.9 Đường chuẩn biểu điển mỗi tuong quan gitta néng dé felodipin trong

Hinh 3.10 Đồ thị biểu diễn đường tuyển tính sự phụ thuộc điện tích pic vào néng

độ dụng địch Celodipin - - 56 Hinh 3.11 Dé thj dé hda tan FDP với chất mang PVP K30 estes eee 4 linh 3.12 Dễ thị độ hỏa tan FDP véi chit mang PUG 4000 1 SF Tình 3.13 Đỗ thị độ hòa tăn EDP với chát tang PEG 6000 - 65

Hinh 3.14 Dé thi dé hoa tan FDP với chất mang PVP K30 và Poloxame 6Õ

THỉnh 3.15 Dễ thị độ hỏa tan của FDP với chất mnang PEG 4000 và Poloxame 67

Hình 3.16 Đề thị đồ hỏa tan EDP với chất mang PEG 6000 và Poloxame 67

Hinh 3.17 Mé ta anh hudug cia PVP K30 va PLX dén dg hoa tan FDP tir HPTR.68 Tlinh 3.18 Dé thị biến diễn độ hòa tan EDP từ IIPTR với chất mang là HPMC

linh 3.19 Dễ thị biểu diễn độ hỏa tan FDP ti LIPTR véi chất mang lá HĐMC

Tình 3.20 Đồ thị biểu điển d6 hoa tan FDP tir HPTR voi chat mang PVP K30 71

Hình 3.21 Ảnh hướng của PVP K30 va PLX dén d6 héa tan FDP tt HPTR 71 Hình 3.22 Đề thị biếu diễn độ hỏa tan FDP tir HPTR voi chat mang là PVP K30,

Hình 3.23 Mé td anh huéng ca 19 1¢ PLX, FDP trong công thúc đến % FDP hòa

tan tại thời diễm ] giờ 73

Tĩnh 3.34 Dễ thị biêu điễn độ hòa tan FDP tir cdc IIPTR chat mang PUG ⁄4000 /

thay đổi tỷ lệ 25% - 3594 HPMƠ B4M 81

Tlinh 3.30 Dé thi giai phóng được chất từ viên chứa cả định 30% IIPMC IIM và

thay đối tỷ lệ 3% - 89⁄4 HPMC E15 - - 82

Hình 3.31 Đỏ lhị giải phóng dược chất từ viên khi thay đổi tổng cốt 34 - 38% va

thay đổi tý lệ E15LV/H4M cà cnoneereerierreree —- Hình 3.32 Vùng thiết kế công thức viên _Rlalein GPKD 84 Hình 3.33 Đánh giá giá trị cải đặt thông, số dầu vào eeceeee.đỔ linh 3.34 Phân bố giá trị đâu ra % GP tại 2 giỜ co ._` Hình 3.35 Phân bố giá trị đầu ra % GP tai 6 gid - - 86 Hình 3.36 Phân bó giá tri dâu ra % GP tại 10 giờ estes eee BO

Tlinh 3.37 Dé thi giai phéng được chất khi thay đổi ty 1é lactose va Avicel 89 Hình 3.38 Đề thị giải phóng được chất khi thay đối tỷ lệ tá được trơn 89 Hình 3.39 Đỏ thị giải phóng được chất khi thay đổi đường kính viên, lực dập vá tốc

độ đập viên - - - 90

Tình 3.40 Đồ thị giải phóng được chải của viên nhân và viên lao phim 90 linh 3.41 Dễ thị biểu diễn sự giám ham lượng được chất theo thời gian 105 Hình 3.42 Đề thị giải phóng của thuỏc nghiên cứu và thuốc đối chiếu 107

Hình 3.43 Đường cơng trung bình nồng độ felodipin theo thời giam 108

Hình 3.44 Đường logarit trung bình nông dộ felodipin thời gian 1Ú

xin

DAT VAN DE Telodipin là thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong những

thuốc được ưu tiên lựa chạn bởi những ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao

trên mạch, liễu dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngục ổn định, hiện dang được sử đựng rất phố biến trong và ngoài nước [21], [15] Felodipin

là được chất thuộc nhóm 2 theo phân loại sinh được học bảo chế, hập thu gần như hoàn toàn, không tan trong nước, chuyên hóa qua gan lần dầu và có SKD thấp khoảng 15% [1413] Thuốc đối chiếu Plendil là viên nén felodipin giải phóng kéo đải

dựa trên hệ cốt thân nước theo cơ chế khi viên tiếp xúc với địch tiêu hóa bề mặt

viên sẽ trương nỡ tạo gel, felodipin hòa tan trong gel vả giải phỏng kéo dài với tý lệ

xác định bằng cơ chế khuếch tán và hòa tan dân của lớp geL

Tại Việt Nam, thuốc felsdipm sản xuất trong nước hấu hết lưu hành đạng bản chế qui ước có nhiều nhược điểm: liễu dùng phái 2 lẫn một ngảy, sau khi uống thuốc phân rã và hấp thu, nhanh chóng đạt nêng độ tôi đa trong huyết tương dé tao hiện

tượng dinh dáy, không kéo dài tác dụng diễu tri, do dé sinh kha dung và hiệu quả

điều trị không cao Dé ning cao hiệu quả điều trị, giám tác dựng không mong muốn,

tránh hiện tượng đỉnh đáy và tăng tính tuân thủ liều đừng đồng thời giảm bớt chỉ phí

cho người bệnh, cần nghiên cửu thuốc generic felodipm sắn xuất trong nước dạng,

‘bao chế giải phóng kéo đải tương đương với thuốc đổi chiều Plendil để kéo đài pha hấp thu, giâm nêng đẻ đỉnh va duy trì nêng độ điều trị trang 24 giờ để liễu ding chi cần ruột lần rong ngày Chúng tôi thục hiện để tài: “Nghiên cứu bảo chế viên nén

felodipin giải phóng kéo đãi” với các mục tiêu sau:

1 Xây dựng được công thức, quy trình bao chế viên nến felodipin Smg giải phỏng kéo dài hệ cét than nước dựa trên hệ phân tán rắn qui mé 10.000 viên/lô tương đương bào chê với viên đổi chiếu

3 Để xuất được tiêu chuân chất lượng và đánh giả được độ ôn định viên rên

felodipin Smg giải phóng kéo đài

3 Sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén felodipin Smg

giải phỏng kéo đài số sánh với thuốc đối chiếu

Dé thee hién ede mue Liên trên, luận án đã được tiến hành với các nội dụng nghiên

cứu sau đây:

1 Bào chế hệ phân tán rắn felodipin nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của

được chấL

3 Bảo chế viên nẻn felodipia 5mg giải phòng kẻo dài hệ cốt thân mước dựa

trên hệ phân tán rin

3 Xây dựng và thầm định công thức, quy trình sẵn xuất viên nén [elsdipim

Smg gidi phỏng kéo dài qui mô 10.000 viên/lô

4 Để xuất tiêu chuấn chất lượng và đánh giá độ ốn định viên nén felodipin

Smg giải phóng kéo đài

5 Sơ bộ đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin Smg_ giải

phóng kéo đài so sánh với thuốc đổi chiếu

W

CHUONG 1 TONG QUAN 1.1 FELODIPIN

1.1.4 Céng thie hoa hoe

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử fclodipin Tên khoa hoc: (1}Ethyl methyl 4-(2,3-dicloropheny!)-1,4-dihydro-2.6-dimethyl- 3,5-pyridindicarboxylat

Tén héa hoe: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-diclorophenyl)-2-6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3-5-dicarboxylat

Tên chung quéc té: felodipin (FDP)

hối lượng phân tử: 384,26 [18], [17], [141], [119], [106]

1.1.2 Tính chất lí hoá

Tinh thé mau trang hoặc vàng nhạt Rất it tan trong mước, tan hoàn toan trong dung

xôi lrữu cơ ethanel khan, methanol, aceton, điclamethan, acetonitriL Nhiệt độ nóng chây Tạ là 142 -145 °C, nhiệt độ chuyển kính Tạ la 45°C; Bé tan 1a 19 mg/l & 25°C

Không, bn với ảnh sảng và độ ẩm, cần bảo quán nơi khô ráo tránh anh sang [L7],

11411, 11061, |1421 Hệ số phân bổ dẫu/nước (Loa P) là 4,46 |107|

FDP được tổng hợp bằng phương pháp Hantzsch, trong quá trình tổng hợp felodipin

có 02 tạp chất được tạo thành là dimethyl- va diethyl- este cua felodipin [20] Dudi

tác động bởi độ ẩm, nhiệt độ, ánh sảng, enzym chuyển hóa trong co thé cytochrome P450 thì £ledipm dễ bị oxy hóa chuyển thành chất không có hoạt tính là

dehyrofelodipin Barbara M (2006) dé nghién cin độ ổn định của nhóm dược chất

1,4-dihydropyridin (nhóm nitrophenyl: nifedipin, nisoldipin, nitrendipin nimodipin

và micardipin, nhỏm clorophenyl: amlodipin (với một nguyên tử CŨ) và felodipin

(với hai nguyên tủ CD).

