Đề tài nghiên cứu về quinolon cơ chế tác dụng, kháng thuốc và Ứng dụng lâm sàng

Mục tiêu 1: Trình bày cơ chế tác dụng, phổ tác dụng, cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn, tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc và một số đại diện chính Quinolon...4 2.1.. Mục ti

GIỚI THIỆU

Đặt vấn đề

Kháng sinh, đặc biệt là nhóm Quinolon, là một trong những phát minh y học quan trọng nhất, cứu sống hàng triệu người và nâng cao chất lượng cuộc sống Nhóm kháng sinh này nổi bật với phổ tác dụng rộng và hiệu quả cao trong điều trị nhiều loại vi khuẩn gây bệnh, nhờ vào cơ chế tác dụng ức chế enzyme DNA gyrase và topoisomerase.

IV, đã trở thành lựa chọn phổ biến trong điều trị các nhiễm khuẩn đường hô hấp, tiết niệu và nhiều bệnh lý khác.

Sự gia tăng tình trạng kháng thuốc trong cộng đồng đang gây ra nhiều thách thức cho việc sử dụng Quinolon, khi vi khuẩn phát triển cơ chế đề kháng dẫn đến giảm hiệu quả điều trị và tăng tỷ lệ thất bại lâm sàng Do đó, việc hiểu rõ dược lực học và dược động học của các thế hệ Quinolon là cần thiết để tối ưu hóa điều trị và giảm thiểu tác dụng không mong muốn.

Bài tiểu luận này trình bày hệ thống các khía cạnh của Quinolon, bao gồm cơ chế tác dụng, phổ tác dụng và cơ chế đề kháng kháng sinh Chúng tôi cũng sẽ phân tích tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc, đồng thời làm rõ mối liên quan giữa dược lực học và dược động học với ứng dụng lâm sàng của Quinolon Bài viết sẽ so sánh các thế hệ khác nhau của nhóm kháng sinh này, nhằm cung cấp cái nhìn tổng quát và sâu sắc về Quinolon, qua đó nâng cao hiểu biết và ứng dụng hiệu quả trong điều trị bệnh.

Mục tiêu nghiên cứu

1 So sánh 4 thế hệ của Quinolomn về dược lực học, dược động học, chỉ định lâm sàng

1 Trình bày cơ chế tác dụng, phổ tác dụng, cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn, tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc và một số đại diện chính Quinolon

2 Phân tích mối liên quan giữa đặc điểm dược lực học, dược lực học với các ứng dụng lâm sàng của quinolon.

Mục tiêu 1: Trình bày cơ chế tác dụng, phổ tác dụng, cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn, tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc và một số đại diện chính Quinolon

Cơ chế tác dụng của Quinolon

Kháng sinh nhóm quinolon hoạt động bằng cách ức chế enzym topoisomerase, một enzyme quan trọng trong việc mở và đóng cấu trúc xoắn của DNA, từ đó hỗ trợ cho quá trình sao chép và phiên mã Việc ức chế các enzym này không chỉ ngăn cản sự tổng hợp ADN của vi khuẩn mà còn ảnh hưởng đến mRNA, dẫn đến việc ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn.

 Quinolon thế hệ 1: chỉ ức chế topoisomerase II (DNA gyrase) của vi khuẩn -> chỉ có tác dụng trên 1 số vi khuẩn Gram (-)

 Quinolon thế hệ 2: có tác dụng trên topoisomerase II và topoisomerase IV nhưng lại tương đối khác nhau trên vi khuẩn gram (-) (kháng topoisomerase

II mạnh hơn) và gram (+) (kháng topoisomerase IV mạnh hơn) -> mở rộng phổ kháng khuẩn

 Quinolon thế hệ 3, 4: tác động cân bằng trên cả 2 loại enzim

 Quinolon thế hệ 1 chỉ có tác dụng trên 1 số vi khuẩn gram (-) do:

 Vi khuẩn gram (-) có lớp vỏ ngoài cấu tạo từ: lipopolysaccharides, 1 lớp peptidoglycan mỏng và màng trong

 Vi khuẩn gram (+) có lớp vỏ ngoài là lớp peptidoglycan dày tạo màng vô cùng vững chắc

 Kích thước phân tử nhỏ: dễ chui qua vách

 Tính kỵ nước: 1 phần của quinolon có tính kỵ nước nên dễ tương tác với lớp màng lipid kép từ đó dễ khuếch tán hơn

 Quinolon thế hệ 1 khó xuyên qua màng vi khuẩn gram (+) do

 Lớp peptidoglycan tạo mạng lưới ngăn cản sự khuếch tán của các phân tử

 Thành vi khuẩn gram (+) ít lỗ hổng hơn thành vi khuẩn gram (-)

Phổ tác dụng của Quinolon

- Phổ kháng khuẩn hẹp chủ yếu tác dụng trên vi khuẩn Gram (-), ít tác dụng trên gram (+)

- Nhạy cảm với hầu hết các vi khuẩn hiếu khí Gram âm họ Enterobacteriaceae như E coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter,

- Không tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh).

- Hiện nay, hầu như ít được sử dụng vì hầu hết các vi khuẩn có tỉ lệ đề kháng kháng sinh cao.

