Kết quả Điều trị phác Đồ gemcitabin cisplatin trên bệnh ung thư vòm mũi họng di căn tại bệnh viện ung bướu nghệ an

trong dó nguyên nhãn thất bại là di cân xa chiêm 68-70.6% trongtống sổ các trưởng hợp.5 s Diều trị ơ UTVMH ớgiaiđoạn di càn vẫn lã một thách thức,hóachấttoànthânvần lả lựachọnđiều trị ch

Với linh cam chân thành nhất, đầu tiên tôi xin trân trụng giri lời cam ơnđếnBan Giám Hiệu, Phòng Đào lạo sauđại hục Bộ môn Ungthư Trường Đụihọc Y HàNội Bệnh viện K đà cho tôi cơhội tạo mọi điềukiện thuận lợinhấttrong quá trinhhục tập vã hoànthành luậnvàn.

Tôi xin được gưi lời câm ơn sâu sắc nhấtđen PGS.TS Nguyền ThịThái Hòa PGS.TS VùHông Thâng đày lả ngườiCô.ngườiThây đà trực tiếpdiu dắt hướng dần tận tinh chi hao truyền dạt cho tôi những kinh nghiệmquý báu trong suốt quá trinh học tập cùng như quả trinh nghiên cứu hoànthành luận vàn này

Dồng thời, tôi cùng xin cam ơn Ban Giám Đốc Phòng ke hoạch tônghợp tập the Khoa Nội I - Bệnh viện Ung bướu Nghệ An đã tạođiều kiện vàgiúp đờ tôi trong quá trinh còngtãc vã thực hiện luậnvăn

Tôicũng xin được bày tó lông biểtơnlớicác Thầy Cô trong Hội dồng

đàcho tói những nhận xét những ỷ kiến đỏnggópquýbảu đê luận văn nàydượchoànthiện

Camơngia dinh, người thân -mãi luôn lã diem liravừngvãngnhất,ấm

áp nhat cho con Cam ơn những người bạn những anh.chị, em đỏng nghiệpvới sự giúp dờ vỏ tư và tậntinh, dà luôn bền cạnh, động viên, khích lệ tỏi

Và cuối cùng,với lòng biếtơn chản thành, lòi xin dượcchiasenỗiđau

sự matmátmãngườibệnhvàngườithân cua họ không mayphai tráiqua.họ

lả nhùng người thầy thầm lặng, là dộng lực dè tôi không ngừng cố gắng học tập nghiên cứu trau dôi chuyên môn ngày càng hoàn thiện minh trẽn condường hãnhnghề y

//ớ Nụi ngày 1S tháng 1 ỉ nãm 2024

Nguyễn Thị Hiểu

Tôi là NguyềnThị Hiểu, hục viênCaohọc khóa 31, Trường Đại hục Y

Hà Nội.chuyênngànhUngthư,xincamđoan:

I Đây lã luận vàn do banthân lói trựctiếpthựchiệndưới sự hướng dần cua PGS.TS NguyenThịThái Hoà và PGS.TS Vù HốngThảng

2 Công trinh này không trùng lụp với bầt kỳ nghiên cứu nào khác dà dượccôngbốtạiViệtNam

3 Các sổ liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn loàn chinh xác,trung thực và khách quan, dã dược xác nhộn và chấp thuận cua cơ sơ noinghiên cứu

Tôi xin hoàntoànchịutráchnhiệm về những camkết này

Nguyễn Thị Hiếu

LỜI CAM ĐOAN

DANH MỤC CÁC CHỦ’VIÉT TÁT

DANH MỤC BẢNG, BIÉL DÒ HÌNH

ĐẠTVÁN' ĐÈ 1

CHƯƠNG 1:TỐNGQUANTÀI LIỆU 3

1.1 Giãi phẫu 3

1.1.1 Giải phẫu vòm 3

1.1.2.Đần lưu bạch huyct cua vùng vòm mùi họng 3

1.2.Dịchtễ và cácyếu lồ nguy cư 3

1.2.1.Dịch tẻ 3

1.2.2 Các yếu tố nguycơ 4

1.3 Chắn đoánung thư vòm mũihọng 5

1.3.1 Triệu chứnglàmsàng 5

1.3.2.Cậnlâmsàng 6

1.3.3 Chân đoànxác định 7

1.3.4 Chân đoángiaiđoạnbệnh 7

1.3.5 ƯTVMHdicăn s 1.4 Diềutrị 9

1.4.1.Nguyêntấc 9

1.4.2 Các phươngphápdiềutrị ƯTVMH di cán 10

1.4.3 Một so nghiên cứu VC diêu trị phác do Gemcitabine- Cispatin cho ƯTVMH di căn 14

2.1 Đốitượngnghiêncứu 21

2.2 Địa diêm và thòi gian nghiên cứu 22

2.3 Thiết kenghiêncứu 22

2.4 Cờ mầu 22

2.5 Phươngpháp và công cụ thu thập số liệu 23

2.6 Các bicnso.chì sổ 23

2.7 Cảcbướctiềnhành 25

2.8 Sai sổ vã biệnpháp khổng chế 30

2.9.Xư lý vã phân tích sổ liệu 30

2.10.Đạodire trong nghiên cứu 31

CHƯƠNG 3: KÉT QƯÁ NGHIÊN cưu 33

3.1 Đục diem lâmsàng,cận lãmsàngnhỏmbệnhnhânnghiêncứu 33

3.1.1 Tuồi 33

3.1.2 Giới 34

3.1.3 Tinh trọng di cân 34

3.1.4 Dặc điếm bệnhnhãntáiphát di càn 35

3.1.5 Chi số loàntrạng PS) 36

3.1.6 Triệu chửnglãmsàng 36

3.1.7.Dặc diêm mô bệnhhọc 37

3.1.8.Đặc diem di cãn 38

3.2 Kết quáđiềutrị 39

3.2.1 Đặc diem diềutrị 39

3.2.4 Tác dụng không mongmuốncua phác đổGcmcitabinc-cisplatin 49

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 51

4.1.Đặc diem lâmsảng, cận lãm sàng nhõm bệnhnhânnghiên cửu 51

4.1.1 Tuồi và giới 51

4.1.2 Tinhtrạng di cản 52

4.1.3 Đặc diêm bệnhnhãntáiphát 52

4.1.4 Chi sổ toàn trạng 54

4.1.5 Triệu chứnglâmsàng 54

4.1.6 Mô bệnh học 55

4.1.7 Dặcđêm di cân 57

4.2 Kết quàdiềutrị 58

4.2.1 Dậc diem diềutrị 58

4.2.2 Đáp ứngdiềutrị 61

4.2.3 Thờigian song thêm không lien tricn (PI'S) 65

4.2.4 Tác dụng không mongmuốn 72

KÉT LUẬN 77

KIÊN NGHỊ 79 TÀILIỆUTHAM KHÁO

AJCC Uy banliên hợpung thu HoaKỳ(AmericanJoint Committee

Cancer)BSA Diện lích bề mặt cơ thê(BodySurfaceArea)

CR Đápứnghoãntoàn (Complete Rcspone)

EBV Vims Epstein-Barr

OS Thờigian sổng toànbộ

PD Bệnhlientricn(Progression Disease)