1,4-dihydrapvridine dẫn xuất 1,4-dihydropyridirte

Hình (.2 Felodinin bị phân hảy hổi ánh sáng vả nhiệt độ

Các dược chất nhóm 1,4-dhydropyridin trong trạng thái rấn không bị phân huỷ bởi nhiệt độ trong, diễu kiện độ âm thấp Su phản hủy bởi nhiệt trong khoảng nhiệt dé

20°C - 90°C, dộ ẩm 50% - 908, điển ra theo phân ứng bậc nhất, độ ổn định nhiệt

định nhiệt/ ánh sáng phụ thuộc vào câu trúc hóa học, đặc biệt là vị trí của

nhỏm niro Các dan xuất với nhóm NÓ ở vị trí meta én định hơn so với ở vị trí

ortho FDP chữa hai nguyên tử Clo la ổn dịnh nhất, dộ ổn định nhiệt và anh sảng,

chính của quá trình phân ủy nhiệt quang (UV) là dẫn xuất nitrozo được hình thành

như là kết quả của quá trinh aromat héa vong DUP D6 én dinh FDP it bi anh

hưởng bỏi các tá được sử đụng trong IIPTR và tá được cốt thân nước như PVP,

TIEMC, PEG, lactose trình bày chỉ tiết trong Phụ lục 1.1

Bảng 1.1 Độ ổn định của felodipin nguyên liệu đối với nhiệt

‘Phuong tinh dng hoe bậc Ï: InGno-rna = 4# L bưng tạ; = 0,693

k: hệ số phân hủy, mo, my 4a him lượng EDP lại Khời điền dau va thời điểm L

: thời gian phân hủy mắt 1094, 50%

‘inh kal qua tai 70-90°C, sau 1 gig FDP chi phân hủy khoảng 0,01-0,03%

1.1.3 Được động hục

11.3.1 Hap thu

Đường uống, FDP hấp thu gần như hoan toan, chuyén hoa qua gan lần dau và có

SKD khoảng 15% Trong khoảng Hễu 5 - đông dùng đường uống, Cuœ khoảng 1,5

— 20 ng/ml, tai Tua — 2,5 - 5 giờ, Tra — 11 — 16 giờ, Cae và AUC tăng tuyến tính

với liêu sử dụng, cho thấy thuốc có được động học tuyến tính Viên nén GPKD có pha hap thu kéo dai va duy trì dều nông độ diễu trị trong 24 giờ với khoảng liễu

dimg hang ngảy 2,5-20 mg [22] Khoảng nòng dé dap ung diễu trị của FDP trong

huyết tương là 2-25 nmoll SKD của FDP bi anh hưởng bới thức ãn hoặc dỗ tông Khi đủng sau bữa ăn nhiều chất béo, hoặc carbohydrat, Ca tăng 1,5 - 2 lân, trung bình 60%, AUC không thay đổi Trong khi đó nước cam, bảnh mì, ngữ cốc thi it

1.1.3.3 Chuyên búa và thấi trừ

EDP duge chuyển hoả mạnh lẫn đầu ở gan thông qua enzym CYP 3A4 của hệ

cytochrome P-450, tat ca cdc chất chuyển hóa đêu không có hoạt tính, thuốc được

chuyển hỏa hoàn toàn [19], [1⁄4], [143], [146] Thời gian bản thải trung bình ở pha cuối của viên nén EDP giải phóng ngay khoảng 11 - 16 giờ, ở viên nén FDP GPKD

thì dãi hơn khoảng 25 giờ và nâng độ đạt trạng thái ổn định sau khoảng 5 ngày (tia) Không có tích lũy thuốc đáng kế khi điểu trị dài hạn Chất chuyén hóa lân dau cia FOP [a dehydrofelodipm, xuất tiện rất nhanh sau khi tiêm tĩnh mạch [146] 1.1.4 Liễu dùng

Đối với viên GPDK liễu khởi đầu cho người lớn thông thuờng là 5 mg/lần/ngày Ở thệnh nhân cao Luôi, liễu khởi dầu lá 2,5 mg/lẳn/ngày, nếu cần, hễu có thể tầng lên 5 ang/ngay Liéu duy tri théng thưởng là šmg -I0mg mỗi ngày; liều cao hon 20 mg FDP mỗi ngày không được khuyến cáo Liểu FDP được điều chỉnh đối với trường, hợp suy gan nặng Không cân phải giảm liêu trong trường hợp chức nằng thận suy

giảm vì không ảnh hưởng đến AUC va Cause (1 43], [146]

1.1.5 Các thuấc lưu hành chứa felodinin

Mặc đủ FDP có thời gian bán thải dài 11-16 giờ, nhưng để đuy trì kéo đài nông dộ

diễu trị trong máu trong suốt thời gian điều trị, các thuốc FDP dược bảo chế dang

GPKD (Rang 1.2) Biét duge géc Plendil ER va Plendil Plus (Astra Zeneca AB} 1a

dụng thuốc GPKD hé odt thin nude fa HPMC 50mPas va HPMC 10000 mPa.s, ta dược độn là lactose khan, tả dược làm tăng dé tan DP 1a Polyoxy] 40 castor oil;

thuốc Renedil IR hệ cết thân nước (Sanofi Aventis Canada Inc.) ding ta duge tao

gel là HPMC 100mg/viên, tá được độn là lacLose khan, lá được làm tăng độ tzn FDP

là Pelyoxyl 40 eastor ơi Tại Việt Nam, viên nén GPKD cốt thân nước Felodipin Slada retsrd (Stada VN) với Lá được lạo cốt là Methoeel B50 LV, tá được độn

lactose raonolycrat, cellulose vị tỉnh thể, tả được dinh Poviden K25,

Bang 1.2 Một số thuốc GPKD chứa felodipin có trên thị trường

Các Thuộc bưu hành tại Việt Nam:

1 Enfllo 5 + Sing Viên nén bao phim GPED Aegis Ltd Công hòa Sp

3 Felutarn CR Simg 5 Viên nén bao | v„ phim GPKD | Velphamn-VN “ung Vigt Narn

stadaretard | 2223: 10mg | phmGPKD Stada - VN Việt Nam

3 Flodicar MR - Sing < Viễn nén bao phim GPKD Pymepharco ` —-Vidt Nam nảy

6 Plendil ER 2,3, 5, 10 mg 5 5 Viên nên bao GPED | Astra Zeneca AB Thuy Diễn

Plendil Plas metoprotolS0 mg imcpxp | Asta Zeneca AB Điễn

8 Mibeplen 3g s 'Viên nền bao him GPED | Dermaphanm-vw Wiel Nam 1iasan — Fey va

Một số thuốc khác lưu hành trên thê giới

° 2/5mg,5mgvà | Viênnén bao

"1 Felodipin Smg phim GPKD | Pharnaccutical, Quốc

1.2 HE PHAN TAN RAN V6 DINH BINH CHITA FELODIPIN:

1.2.1 Khái niệm

Hệ phân tán rắn vô định lúnh (Amorphous solid dispersion- ASD) là một hệ rắn chứa được chất vô định hình phân lán trong chất mang polyme vô định hình So với được chất dạng vò dịnh hình thuần tửy và HPTR tĩnh thể, chết mang polymae trong THPTR lầm tăng sự én dinh đạng vô định hình và cải thiện tính tan của được chốt

Tương tác của polyme với dược chất làm giảm trạng thái năng lượng, cao của dược

chất ở trang thái vô dịnh hình và độ nhớt của polyrme làm giãm va chạm giữa các

phân tứ dược chất vỏ định hình giúp duy trì diều kiện quá bão hòa và ngăn ngừa qua

trình tai két tinh

Khi điều chế HPTR, lý tướng nhất, là đạt được HPVR dược chất - polyme võ định lừnh trộn dêu ở mức độ phân ti như là một dung, dịch rắn [93], tắc độ hỏa tan cao hon nhiéu so với dang tinh thẻ Câu trủc của dung dịch rắn cũng làm ting dé én định vat ly so với dược chất võ định hình thuần tủy do tầng chiếu dài khuếch tan [93] thông thường ASD cỏ 46 4n định hỏa học cao, do đó độ ôn định vật lý là yếu +6 quan trọng cân được quan tâm trong nghiên cứu để duy trị trạng thái và những,

kết tình [43] Các yếu tô ảnh hưởng đến ôn định vật lý của HPTR báo gồm: độ ổn

h lần, ngẫu ngừa các phân tứ được chất liên kết tạo pha giàu và tái

fa được chất vô định hình thuận tủy, nhiệt độ chuyên kính, chuyển

định vật lý

động phân tử và co giãn cầu trủc của được chất vô định hình, khả năng trên lẫn của

được chất và polyre, độ hỏa tan của được chất trong polyme, loại polyrne, tý lễ dược chất và polyme, tuong tic eda được chất - polyme và điều kiện bão quân HPTR |11J, 59] 193}, L151), 162 Ngoài ra, phương pháp điều chế cũng ảnh

hưởng đếm độ ổn định của HPTR |116J Do dé,

HPTR trước khi ứng dụng vào bảo chế các dang thuốc

âm nghiên cứu độ ôn định cửa

DC được phân | | Tiểu phân DC ở Tiểu phân DC Tiểu phân

tan 6 dang dạng vô định chuyên một phân DC 6 dang

D6 6n định vật lý của dược chất vô định hình thuần túy

Các nghiên cứu cho thay tương quan tỷ lệ thuận giữa độ ồn định vật lý của dược chất vô định hình thuần tủy với khả năng chuyên kinh và độ ổn định vật lý của HPTR [162], và bị ảnh hưởng bởi phương pháp điều chẻ [92]