- Phổ tác dụng rộng hơn, hoạt tính mạnh hơn thế hệ 1 từ 10-30 lần

+ Gram âm: mở rộng phổ tác dụng trên các vi khuẩn Gram âm hơn so với thế hệ 1 như:

 Họ Enterobacteriaceae: Bao gồm E coli, Salmonella, Shigella

 Hiệu quả trên cả Pseudomonas aeruginosa

Từ thế hệ 2, các nhóm thuốc quinolon đã mở rộng phổ tác dụng sang một số vi khuẩn Gram dương như tụ cầu khuẩn (Staphylococcus aureus) và các streptococci khác, tuy nhiên vẫn không có tác dụng trên phế cầu (Streptococcus pneumoniae).

Một số quinolon thế hệ 2 có khả năng tác động lên các loại vi khuẩn khác, bao gồm vi khuẩn Mycobacteria và các tác nhân gây viêm phổi không điển hình như Mycoplasma.

- Hiệu quả trên cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm, bao gồm cả một số vi khuẩn kỵ khí và một số vi khuẩn không điển hình khác

 Tác dụng trên VK Gr(-) nhưng trên Pseudomonas aeruginosa kém hơn thế hệ 2.

Tác dụng của VK Gr(+) đã được mở rộng so với thế hệ 2, đặc biệt hiệu quả trên các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn đường hô hấp như Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA) và Streptococcus pyogenes.

 Tác dụng với hiệu quả trung bình trên cả VK kỵ khí như Bacteroides spp (ngoại trừ B fragilis), Fusobacterium spp., ,

 Hiệu quả trên vi khuẩn gây bệnh viêm phổi không điển hình(Chlamydia spp., Mycoplasma spp…) mạnh hơn thế hệ 2.

Các nhóm thuốc quinolon thế hệ 3 có nguy cơ kháng thuốc thấp hơn so với các thế hệ trước, nhưng vẫn cần thận trọng với khả năng kháng thuốc khi sử dụng kéo dài hoặc lạm dụng.

- Phổ tác dụng rộng trên cả VK Gr(-), Gr(+), Vk kỵ khí và các vi khuẩn gây bệnh không điển hình

 Chủ yếu tác dụng trên vi khuẩn kị khí như Bacteroides, Clostridium spp.,

Vi khuẩn Gram âm có hiệu quả điều trị tốt trên nhiều loại vi khuẩn khác, mặc dù không mạnh mẽ bằng thế hệ 3 và không có tác dụng đối với trực khuẩn mủ xanh.

Delafloxacin là một kháng sinh mạnh mẽ, hiệu quả đối với các vi khuẩn Gram dương, bao gồm Streptococcus pneumoniae và Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA) Đặc biệt, delafloxacin cũng có tác dụng lên Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), mở rộng khả năng điều trị cho nhiều loại vi khuẩn Gram dương khác.

 Vi khuẩn không điển hình: tác dụng tốt trên Mycoplasma pneumoniae,

Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Ureaplasma,

Các nhóm thuốc quinolon thế hệ 4 có khả năng kháng thuốc thấp hơn so với các thế hệ trước, nhưng việc lạm dụng kháng sinh vẫn có thể gây ra tình trạng kháng thuốc.

Nhóm quinolon đã phát triển qua nhiều thế hệ, mỗi thế hệ mang lại cải tiến về phổ kháng khuẩn và hiệu quả điều trị Tuy nhiên, lạm dụng quinolon đã dẫn đến tình trạng kháng thuốc gia tăng, vì vậy việc sử dụng cần được cân nhắc kỹ lưỡng và tuân theo chỉ định của bác sĩ.

Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Quinolon là nhóm thuốc kháng sinh phổ rộng, hoạt động bằng cách ức chế DNA gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn, ngăn cản sự tổng hợp DNA Tuy nhiên, vi khuẩn có thể phát triển cơ chế đề kháng để vượt qua tác dụng của quinolon.

Khả năng kháng Quinolon của vi khuẩn đang gia tăng, gây ra mối lo ngại về việc sử dụng kháng sinh Vi khuẩn có ba cơ chế kháng thuốc chính, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

2.3.1 Khả năng kháng thuốc qua trung gian đích:

- Quinolon tác động chủ yếu lên topoisomerase của vi khuẩn: topoisomerase II (ADN gyrase) và topoisomerase IV

DNA gyrase, được mã hóa bởi gen gyrA (nalA) và gyrB (nalC), đóng vai trò quan trọng trong việc tháo xoắn DNA siêu xoắn âm, điều này rất cần thiết cho quá trình sao chép và phiên mã.

DNA topoisomerase IV, được cấu thành từ hai tiểu đơn vị ParC và ParE, đóng vai trò quan trọng trong việc giải quyết sự rối loạn của DNA trong quá trình phân chia tế bào, giúp tách biệt các DNA con sau khi quá trình sao chép hoàn tất.

Vi khuẩn có khả năng phát triển đề kháng thông qua việc tạo ra đột biến trong các gen mã hóa hai enzyme, đặc biệt tại các vùng xác định độ nhạy cảm với quinolone (QRDRs) Những đột biến này diễn ra tại các vị trí cụ thể và có những loại đột biến thường gặp nhất.

Đột biến trong gen gyrA và gyrB của enzyme DNA gyrase là cơ chế đề kháng phổ biến nhất, trong đó, sự thay đổi cấu trúc của enzyme do đột biến làm giảm khả năng gắn kết và ức chế hoạt động của quinolon.

Đột biến trong gen parC và parE, mã hóa enzyme topoisomerase IV, có thể làm giảm hiệu quả ức chế của quinolon đối với enzyme này, tương tự như tác động của gyrase.