PET-CT Chụpcắtlớpphát xạ positron(Positron-Emission

Tomography)PFS Thờigian sống thêm bệnh không lientriển (Progression Free

Survival)

PR Đáp ửng một phần (Partial Rcsponc)

PS Chi sổ toàntrạngcơ thè (Performance Status)

SD Bệnh ồn định (Stable Disease)

ƯICC Hiệphộiquốc tế phòng chổng ung thu

(Union for International Cancer Control)UTVMH Ungthưvòm mùi họng

WHO TỔ chức ytểthế giới (World Health Organization)

TPDC Táiphát di càn

TĐCĐ Thời diem chắn đoán

Bâng 2.1 Biến số vảchi sổ nghiên cửu 23

Bang 2.2 Tiêuchuẩnđánh giá đápứngu đặc (RECIST phiên ban I I) 29

Bang 3.1 Tuỏimac bệnh 33

Bâng 3.2 Đặc diêm bệnh nhàn tái phát di cản 35

Bang 3.3 Chi số loàn trạng trước diều trịtheo thang diem ECOG 36

Bang 3.4.Triệuchứnglâmsảng 36

Bàng 3.5 Đặc điểm di càn 38

Báng 3.6 Số chu kì hỏa chất 39

Bang 3.7.Liều điềutrị 39

Bang 3.8 Thòi gian trì hoàndiềutrị 40

Bang 3.9 Nguyênnhântrihoãnđiểutrị 40

Bang 3.10 Đáp ứngkháchquantheoRECIST 1.1 41

Bang 3.11 Đápứngcơnâng 42

Bang 3.12 Ket qua sống thêm bệnh không lien tricn 43

Bang 3.13.Ket qua song them bệnh không lientricntheotuổi 44

Bang 3.14 Ket qua song thêm bệnh không lien triểntheogiới 45

Bang 3.15 Kết qua sống thêm bệnh không liến triềntheothờigianlãiphái.46 Bang 3.16 Kết qua sống thêm bệnh không tiến triềntheodãpimg 47

Bang 3.17 Ket qua song thèm bệnh không lientricntheo dặc diêm di cản 48

Báng 3.18 Tác dụng không mongmuốn hộ tạohuyết 49

Bang 3.19 Tác dụng không mong muốn trên chức nănggan thận 49

Bang 3.20 Tác dụng không mongmuon khác 50

Bang 4.1 Sosảnh hiệu qua diều trịgiùa cácnghiên cứu sư dụngGemcitabine -Cisplatin 67

Biểudồ 3.1 Đặc diêm giới tinh 34

Bicu đồ3.2 Tinh trụng di cản 34

Biêu đồ 3.3 Mò bệnh học 37

Biểudồ 3.4 Kết qua sồng thêm bệnh không tiến triền 43

Biêudỗ 3.5 Kct qua sống thêm bệnhkhôngtiền triền 44

Biêudồ 3.6.Kct qua sống thêm bệnh không tiền triển 45

Biểudồ 3.7 Kct qua sống thêm bệnh không tiến triển 46

Bicudồ 3.8 Kct qua sống thêm bệnh không tiến triền 47

Ilinh I I.Thiếtđỗcát dọc qua vòm mùi họng 3 Hinh 1.2 CôngthứchoáhọccuaGemcitabin 16 Hình 1.3 Cóng thúc hoá học cùa Cisplatin 18

DẠTVÁN DÈ

Ung thư vòm mùi họng (UTVMH) là một trong những loại ung thưvũng dầu cồ có sự phàn hố đặc biệt theo vũng địa li Theo Globocan 2022 UTVMH lá loại ung thư không phổ biến, ước tinh mỏi nám có 120.416 camới mắc và horn 73.000ca tư vong trên toàn thế giới, tập trung nhiều ờcácnước Dông Á và Dông Nam Ả.1 Tại Việt Nam UTVMII là một trong mườiloạiungthưthườnggặp.2

Diêu trị ƯTVMH túythuộc vào giai đoạn, loại mô bệnh học thê trạngchungngười bệnh Xạtrị là phươngphápcơbán hóa chất vàmột sổ phương pháp khác cớ vai trò bốtrợ trong điều trị ƯTVMH Với những tiền bộ cua cácphương tiện chân đoán hình anh kỳ thuậtxạ trị điêu trị hóa chắt, ti lộ bệnhnhân UTVMII được chân đoán ớgiai doạn sớm tụi chỏ tụi vùng ngây càng tâng và hiệu qua diều trị được nâng cao Mặc dù vậy di căn xa trongƯTVMH vần chiêm ti lệ cao và lã nguyên nhàn gâytư vongcho hơn 70%bệnh nhân? Tại thời điểm phát hiện bệnh, có 5-15%bệnhnhân dã có di cảnxa/^ Mặt khác, có 18- 23% bệnh nhân UTVMU (M0) thất bụi sau diều tritriệt căn trong dó nguyên nhãn thất bại là di cân xa chiêm 68-70.6% trongtống sổ các trưởng hợp.5 s Diều trị ơ UTVMH ớgiaiđoạn di càn vẫn lã một thách thức,hóachấttoànthânvần lả lựachọnđiều trị chinh.9 Các phác dồ dahỏa chat hoặc dim hóa chất dược sư dụng dựa trên các nhóm platinum(cisplatin, carboplatin) fluorouracil (bao gồm capecitabinc), taxanes (docetaxel, paclitaxel), gemcitabine, methotrexate, bleomycin, ifosfamide.anthracychnes.irinotecan,andvinorelbine Nhiều nghiêncứu.báo cáo trướcdâycho thấy có hiệu qua cao nhắt lã các phác đỗ kết hợp có chứa platinum với ti lệđápứng lênđen60-86%.’° 14 Nám 2012 thừ nghiệm làmsàng pha III GEM20110714 tiến hànhtrên 362 bệnhnhànUTVMH giaiđoạn di căn dược

sau thờigiantheodòi trung bình lã 19,4 tháng, báo cáo cua Zhang và cs cho thấy phác dồ gemcitabin-cisplatin có trung vị thời gian sống thêm bệnhkhônglien triển là7.0 tháng cao hơn sovới 5,6 tháng cùaphác dồCispaltin-5Fu.líSau thói gian theo dỏi trung binh 69,5 tháng, kết quacho thày trung vị thời gian sống thêm loàn bộ cùa nhóm bệnh nhàn được diều trị bang phác dỗgemcitabine- cisplatin lã 22,1 tháng cao lum so với 18.6 tháng cùa nhóm bệnh nhân dieu trị bang phác dỗCisplatin-5Fu Phácdo gemcitabin- cisplatincùngdung nạp lốtlum mặc dù các lácdụng phụ hạ liêu cầu cao hơn so với phácdỗCisplatin- 5Fu?6 Dựa trên kết quà nghiên cứu nãy, phác đỗ Gemcitabin- cisplatin đà trơ thành một phác đồtiêuchuấn lã lựachọnbướcmột trong điềutrị UTVMH di căn trong một số hướng dần thực hãnh trẽn thế giới nhưNCCN1 , ESMO,s Tại Bệnhviện ung bướu NghệAn từ năm 2019 chúngtôi bắt dầu tiến hãnhdiều trị phác dỗ Gcmcitabin - Cisplatin cho bệnh nhân ƯTVMH di cânvã chưa có nghiên cứu nào đánhgiákếtquácủa phác dô nãy