Nhiệt độ chuyên kính của HPTR

Nhiệt độ chuyên kinh (T,) là một tham số động học liên quan đến chuyên động,

phân tử ở trạng thải vô định hình vả hiện tượng tách pha vả tái kết tình trong HPTR

Ty là tiêu chí dùng để mô tả trạng thải vật ly của HPTR [91], [159] nếu hệ polyme -

được chất có khả năng trộn lân cao thì quan sát bằng DSC chỉ cỏ một Tạ đơn, nêu

xuất hiện hai T; thi đã xảy ra hiện tượng tách pha hoặc hệ chỉ trộn lần một phân Đôi với các hệ trộn lẫn, nêu Tạ của dược chất thấp hơn Tạ của polyme, dược chat

hoạt động như một chất làm đẻo làm giảm Tạ của hề, do được chất có phân tử nhỏ làm phân tách các chuôi polyme Polyme làm tăng T; của hệ cao hơn so với Tạ dược chất vô định hình thuần tủy, làm tăng độ ôn định vật lý của HPTR Nếu T; của dược chất cao hơn T; của polyme, xảy ra hiệu ứng chống dẻo trong phương pháp din

nóng chảy [61] Phương trình Gordon-Taylor (G-T) dự đoán nhiệt độ chuyên kinh

của HPTR polyme - dược chất [91] Đối với HPTR gồm dược chất - polyme, nhiệt

đô chuyên kính của hệ được tỉnh theo công thức

Tạng = (Tp) + (Kw2Tg) /r + mg) (Phuong tinh 1.1) Trong đó

Tạt, Tp và Tạm là nhiệt độ Kelvin chuyển kinh của thành phần 1, 2 và hỗn hợp

wi va w2 là khối lượng của mỗi thành phần

phương trình Gordon-Taylor và giá trị thực nghiệm có thể khác biệt trong một số

trường hợp Thứ nhất, do tương tảo giữa dược chất va polyme, lam tăng, Ty thực

nghiệm cao hơn lý thuyết nêu tương tác giữa dược chất và polyme mạnh hơn giữa

bai phân tứ được chảt vá ngược lại Thử hai, HLPLR hấp thụ nước làm giám 1; thực nghiệm do nước có hiệu ứng hóa déo [91]

Chuyỗn động phân nứ và co giãn cấu trúc của dược chất vô định hình: Khi ở nhiệt

độ đưới Tạ, dạng vô định hình ở trang thái khêng cân bằng, có enthalpy va entropy cao hơn dạng kết tĩnh, do đỏ làm tầng tốc độ hỏa tan dược chải Trạng thải vô định tình có xu hướng co giần cầu trúc và giải phóng enthalpy hoặc entrepy đê trở về trạng thái cân băng nắng lượng thấp là đạng kết tỉnh, thời gian mà co giãn câu trúc

xây ra dược gọi là thời gian co giấu

Chuyén động phân tử tương quan với hằng số thời gian co giãn (z) Trong mỏ hình

Adam-Gibbs, (x) được tỉnh theo công thúc:

và Tạ là nhiệt độ chuyển kinh [24], [25]

Khả năng trộn lẫn của dược chất và polwae: Ảnh hướng đến độ én định vật lý của HPTR [59], [14⁄1] [121] Dược chat va polyme ca kha nang trén lẫn khi có thuận lợi vẻ nhiệt động lực học vá thu dược HPTR ổn dịnh vẻ vật lý [60], [59], dánh gia

qua chỉ tiêu độ tan, quan sát hỉnh ảnh dưới kính biển vi giai đoạn nóng chảy vả sự

tụ giảm điểm néng chay (melting point depression) khi do DSC Felodipin va

nifedipin co kha nang tron ln voi PVP da duoc chime minh dya trên sự tụt giảm

điểm nóng chảy [59], [60], [144]

Dược chất hòa um trong polyme: Khi polyrue nông chay, duge chat hoa tan wong dung dich polyme như hỏa tan trong dung dich léng, néu nổng độ dược chất phân tán thấp hơn độ tan rắn bão hỏa của được chất trong polyme, sẽ không có tách pha hoặc tái kết tỉnh Độ én định vật lý của HPTR có tương quan với độ hỏa (an rắn của

được chất trong polyme [60], [59], [S8] Danh giá độ hỏa tan được chất trong

polyme bang cách đo độ nhót của hỗn hợp pelyme - được chất ở khoảng nhiệt độ trên Tạ polyrue và thấp hơn T„ được chất [86] Do liệu ứng làm đềo cửa dược chất thỏa tan sẽ làm giảm độ nhớt của hệ, tăng đân hàm lượng được chất, độ nhát sẽ tiếp tục giảm, đến khi hàm hượng được chất vượt quả độ hòa tan rắn bão hòa, duoc chat không Lan thêm tong dung dich polyme dé nhớt sẽ bắt dầu tăng Do đó, dộ tan của dược chất trong polyme được xác định là điểm hệ cỏ độ nhớt thấp nhất Tương tự, đựa trên sự tụt giảm điểm nóng chảy, DSC, erthanlpy và lý thuyết Flery-Huggins

dự doán dộ tan của dược chất trong polyme, như độ tan của felodipin và nifedipin trong PVP [69], [59], [58] Dộ hỏa tan dược chất trong polyme phụ thuộc vào

phương pháp điều chế HPTB, phương pháp nóng chây thường cho độ hòa lăn cao

hon gia tri dy doàn lý thuyết, kết quả lá dộ ôn dịnh vật lý của HPTR tốt hơn

Tương tác dược chất và polyme trong IIPTR: Ảnh hướng quan trọng đến độ dn định vật lý của HPTR [76], lién kết hyđro lâm hạn chế chuyến động phân tử của dược chất và tăng khả năng trộn lấn và độ tan dược chất trong dung dich polyme nóng

chảy Liên kết hydro được hình thành bởi sự có mặt của cáo nhóm chức cho và nhận: grolen: như các nhóm carbonyl nhận, các nhóm ammin cho và các nhóm hydroxyÏ cho vả nhận Phương pháp nhận biết tương tác lả I"TIR và NME [91], [E7], [39] HPTR với chất mang có chứa các nhóm carbonyl như PVP hút ẩm làm pha va sur

tiên kết hyđro giữa được chất và polyme vì phân tử nước có tỉnh liên kết hydro ananh lam duge chất tách pha vá tải kết tình [75], [162], [124] Qi và cộng sự nghiện cứu che thây hiện tượng tách pha xây ra trong HPTR felodipin - PVP wong vòng 24 giờ trong điều kiện 4m [70]

1.2.3 Phương pháp điều chế hệ nhân tân răn vô định hình

ác phương pháp điều chế HPTR được phân thành hai nhóm chính: nhóm phương, pháp đựa trên nhiệt nóng chấy và nhóm phương pháp dua trén dung môi HPTR

thau về độ ôn

được sản ất bằng cáo phương pháp, công nghệ khảo nhau thì khí

dinh hoa hoe, vat ly va giai phong in vitrovin vivo Su ôn dịnh hóa học của dược

chất và polyme bị auh hưởng bởi mức dộ tiếp xúc với nhiệt trong quá trình nóng chảy và quả trình tiếp xúc với dung môi Sự ên định vật lý của dạng vô định hình

phụ thuộc vào nhiệt quá trình, kích thước hạt và quá trình tạo nhân kết tình Dữ liệu gidi phong im vitro/in vivo của HPLR cũng bị ảnh hướng bởi kích thước hạt và

tương táo giữa oác phân tử |148| Trên thể giới, các chế phẩm đã dược cấp phép lưu

thành dùng HPTR dược tổng hợp tại Háng PLI.3 Phụ lục 1.2

Theo phân loại hệ phân tản rắn dựa trên dạng tính thể/ vô định hình của chất mang,

và dạng, tình thẻ/vô định hình/ phần tử của dược chất như Bảng PL1.2 Phự lục 1.2 Phương pháp đồng kết tủa cho HPTR dang tinh thé Phương pháp phun sẩy phụ thuộc vào loại tỷ lệ chất mang và thông số qui trinh san xuat cho LIPTR dang tinh thể/ võ định hình Phương pháp nóng chảy phụ thuộc vào loại và tý lệ chất mang vả giai đoạn kết tinh ma cho IIPTR đạng eutecti (tỉnh thé/ tinh thd) hay IPTR vô định hình, giai đoạn kết tính cần lựa chọn thông số phủ hợp để chất mang và dược chất

két tính củng mệt lúc để thụ được đạng eutecti [128], khi làm lạnh đột ngột sẽ cho TIETR dạng vô định hình [147]

1.2.3.1 Phương pháp nhiệt nông chấy

Phương pháp nhiệt nóng chảy diéu ché IIPTR bao gdm hai bude chính: thử nhất lam néng chảy, trận đều được chất và chất mang ở nhiệt độ thích hợp, thứ hai làm

lạnh nhanh để chuyển thành hệ ruột phá rắn vô định hình [158]

Giai đoạn nóng chây, được chất phân tán, hòa tan trong polyme nóng chây [109]

Giai đoạn làm lạnh điều chữnh tốc độ lâm lạnh khác nhau để kiểm soái sự hình

thành đạng tĩnh thế ý vô định hình [147]