Các đột biến này thay đổi cấu trúc enzyme, dẫn đến giảm ái lực giữa quinolone và enzyme, hoặc làm tăng ngưỡng MIC, khiến vi khuẩn kháng thuốc Điều này có thể làm giảm hiệu quả của thuốc mà không làm giảm khả năng sống sót của vi khuẩn.

 Ở Escherichia coli, đột biến tại vị trí Ser83Leu hoặc Asp87Gly của gen gyrA làm giảm hiệu quả tác động của ciprofloxacin.

 Ở vi khuẩn Gram dương, như Staphylococcus aureus, kháng thường liên quan đến đột biến gen parC.

2.3.2 Khả năng kháng thuốc qua trung gian plasmid:

Gen kháng thuốc plasmid "Qnr" được truyền giữa các vi khuẩn thông qua các cơ chế như tiếp hợp, biến nạp và tải nạp Protein "Qnr" tổng hợp và gắn vào DNA gyrase hoặc topoisomerase IV, giúp bảo vệ các enzym này khỏi tác động của quinolon.

Vi khuẩn có khả năng nhận gen đề kháng từ các vi khuẩn khác thông qua plasmid, transposon và integron, cho phép chúng lan truyền khả năng kháng thuốc qua các thế hệ và giữa các loài khác nhau Sự lây truyền này giúp quần thể vi khuẩn nhanh chóng phát triển khả năng kháng lại các thuốc quinolon.

Cơ chế này thường chỉ làm tăng nồng độ MIC ở mức vừa phải (2-4 lần), nhưng lại tạo điều kiện cho vi khuẩn phát triển kháng thuốc toàn phần khi kết hợp với các đột biến khác.

2.3.3 Khả năng kháng thuốc qua trung gian nhiễm sắc thể:

- Giảm tính thấm của màng:

Vi khuẩn có khả năng thay đổi cấu trúc màng tế bào hoặc giảm số lượng kênh porin, dẫn đến việc giảm sự thẩm thấu của quinolon vào bên trong tế bào.

Khi sự thẩm thấu của thuốc giảm, vi khuẩn có khả năng tồn tại ngay cả khi có thuốc Điều này dẫn đến nồng độ thuốc bên trong tế bào vi khuẩn không đủ để ngăn chặn quá trình sao chép DNA.

Giảm số lượng hoặc thay đổi cấu trúc các porin là một cơ chế quan trọng trong vi khuẩn Gram âm, như Pseudomonas aeruginosa, dẫn đến việc giảm biểu hiện kênh OprD và làm giảm tính nhạy cảm với ciprofloxacin.

- Tăng cường hoạt động của bơm ngược (efflux pumps):

Bơm efflux là một hệ thống protein xuyên màng có khả năng đẩy thuốc ra ngoài nhanh hơn so với lượng thuốc đi vào tế bào Điều này giúp loại bỏ quinolon khỏi tế bào, làm giảm nồng độ thuốc bên trong và không ngăn cản được quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn.

 Cơ chế này thường gây kháng mức độ thấp Tuy nhiên, khi kết hợp với các cơ chế khác (như đột biến đích), kháng thuốc sẽ mạnh hơn.

 Một số bơm đẩy thuốc liên quan đến quinolone: o Ở vi khuẩn Gram âm: Hệ thống AcrAB-TolC ở E coli. o Ở vi khuẩn Gram dương: Bơm NorA ở Staphylococcus aureus.

 Kháng thuốc do cơ chế đề kháng đa yếu tố:

 Trong nhiều trường hợp, vi khuẩn có thể kết hợp các cơ chế trên để tạo ra sự đề kháng mạnh mẽ hơn.

Tác dụng không mong muốn

Quinolon là một loại kháng sinh hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn, nhưng có thể gây ra nhiều tác dụng không mong muốn từ nhẹ đến nghiêm trọng Người sử dụng cần được cảnh báo về những rủi ro tiềm tàng, bao gồm phản ứng thuốc có hại nghiêm trọng và dai dẳng (ADR) chủ yếu ảnh hưởng đến cơ, khớp và hệ thần kinh Do đó, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã áp dụng một số hạn chế đối với việc sử dụng nhóm kháng sinh này Dưới đây là một số tác dụng không mong muốn phổ biến và nghiêm trọng liên quan đến Quinolon.

2.4.1 Tác dụng phụ thường gặp

 Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy và đau bụng là những tác dụng phụ thường gặp nhất khi sử dụng Quinolon.

 Đau đầu: Một số bệnh nhân có thể trải qua cơn đau đầu nhẹ đến vừa.

 Chóng mặt: Cảm giác chóng mặt hoặc choáng váng có thể xảy ra, đặc biệt khi đứng lên nhanh chóng.

2.4.2 Tác dụng phụ nghiêm trọng

Quinolon có thể gia tăng nguy cơ tổn thương gân, đặc biệt là gân Achilles, gây ra viêm gân hoặc đứt gân Nguy cơ này thường cao hơn ở người lớn tuổi hoặc những người có tiền sử về các vấn đề liên quan đến gân.

Rối loạn thần kinh có thể gây ra cho bệnh nhân những triệu chứng như run rẩy, co giật và các rối loạn tâm thần, bao gồm lo âu, hoang tưởng và trầm cảm.

 Phản ứng dị ứng: Một số người có thể trải qua phản ứng dị ứng nghiêm trọng, bao gồm phát ban, ngứa, sưng mặt hoặc khó thở.