Do vậy chúng tòi tiếnhãnhnghiên cửu với 2 mục tiêu:

2 Dành giã kết quà diều trị phác dồ Gemcitabin- cisplatin n ên nhóm

Chương 1TÔNG QUAN TÀILIỆU

1.1 Giai phẫu

(Nguồn: Neiter 2007 Alias giai phẫu người!* 9

Vòmmùihọngcókích thước 6x4x3cm là mộtkhoangaodạngkhóilập phương tạo nên phần trẽncùahầu họng, năm dưới nền sọ phía sau hốc mùi thôngvới họng miệng ơ dưới

ỉ 1.2 Dẩn lưu hạch huyết cùa vùng vòm mũi họng

Dần lưu bạch huyết vòm họng sẽ dỗ về ba nhóm bạch huyết chinh:chuồi bạch huyết tĩnh mạchcanh trong, chuồi hạch cô sau (hạch nhómgai) và chuỗi hạch sau hầu Do mạng lưới bạch huyết phong phú liên ƯTVMH thường rất sớm di cản hạch

1.2 Dịch tễ và các yếu tổ nguy co

1.2.1 Dịch tễ

TheoGlobocan 2022 UTVMH là loại ung thư không phố biển, mỗi nãmcó 120.416 ca mới mắc và hơn 73.000ca lừ vong trên toàn thế giới, tậptrungnhiềuớcácnước Dõng Á và DôngNamÁ.1 Khác với các loại ungthư

biêu mô váy vùng đầu cốkhác UTVMH có đặc thù theođịa dư loại mô hục tiếntriểntụ nhiên cũabệnh vã đápứng vời điểu trị.-0

Tại Việt Nam UTVMH đủng hàng thử 9 về sổ ca mảc mói với ti lệ 4.7/100.000 dân vãu lệmắcnam: nữlà7.1: 2.5.*

Sựphân bố UTVMH có dặcthú theo địa dư gọi ý cân nguyên dayếu

tố.đólà:yếu tố sinh học các ycu tố môi trường và khuynh hướng di truyền

* Virus Epstein- Barr(EB\')

Được coi là cản nguyên chinh trong cơ chế bệnh sinh cũa UTVMH.EBV là virus thuộcnhómHerpesvirus,dượcEpsteinpháthiệnlần dầu tiênvàonăm 1964 EBV là virus DNA.có thè gặp ờ người khoe mạnh binh thưởng(>90%dân sỗ),vả chủng xuấthiệnchu yếu trong dịchtiếtcua niêm mạcvùngkhẩu hầu Theo Odd nhận thấy nồng độ kháng thế kháng EBV trong huyếtthanh tảng cao ơ nhiều bệnh nhân UTVMH Mối liên quan giừa EBV với ƯTVMHdược khắng định thêmkhipháthiệnEBV- DNAcua virut EBV trong mảu bệnh phàm nhờ kĩ thuật lai tại chỗ.:i EBV đã được ứng dụng đẽ chắnđoán,điềutrị.tiênlượng và theo dồi bệnhtiếntriền trong UTVMH." B

* Yếu tố môi trường

Các sổ liệu dịch tẻ học gợi ý vai trô cua chế độ ăn trong bệnh sinhUTVMH Thức ăn truyền thong ớ mien nam Trung Quốc (cákhô muối, ướpmuồi kiêu Quang Châu) giàu cácchai nitrosamin de bay hơi là một tác nhânsinh ung thư dà biết tới, gây ung thư biêu mó mũi xoang trên thực nghiệm.Trong khidó ti lệ mắcƯTVMH ỡ người TrungQuốc di cư tới Mỳ với chế độ

ân khác thấphơn hãn so vớingườidân sống lại Trung Quốc

Nghềnghiệp tiếp xúc vói khỏi bụi môi trường kémthôngkhi.hóachất

và nhất là các hydrocacbon thơm là một trong những yếu tố nguy cơ cao mắc

bệnh UTVMH Rượu và thuốc lã cũngdược xem như là các yếu tố nguy cơcùa bệnh/ •'

* Yếu tổ ditruyền

Nhiều trường hợp bệnh trong cùng gia dinh dã được báo cáo ờnhữngvùng có ti lộ mắc bệnh cao gợi ýbệnh có tinh di truyền Các nghiêncứu vềbiền dôi di truyền ơ những bệnh nhân ƯTVMH đà phát hiện nhùng tònthươngtrêncác NST 3p 9p I Iq, I4qvà I6q cỏ ánh hưởng tới vùng chửa cácgcn ửc chề hình thành khói u Mòhình ungthư hóa nhiều giaiđoạn dà dược

đe xuất, gâychuyêndạngcáctẽ bào binh thường cua biêu mô vòm mùi họngthành các tổn thươngtiềnxâmlẳn rồi pháttriền thành tốn thương ung thư.1 1.3 Chiin đoán ung thư vòm mũihọng

1.3 1 Triệu chữìiỊỊ lâm sàiiỊỊ

UTVMH biêu hiện triệu chứng lâm sàng rất đa dạng, tuy nhiên ơ giai đoạnsớm.cáctriệu chứng này thưởng bị nhầm lẫnvớicácbệnh tai mùihọng thõng thường và rất dễ bị boqua

* Giai đoạn sớmUTX’MH: rẩt khô chân đoándo triệu chủng khámơ

hỗ vả không dục hiệu, một số triệu chúng sớmgợi ý như:đaudầu.ngạt mùi ủ tai

♦ Giai đoạn muộnƯTVMH: cãc triệuchứngrầmrộ hơn có thêchiathành các nhõm dựa trên vịtri giai phẫu bị anh hương, bao gồm: triệu chứng tai sờ thấy hạch cố.triệuchửng mũi triệu chứng mắt triệu chửng thằn kinh,hộichứngcận ung thư.triệu chúng gựi ý di cán xa vàcáctriệuchứng khác.Khâm lãm sàng:

- Khám toàn thândãnh giá lình trạng chung:khâm pháthiệnhạch cô di căn: khâm pháthiệncáchộichứng tôn thươngcácdâythần kinh sọ

-Soivòm họng gián liếp qua gương

- Nội soi tai mũi họng: đóng vai trò quan trụng trong chân đoán, theodõiđápứngdiềutrịcùngnhưtheo dòi táiphátcũa UTVMII.