Máy đần nóng chây (Halselt Extrusian - HME): Máy đìm nông chây bao gồm bộ phan nap nguyên liệu, khoang đùn ép có một hoặc hai trục vít, khuôn tạo hạt và các

thiết bị điều chữnh nhiệt độ quả trình [120], [144],

Máy phân lán công nghệ KiaeliSol (KimeliSol® Dixpersing Technology - KSI):

ding lưỡi đao quay ở tốc đô cao trong khoảng 2Ô giây tạo ra năng lượng cắt và năng lượng nhiệt để trộn đều, nóng chây dược chất và polymne lạo thành HPTR dồng nhát

11361, 1125]

sự khác nhau trong quả trình loại bổ đưng môi, bao gdm: say khô [S9], sấy chân không, cắt quay, phun sây [131], đông khỏ, đồng kết túa [108] và sử dựng chất lóng,

siêu tới hạn [161]

Phương pháp phun sấy: mình họa tại Hình PLI 3 Phụ ue 1.2 Say chân không, kết hợp với thiết bị cất quay, đồng khô, phun đông tạ, phun quay tĩnh điện Sử dung chất lông siêu tới hạu rữuư kỹ thouậi RESS (Rapid Expansiơn o[ Supereritical

Solution) đùng chất lỏng siêu tới han carbon dioxid (CO2), kỹ thuật PGSS (Precipitation from Gas Saturated Solutions) hoặc GAS (as-Anti-8olvcnQ, kỹ thuật PCA (Precipitation with Compressed Anti-Solvent), ky thuật ASES (Aerosol Solvent Lxtraction System), SAS (Supercritical Anti-Solvent) hoc SLDS (Solution Fuhanced Dispersion by Supercritical (luids) ]129]

Thương pháp đồng két tia [148], minh hoa tại Hình PLI 4 Phụ lục 1.2

1.2.4 Các phương pháp phân tích hệ phân tán rắn vô định hình

Các phương pháp phân tích HPTR: Kinh hiển vị diện tử quét (SEM) |53|;, Nhiễu xạ tia X (XRD) [103], [150], Phân tích nhiệt vĩ sai (28C) [53], [63], Phân tích nhiệt vĩ sai (DSC) [53], [150]; The nghiệm hỏa tan [53], [130]; Phân tích trọng lượng nhiệt

(Thermo gravimetric analysis-1GA}, Phé héng ngoai (Infrared spectroscopy 1R);

Cộng hướng tử hạt nhân (NMR) [150]

1.2.5 Một số chất mang dùng trong hệ phân tán rắn

Các polyme thân nước như PVP, LIEMC và Methoel [118] được sử dụng rộng rãi,

hiến hợp của các palyme cao phân tử thân nước làm tăng khả năng hút nước của LIPTR, do 48 lam tăng tính thảm tướt của được chất kết quá làm tăng tốc độ hòa tan

của được chất [127] PVP K30 có phân tử lượng từ 35,000 - 51,000 [S0], tan tốt

trong nước, lảm tăng tính thâm và độ tan của dược chất trong HPTR [71], [99] PEG

4000, PEG 6000 cỏ phản tử lượng trong khoảng 200 — 300000, tan trong nưác, điểm nóng chảy khoảng 50 - 65°C [103], có khả năng tạo ITPTE [71] IEMC độ nhớt thấp có tý lệ nhóm methoxy tir 28-30%, nhém hydroxypropyl tt 7-12%, dung dich 2% trong nước (chối hrong/thé tich) 4 20°C la 5 mPa.s [71], [E05] Poloxame

là chất điện hoạt không iơn hóa được ding lam chat gây phân tán, chất nhữ hóa, chất tăng độ tan, làm ta duac trơn cho viên nén, táo nhân gây thấm Poloxame 407

12

có phân lử lượng khoảng 9840-14600, trong dé polyoxycthylen chiém khoang 70-

75% khối lượng phân Lử, còn lại lá polyoxypropylet Poloxame 407 tam tỐt trong

trước vá othanol, chỉ số HLB 18-23 [71 J

1.2.6 Các nghiên cứu hệ phân án rắn chứa felndinin

EDE là được chất nhóm II, rất it tan nhưng tính thấm tốt, các biện pháp được áp

đụng để làm tăng độ tan như tạo muối, tạo tiến thuốc đễ tan, sử dụng chất điện hoạt,

giảm kích thước tiểu phân, điều chính pII [54], sử dụng đồng dung môi, điều chế

THPTR |133J, tạo phúc dễ tan, vì nhũ tương, rumo nhũ tương, liposorno |Ấ1] Trên

thể giới, các nghiên cứu gần đây để lam tăng độ tan của FDP hầu hết đều nghiền cứu bảo chế dưới dạng HPTR

Phương pháp âm chấp

Sofia A cing cộng sự (2012) sử đụng phần mềm mạng thân kinh nhân tạo điều chế TIPTR FDF bằng phương pháp đụn chảy, yêu tổ đầu vào là TDP (5, 10, 20mg), PVP

30 / PEG 200 (tý lệ 90/10, 95/5), nhiệt độ dun chay (110°C va 130°C), thai gian

lam chay (5 phút - 15 phú, yêu tổ đầu ra %4 giải phóng dược chất sau 15 phat

Danh giá HPTR bằng các phương pháp DSC, SEM, ETIR, độ hỏa tan Kết quả, Tạ TIPTR giảm 10-12°C so với T„ của hỗn hợp chất mang, chứng tỏ FDP đã phân tán

hoàn toàn vào chất mang tạo thành một pha đồng nhật, PIG 200 có vai trò nhĩ chất

làm đẻo làm giảm T„ của PVP, EDP hoa tan trong PVP néng chay FDP héa tan dat

từ 40,43 - 95,419 sau 15 phút, ổn định sau Ì rữm bio quản HPTR qua phân tích X~ xay và DSC dược chất vẫn ở dạng võ định hình |84J

Karavas li, củng cộng sự (2006) đã nghiên cứu 1IPTR, chửa FDP bằng phương pháp

dun chảy với chat mang PVP K30 va PEG 4000 (ty 1@ DCYCM 14 10-50%) Két qua,

với PVP, FDP tén tại ở đạng tiểu phân nano vô định hinh; với PEG thi ở dạng tỉnh

thê cỡ raiero Phân Lích X-ray cho thay ly 16 DC/CM cang cao, kích thước tiểu phân

FDP tong HPTR càng lăng HPTR với PVP và PEG, dược chất hỏa lan gân 100% sau 30 phút (tý lệ DC/CM=10%), sau 60 phút (tý lệ DC/CM=20%) [47]

Dasgupta A (2012) nghién ctu IIPTR chia FDP bằng phương pháp đưn chảy, dựng môi, đông khô với cáo chất mang PEG (ty 18 1:1-1:4), PVP K30 (fy 18 1:1-1:4), hydroxyl f-cyelodextrin (tf 1@ 1:1-1:2) va B — cyclodextrin (tỷ lệ 1:1) Kết quả cho

thay dộ tau FDP được cãi thiệu tốt nhất với chất mang PEG và PVP K30 ö tỷ lệ 1:2

cho độ tan tương ứng 14,68 mog/ml và 10,08 mcg/mÍ [31].

Phương pháp bay hơi dụng môi

Kim Bun-Jung và cộng sự (2006) đã nghiên cứu IIPTR EDP bằng phương pháp

dung mỗi cthanol với chit mang la PVP K30, HPMC 2910, manitol, sorbitol, PLK

Kết quả, độ hòa lan FDP đạt trên 80% voi Poloxarne tỷ lệ 1:5; phân tích nhiều xạ tia

X va phan tich nhiệt cho thiy HPTR với PVP, HPMC và Poloxame thì FDP tên tại

dưới dạng vô định hình, còn với sorbitol và manitol thì FDP vẫn tồn tại ở dạng tính

thé; DP héa tan trong dung dich PLX néng cháy ở 55 °C [48]

Bhole P.G-va céng sy (20093 dã nghiên cứu bào ché HPTR FDP bing phuong phap

đứng môi clhanol với chất rang là PRG 6000 và PVA (tý lệ DC/CM 1:1-1:6) KêL

quả phân tích DSC va X-ray cho thây FDP trong IIPTE ở trạng thái vô định hình; với tý lệ DC/CM = 1:6 thi ty 16 ‘DP giải phóng là cao nhất, với PVA là 95% sau 85 phút, với PHG là 89% sau 90 phút ]29]

Won D và công sự (2005) đã nghiên cím HPTR chứa EDP bằng phương pháp bay

hoi dung mdi dex ps dái giảm và kỹ thuật sục khí siêu tới hạn với chất mang là

HPMC 2910, PLX 188, PLX 407, POE 60 Phương pháp bốc hơi dung môi đưới áp

suất giảm: FDP và HPMC dược hoa tan va phan tan trong ethanol, loai ethanol bang, một thiết bị cất quay ấp suật giảm ở 45°C và 45 vòng/phút trong 12 giò, HPTR thụ