2.4.3 Tác dụng phụ liên quan đến hệ cơ xương

 Đau khớp và đau cơ: yếu cơ, viêm gân, đứt gân, đặc biệt là gân Achilles, hủy sụn

Quinolon không được khuyến khích sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên vì có nguy cơ ảnh hưởng tiêu cực đến sự phát triển của sụn.

2.4.4 Tác dụng phụ liên quan đến hệ tiêu hóa

Rối loạn tiêu hóa có thể gây ra các triệu chứng như tiêu chảy, buồn nôn và nôn, những tác dụng phụ này nếu không được xử lý kịp thời có thể dẫn đến tình trạng mất nước nghiêm trọng.

2.4.5 Tác dụng không mong muốn lên tim mạch

 Kéo dài khảong QT, xoắn đỉnh

 Rung thất và ngừng tim

 Phình tách động mạch chủ (FDA2018)

2.4.6 Các tác dụng không mong muốn khác

 Nhược cơ trầm trọng hơn

 Da tăng nhạy cảm với ánh sáng (Quang độc tính)

 Tăng áp lực nội sọ

 Rối loạn thị lực (giảm tầm nhìn)

Mặc dù nhóm kháng sinh Quinolon mang lại hiệu quả điều trị, người dùng cần lưu ý đến các tác dụng phụ có thể xảy ra Việc theo dõi và thông báo cho bác sĩ về bất kỳ triệu chứng bất thường nào là rất quan trọng để đảm bảo an toàn trong quá trình điều trị.

Tương tác thuốc

Quinolon là nhóm kháng sinh có cấu trúc hóa học đặc biệt, được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm Tuy nhiên, nhóm thuốc này có thể tương tác với nhiều loại thuốc khác, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân Một trong những tương tác phổ biến nhất là với các thuốc chống acid và chế phẩm chứa cation như antacid chứa nhôm và magiê, cùng với các chế phẩm bổ sung chứa sắt, kẽm Các cation này có thể liên kết với Quinolon trong ống tiêu hóa, làm giảm khả năng hấp thu và hiệu quả điều trị của thuốc Để đảm bảo hiệu quả điều trị, bệnh nhân cần sử dụng Quinolon ít nhất 2 giờ trước hoặc sau khi dùng các loại thuốc này.

Tương tác giữa Quinolon và thuốc chống đông máu như Warfarin là điều cần lưu ý, vì Warfarin thường được sử dụng để ngăn ngừa và điều trị thuyên tắc huyết khối Quinolon có khả năng làm tăng tác dụng của Warfarin, dẫn đến nguy cơ chảy máu do kéo dài thời gian prothrombin Vì vậy, việc theo dõi chặt chẽ INR (International Normalized Ratio) là cần thiết cho bệnh nhân sử dụng cả hai loại thuốc này.

Quinolon và Warfarin, và điều chỉnh liều lượng Warfarin nếu cần thiết.

Việc sử dụng Quinolon cùng với thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) có thể làm tăng nguy cơ co giật, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử co giật Do đó, cần thận trọng và theo dõi triệu chứng thần kinh của bệnh nhân khi sử dụng đồng thời hai loại thuốc này.

Quinolon có thể tương tác với một số thuốc chống trầm cảm, chẳng hạn như amitriptyline, làm tăng nồng độ của chúng trong huyết tương và dẫn đến nguy cơ tác dụng phụ Do đó, việc theo dõi chặt chẽ tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và điều chỉnh liều lượng khi cần thiết là rất quan trọng.

Quinolon có khả năng tương tác với một số thuốc như theophylline, cyclosporine và probenecid Khi sử dụng đồng thời với theophylline, Quinolon có thể làm tăng nồng độ theophylline trong huyết tương, dẫn đến nguy cơ tác dụng phụ Đối với cyclosporine, Quinolon cũng có thể làm tăng nồng độ của thuốc này, do đó cần theo dõi chức năng thận ở bệnh nhân Ngoài ra, probenecid có thể làm giảm thải trừ của Quinolon, dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong máu.

Tương tác thuốc là yếu tố quan trọng khi sử dụng Quinolon trong điều trị, yêu cầu bác sĩ phải đánh giá cẩn thận các loại thuốc mà bệnh nhân đang dùng để tránh tương tác không mong muốn Việc giáo dục bệnh nhân về các tương tác thuốc tiềm năng là cần thiết nhằm nâng cao sự tuân thủ điều trị và giảm thiểu rủi ro Quản lý tốt các tương tác thuốc không chỉ nâng cao hiệu quả điều trị mà còn bảo vệ sức khỏe của bệnh nhân.

Một số đại diện chính của Quinolon

Acid nalidixic là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm quinolon, được phát hiện vào những năm 1960 và đã mở ra một kỷ nguyên mới trong điều trị nhiễm khuẩn.

Acid nalidixic được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, với nồng độ tối đa trong huyết tương đạt khoảng 20-50 àg/mL sau 2 giờ uống 1g Khoảng 93% acid nalidixic liên kết với protein huyết tương, cho thấy khả năng phân bố rộng rãi trong cơ thể Nó cũng được chuyển hóa một phần thành acid hydroxynalidixic, có hoạt tính kháng khuẩn tương tự, và thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với thời gian thải trừ khoảng 24 giờ.

 Phổ tác dụng: Acid nalidixic có tác dụng mạnh trên các vi khuẩn Gram âm như

Escherichia coli, Proteus và Klebsiella Tuy nhiên, thuốc không hiệu quả với vi khuẩn Gram dương và các vi khuẩn kỵ khí.

