Tóm tắt: Nghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG THỊ VÂN ANH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI KỸ THUẬT VMAT KẾT HỢP XẠ ÁP SÁT 3D TRONG UNG THƯ CỔ TỬ CUNG GIAI ĐOẠNNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗNghiên cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật vmat) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐẶNG THỊ VÂN ANH

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI (KỸ THUẬT VMAT) KẾT HỢP XẠ

ÁP SÁT 3D TRONG UNG THƯ CỔ TỬ CUNG

GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN TẠI CHỖ

Chuyên ngành : Ung thư

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2025

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI: TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Phùng Thị Huyền

2 PGS.TS Vũ Hồng Thăng

Phản biện 1: PGS.TS Phạm Cẩm Phương

Phản biện 2: PGS.TS Đặng Thị Minh Nguyệt

Phản biện 3: TS Bùi Vinh Quang

Luận án sẽ bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Trường,

tại Trường Đại học Y Hà Nội

Vào hồi…….giờ, ngày…….tháng…….năm 2025

Có thể tìm hiểu luận án tại:

- Thư viện Quốc gia

- Thư viện Đại học Y Hà Nội

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1 Đặng Thị Vân Anh, Tô Anh Dũng, Trần Thị Huyền, Đào Thị

Thanh Nhàn, Bùi Văn Giang, Phùng Thị Huyền Độc tính phác đồ hóa xạ trị đồng thời kỹ thuật VMAT và áp sát 3D ung thư cổ tử

cung, Tạp chí nghiên cứu Y học, 2023;162(1): 83 - 93

2 Đặng Thị Vân Anh, Vũ Hồng Thăng, Tô Anh Dũng, Trần Thị

Huyền, Đào Thị Thanh Nhàn, Bùi Văn Giang, Phùng Thị Huyền Outcome and toxicity of chemoradiation using volumetric modulated arc therapy followed by 3D image-guided brachytherapy for cervical cancer: Vietnam National Cancer Hospital experience,

Tạp chí Reports of Practical Oncology and Radiotherapy, 2023;

28(6): 784 - 793

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

1 Tính thời sự của đề tài

Ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm có thể chữa khỏi, trong khi đó ung thư cổ

tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ (FIGO IB3-IVA) lại là thách thức của điều trị bởi tỉ lệ thất bại sau điều trị cao (tái phát trong trường xạ từ 11-49%) Phác đồ chuẩn trong điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ là hóa xạ đồng thời bao gồm xạ trị ngoài kết hợp đồng thời với hóa chất sử dụng cisplatin và xạ trị áp sát nhằm nâng liều tại cổ tử cung, đây là phác đồ được khuyến cáo trong hướng dẫn điều trị của các hiệp hội xạ trị quốc tế Xạ trị điều biến hình cung (VMAT) giúp tạo ra phân bố liều cao tại u và giảm liều tại cơ quan nguy cấp, xạ áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh 3D giúp đưa liều xạ một cách chính xác tới thể tích u cần điều trị thay thế cho xạ trị áp sát 2D theo liều điểm A đã giúp cải thiện tỉ lệ kiểm soát tại chỗ Việc áp dụng 2 kỹ thuật mới này trong xạ trị ung thư cổ tử cung nhằm tăng hiêu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn Tuy nhiên, ở Việt Nam,

sử dụng đồng bộ 2 kỹ thuật trên còn nhiều hạn chế do thiếu trang thiết bị cũng như

nhân lực được đào tạo Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Nghiên

cứu ứng dụng hóa xạ trị đồng thời (kỹ thuật VMAT) kết hợp xạ áp sát 3D trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ” với 2 mục tiêu sau:

1 Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật xạ trị VMAT và xạ

áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh 3D trên bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ tại Bệnh viện K giai đoạn 2021-2024

2 Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

2 Những đóng góp mới của luận án

Là nghiên cứu can thiệp đầu tiên đánh giá về hiệu quả và tác dụng không mong muốn của phác đồ hóa xạ trị đồng thời với kỹ thuật xạ ngoài VMAT và xạ

áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh 3D tại Việt Nam Nghiên cứu sử dụng phác đồ điều trị theo EMBRACE-II, là phác đồ được khuyến cáo sử dụng theo hướng dẫn của GEC ESTRO