được làm khô trong điều kiện chân không ở 37*C trong 24 giờ, sau đó nghiển thành bột và bảo quản trong bình hút ấm ở nhiệt độ phảng Phương pháp sục khí siêu tới

hạn: HDP, chất mang được hỏa tan vả phân tan vào hỗn hop ethanol: methylen olorid = 5,5:4,5 (kUkl) Khi COz dược dưa váo bản chứa dễ đạt áp suất và nhiệt độ đạt cân bằng (100 bar và 45°C), dung dich FDP/CM được phun vào bổn chứa với

tốc độ 0,5 ml⁄phút, cừng với CÓ; với được phưm tốc độ 30 ml/phút thu được TIPTR bám trên thành vá đáy của bổn chúa, Kích thước hạt LIPR thu được trong khoáng,

200 250 mu Kết quả phân tích nhiệt vi sai vả nhiễu xạ tia X cho thấy FDP ở dạng

vô định hình wong HPTR trong cả hai phương pháp trên, độ tan của EDP đạt 35-110 pgdnl, 46 hoa tna dal 90% sau 2 gid [95]

Suknuntha K va céng sw (2012) 43 nghign ctu HPTR chita FDP bing phương pháp dung méi (dicloromethan ethanol = 1/0, 9/1, 7/3, 5/5, 3/7, 1⁄9 và 0/1) ở diễu kiện thuimg vai chil mang Ja PVP K90 (If 12 DC/CM 1/9) Kél qua, cde HPTR FDP

đều tổn tại ở trạng thai vô định hình, với dung mdi ethanol, dé tan cia FDP trong

14

HPTR la cao nhất Tuy nhiên, ở tỷ lệ dung môi điểlorometharrethanol 5:5, phan tich DSC, PXRD, FTTR cho cho Tpuas 14 150°C, Young's modulus (MPa) là 0,654,

EDP én định trạng thái nhất sau 2 tháng báo quén, HPTR cé d6 trộn lần hoàn toàn

và tôn tại liên kết hydro giữa PVP và FDP khiến chuỗi PVP dài và bên hơn |85|

Konno H và cộng sự (2008) nghiên cứu HPTR FDP bằng phương pháp bay hơi

dung méi ethanol trong chan không ở nhiệt độ thường với chất mang là PVP K30,

TIPMC va IIPMCAS, sau dé dun chay ở 160°C đẻ IIPTR chuyển sang dạng vô định

hành Kết quá, các polyme đều có tác dụng làm tăng độ tan, tốc độ hỏa tan và ngăn

ngita tai kết Linh của FDP, hiệu quả HPMCAS > HPMC > PVP K30 [50]

Basalious E.B và cộng sự (2011) nghiên cứu HPTR của FDP bing kỹ thuật bay hơi dung méi, sang loc 9 polyme PEG 4000, PEG 6000, PVP K2S, Phuronie® F-68,

Pluronie@ 1-127, LEPMC, Inutec SP1, lecithin va alginat bằng cách điều chế hỗn hop vat ly va đánh giá hiệu quã cải thiện dé tan Lựa chọn dược chất mang la

Plưonic® F-127, HPMC và Inutee® SP1 và áp đụng Chất lượng theo thuế: kế (QED), xác định các thông số trọng yếu (CPP) là IIPMC (50-75mg), Inuteo SP1 (0- 15mg), Pluronic "127 (0-25mg), phương pháp điều chế (HIIVL, LIPTR) và yếu tổ

chất lượng trọng yêu (CQA) là dộ tan sau 30 phút (>75mecg/m]), độ tan bão hòa sau

khi tái kết tỉnh dễ sau 24 giờ (=75mecgAnl) va %4 được chất giải phóng sau 60 phút

(75M/>Y;>95%) Dùng phần mềm thiết kế Design ExperL lựa chọn thiết kế Box-

Behnken, 44 tim ra vimg thiét ké (Design space) va la chon céng thie téi wu cho UPTR véi LIPMC Ia 91,33mg, Inutec 18,72mg, Pluronic 49,19 va phương pháp

HPTR Két quả đánh gia HPTR mei didu ché, san 6 tháng bảo quần theo công thức

tối ưu là: độ tan 110,2 -104,3 mog/mi sau 30 phút, độ tan bão hòa 58,7 — 54.3 zmog/ml và độ hòa tan đạt 72,1 — 71,5% sau 60 phút: sau 6 tháng bao quan IIPTR

hấu như không thay đổi; kết quả I)SC 1DP tên tại ở trạng thái vô định hình Ủng dụng HPTR vào bào chế viên nén kiểm soát giải phóng sử dụng PHO, Carbopol, Lactose monohydrate, Prosoly SMCC 90 véi ta duge trơn ruagnlesi cho viên tốt nhật giải phóng hoàn toàn sau 16 giờ, f2 so véi vin déi chigu 1A 96,85 [27

Yang vả cộng sự (2004) đã nghiên cứu bảo chẻ viên ‘DP GPKD dùng chất điện

hoat ionic (natri dioctylsulfony] succmat hoặc nati lauryl sulfat) va polyme thin nude (PVP, HEC, HPC, HPMC hole PVA) lim tăng độ tan FDP, dùng cốt thân/ sơ

15

nước (gelatin, shellac, HPEMC, MC, HPMCP, EC, CPA, sap carnauba, paraffin) để

kiểm soát giải phóng [96] Sherman B C va công sự (2003) nghiên cứu viên FDP

GPKD dùng chất điện hoạt không ion (tỷ lệ 1:10-16:1 ) làm tăng độ tan của FDP (chất diện hoạt và FDP dược hỏa tan trong dung môi hữu cơ, rồi

ốc hơi dung, môi),

và đẳng tá được tạo uốt để kiếm soái giải phông dược chất |81 |

Phuong pháp pÏnm sấy

Nollenberger K va céng sự (2009) đã nghiên cứu IIPTR chúa EDP bằng phương

pháp phun sấy va din néng chảy với chất mang la Muragit LPO (5%), Luragit 30D (10%) so sánh kết quả với HHVI Kết quả, FDP nguyên liệu có độ tan quá thấp

dưới mức phát hiện được, trong khi đỏ với HHVL độ tan đã tăng lên 40 ng/ml do

tính thâm của Eudragit, mẫu phun sAy có độ †an lên tới 340 ng/mI Nghiên cứu cũng, chi ra ring FDP nguyễn liệu tổn tại ở dạng tính thể khỏ tan nhưng trong sản phẩm phun s4y thị FDP tổn tại dưới dạng võ dịnh hình [64]

ánh giá chất lưạng HPTR

Cho dến nay, có nhiều nghiên cứu áp dụng các phương pháp đánh giá HPTR dễ nghiên cửu cấu trủe của dược chat trong LIPTR

Fvangelos Karavas va sông sự (2006) đã nghiên cửu cơ chế giải phông của FDP

trong HPTR với CM là PVP liên quan dến sự hình thành liên kết lydro giữa CM và

TDP Sw hinh thành tương tác giữa TDP và CMI được đánh giá băng phương pháp

cộng hưởng tứ hạt nhân (NMR) và các kỹ thuật mô phỏng phân tử Kếi quả chớ

thấy có sự tương tác giữa CM và FDP tương ứng với việc hình thánh các liên kết

tyđro Mới tương quan giữa cường độ của các lương tác vả nêng, độ của PVP trong

cốt theo ham sigma Sự tương tác được lăng đáng kế với nỗng độ polyrue trên 75% (w/w) lện tượng này được giải thịch bằng cách sứ dụng kỳ thuật mô phống phân

tử đã chỉ ra rằng cường độ của các tương táo giữa CM và EDP làm tăng, độ hỏa tan

của được chất Sự xuất hiện của các Hên kết hydro giữa PVP và FDP trong HPTR là nguyên nhân chính làm tăng độ tan và tóc độ hỏa tan của EDP, ảnh hưởng đến phân

bề kích thước hạt và độ tan của EDP, cường độ của các tương tác ânh hưởng đến cơ chế hỏa tam, trong khi lính tra nước của PVP không ảnh hưởng đáng kế đến việc

nâng cao khả năng giải phỏng của FIP [46].

Konno HH và cộng sự (2008) đã nghiên cứu ảnh hưởng của các toai polyme PVP,

HPMC, HPMCAS dén dé hoa tan cia FDP trong HPTR lién quan đến tổn tại trạng, thai vô định hình của FDP Kết qua cho thay sự có mặt của tắt cả các polyme đều Jam giâm tốc độ kết tỉnh của FDP ở mồng độ siêu bão hỏa lan tăng dd tan cia FDP, trong đỏ, HPMCAS duy trí tốt nhất trạng thái siêu bão hỏa của FDP, đổi với PVP

thì duy trí trạng thải siêu bão hỏa kém hiệu quả nhất [151]

Qua tham khảo các tài liệu cho thấy HETR dược diễu chế bằng phương pháp bay

hơi dụng môi là ethanol, với chất mang PVP K30, PVP K90, PEG 4000, PRG 6000, LUPMC 2910, PVA ở các tý lệ khác nhau, kết hợp PLX lả chất tăng độ tam IIPTE

FDP tén tại ở trạng thái vô dịnh hinh véi chat mang PVP, HPMC, PLX, voi chal

sang manitol, sorbitol thi FDP & dang tinh thé, voi chAt mang PVP K90 thi UPTR

có d§ trén Tin hoan toan va tu tai hiên kết hydro giữa PVP và FDP khiến chuỗi

TV dài và bên hơn [85] FDP hòa tan trong, dịch PLX nóng chảy ]48] Độ hỏa tan

đạt được đến 80 -90 sau 2 giờ

Phương pháp phụn sấy với chất mang Buragit RPO (594), EuragiL 30D (1094) cải

thiên dộ hòa tan của HPTR rất tốt, FDP tén tai dui dang vô dịnh hình | 64]