+ Nội soi tai mùi họng bàngổng soi mềm: kết hợp sinh thiết lãmmồbệnh học

+ Soi vòm họngbằng ống cimg phóng dại

+Chụp cộng hường lừ (MRI)vòm vã sụ não:thấyuvòmxâm lần hoặc

di cản não

+ SÍCU âm vùng cố timhạch

-Đánh giá di cân xa:

+ siêu âm ố bụng, chụpngực thăng

+ Xạhình xương bảngmáy SPECT SPECT/CT với 99mTc-MDP +Xạ hình thận chức nâng bang mây SPECT SPECT/CT với 99mTc-DTPA

+ Chụp PET/CT với I8F-FDG chân đoán u nguyên phát, giai đoạnbệnh; theo dôi dãpứngđiều trị đánh giá láiphát và di cân; mô phong lậpkehoạchxạ irị

1.3.2 2 Mô hỷnh học

Lã xét nghiệmbắtbuộc phải cỏ đê xác định chàn đoán

Theo Tỏ chức y tề thể giới (WHO) 2017:25

I.Ung thư biếu mô váy sững hóa

2.Ungthưbiểumô vay không sừng hóa;biệt hóa và khừngbiệthóa

3.Ungthưbiêumò vay dạngđảy

- Chấn đoánte bào học: chục hút kimnhô

- Xét nghiệm mien dịch tim vims Epstein Barr như IgA/VCA IgA/EBNA định lượng EBV DNA huyết tương

- Còng thứcmáu sinh hóa.diện tim đánhgiá tinh trọngtoánthân

- Xẽt nghiệm sinh họcphântừ:giãi trinh tự gen nhiều gen

1.3.3 Chán đoún xức định

-Khámlãmsàngvàcậnlâmsàng có lổn thươngu và/hoậc hạch cổ

-Kctquachẩnđoánmóbệnhhọc(uhoặchạch) là ung thư (có thê phai làmnhiềulan và cẩn thiết phai nhuộmhóa mô miền dịch dê xác định typ mỏ học).9

1.3.4 Chân íloún giai doạn hênh

Theophân loại cua ủy ban liên hợp ung thưHoaKỳ(AJCC2017)26

Ư nguyên phát (Tumor-T)

Tx.Không thê dành giá khốinguyênphát

TO Khôngthầyutại vòm họng nhưng hạch cỏ dương tinh vớiEBV

TI Khối u giới hạn tại vòm họng vã hoặc lan den phan mem họngmiệngvả/hoậckhoangmùi nhưng chiralan tớikhoang cạnh hầu

T2 Khoi ulan tớikhoang cạnh hauvà/hoặc mô mem lân cận(cơchânbướm trong, cơ chân bướm ngoài, cơ trước sồng)

T3 Khối u lan tới các cấu trúc xương nền sọ cột sống có cấu trúcxương bướm, vả/hoặc xoang cạnh mũi.

T4 Khối u xâm lấn nội sọ bao gồm ca dây thần kinh sọ hụ họng, ồmất tuyến mang tai vâ/hoặc lanrộngraphần mềm xalum mặt ngoàicơchânbướmngoài

N2 Di càn hạch cổ 2ben<6em.phiatrênbờdưới sụn nhẫn

N3 Di cân hạch cố I hoặc 2 bên lớnhơn6 em vả/hoặclanrộngxuốngdưới bờdưới sụn nhẫn

M (Metastasis - Di cảnxa)

Mx Khôngxãcdinh di cánxa;MO.Không códi cânxa;MI Dicảnxa.Chấnđoángiaiđoạncũa UTVMH (AJCC 8th 2017)

1.3.5 ITVMHdicân

Tại thời diêm chân đoánbanđau di cản xa dược tim thayvới tỹ lộ từ 5- 15% bệnh nhân UTVMH.' Còn lại phẩn lớn là tái phát di cân xa phát hiện

trong quá trinh điều trị thướng lã trong vòng 3 năm đầu sau diều trị triệtcản.2 Các yếutố dựđoán di cán xa bao gồm: giai đoạn bệnh, thềmõ bệnhhục.kíchthước, đậc diêm và vị tri hạch di càn.Ngoài ra nong độ EBV- DNAtrong huyết tươngcũng là một yếu tố tiên lượng quan trọng Vị tri di cản xathường gặp nhất lã xương, liếp theodó lã gan phôi, hạch (ngoài hạchvùng: hạch nách, hạch bẹn hạch trung thất, hạch ó bụng) Một số vị tri di cân ít gậplum là não màng phôi,mãng tim Các yểu tố tiên lượng xẩuờ UTVMII di cànbao gồm: thê trạng chung kém thiếu máu dưới l20g/l khoáng thời giankhông bệnh dưới 6 tháng và dicân ngay tại thời diêm chân doán, ờ nhừngbệnhnhân có di càn phôi dơn dộc có thê có tiên lượng sổng thêm toàn bộ lot hơn.4827-29

+Xạ trị là phươngphápcơban hỏa chắtvà một số phương phápkhác

cỏ vai trò bốtrợ trong diều trị UTVMH Hóaxạtrị ápdụngchobệnhnhân lừ giaiđoạn II

+ Xu hướng hiệnnay lã diều trị phối hợp nhiều phươngpháp, trong dóphổi hợp hóa xạ trị đồng thời mang lụi kết quátốt ròrệt, nhất lã với các ung thư ờgiaiđoạntoànphát

+Chuẩn bị bệnhnhân

+Chedộ dinh dưỡng:chobệnhnhâncác che độ ăn dậc biệt, nhiều dinhdường,khâuphầncàn dối

+ Điều trị cácbệnh ràng miệng và châm sóc răng miệng trong quátrinhdiềutrị.

+ Chuẩn bị tối dụng cụ cồ định bệnhnhân

Dối với ƯTVMH di càn hóa chất toànthân vản dóngvaitròquan trọng,

và là điềutrị chinh ờgiai đoạnnãy ° Cácphác dồ đahỏa chất hoặc dơn hóachất được sư dụng dựa trên các nhỏm platinum (cisplatin, carboplatin).fluorouracil (bao gồm capecitabine) taxanes (docetaxel, paclitaxel), gemcitabine, methotrexate, bleomycin, ifosfamide anthracychnes irinotecan, and vinorelbinc Nhiều nghiên cứu, báo cáo trước dâychothẩy phác dồ có hiệu qua cao nhai lã các phácđồkct họp có chứa platinum với ti lộ dápứnglên đến 6O-86%.10 ’-Nám 2012 thư nghiệm lâmsàng pha III GEM20110714tiền hành trên 362 bệnh nhân ƯTVMH giai đoạn di cânđược lựachọn ngầunhiêndiềutrị vớiphácdỗ gemcitabine kết hợp cisplatin hoặc phác dồ 5FU kếthợp cisplatin Năm 2016 sau thời gian theodõi trung binhlà 19,4tháng, bão cáo cùa Zhangvã cscho thấy phác đỗ gemcitabin-cisplatin có trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiếntriển là 7.0 tháng cao lum so với 5.6 thăng cuaphácdồCispaltin-5Fu.ỉ5 Sau thời gian theo dõi trung bình 69.5tháng,kctquá chothấy trung vị thời gian song thêm toàn bộ cùa nhómbệnh nhàndượcdiều trị bangphácđồ gemcitabine- cisplatin lã 22.1 tháng cao hơn so với 18.6 tháng cùa nhỏm bệnh nhàn diều trị bằng phác đồ Cisplatin-5Fu Phác dồgemcitabin- cisplatin cùng dung nạp tốt hơn mặc dù các tác dụng phụ hạ lieuCầu cao hơn so với phác dồ Cisplatin- 5Fu.lẾDựa trên kết qua cua nghiêncứunãy phác dồ Gemcitabin-cisplatin đã trơ thành một phác dồtiêuchuẩn, là lựa chọnbước một trong diềutrị ƯTVMH giaiđoạntái phát, di cản trong một sốhướng dần thực hãnh trên thềgiới như NCCN? ESMO.ls Theo hướngdầncũa NCCN version 05.2024:1