Acid nalidixic được chỉ định để điều trị các nhiễm khuẩn đường tiết niệu và tiêu hóa do vi khuẩn Gram âm, bao gồm viêm bể thận, viêm bàng quang và viêm niệu đạo.

Acid nalidixic thường được dung nạp tốt, nhưng có thể gây ra một số tác dụng phụ không mong muốn như nhức đầu, chóng mặt, rối loạn tiêu hóa (bao gồm buồn nôn, nôn, và tiêu chảy) cùng với rối loạn thị giác (như nhìn mờ và nhìn đôi).

Acid nalidixic không được khuyến cáo sử dụng cho những người có tiền sử mẫn cảm với quinolon, phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú, và trẻ em dưới 3 tháng tuổi.

Ciprofloxacin là một trong những kháng sinh quinolon thế hệ thứ hai, được phát triển nhằm cải thiện hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn.

Ciprofloxacin có sinh khả dụng từ 70-80% khi được hấp thu qua đường uống, mặc dù thức ăn có thể làm chậm quá trình này nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ tối đa trong huyết tương, đạt được sau 1-2 giờ Thuốc chủ yếu được thải trừ qua nước tiểu, với thời gian bán thải khoảng 3-7 giờ.

 Phổ tác dụng: Ciprofloxacin có tác dụng mạnh trên vi khuẩn Gram âm, bao gồm cả Pseudomonas aeruginosa, và một số vi khuẩn Gram dương như

Staphylococcus aureus So với acid nalidixic, ciprofloxacin có phổ tác dụng rộng hơn và hiệu quả hơn.

Ciprofloxacin được chỉ định để điều trị các nhiễm khuẩn nặng, bao gồm viêm phổi, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, nhiễm khuẩn xương và khớp, cũng như các nhiễm khuẩn do vi khuẩn kháng thuốc.

Ciprofloxacin có thể gây ra một số tác dụng phụ thường gặp như buồn nôn, tiêu chảy, đau đầu và chóng mặt Ngoài ra, thuốc này cũng có khả năng gây tổn thương dây thần kinh ngoại biên, viêm gân, và làm tăng khoảng QT trên điện tâm đồ.

Ciprofloxacin chống chỉ định cho những người dị ứng với quinolon, phụ nữ mang thai và trẻ em dưới 16 tuổi vì có nguy cơ ảnh hưởng đến sự phát triển xương.

Levofloxacin là một kháng sinh quinolon thế hệ mới, được phát triển để cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

Levofloxacin có sinh khả dụng cao khoảng 99%, được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn Thời gian đạt nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 1-2 giờ, và thuốc chủ yếu được thải trừ qua nước tiểu với thời gian bán thải từ 6-8 giờ.

Levofloxacin là một kháng sinh hiệu quả đối với nhiều loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương, bao gồm Streptococcus pneumoniae, cũng như các vi khuẩn không điển hình như Mycoplasma pneumoniae và Chlamydia pneumoniae.

 Chỉ định: Levofloxacin thường được chỉ định trong điều trị viêm phổi, nhiễm khuẩn đường niệu, viêm xoang và lao kháng thuốc.

Các tác dụng phụ thường gặp của thuốc bao gồm mất ngủ, đau đầu, chóng mặt, và có thể dẫn đến các rối loạn tâm thần như lo âu và trầm cảm.

Levofloxacin không được khuyến cáo sử dụng cho những người có tiền sử dị ứng với nhóm thuốc quinolon, trẻ em dưới 18 tuổi và phụ nữ mang thai, vì có nguy cơ ảnh hưởng tiêu cực đến sự phát triển của thai nhi.

Moxifloxacin là một kháng sinh quinolon thế hệ mới, có tác dụng mạnh và phổ tác dụng rộng hơn so với các thế hệ trước.

Moxifloxacin có khả năng hấp thu nhanh chóng với sinh khả dụng khoảng 90%, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 1-2 giờ Thời gian thải trừ của thuốc này khoảng 12 giờ, chủ yếu được xử lý qua gan và một phần qua nước tiểu.

Moxifloxacin hiệu quả vượt trội trong việc điều trị Streptococcus pneumoniae và các vi khuẩn Gram âm, đồng thời cũng có tác dụng tốt đối với các vi khuẩn gây viêm phổi không điển hình.

 Chỉ định: Moxifloxacin được chỉ định trong điều trị viêm phổi, nhiễm khuẩn da và tổ chức dưới da, cũng như lao.

Tác dụng phụ phổ biến của thuốc bao gồm các vấn đề tiêu hóa như buồn nôn và tiêu chảy Ngoài ra, thuốc cũng có thể gây kéo dài khoảng QT, làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim.

 Chống chỉ định: Moxifloxacin không nên sử dụng cho những người quá mẫn với thuốc, trẻ em dưới 18 tuổi, và phụ nữ mang thai.

Mục tiêu 2: Phân tích mối liên quan giữa đặc điểm dược lực học, dược động học với các ứng dụng lâm sàng của Quinolon

Mối liên quan giữa dược động học và ứng dụng chung của nhóm Quinolon14

Đặc điểm Dược động học Ứng dụng lâm sàng

Hấp thu Quinolon được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, SKD đường uống tương đương với đường tiêm

-Được sử dụng rộng rãi.

-cân nhắc chuyển đường tiêm- đường uống khi bệnh nhân đủ điều kiện, rút ngắn thời gian nằm viện.