Phuong pháp đun chây qua nghiên cứu Solïa A cùng công sự (2012) [84], Karavas

E củng cộng su (2006) [47], Dasgupta A (2012) [31] cho thiy HPTR dược diễu

ché FDP bing phuong phap dun chây với chất mang PVP K30 ¿ PRG 200 (tỷ lê

90/10, 95/5), PHG 4000 (tý lệ 10-50%) 1y của HPTR giảm khoáng 10-12°C so với

Tạ của hỗn hợp chất mang, chứng tổ FDP dã phân tán, hòa tan hoàn toàn vào chất mang tạo thành mét pha déng nhat, PEG co vai trỏ như chất lam déo lam giảm Ty của PVF, EFDP hòa tan trong PVP nóng chảy HPTR chất mang PVP, EDP tên tại ở dạng tiểu phân nano vỏ định hình, với chất mang PEG thi FDP tổn tại dưới dạng tinh thể cỡ miero Độ hỏa tan dạt khoảng 90% trong, 60 phút, phân tịch X-ray va DSC cho thấy được chất ôn định dạng vô định hình sau ] năm báo quần

Qua tham kháo các kiển thức, thông ti về được chit FDP, phương hướng để tải

tiển hành nghiên cứu bảo chế IIPTR chứa FDP bằng 03 phương phương pháp dung

xuôi, nóng chảy với các chất mang la PVP K30, PEG 4000, PEG 6000 kết hợp với

TLX và phương phép phun say véi chit mang IIPMC ESLV két hop PLX, manitol Với điểu kiện nghiên cửu trong nước, sử dụng kỹ thuật như nhigu xa tia X, DSC, phân tích nhiệt vi sai, chựp SEM và đánh giá đệ hỏa tan của IIPTR để đánh giá chat lượng TIPTR và dạng thù hình cia PDP

1.3 VIEN NEN HE COT THAN NUGC HYDROXY PROPYL METHYL CELLULOSE GIA PHONG KEO DAT

1.3.1 Hệ cối thân nước

Viên nén hệ cốt thân nước là viên rén có tá được là polyme thân nước kiểm soái

giải phỏng thuốc có nguồn góc từ tự nhiên, bản tổng hợp hoặc tổng, hợp, polyme

được sử dụng rộng rãi nhất là LIPMC (hyprornellose), HPMC lả một ethsr cellulose

không ion, tan trong mước, có tính kháng enzym và ến định hóa học trong khoảng,

pH 3.0-11.0 [16], [105]

Viên cốt thân nước, khi đi qua đường lidu héa, hydrat.héa tao thành lớp gel trên bễ

„mặt viên, giảm đần kích thước do trương nỡ, hỏa tan, ăn mòn và kiểm soát được tốc

độ giải phóng thuốc, hiệu quả điều trị được kéo dài [90], [62] Tuy nhiên, viên cốt

thân nước trong đường tiêu hỏa chịu nhiều tác động như cơ học tại đa đầy và nhu

động ruột, qua nhiều mới trưởng pH, hóa học và sinh học khác nhan làm cho cốt bị phân ra [79] Do vay, can nghiên cứu để đảm bảo cốt viên không bị phân rã trong, suốt quả trinh di qua dường tiêu hóa mà phải trương nở, hỏa tan, ăn món từ từ đến tiết cốt để kiểm soát được tốc độ giải phóng, thuốc theo mong muốn

1.3.2 Cơ chế giải phóng thuốc

Khi tiếp xúc với môi trường nước, cốt thân nước nhanh chóng tạo thành lớp gel trên

bé mat APMC bi hydrat hỏa, trương nở tạo ra nhiều vị trí liên kết lydro và các

khoảng trồng ma cac phan tử khác có thẻ thâm nhập Kết quá lam tăng độ dày lớp

gel xung quanh cốt, kéo dài sự phân rã vả ngăn nước thâm nhập nhanh vào trong, cốt Độ dày lớp gel phụ thuộc vào tỷ lệ thắm nước, sự đi chuyển của nước trong cốt,

độ trương nỏ của polyme, độ hẻa tan của được chất và các tá được, tốc độ hỏa tan gel bằng sự ăn mon cốt Tớp ngoài cùng gel bị hydrat hóa hoàn toàn, polyme hòa tan lam an mon cốt Theo thời gian, nước tiếp tục thảm nhập từ từ vào cốt cho dén khi toàn bộ cốt được hydrat hỏa và ấn món hoàn toàn [152], [149]

Giai đoạn đầu hyđrat hóa, một lượng được chất trên bẻ mặt viễn haa tan và giải phóng ngay, sau đó, giải phỏng thuốc được kiểm soát băng khuếch tán qua lớp gel và/ hoặc ăn mèn dân lớp gel, trong hâu hết các trường hợp, sự khuếch tán và ăn anon xay ra dang thoi |111 Viên cốt thân nước trải qua ba giai doạn: phát triển lớp gel theo thời gian, giảm kích thước của cốt củng với polyme hydrat hóa cảng nhiều

và giảm đường kính cốt theo thời gian trước khi cốt tan hoàn toạn [153], [78]

Hình 1.4 Viên cốt thân nước HPMC và cơ chế giải phóng thuốc

Tạ của HPMC là 157-180 °C, khi tiếp xúc với nước, polyme ở bè mặt cốt hap thu

nude va hydrat hoa, lam giam T; xuống dưới nhiệt độ môi trưởng, lúc này polyme ở

trang thai cao su, trương nở, tao thành hai lớp bẻ mặt với polyme trương nở bền trong Một là mặt tiếp xúc giữa polyme trương nở và trạng thái cao su, đại diện cho

vị tri gan đủng của bẻ mặt dung môi; hai la mặt tiếp xúc bên ngoải giữa polyme hydrat hóa hoản toản vả môi trường xung quanh, nơi xây ra ăn mỏn, các chuỗi polyme tách ra và hỏa tan Khoảng cách giữa hai bề mặt này được cơi là độ dày lớp

gel, như minh hoa tại hình trên [104]

Khi tốc độ ăn mỏn bằng với tốc đô hydrat hóa, độ dày của lớp gel được giữ không đổi và thuốc giải phỏng theo mỏ hình bậc không [65] Tuy nhiên, giả thiết nảy chưa tỉnh đến việc giảm diên tích bẻ mặt cót do sự ăn mòn vả cấu trúc của lớp gel hydrat hóa lả không dong nhật Chụp SEM mẫu viên đang trương nở được làm đông lạnh ở từng thời điểm cho thấy sau 01 giờ hydrat hóa, lớp ngoài củng của gel đồng nhất,

nhưng ở trung tâm vả lớp bền trong lớp gel cỏ các vủng polyme hydrat hỏa không đều Bê mặt tiếp xúc với dung môi là một lớp các sợi HPMC hydhat hóa có hình thái

khác với lớp gel hydrat hỏa vả các hạt polyme khô trong cốt [122], [110] Bajwa và cộng sự [26] đã chụp ảnh huỳnh quang đẻ mö tả quả trình hình thành của lớp gel

sau khi ngâm 15 phút, đầu tiên dung môi thâm vảo cót viên trương nở tạo gel tại bẻ

mặt các hạt polyme vả sau đó các hạt HPMC trương nở kết tụ với nhau tạo thành

lớp gel Cau trúc vi mô của lớp gel phức tạp hơn do có các bong bóng khí bên trong

lớp gel gây ra những thay đổi vẻ động học giải phỏng thuốc Các bong bóng phát

sinh từ khoảng trồng trong các lỗ rông của cốt khõ, hình thành trong quả trình dập viên, được bao quanh bởi các hạt polyme trương nở ở lớp mặt ngoài [163]

1.3.3 Các yếu Lê cơ hắn ảnh hưởng đến giải phúng thuốc từ viên nén cất thân

nuitc hydruxy propyl methyl cellulose

Giải phóng thuốc từ cốt HPMC là một quá trình phúc tạp, phụ thuộc vào nhiều yếu

tố như loại, tỷ lệ HPMC, kích thước hại, hàm lượng nhóm thể hydroxypropyl, môi

trường hỏa tan, tá dược trong viên và các thông sở sân xuất viên |80]

1.3.3.1 Hydroxy propyl methyl cellulose

Các cốt polyme thân nước thông dụng nhất là HPMC 2208 (Methocel K) va HPMC

2910 (Methocel E), đỏ nhớt từ 100 cP đến 100.000 eP |105J Cốt HPMC dã dược

nghiên cứu sâu rộng có ưu diễm: Phạm vi ứng dụng rộng rãi trong thuốc GPKS; Độ

én dinh cao, không phụ thuộc pH, Dễ sản xuất theo phương pháp dập thẳng và tạo

ạt ướt, cho độ lặp lại tốt; Không mùi, không vị, phủ hợp với nhiều dược chất; Chỉ phí hiệu quả Đặc diễm cơ bản lâm cho HEMC trở thành lựa chọn lý tưởng cho viên tiến cốt thân nước GPKD lả khá năng hydrat hóa nhanh khi tiếp xúc với nước va

xây dựng công thức viên đơn gián [77] Tăng độ nhớt polyme (phên tử lượng

polyme) làm giám tỷ lệ DDC khuếch tin va lam cho cốt đễ bị ăn mỏn, tăng nẵng độ polyme làm chậm giải phỏng thuốc Muối ion mạnh ngăn cán HPỀMC hydrat hóa,

các dưng địch IPMC ổn định ở khoảng pI1 3-11 Tăng kích thước viên làm giảm từ

lệ giải phỏng thudc Mudi calci phosphate, 1a được không tan, không trương nở ảnh hưởng đến mồ hình giải phóng kéo đài của cốt do gây ra sự không đồng nhất trang, lớp gel và cáo tá được hòa tan làm tăng tỷ lệ giải phóng thuốc,