* Bước I ưadùng:

+ Cisplatin Gemcitabine

+ Cisplatin Gemcitabine + Toripalimab

+ Gemcitabin - Cisplatin kết hợp PD-1 inhibitor (Pembrolizumab.Nivomumab)

* Bướcsau: Nivolumab/ PcmbrolizumabncuPDI.I dương tinh

Theo “Hướngdẫn chânđoán và điềutrị một số bệnh ung bướu" cua Bộ

✓ ức chv diem mien d|ch:

Việc bỏ sung liệu pháp miễn dịch ửc chế diêm kiêm soát (vi dụtonpalimab, camrelizumab hoặc tisldizumab) vào gemcitabine cộng với cisplatin dà cai thiện dángkê PI'S trong cácthưnghiệm pha III riêngbiệt như JUPITOR 02 C APTAIN' Ist.30^Nảm 20IS thư nghiệm pha III JUPITOR02wđược tiến hãnh tại Trung Quốc, Dãi Loan vã Singapore, trên 289 bệnh nhãn ƯTVMHtái phát, di càndượcchia thành 2 nhõmdiêutrị Toripalimab +gemcitabin cisplatin và nhómcôn lại giá dược * gcmcitabin cisplatin Sauthời gian theo dòi 36 thảng, ket quà inPFS OS cao hom ờ nhóm sứ dụng Toripalimab (21.4 tháng, chưa đạt dược) so với nhóm gia dược (8.2 tháng,33.7 tháng) Tý lệ mắc tất cácác tácdụngphụ.cáctác dụng phụ cấp độ 3 trớlênvàcác tãc dụng phụ gâytư vong lã tươngtựnhaugiừa 2 nhóm.Tuynhiên,các tác dụng phụ dàn đến ngừng toripalimab hoặc giá dược (11.6% so với 4.9%) cáctácdụngphụliênquandenmiềndịch (54.1% so với 21.7%) vã cáctác dụng phụ liên quan đến miền dịch cấp độ 3 trơ lên (9.6% so VỚI 1.4%) thườngxuyênhơnờnhóm toripalimab Dựa trên kết qua cua nghiên cứu này,NCCN dà dưa Genicitabin cisplatin +Toripalimabcùnglàlựachọnbước 1trong UTVMH táiphát di cản bất kê tinhtrạngbộc lộ PD-1.1

Ngoại suy từ những dừ liệu này, NCCN bô sung nivolumab hoặcpenibrolizumab vào gemcitabine cộng với cisplatin cùng lã một lựa chọn điềutrị bướcmột cho UTVMH di cản?

Pcmbrolizumab là một lựachọn cho liệu phápticptheo ơ những bệnhnhân mắc ƯTVMH di cân cỏ PD-LI dương tinh và có thê được ưu tiên ớ nhữngbệnhnhân muốntránhcác dộc tinh liênquanđen hỏa trị.54

Nivolumabcùng lã một lựachọn điều trị cho loại ƯTBM không sừng hỏa.55

✓Điều trị miễn dịch liên quan den EBV: EBV xuất hiện chú yếutrong các ƯTbiêu mô vòmmùi họngbiệt hóa kémvà không biệt hóa (WHO

lyp II và typ 111),các kháng nguyên virus bộc lộ Iren te bảou là cácđíchcholiệupháp miễn dịch Có 2 hướngđiềutrịdangdượcnghiên cữu:

+ Liệuphápmiềndịch thich ứng:bo quakhâu trinh diện kháng nguyên

mà hoạt hóatrực licp các tế bào cám ứng (cãc tế bão lympho T CD-I vãCDS)

+ Liệu pháp miền dịch phan ứng: sứ dụngvaccine chống EBV dêkích thích nhận diệnkhángnguyêntrêntềbàoubớihệthốngmiễndịchcuavật chu/

✓Điều trị dích:

Thụtheyếu tố tàng trương biêu bi (EGFR) trong UTVMH bộc lộ ờhơn85%bệnh nhân và là một yếu tố dựđoán dộc lập vềkết qua lâm sàng kém.Một số nghiên cửu vềdiều trị kết hợp Cetuximab vói hóa chất cho ƯTVMH

di càn.36 3 Năm 2005 Chan & cs tiến hành diều trị Cetuximab kết hợpCarboplatin cho 60 bệnh nhân UTVMH tái phát, di càn tiếntriển trong vòng

12 tháng sau khi kếtthúcđiều tri với platinumkếtquachothấyti lệ kiêm soátbệnh là60%với PFS 7.6 tháng.'6 Năm 2019 Ueda & cscùng báo cáo kểlqua diềutrịbước một UTVMH tái phát, di cân bang paclilaxel-carboplatin kếthợp Cetuximab chothấy ti lệ dápứng là 58.3% và PFS4.1 tháng.3 Ngoài ra các thuốc ức che tyrosin kinase như: gcíĩlinib erlotinib cùngdượcnghiên cứu cho UTVMH giaiđoạnmuộn tuy nhiên tácdụngcònhạnchẻ

cô Kết qua nhóm có xụ trị cái thiện PFS trung binh 12 thúng và ()S 76%sovói 7 tháng và 54%ờnhôm không có xạtrị.-s

• Xạ trị triệu chứng: Xạ tri triệu chứng tại vòmcó tảc dụng làm giám đau cầm máu chống chèn ép Ngoài ra xạ trị triệu chửng tụi các tônthương di càn cùng có tác dụng giam đau chống chèn cp dậc biệt lảtrong di cànxương

1.4.23 Phau thuật

Ápdụng với tôn thương di cản dơn độc tại gan hoặc phối và có khanăngphẫu thuật dược Một số di cán gan có thêcan thiệp bằng dốt sóng caotần hoặc tiêm cồn

1.4.3 Một số nghiên cứu về (liều trị phúc dơ Gemcitabine- Cispatìn cho UTVMH di cùn

1.4.3 ỉ Trên the giới

Nghiên cửupha II cua Ngan & cs (2002), 44 bệnh nhàn ƯTVMH tải phát, di cândiều trị phác dồgemcitabine 1000mg/m2 da ngày 1.8.15 kết hợpcisplatin 50 mg/nr' da ngày 1.8 chu kỳ 4 tuần Bệnh nhân được điều trị lốithiêu 3 chu kỳ Ket qua điều trị: 73% dụt đáp ứng toàn bộ(ORR) trung vị PFS (mPFS) lã 10.6 tháng, trung vị OS lã 15 tháng Với 210 chu kỹdiều trịdộc tinh dộ 3.4 được ghi nhận: hạ bạch cầu tiểu cầu thiều máu độ 3-4 là37% 16% và 11%.U