Thức ăn, thuốc chứa kim loại có thể làm giảm sự hấp thu của quinolon

(do tạo phức với các ion kim loại) uống quinolon cách xa bữa ăn hoặc các thuốc chứa kim loại

Quinolon có khả năng phân bố rộng rãi trong cơ thể, đặc biệt là ở các mô và cơ quan như phổi, thận, tuyến tiền liệt và dịch não tủy Điều này giúp nó hiệu quả trong việc điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ở những khu vực khó tiếp cận, bao gồm nhiễm khuẩn tiết niệu, hô hấp và đường tiêu hóa.

Thấm tốt vào tế bào diệt vi khuẩn nội bào tốt

Thuốc có khả năng qua nhau thai và vào sữa mẹ, vì vậy không nên sử dụng cho phụ nữ mang thai và cho con bú Hầu hết các loại thuốc không bị chuyển hóa, ngoại trừ Ciprofloxacin, loại thuốc này có quá trình chuyển hóa riêng.

CYP1A2 và Moxifloxacin chuyển hoá qua phản ứng liên hợp

Không cần hiệu chỉnh liều Quinolon trên bệnh nhân suy gan

Thải trừ Quinolon chủ yếu được thải trừ qua thận

Cần hiệu chỉnh liều Quinolon trên bệnh nhân suy thận (Trừ

1.1.2 Dược lực học (PD) của quinolon và ứng dụng lâm sàng: Đặc điểm Dược lực học Ứng dụng lâm sàng

Cơ chế Quinolon ức chế các enzyme

DNA gyrase và topoisomerase IV là những enzyme quan trọng trong việc điều trị nhiều loại vi khuẩn, bao gồm cả vi khuẩn Gram âm và một số vi khuẩn Gram dương, cũng như các vi khuẩn không điển hình như Mycoplasma và Chlamydia.

Rất rộng, bao gồm Gram âm và một số vi khuẩn Gram dương, vi khuẩn không điển hình

Là lựa chọn phổ biến trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường tiết niệu, hô hấp, tiêu hóa và da liễu…

Khác nhau rất nhiều giữa các thế hệ cần cân nhắc lựa chọn loại kháng sinh hợp lí với vi khuẩn và bệnh nhân. Đặc điểm tác dụng

Kháng sinh hoạt động dựa trên nồng độ và thời gian, với tác dụng hậu kháng sinh (PAE) kéo dài, điều này đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa chế độ liều nhằm ngăn ngừa kháng thuốc.

Kháng thuốc là một vấn đề phức tạp với nhiều cơ chế khác nhau Việc sử dụng thuốc cần được cân nhắc kỹ lưỡng và chỉ nên thực hiện khi có chỉ định cụ thể Thuốc nên được dành cho các nhiễm khuẩn nặng, chẳng hạn như P Aeruginosa, MRSA và vi khuẩn Gram âm kháng cotrimoxazole.

… -Sử dụng đúng liều, đúng cách,đủ thời gian, có thể phối hợp kháng sinh để giảm nguy cơ KKS

Tương tác thuốc có thể làm tăng tác dụng của các loại thuốc như theophylin, clozapin, tizanidine, thuốc chống đông và thuốc điều trị đái tháo đường Do đó, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ của các thuốc này trong máu, cũng như thường xuyên kiểm soát prothrombin huyết và glucose máu.

NSAIDs (ibuprofen, indomethacin…) làm tăng

Không nên dùng đồng thời.

3.1.3 Ứng dụng chỉ số PK/PD để thiết kế tối ưu chế độ liều điều trị và ngăn ngừa kháng thuốc Quinolon trên lâm sàng

-Quinolon có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và có PAE kéo dài:

 AUC/MIC càng cao thì tốc độ diệt khuẩn càng nhanh và mạnh.

Để nâng cao hiệu quả điều trị, cần tăng AUC (AUC = liều/độ thanh thải) Điều này có nghĩa là cần tăng liều lượng thuốc, nhưng việc thiết kế liều cần phải được thực hiện một cách tối ưu.

Ứng dụng trong lâm sàng:

*Theo hướng dẫn của Bộ Y Tế:

-Chỉ số PK/PD liên quan đến hiệu quả điều trị là: AUC24h/MIC và Cpeak/MIC

-Mục tiêu điều trị cần đạt là: AUC24h/MIC>%-125

Từ đó đảm bảo đủ liều ( lưu ý liều thấp có thể làm giảm hiệu quả và phát triển đề kháng thuốc)

*Để đạt hiệu quả điều trị cao , trên lâm sàng thường áp dụng:

AUC24h/MIC>5 (đối với trực khuẩn Gr-)

AUC24h/MIC>0 (đối với cầu khuẩn Gr+)

*Để giảm nguy cơ kháng thuốc, trên lâm sàng thường áp dụng:

AUC24h/MIC>P (đối với cầu khuẩn Gr+)

Để giảm thiểu và ngăn ngừa kháng thuốc, ngoài việc tăng liều, có thể kết hợp Quinolon với các nhóm kháng sinh khác Một ví dụ điển hình là sự kết hợp giữa kháng sinh phụ thuộc thời gian như beta lactam và kháng sinh phụ thuộc nồng độ như quinolone.

Đối với các vi khuẩn Gram (-) kháng thuốc như Trực khuẩn mủ xanh, carbapenem, C4G và quinolone, việc sử dụng liều thông thường thường không đủ hiệu quả diệt khuẩn, do đó cần phải phối hợp nhiều loại kháng sinh để đạt được hiệu quả điều trị tốt hơn.

