Báo cáo chuyên Đề môn di truyền y học di truyền học ung thư

Ung thư Ung thư là một bệnh lý được sinh ra từ các tế bào, tế bào ung thư phát triển do các yếu tố bên ngoài và bên trong cơ thể khi bị kích thích bởi các tác nhân thì tế bào ung thư sẽ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC VĂN LANG KHOA CÔNG NGHỆ ỨNG DỤNG

BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ MÔN: DI TRUYỀN Y HỌC NGÀNH: CÔNG NGHỆ SINH HỌC Y DƯỢC

DI TRUYỀN HỌC UNG THƯ

Giảng viên hướng dẫn: TS.DS Trương Quốc Kỳ

Thành viên nhóm 3

Phạm Nguyễn Ngọc Thu 2274202050019

Đỗ Trương Thị Thanh 2274202050031

MỤC LỤC

I.

Giới thiệu chung 4

1 Đặt vấn đề 4

2 Ung thư 4

3 Ung thư di truyền 6

II Cơ sở lý thuyết 7

1 Gen và đột biến gen 7

2 Cơ chế phát sinh ung thư 7

3 Chu kỳ tế bào 8

4 Quá trình tiến triển tự nhiên của ung thư 9

5 Các gene liên quan đến ung thư 10

6 Hội chứng di truyền liên quan đến ung thư 14

III Các yếu tố ảnh hưởng đến di truyền ung thư 14

1 Yếu tố di truyền 14

2 Yếu tố môi trường 15

IV Chẩn đoán và tư vấn di truyền 16

1 Các phương pháp chẩn đoán 16

2 Mục đích của tư vấn di truyền 17

V Điều trị và phòng ngừa ung thư 19

1 Các phương pháp điều trị chung và các phương pháp điều trị đăc hiệu cho từng loại ung thư 19

Kết luận 24 Tài liệu kham khảo 25

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1 Nguyên nhân gây ra ung thư 5

Hình 2 Sự khác nhau giữa khối u lành tính và ác tính 6

Hình 3 Một số loại gen gây ung thư 8

Hình 4 Chu kì tế bào 9

Hình 5 Quá trình tế bào đột biến đến ung thư di căn 10

Hình 6 Vị trí gen BRCA1, BRCA2 trên NST 11

Hình 7 Di truyền đột biến gen BRCA1 và BRCA2 12

Hình 8 Vai trò của BRCA1 và BRCA2 trong sửa chữa DNA 14

Hình 9 Hình ảnh minh họa chẩn đoán ung thư 18

Hình 10 Hình ảnh minh họa tư vấn di truyền 19

Hình 11 Ung thư vú 20

Hình 12 Liệu pháp xạ trị tế bào ung thư 21

Hình 13 Các tác dụng phụ của liệu pháp hóa trị trong điều trị ung thư 22

I Giới thiệu chung

Tỷ lệ bệnh nhân mắc các loại ung thư đã tăng gấp 3 lần trong 10 năm (kể từ năm 2023)theo báo cáo trong nghiên cứu đánh giá được thực hiện tại KSA Sự gia tăng này ảnh hưởngbởi nhiều yếu tố gồm thiếu nhận thức về ung thư, thiếu sự sàng lọc và phát hiện sớm và cáckhuynh hướng di truyền đối với ung thư [3]

2 Ung thư

Ung thư là một bệnh lý được sinh ra từ các tế bào, tế bào ung thư phát triển do các yếu

tố bên ngoài và bên trong cơ thể khi bị kích thích bởi các tác nhân thì tế bào ung thư sẽ mấtkiểm soát dẫn đến các tế bào tăng sinh một cách vô hạn làm mất khả năng kiểm soát của cơthể

Ung thư có biểu hiện cho sự mãn tính do nó có quá trình phái triển lâu dài qua từng giaiđoạn Các khối u sẽ phát triển nhanh và có các triệu chứng của bệnh Nhưng đa số triệuchứng đau nhứt thường xảy ra ở các giai đoạn gần cuối và cuối

Các đột biến gây ung thư có thể xảy ra ở tế bào dinh dưỡng (soma) hoặc ở các tế bàotạo giao tử (germline cell) Nguyên nhân gây ung thư bao gồm các yếu tố: di truyền, môitrường, lối sống và các tác nhân khác như hóa chất và virus