Nghiên cứu cùa Wang (2008) dược tiến hành trẽn 75 bệnh nhân ƯTVMH tái phát, dicăn diềutrị phác dồ Gemcitabine l000mg/m2 ngày 1.8 -Cisplatin25 mg/nr' ngày 1.2.3 chothấy ti lệ đápúngtoàn bộ (ORR) vãti lệkiêm soátbệnh (DCR) lần lượt là 42.6vả 70.6%; ml’FS là 5.6 tháng?9 Nghiên cửu cùa Jin Y (2012) trên 822 bệnh nhân, chia thành 5 nhómđiềutrị 5 phácđồ khác nhau dựa trên cisplatin Kếtqua chothấy phác đồgcmcitabin-

cisptain có dung nạp tương đối tot Tý lộ đápứngtoàn bộ phác đỗcisplatin dạt 71,1%; cao hơn so với phác dồ Cisplatin- 5Fu là 60.2% vàpaclitaxel cisplatin là 61.7% nhưng thấphơn phác đồ Docetaxel- Cisplatin-5Fu lã 74% Thiếu máudộ3-4 gặp 11% Hạ bạch cầuhạtđộ 3-4 gặp 37% Hạliêucầuđộ3-4 gặp 16% Nôn/ buồn nôn độ3-4 gặp 2%.40

gemcitabin-Nghiêncứu pha II cua Hsicl & cs nám 2015 tại Đãi Loan, lien hãnhdiều trị Gemcilabin l250mgnr da ngày 1.8 và Cisplatin 75mg nr da ngây 1 cho 52 bệnhnhânƯTVMHtái phát, di cãn Kết quaghi nhộn ORRđạt51.9%.mPFSvàOSlần lượt là 9.8tháng và 14.6 tháng.Độc linh độ lll/IV chu yếu là

ỷ nghĩa thống kẽ với p<0,0001 Sau 19 tháng theo dõi phác dồ gcmcitabin cisplatin cho thời gian sốngthèm bệnh không tiến triến là 7.0 tháng cao hơn

-so với5.6 tháng cua phác dồ CF.Thờigiansổng thèm toàn bộ cua nhómbệnhnhânđượcdiềutrịbàng phảc đồ gemcitabine - cisplatin là 22.1 tháng cao hơn

so với 18,6 tháng cua nhóm bệnh nhàn diều trị bang phác do CF Phác đồgemcitabin- cisplatin cótỳ lộhạ tiêu cầu cao hơn so với phác dồ CF, khácbiệt có ỷ nghĩa thốngkêvớip < 0.001 / '16

Nghiên cửu cua tác gia Yang và cs (2022) trẽn 100 bệnh nhãn UTVMH di càn chia làm 2 nhóm, nhóm quan sãi (Obs) gom 55 bệnh nhàndượcdiềuirị phác dồ gemcitabine -cisplatin, nhómdốichứng (Con) gồm 45bệnh nhân dượcdiềutrị phácdồCF.kết quá cho thấyII lộ dãpứngcuanhóm

Obs lã 58.2% so với44,4%ưnhóm Con ti lộ kiểm soát bệnh cua nhóm Obs

là 90.9% cùng cao hơnđáng ke so với 71.1% ỡ nhóm Con (với p<0.05 ).4'TạiNhật Ban.nghiên cứu hồi cửu cùa tác gia Kodama (2024) lien hãnhtrên 14bệnhnhãn UTVMH tái phát, di cảndượcđiềutri phác dogemcitabine

- cisplatin cùngchothấyORRđạt75%.Ti lệ giam bạch cầu trung tinh độ3.4

có ti lẻ 64% trong dó giám bạch cầu trung tinh có sốt là 14%/'

Năm 2021 nghiêncứucua Nguyễn Thị Phương Anhtrên33bệnhnhãnUTVMH giai đoạn muộn tại bệnh viện K, diều trị phác dỗ Gemcitabine*cisplatin, kết quachothấy ti lộ đápứngchung sau 6 chu kỳ là 83.9% và sauthờigiantheo đỏi trung bình 10.6 thảng giũ nhậnmPFS là 8.9tháng(95%CI:6.2-11.7 tháng).44

1.4.4 Các thuốc sữdụng trong nghiên cừu

1.4.4.1 Getncuabtn

Tlteo"DượcthưquốcgiaViệtNam”xuấtbánlần thứ ba năm2022:45

• Dược lực học: Gemcitabinelàchat chõng chuyên hóa pyrinùdin cỏ tácdụng ức chê lóng hợp DNA do ửc chê DNA polymerase và ribonucleotide reductase dặc hiệu cho pha s cua chu kỳphân bão Trong tếbào.gemcitabine

bị phosphoryl hóa bơi deoxycytidine kinase thành gcmcitabin monophosphat:

chất này lụi bị phosphoryl hóa thành cácdẫn chất có hoạt tinhlà gemcitabine diphosphat và gemcitabine triphosphat Gemcitabine diphosphat ửc chềibonuclcotidc reductase nên ửc che tông hợp DNA còn gemcitabinetriphosphat gắn vào ADN vã ứcchếDNApolymerase.

hòabơi cytidine deaminase ờgan thận, máu và các mõ khác Thời gian dạtđinh huyết tương là 30phútsau khi truyền xong Phàn bố: Neu truyền dưới 70phút: 50 lit/m: truyền lâu: 370 lit/m Thuốc ít gắn vào protein huyết tương

• Gemcitabine dược chuyên hóa trong tế bào bới các nucleotide kinasethành các diphosphat và triphosphate nucleotidecó hoạt tinh Phụ nữ có độthanh thai thuốc thấp hơn 25% so với nam giới Nứa dời thai trừ cuagemcitabine ncu thời gian truyền < I giờ: 42-94phút: nêu thời gian truyền 3

-4 giờ: 4 10.5 giở Nưa dời thaitrữ khỏi tebão cùa gemcitabine tnphosphat

là 0,7 - 12giờ Thuốc dượcdãothai chu yểu quanướctiêu(92-98% chu yểudưới dạngchẩtchuyên hóa uracil không có hoạt tinh) vã qua phân (<1%)

1.8 chu ki 21 ngày hoặc ngày 1.8.15 chu ki 28 ngày

• Tớc dụng không mong muốn:

+ ức che tuy xương: thiếu máu giam bạch cầu bạch cầuhạt.tiêucầu.Thờigian hạ thấpnhấtvào 10-14 ngâysautruyền, vã hồi phục vào ngâythứ 21.+ Tàngmengan.tăng creatinin protein niệu

+ Hiểm gặp suy tim xung huyết, nhồi máu cơ tim loạn nhịp tim

+ Cãc tác dụng không mong muốn khác: nôn buồn nôn, đau sốt phátban khó thờ.táobón

1.4.4.2 Cisplatin

cl//,,pf'ẠNH3

Theo"Dượcthưquổcgia Việt Nam" xuấtballlầu thử ba năm2022:45

•Dược lực học: Cisplatin là thuốc chống ung thư chứa platin có tácdụng độc vói te bào chốngu và có dặc tinh hóa sinh tương tự nhưcảcchắt alkyl hóa Cisplatin còn cỏ tinh chất ức che mien dịch, làm tángnhạycam với tia xạ và kháng khuân Cư che tác dụng cua cisplatin cònchưa thật

rỏ Tác dụng cua các thuốc cỏ chửa platin tó racó liênquan đen việc gan vàoDNA tạo thành các lien ket chéo bên trong và giữa các sợi DNA nen làm thay đôi cấu trúc cua DNA dodó ức che tông họpDNA Ngoài cơ che chinhnàycỏn có cáccơchế khác trong đó có sự làmtãng khá nãnggây miễn dịchcùa khối u ơ một mức độ thấp hơn cisplatin ửc chế tổng hợp protein vàRNA Thuốc không có tác dụng đặc hiệutrênmột pha nảo cùa chu kỳ le bào