Kết luận: Dựa vào PK/PD, cần cân nhắc khi sử dụng Quinolon về:

-Đường dùng: có thể chuyển đường tiêm- đường uống cho bệnh nhân khi đủ điều kiện để tiết kiệm.

Để điều trị hiệu quả và ngăn ngừa kháng thuốc, việc xác định liều lượng và tần suất sử dụng quinolon cần dựa vào các chỉ số dược động học và dược lực học (PK/PD).

-Điều chỉnh cho bệnh nhân suy thận: Nguyên tắc chỉnh liều là giữ nguyên liều nạp và giãn khoảng cách cách liều, hiệu chỉnh theo mức Clcr.

1.1.3 Mối liên quan giữa PK,PD và ƯD của một số đại diện nhóm Quinolon a TH1: Axit nalidixic Đặc điểm Dược động học (PK) Ứng dụng lâm sàng

 Hthu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa.

Dùng đường uống để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu.

-Ít tích lũy trong mô do liên kết protein huyết tương cao.

-Phân bố: Phân bố chủ yếu ở dịch ngoại bào; nồng độ cao trong nước tiểu (25 -

-Acid nalidixic tuy ít nhưng vẫn có khả năng vượt qua hàng rào nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ.

-Chỉ định chủ yếu trong nhiễm khuẩn đường tiết niệu, không phù hợp cho nhiễm khuẩn hệ thống.

-Thận trọng dùng thuốc cho phụ nữ có thai và phụ nữ cho con bú

-Chuyển hóa một phần ở gan, tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính kháng khuẩn.

Cần cân nhắc ở bệnh nhân suy gan vì có thể tăng tích lũy thuốc.

Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu trong vòng 24 giờ Thời gian bán thải ngắn (1-

 Hiệu quả tốt trong nhiễm khuẩn tiết niệu không biến chứng.

 Cần dùng nhiều liều mỗi ngày để duy trì hiệu quả điều trị.

 Cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Acid nalidixic có tác dụng hiệu quả đối với hầu hết các vi khuẩn Gram (-) hiếu khí, cho thấy tính phù hợp trong điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu, cả có và không có biến chứng Cifprofloxacin cũng có những đặc điểm dược động học nổi bật, mở rộng ứng dụng trong điều trị nhiễm khuẩn.

- Ciprofloxacin hấp thu nhanh và dễ dàng ở ống tiêu hoá nên dùng được đường uống, với sinh khả dụng

Linh hoạt trong việc sử dụng giữa đường uống và đường tiêm mà không cần đổi liều.

-Khoảng 20-40% Ciprofloxacin gắn kết với protein huyết tương.

-Ciprofloxacin phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể (phổi, thận, gan, túi mật, tuyến tiền liệt, và xương, cả dịch não tuỷ…)

-Nồng độ thuốc trong tiền liệt tuyến, thận, đại thực bào, BCĐN cao hơn huyết tương.

-Thể tích phân bố khoảng 2–3 L/kg.

Điều trị nhiễm khuẩn hiệu quả trong các trường hợp như nhiễm khuẩn tiêu hóa, da, hô hấp, màng bụng, màng trong tim, máu, và bệnh lậu Đặc biệt, thuốc có tác dụng tốt trong việc điều trị các nhiễm khuẩn ở những vị trí khó tiếp cận như đường tiết niệu và phổi.

Ciprofloxacin chuyển hóa 1 phần qua gan bởi CYP1A2, nhưng phần lớn thuốc được thải trừ ở dạng không đổi

Chuyển hoá hạn chế qua gan 🡪 ít phụ thuộc chức năng gan 🡪 Có thể sử dụng cho bệnh nhân có suy gan

-Thuốc được thải trừ chủ yếu qua

-Cần phải hiệu chỉnh liều với bệnh nhân suy thận.

-Điều trị nhiễm trùng tiết niệu, sinh dục nhưu dưới dạng không đổi.

-Độ thanh thải của thận khoảng 3–5 mL/phút/kg lậu Đặc điểm Dược lực Ứng dụng

Diệt khuẩn hiệu quả và mạnh mẽ hơn đối với vi khuẩn ưa khí Gram âm (Gr(-)), đặc biệt là trên Trực khuẩn mủ xanh và Enterobacter, cũng như một số vi khuẩn Gram dương (Gr(+)) nhạy cảm như Tụ cầu và Liên cầu, ngoại trừ phế cầu.

-Với đa số vi khuẩn nhạy cảm, MBC/MIC khoảng

Điều trị nhiễm khuẩn toàn thân và các nhiễm khuẩn như da mô mềm, tuyến tiền liệt, tiết niệu sinh dục, đường mật, tuỷ xương, và phúc mạc là rất quan trọng Ngoài ra, việc dự phòng bệnh não mô cầu cũng cần được chú trọng, đặc biệt sau các phẫu thuật.

-Được chỉ định cho các nhiễm khuẩn nặng mà kháng sinh thông thường không còn tác dụng c TH2: Levofloxacin Đặc điểm Dược động học Ứng dụng

-Hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường uống F khoảng 99%

-Tỉ lệ gắn protein huyết tương: 30-40%

-Phân bố rộng rãi trong cơ thể, đặc biệt là niêm mạc phế quản và phổi.