Độ nhớt HDPMAC: Cáo nghiên cửa cho thây xu hướng khi độ nhớt HPMC cảng cao

thì GPDC cảng chậm hơn đo sự khuếch tán và ăn mòn chậm hơn

Kích thước hại HMC- Kích thước hạt TPEMC cảng nhỏ thì GPDC cang cham, dang

sợi làm giảm tốc độ GPDC và giâm GP bạn đâu, đến khoảng dưới 113 - 150m thì

hy drat nhanh, hình thành lớp gel đẳng nhất và không làm giâm tốc độ GP nữa Kích thước hạt HPMC trén 355 tan tạo ra các lỗ lớn trong cốt làm nước thẩm, trương nỗ

nhanh và không lên két liệu quả với các bạt bên cạnh dé bình thành lớp gel, dẫn đến sự phân rã của cốt |37 |

Tương táo cũa HPIMC với nước: TEMC khô hấp thụ và ngậm các phâu Lữ nước làm

thay đối tính chất vật lý của polyrae Kích thước hạt tăng, diện lich bể mặt bạt sẽ giảm, độ hấp thụ nước vào bên trong sẽ giấu: và độ hắp phụ bề mặt bên ngoài tăng HPMC ngâm nước tổn tại ở ít nhất 3 trang thải: nước thường, nước tương tác yêu

với polyme và nước lương tác mạnh với polyme Nghiên cửu D8 với Melhoeel KIỀM với tý lệ HPMC: nước ~ 5: 4 cho phép HPMC hydrat hỏa hoàn toan ma

dược chát thân dau

không có mặt của nước tự do Salsa |77| cho răng sự có mặt oi

có ảnh hưởng đến sự hydrat hóa cửa polyme, gây gián đoạn và giảm liên kết hydro của nước với polyme

¢ ionic tan mudi, tach

sự hydrat hóa của HPMC thông qua nhigt dé diém mây Nhiệt dộ tại dó xảy ra sự

gol hóa gọi là nhiệt độ hóa goL phụ thuộc lượng nhỏm thế, các ion Nhiệt độ bất dâu xuất hiện kết tủa polyme quan sát dược khi độ truyền sảng, là 97,5%, khi độ truyền sảng giảm xuống 50% gọi là nhiệt độ điểm mây, với HĐMC nhiệt dé diém may

khoáng 47-71"C, dung dịch 2% kÙkl gel trong nước Dược chất, tá dược làm tăng

hoặc giảm nhiệt dộ diễm mây của các dung dịch HPMC ]137]

D6 day lớp gel và độ trương nỗ của cốt: Dộ trương nở, độ dày lớp gel và độ bèn gel

là yếu tổ chính kiểm soát tốc độ GPĐC ngoài cơ chế khuếch tản Dược chất ảnh hưởng đến sự hydrat hỏa vả trương nở của polyrne làm thay đổi cả tốc độ trương nở

và độ trương nỡ gel Trong viên nén, điện tích hai mặt viên lớn hơn diện tích cạnh

viên và có khả ning hap tha nước nhiều hơn nên trương nở nhanh hơn Dộ bên gel,

6% gel, theo thit tt methylcellulose > [IPMC 2208 (K4M) > LIPMC 2910 (4M) > TIPMC 2906 (F4M) [122]

Tÿ lệ cốt HC trong viên: Yêu câu hàm lượng IIPMC trong viên phải đủ lớn để tao thành một lớp gel bên Khi hàm lượng HPMC trong viên cao chiếm khoảng 30- 40% (KLkT) viên thì các yếu tế như kích thước hạt, độ nhớt, loại ITEMC (HPMC

2208, 2906, 2910) ít ảnh hưởng đến mô hình giải phỏng DC [36]

vùng không (uyén tinh trong khoảng 2-4 giờ đầu đo dượo cl

chất dễ tan cơ chế GP chủ yêu bởi sự khuếch tin và hoạt động như các chất lạo lỗ trúng va vi mao quân trong cấu trúc gel Dược chất kém tan GP chủ yếu bởi su an

xôn |73| Tĩnh phần trăm DCGP do ăn mòn bằng cách định lượng polyme hôn lan

và DCGP tại các thời diễn Một số nghiên cứu tại thời diễm DCGP hết hoàn toàn

cho thấy, với adinazolam mesylate thi cét polyme bi an man khoảng 35%, với

alprazolam cốt polyme bị ăn món 65%, với natri diclofenac xay ra higu tmg tach

muối gây gián đoạn lớp gel dẫn đến phân rã cối Một số được chal lam tăng sự khuếch tăm của nước bằng cách thể liên kết của nước với polyme [110]

1.3.3.3 Môi trường hòa lan

Tương tác lon vô cơ và nước hydraát hóa trong polyme ảnh huởng tới cấu trúc

HPMC lam gián đoạn hình thành hang rao gel va thay déi GPDC, anion thông thường mạnh hơn caton Các cốt HPMC không bị ãnh hướng bởi pH môi trường,

đo đỏ pH ch ảnh hưởng đến GPDC dỗi với các thuốc có độ tan phụ thuộc vào pHL

Ethanol lam thay déi sự hydrat hỏa của HPMU và ảnh hưởng dến cơ chế GPDC

[741 Mỗi trường trong dường tiêu hóa cũng ảnh hưởng dến giải phóng thuốc tủy theo tỉnh trạng và thức ăn trong đường tiêu hớa | 160], 132

1.3.3.4 Tả được khúc trong cốt

Sử dụng tả dược dộn dễ cải thiện đặc tính vật lý cốt HPMC và biến dối giải phóng thuốc, tá được độn pha loãng bảm lượng LIPMC trong cốt thường lám tăng tốc độ GPDC Một số tả dược độn tương tác với HPMC làm biến đổi độ bên gel, tình chất

hy drat hỏa polyme hoặc tương tác với được chất làm thay đổi độ tan cứa được chất

din đến làm thay đổi GPDC Kết hợp HPMC với NaCMC cho mồ hình giái phóng thuốc gần bậc 0 và tránh được bùng liêu [28] [123]

Lactose: giam sy phic tap cla kénh khuéch tan DC làm tăng tốc độ giải phóng Tý

lệ giải phóng ít thay đối bởi kích thước hạt của laotose

Celiulose vi tỉnh thể: phân rã nhanh dẫn đến sự hắp thu nước nhanh, cết trương nở

và ngậm nước, có độ xếp cao vả yêu làm tăng tắc độ giải phóng Tuy nhiên, do

trương nở ít hơn và cản trở vị lam giảm tốc độ giải phóng,

Tá được trơm: Ít ảnh hưởng đến giải phóng thuốc trong viên cốt HPMC [S7]

1.3.3.5 Thông sỗ sân xudt vién cit hydroxy propyl methyl cellulose

Các thông số sản xuất viên nén cốt HPMC ảnh hưởng đến GPDC bao gêm kích

thước viên, lực đập viêu, tốc độ dập viên |40]

at so voi thé lich viên liên

Kích thước viên: Hình đạng viên, tý lệ điện tích bê u

quan đến GPDC, trong một số trường Hợp điện tích bể mặt viên liên quan tuyển tình với tốc độ GPDC [73], [73] Kích thước viên nhỏ, mỗng hơu thì chiều đài khuếch tám ngắn hơn làm tốc dộ GPDC nhanh hơn Với củng công thức, khối lượng viên thả

viên có đường kinh viên 9mm giải phóng nhanh hơn viên có đường kinh 8mm |83]

Lye đập viên: Độ nén của cốt HPMC phụ thuộc vào kích thước hạt, độ âm khỏi bột, luc dip, téc dé dip viền, độ nhớ HPMC và kích thước hạt là cc yêu lỗ quan trợng nhất trong việc kiểm soát dộ bên đéo của viên cốt HPMC Độ bên déo của viên cốt

22

PMC cé phan tử lượng cảng thấp thì chịu ảnh hưởng bởi tốc độ đập viên cing

nhiều lực dập, độ dày viên íL ảnh hưởng đến GPDC [82]

1.3.4 Các nghiên cứu vỀ viên nén giải phóng kéo đài

Tiện nay, thuốc trong nước dạng bào cl

giải phóng kéo đải không nhiều, đo đó

nhiều nắm gân dây đã có nhiều nghiên cứu trong nước tập trung vào dang bao chế

GPKD [8], |101, [13] Trong đó, một số nghiên cứu câi thiện tính tan cũa được chất

bằng diéu ché HPTR cua artemisinin |11/, nifedipin |12, itraconazol |2|, sau do wimg dung vao bao ché pellet, vién nén, vién nang Hệ cết giải phỏng kéo dài dã dược nghiên cứu trên một số dược chất nhu trimetazindin dihydroclorid dừng