Hình 1 Nguyên nhân gây ra ung thư

Những tế bào ung thư còn được gọi là các khối u: có 2 loại khối u chính là

Khối u lành tính: là một tế bào ung thư mà sự phát triển của nó như một khối mô pháttriển bất thường trong cơ thể nhưng không có khả năng xâm lấn các mô lân cận hoặc dichuyển và phát triển đến các bộ phận khác nhau

Khối u ác tính: còn được gọi là ung thư di căn là tình trạng các tế bào ung thư có sựphát triển, nhân bản và tách rời khỏi u nguyên phát để di chuyển và phát triển thành nhữngkhối u ở các cơ quan khác nhau: bạch huyết, đường máu, đường kế cận, [6]

Hình 2 Sự khác nhau giữa khối u lành tính và ác tính

3 Ung thư di truyền

Ung thư là căn bệnh có đa yếu tố gây ra bởi sự tác động mà ở đó kết hợp cả yếu tố ditruyền và môi trường Hội chứng ung thư di truyền là do các biến thể di truyền ỏ các gennhạy cảm với ung thư gây ra, liên quan đến tăng nguy cơ phát triển các khối u mà có thể xảy

ra ở một độ tuổi sớm hơn [7] Có rất nhiều loại ung thư di truyền như ung thư vú và ung thưbuồng trứng di truyền, hội chứng Lynch và các loại khác [8] Đối với ung thư vú và buồngtrứng có liên quan đến BRCA và hội chứng Lynch [7]

Hầu hết các ung thư di truyền do đột biến (biến thể di truyền) ở một gen đơn(monogen) và các gen khác bị ảnh hưởng thường liên quan đến kiểm soát chu kỳ tế bào, điềuhòa gen và sửa chữa tổn thương DNA Ung thư di truyền hầu như theo kiểu di truyền nhiễmsắc thể (NST) thường trội, có 50% nguy cơ truyền biến thể gây bệnh dòng mầm (GPV) sangthế hệ thứ nhất GPV truyền sang con thông qua vật liệu di truyền trong trứng hoặc tinhtrùng của cha mẹ (tế bào mầm) Kiểu di truyền này gọi là đột biến dòng mầm di truyền [7]

II Cơ sở lý thuyết

1 Gen và đột biến gen

DNA con người chứa khoảng 23.000 gen, hàng nghìn gene trong số này (3.000 –5.000) mã hóa các protein liên quan đến các di truyền bị mất điều hòa trong ung thư Mộtgene bị rối loạn chức năng có thể dẫn đến việc sản xuất ra sự bất thường của một loại proteinquan trọng (quá nhiều hoặc quá ít) hay sản xuất ra một loại protein bất thường (mất chứcnăng) hoặc không có protein [9]

Gen là những đoạn của DNA mang theo chỉ dẫn để tạo ra một hoặc nhiều các protein,cùng với đó các nhà khoa học đã tìm thấy hàng trăm các sự thay đổi DNA và di truyền (haycòn gọi là biến thể, đột biến) điều này có thể hỗ trợ sự hình thành, phát triển, lan rộng và dicăn của tế bào ung thư [10]

Đột biến gen là những thay đổi trong các cơ sở của DNA đơn lẻ, xóa bỏ hoặc sắp xếp.Gồm có 3 loại đột biến:

A Đột biến điểm: là sự thay đổi của một hoặc một vài nucleotide trong một chuỗi DNA

và sự đột biến này có thể là thay đổi cấu trúc hoặc chức năng của protein do gene đó mã hóa

B Mất đoạn hoặc lặp đoạn: là những thay đổi lớn trong đó một phần DNA bị mất hoặc

bị lặp lại có thể dẫn đến sự rối loạn trong 2 quá trình: phiên mã và dịch mã

C Đột biến gen điều hòa: là sự xảy ra ở các vùng không mã hóa có thể ảnh hưởng đến sựđiều hòa của gen có thể làm tăng hoặc giảm sự biểu hiện của gen [11]

2 Cơ chế phát sinh ung thư

Nhiều loại ung thư phát sinh chỉ từ một tế bào (hoặc một lượng nhỏ tế bào) [12] Đểthành ung thư, tế bào này phải có được các thay đổi trong oncogenes và tumor suppressorgenes (gen ức chế khối u) khiến tế bào có khả năng tăng sinh vượt giới hạn của nó