-Khó thấm vào dịch não tuỷ

-có thể qua nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ

-Điều trị tốt trong viêm phổi, viêm phế quản, viêm da, nhiễm khuẩn ruột, mật, tuyến tiền liệt,

-Không hiệu quả trong điều trị viêm màng não.

-Thận trọng khi sử dụng cho phụ nữ mang thai và cho con bú.

Levofloxacin được chuyển hóa rất thấp

Có thể sử dụng cho bệnh nhân có suy gan

-Levofloxacin được thải trừ khỏi huyết tương tương đối chậm (T1/2: 6-8 giờ)

-Điều trị nhiễm trùng tiết niệu, sinh dục

- Bài tiết chủ yếu qua thận (> 85% liều dùng) dạng còn hoạt tính nhưu lậu Đặc Điểm Dược Lực Học Ứng Dụng

-Có phổ tác dụng rộng

-Tác dụng trên vi khuẩn Gram(-):E coli, H influenzae, P.aeruginoas…kém hơn nhóm thế hệ 2 như ciprofloxacin.

-Mạnh hơn trên vi khuẩn

Gram(+):Staphylococcus aureus nhạy cảm methicilin, Streptococcus pneumoniae,…

-Vi khuẩn kỵ khí, vi khuẩn gây viêm phổi không điển hình,

-Được chỉ định trong nhiều loại nhiễm khuẩn:

+Nhiễm khuẩn hô hấp do:S.pneumoniae, H influenzae,…:Viêm phổi cộng đồng,đợt cấp của COPD,viêm phế quản cấp.

Nhiễm khuẩn tiêu hóa, nhiễm khuẩn xương khớp do S.aureus và Streptococcus có thể gây ra viêm xương tủy, trong khi nhiễm khuẩn da và mô mềm thường do MRSA và Streptococcus pyogenes Moxifloxacin, một kháng sinh, có đặc điểm dược động học nổi bật và được ứng dụng rộng rãi trong điều trị các loại nhiễm khuẩn này.

- Hấp thu tốt qua tiêu hóa (SKD khoảng 90%), thức ăn không ảnh hưởng tới hấp thu

-Sinh khả dụng cao → tác dụng dược lý cao đường uống

- Linh hoạt trong việc chọn đường dùng

- Phân bố rộng rãi vào các mô và dịch

- Vd trong cơ thể từ 1,7 – 2,7 L/kg

- Tỷ lệ gắn protein huyết tương 30-50%

Chỉ định: nhiễm khuẩn do

-Viêm phế quản, viêm xoang cấp, viêm phổi mắc phải cộng đồng (cả phế cầu kháng thuốc)

-Nhiễm khuẩn da,ổ bụng, vùng chậu, sinh dục

Chuyển hóa ở gan qua đường liên hợp glucuronid (14%) và sulfat

Thận trọng khi bệnh nhận suy gan.

-qua nước tiểu và phân ở dạng không biến đổi và dạng chuyển hóa

-Không cần hiệu chỉnh liều với bệnh nhân suy thận. -Thuốc chỉ cần sử dụng 1 lần trong ngày Đặc điểm Dược lực Ứng dụng

Ứng dụng chỉ số PK/PD để thiết kế tối ưu chế độ liều điều trị và ngăn ngừa kháng thuốc Quinolon trên lâm sàng

-Quinolon có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và có PAE kéo dài:

 AUC/MIC càng cao thì tốc độ diệt khuẩn càng nhanh và mạnh.

Để nâng cao hiệu quả điều trị, cần tăng AUC (AUC = liều/độ thanh thải) Điều này đòi hỏi phải tăng liều lượng, nhưng cần thiết kế liều một cách tối ưu để đạt được kết quả tốt nhất.

Ứng dụng trong lâm sàng:

*Theo hướng dẫn của Bộ Y Tế:

-Chỉ số PK/PD liên quan đến hiệu quả điều trị là: AUC24h/MIC và Cpeak/MIC

-Mục tiêu điều trị cần đạt là: AUC24h/MIC>%-125

Từ đó đảm bảo đủ liều ( lưu ý liều thấp có thể làm giảm hiệu quả và phát triển đề kháng thuốc)

*Để đạt hiệu quả điều trị cao , trên lâm sàng thường áp dụng:

AUC24h/MIC>0 (đối với cầu khuẩn Gr+)

*Để giảm nguy cơ kháng thuốc, trên lâm sàng thường áp dụng:

AUC24h/MIC>P (đối với cầu khuẩn Gr+)

Để giảm thiểu và ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc, ngoài việc tăng liều, có thể kết hợp kháng sinh Quinolon với các nhóm kháng sinh khác Một ví dụ điển hình là sự kết hợp giữa kháng sinh phụ thuộc thời gian (như beta-lactam) và kháng sinh phụ thuộc nồng độ (như quinolone).

Đối với các vi khuẩn Gram âm kháng thuốc như Trực khuẩn mủ xanh, carbapenem, C4G và quinolone, việc sử dụng liều thông thường thường không đủ hiệu quả để tiêu diệt vi khuẩn Do đó, cần thiết phải phối hợp các loại kháng sinh để đạt được kết quả điều trị tốt hơn.

Kết luận: Dựa vào PK/PD, cần cân nhắc khi sử dụng Quinolon về:

-Đường dùng: có thể chuyển đường tiêm- đường uống cho bệnh nhân khi đủ điều kiện để tiết kiệm.

Để điều trị hiệu quả và ngăn ngừa kháng thuốc, việc xác định liều lượng và tần suất sử dụng quinolon cần dựa vào các chỉ số PK/PD.