HPMC K4M, HPMC E6 cốt thân nước |4|, aeid nicottie dùng HPMC 100M |3|, smetformin dimg HPMC K100M va PVP K90 [1], glipizid va indapamid [9] Cac

nghiên cửu đều dùng cốt thân nước HPMC làm cốt kiểm soát giải phỏng, kết hợp

với tá dược độn lactose, avicel, PVP

đều đạt tương đương với thuốc đối chiếu

Viên nén felodipin 5 mg GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy được trong nước nghiên cửu dạng bảo chế viên nhân 2 lớp, bao màng bán thấm sau đỏ khoan 16

giải phỏng Viên 2 lớp: PHO 200.000 90 mg, NaCl 15mg @ lớp được chất, PHO

5.000.000 50 mg, NaC1 15mg ở lớp đẩy lao mảng bán thẩm bing cellulose acetat

tỷ lệ mảng bao khoảng 10% và khoan lễ 0,5 mm bằng tỉa laser Viên bào chế được

có mô hình giải phỏng tuân theo động học bậc 0 [7] Công thức đã lựa chọn để bào

chế viên thấm thâu felodipin 5mg GP kéo đài 12 giờ với các thành phần gồm: PEO

200.000 ở lớp chứa DC (49,75% kl4kl), PO 5.000.000 ở lớp đầy (15,00% kLkD), nati clorid ở cả lớp DC và lớp đấy (tương ứng với 8,29% và 4,62% kLtl) DCGP từ

viên thấm thấu đã bào chế tuân theo động học bậc không - là mô hình GP lý tưởng

+ quả viên giải phòng kéo dải nghiên cửu

đổi với viên GP kéo đài Với các kết quả đạt được, sử dụng công thức đã lựa chọn

để bảo chế viên thầm thâu [elodipm 5g GP kéo dài 12 giờ |6]

Teong-Sook Park (2007) đá nghiên cửu đánh giá pellel chúa FDP bằng phương, phap bao ming Fudragit (RS và RL), công thúc tối wu với Eudragit R8 30D có độ

thỏa tan tương đương thuốc đối chiếu Plendil [45] Karavas BE (2006) đã

bảo chế HPTR với chit mang PVP ly 1¢ FDP:PVP 10:90 dễ làm tăng độ tan Bao

xung kiểm soái giải phỏng bằng hỗn hợp của PVP với HPMC K4M CR, tý lệ 64/36 (KUKI) kéo dài 6 giờ, tỷ lệ 43/57 (KLIkD kéo đài 12 giờ, tỷ lệ 25/75 (ElkD kéo dai 18 giờ Đóng năng cứng chứa 4 viên nén: viên dầu tiên chỉ chứa HPTR của FDP., các

én hành

viên sau là các viên bao kiểm soát giải phòng dễ kéo dải tác dụng của thuốc [47]

Wicben Kelimda (2010) bảo chế viên thẩm thấu 2 lớp giải phong theo cơ chế kéo — diy (PPOP)

polyme thd théu Dap vién 2 lép va bao mang cellulose acctal 3%, DBS/ PEG 400

it dumg phic hé polyme chitosan (CS) va polyacrylic acid (PPA) bam

5% trong avvion, khéi luong mang 10%; khoan laser 0.5mm Viên giải phông từ hệ PPOP theo ding hoc giải phóng bậc 0 va kéo dai 12 - 24 gio [94]

Kiran Kumar $ (2013) sit dung hé cdl tro Glyceryl monastearal’ Carmauba wax là

polyme ky mudc lam cét KSGP viên nén dập thắng 200mg chứa felodipin 10mg, tá được độn lactose/ cellulose vi tinh thé, tá được trơn stcaric acid Công thúc cốt

camauba wax (25%), cellulose vi tinh thé (67,5%) gidi phóng kéo dải 24 gid theo co

ché khuéch tan, 4n mon [49]

'Tejaswi M (2013) sử dụng polyme thân nước kiểm soát gidi phong 14 Starch-urea borat 8-329% / HPMC K100 32% / Na CMC 32% / HC 32%, ta duge don la lactose / dicalcium phosphate; ta duge tron tale 2% va magnesi stearat 2% Dap vién 9mm

theo phương pháp sát hạt ướt Kết quả kéo dai pidi phong theo thir tz KC > starch -

urea borat > Na CMC > LIPMC; ta duge dn dicalcium phosphat > lactose Vién chữa starch - urea borat 32% va lactose GPKD 24 gid vei mé hinh động học bậc 0

và tương đương với thuốc đối chiếu Renedil, f2 = 86,8 [88]

Lee Kyo Re (2008) bào chế IIPLR bằng phương pháp thấm ướt dụng môi và bào

chế viên nén GPKD 205mg chứa felodipin 5mg sử dựng poloxame (Lutrol F127) lam tăng độ hòa tan và Carbopol (PEG 8000) làm cốt KSGP, tá được độn MCC,

Carbopol 5% - 10% (i/kl) giải phóng kéo đài 24 giờ và mô hình giải phóng thuốc tuần theo động học bậc 0 [S6] Basalious B (201 1) áp dụng QED

trong nghiên cứu thiết kế bảo chế HPTR chứa fsledipin bằng kỹ thuật bốc hơi dung

xôi với 9 chất mang: TBG 4000, PEG 6000, PVP K25, Pluronic® F-68, Pluronic®

F-127, HPMC, Inutec® SP1, lecithin va alginat Thiét ké vién nén = 9 mm, 200mg

chứa FDP Šing; công thức viên tối ưu lu được (TPTR tốt tu (5g được cÍ

amg HPMC, 9,5 mg Tnutec va 24,7 mg Pluronic); 40 mg Carbopol 974;

lactose monghydrat; 50 mg Prosolv® SMCC 96, 2.5 mg magnesi stearal) kéo dai 16

gờ, mỗ hình động học bậc 0, độ hỏa tan gần giống thuốc đối chiếu /> 5685) [27]

Tovanov RI (2009) si dung hệ cốt thâu nước ding polyme polyethylen oxid (Polyox), HPMC FAMCR/ K100M, vién dap thing o 8mm, khối lượng 310mg,

chúa felodipin 10mg, bao gém: hén hop polyme, chất chéng oxy héea (citric acid

0.5%, Vilamin Ở 194), tả được ơn 0,594, tá duge bang 0,25%, 14 duye dan laclose

vừa dit 210mg, Phan mém Modde 6 dự doán kết quả hỗn hợp polyme là 41,7%,

34

viên lối ưu tương đương độ hòa trăn thuốc đổi chiếu Plendil 10mg với Íy 68.28, sự

khác nhau tai mdi điểm giải phóng giữa các viên nhỏ hơn 10% [42]

Qua các nghiền cứu trên cho thấy viên GPKD dược bào chế theo các phương pháp, dụng bàn chế:

Theo cơ chế mang bao PVP/HPMC, Eudragit (RS và RL) dễ bao pollet hoặc viên

nên nhỏ sau đó đóng mang, Viên kéo đải giải phỏng và có độ hòa tan tường dương,

với thuốc dỗi chiếu Theo cơ chế bơm thảm thấy kéo dây sử dụng phức hệ polyme chitosan (CS) va polyacrylic acid (PPA) lam polyme thim thâu (osraopolyme) hoặc

tá dược tạo áp suất thẩm Ja PEO va NaCl, mang ban thim cellulose acetat

Viên dập 2 lớp và khoan lỗ bằng lasc 0,5mm, viễn giải phỏng từ hệ PPOP theo động, học giải phỏng bậc 0 và kéo dải 12 - 24 giờ, Theo hệ cốt tre Glyceryl monostearat/

Do đỏ, qua đánh giả thuốc đối chiếu và một số thuốc trong nước kết hợp kinh nghiệm và các thông tin có được, phương hướng đẻ tải tiền hành nghiên cứu bào chế viên nén FDP GPKD hệ cốt thân nước sử dụng các chất mang IIPMC I4M, K4M, EISLY lam cét than mước kiểm soát giải phỏng là những chất mang có nhiều tru điểm và sử dụng phổ biển, rộng rãi; tá được độn laotose monohydrat, Avicel,

laotose khan và sử đụng tả được trơn magiesi stearat, aerosiL talc, công thức màng, bao phổ biến hiện ray

1.3.5 Các nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học thuốc felodipin T.BIychơn và công sự (1991) |33| đã nghiên cửu SKD của FDP voi lidu 10mg,

tông 2 lần mỗi ngảy trên 140 người tỉnh nguyện (67 người cao huyết äp, 73 người khỏe mạnh) Két quả cho các thông sỏ DĐH của FDP như sau: tear ~ 1,4 gid; Cmax ~ 23,1 nMII; nông độ thấp nhất trong máu sau 12 giờ uống thuốc Can = 5 nMI; diện

tích dưới đường cong AUC = 100,9 nh, thời gian bán thải tua = 23,1 giờ, tỷ lệ

chất chuyển hóa dehydrofelodipim so với FDP là D/F = 1,42, SKD F (%) = 14,5%,

Độ thanh thai Cl = 655 (nl/phủt), Kết quả nghiên cửu cho thấy nông dộ FDP dạt

cao nhất trong máu sau 1-2 gid, SKD đạt 14,5%, thời gian bản thải khoảng 24 giờ

Dược động học của FDP có sự thay đổi về độ tuổi do có sự liên quan giữa độ thanh