-Dược đụng hục:

+ Saukhi tiêm tĩnh mạch, phần lớn cisplatinđược gán vảo protein huyết thanh và dược phân bồ rộng rài vàodịch, mò cơthê với nồngđộ cao nhắt ờ thận, gan vã luyến tiền liệt: nồng độthầphơnơcơbàng quang, tinh hoàn,tụy

và lách Plalin cùng dược phàn bô vào tiêu trâng vã dại tràng, tuyên thượngthận tim phôi hạch, tuyến giáp, túi mật, tuyềnức,nào.tiêunào buồng trứng

và tư cung

+ Thời gian bán huy trong huycl tương theo 2 pha Ờ người có chức nângthận binh thường, sau khi tiêm hoặc truyền nhanh cisplatin, nưa dời thai trừ cua cisplatin nguyên vẹn là khoang20 phút: cua platin toàn phần là8.1 -

49 phút ơ pha dầu và 30.5 - 107 giờ và có the lảu hintớ pha cuối; cua platin không gán vào protein: 2.7 -30 phút ờpha dầu và 32-53.5phútờ pha cuối.+ Với chức nángthận binh thưởng sau tiêm hoặc truyền lĩnh mạcnhanhcisplatin, khoang 15 - 50%lieudàothaivàonướctiêu trong vòng 24-48giò.phầnlớn trong 4-6giờdầu.

trị liệu khác dê diềutrị: ung thưtinh hoãn, ung thưbuồngtrửng ung thưbàngquang, ung thư đầu và cỗ ung thư cỏ tư cung, ung thư phôi không phai tế bào nho ung thư phôi te bào nho.u trungbiêu mô màng phôi ác tinh,ung thư thực quan, ung thư đường mật

140 milimol'l vã urêhuyết < 9 milimol/l

-120 mg/m2 truyền tĩnh mạch 3 tuần I lầnhoặc 50mg/nr truyền tĩnh mạchvàongày thứ nhất và ngâythứ 8 4 tuần I lằn Nếu dũng phối hợp lieu cisplatinthôngthường lã 50 120 mg/m? truyền tĩnh mạch, số lằn dùng thuốc phụ thuộcvào phácđồđàdùng

- Tác dụng không mong muốn:

+ Độc tinh vời thận: suy thận do tích lũyvã tùy thuộc liều dùng làmhạn chếlieucisplatin.Độc tinh vôi thận thường xuấthiện vào tuầnthứhaisaudiều trị biêuhiệnbằngtảng urê acid uric vãcreatininmáu và giam độ thanh tháicreatinin

- Suy tuy xương: dotích lũy và tùy thuộc lieu dùng Tiêu cầu vàbạchcầugiam nhiêu nhất thường sau 18-23 ngày(trong khoáng 7 - 45 ngày) vàhâu hetcácbệnhnhânphụchôi sau 39ngày (khoang 13-62ngày).

+ Buồnnôn và nôn: thướngbăt dầu 1 -4 giờ sau khi dũng thuốc vàcóthê kéo dài đen một tuần, buồn nõn và nôn xay ra ờ hầu hết cácbệnh nhàn dượcdiềutrị bang cisplatin, cóthêlãm giám bớtbang thuốc chong nõn.+ Dộc tính với thính giác: thường xây ra khi thuốc tích lũy hoặc dùng liều cao thườnggặpùtaivà giam thinh lực ù taithường khôi, chi kéodàivàigiờ đến một tuần sau khi ngừngđiềutrị giam thinhlực ớ tần số 4000-8 000

Hz.mộtbènlai hoặc cahai bẽn

+ Rỗiloạnđiệngiai và chuyên hóa: giam magncsi huyết thường xay ra

cỏ thèdo tốn thươngổngthận lãmthất thoát các ion magncsi, sauđó là giam calci huyết và gàyra chuột rút giật rung, nin hoặc co giật; do đó cần theodõicác chất diệngiai

- Dộctinhvớithầnkinh: Các biêuhiệnthần kinh bị nhiêmdộc thường thấy sau đợldiềutrị kéo dài (4-7 tháng), gồm có di cámdầuchi, ning giật,yếu cơ mất vị giác, chuột rin co giật ờ một sổ bệnhnhân, tốn thương có thêkhông phụchồi

+ Mắt: thị lực giam với các mứcđộ khác nhau sau khi dùng cisplatin, hầu hểt dượcphụchồi sau khi ngừng cisplatin

- Dộc linh với gan: Cisplatin vàogan nhiêu vã gây dộccho gan: AST

và phosphatase kiềm lãng, cầnthận trọng khiđang cỏ tổnthươnggan

Chương 2ĐÓI TƯỢNGVÀ PHƯƠNGPHÁP NGHIÊN cứu

2.1.Đốitượngnghiêncứu

Bao gồm 39 bệnh nhàn ƯTVMH di cân dược điều trị phác đồGemcitabin -Cisplatinlại Bệnh việnUng bướu Nghệ An từ 01/2019- 03/2024

* Tiêu chuân lựachọn bệnh nhân:

-Bệnhnhânđược chân đoản ƯTVMH giai đoạnIVB theophân loại cuaAJCC 2017 hoặc dược chân đoán tái phát di cân

-Có mô bệnh học xác định là: ung thưbiêu mô vòm họng(theo WHO2017).25

-Cótồn thương đíchxác định theotiêu chuẩn RECIST 1.1.46

- Tuồi > 1S tuổi

- Chi số toàntrạngPS 0 1 theo thang diem ECOG(Phụ lục 2).*

- Chức nănggan.thận và túy xương, thoa màn các tiêuchuẩnsau: Bạchcầu > 3000/nuiP; Hgb > 10g/mnừ lieu cầu > 100000/11U11’, Bilirubin toànphần < 1.5mg/ dl; AST/ ALT < 2 lần giới hạn binhthường; Creatinine < 1.5 mg/dl

- Diêu trị lan dâu cho UTVMII di cản bang phác đo Cisplatin tối thiêu I chu kỳvà tối đa 06 chu kỳ

Gcmcitabin Cóhổsơ lưu trùđầydủ

* Tiêu chuẩn loạitrừ:

-Mắc ung thưthứ 2

- Bệnh nhànbodiềutrị ngoài lý do chuyên mòn

-Bệnh nhân mẳc một số bệnh nội khoa nghiêm trọng ánh hường đếnđiềutrị

2.2 Dia diem và thingian nghiêncứu

Địa diêm: khoaNộiI- BệnhviệnUng bướu Nghệ An

Thờigiannghiêncứu:tử tháng 07/2023 đen tháng 1024

Thờigian lấy số liệu: từ 01/2019 dền 03/2024

2.3 Thiết kề nghiên cứu

Nghiêncứu mô tá

2.4 Cờ mẫu

✓ Công thứctinh cờ mẫu:

Cỡ mẫudượctínhtheocóngthức ướclinhmột ti lệ

c:Độsai lệch cùa p, nhậngiátrị lừ 0,1- 0.4.Chúng tôi chọnE=0,27

Ápdụngcòngthứctrên tinhdược cô mầu tối thiếu lã30bệnh nhân Thựctề.nghiên cứu thu thậpdược39bệnhnhân

✓ Phưong pháp chọn mầu:

Chọn mầu toàn bộ: lất ca bệnh nhân UTVMH di cản dáp ứng du cácliêuchuẩn đều dượcchọn vào nghiêncứu

2.5 Phương pháp và công cụ thu thập sốliệu

- Phươngpháp thu thậpthôngtin:

cừu

Tuối Tạithời diêm bệnhnhànvàoviện

Giaiđoạn DicántạiTĐCĐ/táiphát di càn

Thin giantài phát

Thờigiandược tinh từ khi kểtthúcdiềutrị.đềnkhiđượcchần đoánláiphát di cân (tháng)

Mỏbệnhhọc TheophànloạiWHO 2005.48

Sổ cơquan di căn 1 cơquan/ > 2 cơquan

SỐ ồ di cân Đơnò đa ỏ

Vị tri di can xa Phôi/ gan/ xương/ hạch ngoài hạch vùng

Lieu hóa dial Được tinh bảng:(Lieuthựctề/Liều kế hoạch) X100%

Cách tinh PFS:làkhoang thời gian tính lừ khi bất đầu truyềnhỏa trị đen khi bệnhliến triền thõng qua đánhgiãđápứngkháchquan(dốivớiBN tư vong hoặc mấtthõngtinmảkhông cỡ bộnhtiêntriếndượcxemnhư có bệnhtiếntriểntạithời diêm tư vong hoặc mấtthòngtin)

Ước tính ty lộ và thời gian sống thêm bảng phương phápKaplan- Meier

2.7 Các bước íiển hành

Rước 1: Lựa chọnbệnhnhândùtiêuchuẩnvào nghiên cứu

-Tuôi: giới; lien sứ (hútthuốc,uổng rượu, gia đinh mắcungthư)

-Lído vào viện

-Thờigian từ khi có triệu chứng đau tiên đến khi vào viện

- Triệu chứnglâmsàng

-Loại mô bệnhhụctheophân loại WHO2017

-Ghinhậnthôngtin về u hạch

-Ghinhận tinhtrạng di cán xa

- Địnhlượng EBV-DNA (nếu có)

+ Lọitiểumanitol20%250ml truyền tìnhmạch tnrớc truyền cisplatin.

* Dừng đièu trị hóa chat

+ Độc tinh ngoài hộ tạo huyết độ 3: Crcatinin huyết thanh >150 ịicmol/1.

-Dừngđiều trị hoãn loàn: ncu bệnh tiền triền.> 2 lần chinh lieu, hoặcpháitri hoãnđiềutrịdodộclinh > 2 tuần

- Tạmdừngdiều irị gemcitabine,cisplatin cho tới khibạch cẩu trung tinh

> 1.5 G/L vàtiêu cầu >75 G/L và giam lieu gemcitabine 25%

- Giam lieu gemcitabine 25% hoặc hoàndiều tri I tuần ờ ngày 8 ncuhạbạch cầu trung tinh

-Vói độc tinh ganthận:

+ Giâm lieucisplatintheomức lọc cau ihận:

Mứclọc cầu thận= 60 mưphủt sư dụng 100% liều

Mứclọc cầu thận45-59 mi phútsir dụng 75%lieu

Mứclọc cầu thận30-45 mL/phút, cân nhắc chuyên carboplatin hoặc trihoàn truyền, giám 50% liều

Mứclọccầuthận<30 ml phút chuyên carboplatin

+ Giam liều gemcitabine 20% nếu bilirubinláng > 1.6 mg/dL

-Với dộc tinh tiêu hóa:

+ Tạm dừng diều trị gemcitabine, cisplatin khi có dộc tính nôn buồnnôn.liêu chay chotớikhiphụchồi về độ 1

+ Diều chinh thuốc dự phòng cácđộclinh dường tiêu hóa ờ những chu

kỳ liếp theo

-Đổivới bệnh nhân di cànxương:diều trị thêm thuốc chóng huy xương

± xạ trị triệuchửng vị tri xương di càn

cứ khi nào nêu lâmsàng cua bệnhnhàncódâuhiệunghi ngờ bệnhtiên tricn.

• Phươngphápđánh giá đápứng:theo tiêu chuẩn RECIST I.I ‘6

• Tốn thương đo được: các tốn thương có the đođược chinh xác ít nhấtmột dường kinh với dường kinh lớn nhất (ĐKLN) >20 mm theocác phương phápthông thường hoặc >10mmbangchụpcát lớpxoắnốcsẽdượcxếpvàoloạitốnthươngdodược

• Tốn thương không đo dược: các tốn thương khác các tốn thươngnói trẽn bao gồm các tôn thươngnhó (DKLN < 20 mm theo các phương phápthông thườnghoặc < 10 mm bảngchụpcất lớpxoắnốc), cụ thềnhưcáctônthương xương, bệnh biểu hiện ờ màng nào mềm, dịch ổ bụng, dịch màng phỏi/màng ngoài tim viêmbạch huyết cua da phô), các tôn thương nang vàcáckhốiơ bụng không thêkhàng định dược

•Tòn thương đích: tất cacác tôn thươngdodược (nêu trên) với tồi đa 5 tôn thươngmỗi cơquan và tông cộng 10 tôn thương trên cơthè và tấtcácác

cơquan có tôn thươngnén có đại diện Các tôn thương nàyđược xcplà cáctôn thương đích vã cần ghi lạilúc trước diềutrị

• Các tôn thương đích nên được chọn dựatrên kích thước và khà năng

dođược(bang hình anh hoặclâmsàng) VC sau

• TồngĐKLN cua các tôn thương đích nên dược ghi lại lúc trước điềutrịlàmcơSƯ dê dốichiểuvềsau.

• Tônlươngkhông phai đích: tắt càcáclònthương, vị tribệnhcônlạidượccoi lã cảc lốn thương không phai đích Các lốn thương này khôngcằndođạcnhưngcần ghi nhậncó mặt hoặckhôngcómặttrong suốt quátrinhtheodòi

• Các chat chi diem u đơn thuầnkhôngdược sứ dụng dè dànhgiã đáp ứng

• Các lỏnthươngnêndượcdocànggầnlúcbátđầuđiềutộ càng lốt

Dáp ứng hoàn toàn Các tồn thươngđíchbiểnmất

Đáp ứng môtphần Giâm ítnhẩl30% lóng đường kinhcuacác tôn

tin linh Irạng bệnh thu ihậpdượcquahồsơbệnhán hoặc theo dõi và thu thậpthõng tin cua bệnhnhànquađiện thoại sau khibệnhnhânkếtthúcdiềutrị.+Thờigian sổng thêm bệnh không lien iricn (PFS)

+ Liên quan giữa một sổ ycu tổ: giới tinh, độ tuổi, tinh trụng di cân, đápứngdiềutrị dặc điểm di cân với PFS

gan thận và các độc tinh khác dựa theo phânđộ CTCAE 5.0 (Phụ lục ỉ)quatừng dợt hóa chất