Proto-oncogenes là một nhóm gen khiến tế bào bình thường trở thành tế bào ung thưkhi chúng bị đột biến Đột biến ở gene tiền ung thư thường chiếm ưu thế trong tự nhiên vàkhi gene tiền ung thư bị đột biến được gọi là gen gây ung thư (oncogenes)

Thông thường gen tiền ung thư sẽ mã hóa các protein có chức năng kích thích sự phânchia tế bào, ức chế sự biệt hóa tế bào và ngăn chặn sự chết tế bào Đây là một quá trình quantrọng đối với sự phát triển bình thường của con người nhằm duy trì các mô và cơ quan Tuynhiên gene gây ung thư thường biểu hiện sự gia tăng sản xuất các protein này nên sẽ dẫn đếntăng sự phân chia tế bào Oncogenes thông thường sẽ nằm trên tế bào soma, ít nằm trên tếbào tạo giao tử (germline cells) vì giao tử bị đột biến khó sống [13]

3 Chu kỳ tế bào

Người trưởng thành trung bình có khoảng 1 triệu tỷ tế bào xuất phát từ 1 trứng đượcthụ tinh Số lượng tế bào mới trong cơ thể được tạo ra bằng số lượng tế bào chết đi và luôngiữu ở mức cân bằng (cứ 10 tế bào chết đi sẽ có các tế bào được sinh ra) mỗi tế bào gồm 3quần thể nhỏ:

- Tế bào trong chu trình nhóm 1: sinh sản liên tục và đi từ lần giảm phân này đến giảmphân kế tiếp

- Tế bào trong chu trình nhóm 2: tế bào cuối cùng được biệt hóa rời khỏi chu trình tăngtrưởng, chết đi không phân chia nữa

Hình 3 Một số loại gen gây ung thư

- Tế bào trong chu trình nhóm 3: là tế bào G0 không tăng sinh, không theo chu trình,

không phân chia Các tế bào G0 có mặt trong hầu hết các mô như đa số tế bào trong gan, tủy,xương ở pha G0 và những thế bào này có thể trở lại chu trình nếu có các tác nhân thúc đẩykích thích [10]

4 Quá trình tiến triển tự nhiên của ung thư

Gồm có 3 giai đoạn

Giai đoạn khởi đầu: xảy ra nhanh, sau khi các tế bào được tiếp xúc với các tác nhân

ung thư như: vật lý, hóa học, virus  các tác nhân này gây tổn thương DNA của tế bàokhông khôi phục

Giai đoạn thúc đẩy: do thời gian tiếp xúc liên tục và kéo dài với các chất gây ung thư

làm ổn định và duy trì tổn thương Do đó ở giai đoạn này chỉ quan sát được trên mô hình thínghiệm và nghiên cứu về tễ ung thư ở người

Giai đoạn tiến triển: tế bào ung thư không kiểm soát được phát triển 1 cách độc lập

dẫn đến mất khả năng biệt hóa và sự xâm lấn cục bộ dẫn đến tình trạng di căn đối với tế bàoung thư ác tính

Hình 4 Chu kì tế bào

Hình 5 Quá trình tế bào đột biến đến ung thư di căn

Nguồn: Gene Solutions

Trung bình, 3 giai đoạn quá trình sinh ung sẽ trải qua trong 15 năm, bao gồm 12 năm âm thầm và 3 năm sau đó là lúc bắt đầu di căn

5 Các gene liên quan đến ung thư

 Ung thư vú (BRCA)

Gen BCRA1 là một gen lớn nằm tại chromosome 17q21.31 (NST 17) gồm 22 exons(vùng 2, băng 1, băng phụ 3, băng phụ 1) [14] Trong tế bào bình thường protein BRCA1 cóvai trò quan trọng trong việc duy trì sự ổn định di truyền thông qua quá trình sửa chữa DNA

và apotosis đồng thời cũng hoạt động như một protein ức chế khối u Ngoài ra BRCA1 thamgia sữa chữa tổn thương gãy DNA sợi đôi bắt đầu bằng phosphoryl hóa sau đó BRCA1 kếthợp với BRCA2 và các protein quan trọng khác tạo phức hợp gắn vào vị trí DNA bị tổnthương và khởi động tái tổ hợp [15]

Gen BCRA 2 nằm tại chromosome 13q13.1 (NST 13) gồm 27 exons (vùng 1, băng 3,băng phụ 1) [14] Alen của BRCA2 tạo mRNA kích thước 10,4kb mã hóa protein 3418 acidamin Nếu mất chức năng BRCA1 và BRCA2 sẽ dẫn đến sự tăng sinh bất thường của tế bào,đây là cơ chế dẫn đến hình thành tế bào ung thư [15]

Hình 6 Vị trí gen BRCA1, BRCA2 trên NST

Nguồn: NCI Staff (2017, July 12) Large Study Verifies Cancer Risk for Women Carrying BRCA1 or BRCA2 Mutations [Image] National Cancer Institute

Bản chất của gen BCRA là các gen ức chế khối u và thuộc họ gen liên quan đến việcsửa chữa DNA hoặc loại bỏ những DNA không thể sửa chữa được Các đột biến gen BRCA

là di truyền trội, bất kỳ đứa trẻ nào mang gen đột biến BRCA đều có 50% khả năng mang độtbiến [16] BRCA1 và BRCA2 có thể bị đột biến do nhiều yếu tố khác nhau, những đột biếnnày có thể do di truyền hoặc các yếu tố môi trường khác, lối sống hoặc quá trình phân chia tếbào sai lệch Có 4 nguyên nhân chính khiến gen BRCA1 và BRCA2 đột biến:

Di truyền (Germline mutations)

Đột biến dòng mầm là nguyên nhân chính cũng như phổ biến nhất của BRCA1 vàBRCA2, những đột biến này di truyền từ ba hoặc mẹ và hiện diện trong hầu hết các tế bàocủa cơ thể Đột biến di truyền này làm tăng nguy cơ mắc các loại ung thư nhưng đặc biệt làung thư vú và ung thư buồng trứng ở phụ nữ và ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới [17].

Nguồn: Bệnh viện Tâm Anh

Đột biến soma (Somatic mutations)

Chỉ xảy ra trong suốt cuộc đời của một người và không được di truyền từ cha mẹ Độtbiến soma có thể xảy ra ngẫu nhiên trong quá trình phân chia tế bào hoặc do các tác độngkhác từ môi trường khác

Đột biến soma chỉ xuất hiện ở một số tế bào nhất định và không được ba hay mẹ truyềncho thế hệ sau Chúng có thể dẫn đến sự phát triển ung thư nhưng sẽ ít phổ biến hơn so vớiđột biến di truyền dòng mầm [18]

Môi trường và lối sống

Mặc dù gen BRCA đột biến chủ yếu là do di truyền nhưng các yếu tố môi trường và lốisống cũng có thể góp phần gây ra đột biến somatic Một số các yếu tố môi trường và lối sống

có thể làm tăng nguy cơ đột biến BRCA gồm: Tiếp xúc với những chất độc hại, hút thuốc lá,chế độ ăn uống và béo phì [19]

Hình 7 Di truyền đột biến gen BRCA1 và BRCA2

Sự sai lệch trong quá trình sao chép DNA

Trong quá trình phân chia tế bào, DNA cần phải được sao chép nhưng không loại trừnhững sai sót ngẫu nhiên có thể xảy ra dẫn đến sự đột biến Nếu những sai sót này xảy ra tạicác gen BRCA1 và BRCA2 mà không được sửa chữa đúng cách cũng có thể tích lũy và dẫnđến mất chức năng của các gen này [20]

Hình 8 Vai trò của BRCA1 và BRCA2 trong sửa chữa DNA

6 Hội chứng di truyền liên quan đến ung thư

Hội chứng Lynch là kết quả của đột biến dòng mầm ở 1 trong số 4 gene sửa chữa DNAkhông phù hợp MMR bao gồm: MLH1, MSHS2, MSH6, PMS2, EPCAM Việc xóa bỏ mộtlượng lớn gen sửa chữa không khớp được gọi là phân tử kết dính tế bào biểu mô (EPCAM)làm gene MSH2 mất hoạt tính và đây cũng được phát hiện là nguyên nhân gây ra hội chứngLynch Các gene sửa chữa không khớp không được giải quyết thì bản sao thu được có thểkhông hoạt động bình thường dẫn đến việc tăng nguy cơ ung thư

Bất ổn vi vệ tinh (MSI) là khi có đột biến trong các gen MMR sẽ có hiện tượng bất ổn

vi vệ tinh (MSI) xảy ra Vi vệ tinh là những đoạn DNA ngắn lặp lại và MSI xảy ra khi cácđoạn bị biến đổi về kích thước do lỗi sao chép không được sửa chữa Đây là một trongnhững đặc trưng chính của ung thư trong hội chứng Lynch và được xem là chỉ dấu quantrọng cho các xét nghiệm tầm soát ung thư

Những người mắc hội chứng Lynch được sinh ra với 1 alen (bản sao) chức năng và 1alen không có chức năng của một gen cụ thể Khi alen chức năng xảy ra đột biến thì nguy cơung thư sẽ xảy ra Hội chứng Lynch được di truyền theo kiểu gen trội, người thân thế hệ thứnhất (cha, mẹ, anh chị em và con cái) có 50% nguy cơ mắc hội chứng Lynch [21]

Các loại ung thư liên quan đến hội chứng Lynch bao gồm: Ung thư đại trực tràng, ungthư nội mạc tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư dạ dày, ung thư ruột non, ung thư đườngtiết niệu, ung thư da

III Các yếu tố ảnh hưởng đến di truyền ung thư

1 Yếu tố di truyền

 Di truyền Mendel

Dựa trên 3 quy luật cơ bản, tập trung vào các gen nằm trên NST thường và các chúng

di truyền qua các thế hệ

Quy luật phân ly: các cặp alen (biến thể của một gen) sẽ phân ly độc lập trong quá

trình hình thành nên giao từ, do đó mỗi giao tử chỉ nhận 1 alen từ mỗi cặp bố mẹ

Quy luật phân ly độc lập: các gen khác nhau phân ly độc lập với nhau khi hình thành

giao tử, trừ khi các gen này nằm gần nhau trên cùng một NST (liên kết gen)

Quy luật trội – lặn: trong một cặp alen, gen trội sẽ giấu sự biểu hiện gen của alen lặn

nếu cả hai cùng xuất hiện

Vậy trong ung thư, các gen có tính chất trội hoặc lặn có thể dẫn đến sự phát triển hoặc

ức chế của ung thư Như BRCA1 và BRCA2 là các gen ức chế khối u và có tính lặn Nếumột bản sao của gen này bị đột biến, bản sao còn lại không đủ dẫn đến sự phát triển bấtthường gây ung thư [22]

 Hội chứng di truyền

Hội chứng di truyền thường được gây ra bởi đột biên gen trong các gen liên quan đếnkiểm soát chu kỳ tế bào, sửa chữa DNA hoặc điều chỉnh sự phát triển của tế bào Khi nhữnggen này bị đột biến chúng có thể tăng nguy cơ phát triển ung thư và những đột biến nàythường được di truyền trong gia đình Một số các hội chứng di truyền bao gồm: hội chứngLynch, hội chứng BRCA1/BRCA2, hội chứng Li-Fraumeni, hội chứng Cowden

2 Yếu tố môi trường

Các yếu tố môi trường đóng vai trò rất quan trọng trong sự phát triển ung thư bao gồmhút thuốc, ô nhiễm không khí, chế độ ăn uống, các chất hóa học Thuốc lá là một trongnhững yếu tố có nguy cơ lớn nhất gây ra ung thư vì các hóa chất trong khói thuốc có thể gây

ra đột biến DNA và làm thay đổi cấu trúc gen, những người mang các biến thể gen nhất địnhtrong gen liên quan đến chuyển hóa nicotine có thể có nguy cơ mắc ung thư phổi cao hơn khi

họ hút thuốc [23] Ô nhiễm không khí chứa các hạt mịn, khí độc và các hóa chất gây ung thưcũng có thể làm tăng nguy cơ mắc các loại ung thư [24] Chế độ ăn uống độc hại không lànhmạnh bao gồm nhiều thực phẩm chế biến sẵn, ít chất xơ và có chất béo bão hòa cũng có thểlàm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư [25] Các chất hóa học như asen, benzen, formaldehyde

và các chất khác có thể gây tổn thương DNA và làm tăng nguy cơ ung thư, có thể gây ra ungthư phổi, bàng quang và ung thư gan [26]