Kết quả nghiên cứu đã cho thấy tỉ lệ kiểm soát u và hạch cao với tỉ lệ tác dụng không mong muốn muộn thấp Thất bại sau điều trị chủ yếu gặp ngoài trường chiếu xạ, điều này gợi mở thêm hướng nghiên cứu về điều trị toàn thân nhằm cải thiện tỉ lệ kiểm soát toàn thân

3 Bố cục của luận án

Luận án gồm 135 trang, trong đó phần đặt vấn đề 2 trang, tổng quan tài liệu

41 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 26 trang, kết quả nghiên cứu 30 trang, bàn luận 33 trang, kết luận 2 trang và kiến nghị 1 trang Luận án có 21 bảng, 14 hình, và 14 biểu đồ; 167 tài liệu tham khảo

Nghiên cứu sinh có 2 bái báo đã đăng trên các tạp chí chuyên ngành có uy tín, trong đó có 1 bài báo nghiên cứu tiếng Việt và một bài báo nghiên cứu Tiếng Anh

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Điều trị ung thư CTC giai đoạn tiến triển tại chỗ

- Ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ được định nghĩa bao gồm

ung thư cổ tử cung giai đoạn IB3 đến IVA

- Hóa xạ trị đồng thời là phương pháp điều trị chuẩn cho giai đoạn này Cisplatin hằng tuần với vai trò là tác nhân làm tăng nhạy cảm của xạ trị được xem

là phác đồ chuẩn kết hợp đồng thời với xạ trị ngoài trong điều trị ung thư cổ tử cung Carboplatin có thể được sử dụng thay thế trong trường hợp bệnh nhân có chống chỉ định với cisplatin Hóa xạ trị đồng thời đã được chứng minh giúp tăng tỉ

lệ sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ khi so sánh với nhóm xạ trị đơn thuần Pembrolizumab kết hợp với hóa xạ trị đồng thời đã được chứng minh giúp cải thiện một cách có ý nghĩa sống thêm không tiến triển so với hóa xạ trị đơn thuần trong thử nghiệm lâm sàng mù đôi, có nhóm chứng, đa trung tâm KEYNOTE-A18 (NCT04221945) trên nhóm bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn III-IVA (FIGO 2014)

- Xạ trị ngoài (EBRT) với liều 45 Gy/ 25 phân liều hoặc 46 Gy/ 23 phân liều, nên sử dụng kỹ thuật xạ trị điều biến liều (IMRT) hoặc điều biến thể tích hình cung (VMAT) giúp giảm tác dụng không mong muốn của xạ trị Hạch bệnh lý nên được nâng liều lên tới 60 Gy liều tương đương sinh học 2 Gy (EQD2) (lưu ý tính liều xạ có thể nhận được từ xạ trị áp sát) Sử dụng hướng dẫn hình ảnh trong

xạ trị (IGRT) với hình ảnh trực giao (EPID) hoặc hình ảnh thể tích (chụp cắt lớp

vi tính với chùm tia hình nón – CBCT) tại thời điểm xạ trị là cần thiết để giảm thiểu sai số trong xạ trị (bao gồm sai số do đặt tư thế người bệnh trong mỗi buổi

xạ trị và sự thay đổi hằng ngày của các cơ quan nội tại trong cơ thể) giúp liều xạ bao phủ thích hơp với thể tích điều trị và bảo vệ mô lành xung quanh

- Xạ trị hạch chủ bụng có thể được chỉ định dựa trên đánh giá nguy cơ di căn hạch chủ bụng (di căn > 2 hạch chậu ngoài và/hoặc hạch chậu trong và/hoặc hạch

hố bịt, di căn hạch chậu chung và/hoặc hạch phía trên chậu chung) Hạch bẹn được chỉ định trong trường hơp u xâm lấn 1/3 dưới âm đạo

- Xạ trị áp sát là thành phần thiết yếu của xạ trị triệt căn và không nên thay thế bằng xạ ngoài Nếu cơ sở điều trị không có xạ trị áp sát, bệnh nhân nên được chuyển tới cơ sở có xạ trị áp sát để điều trị Xạ áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh 3D nên được sử dụng (ưu tiên MRI mô phỏng), có thể áp dụng xạ áp sát trong khoang hoặc xạ áp sát có cắm kim trong mô để đạt đủ liều tại thể tích cần điều trị nhất là trong những trường hợp đáp ứng kém với xạ ngoài

- Tổng thời gian điều trị xạ trị (gồm xạ ngoài và xạ áp sát) không nên vượt quá 7 tuần

1.2 Kỹ thuật xạ trị trong ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến triển tại chỗ

1.2.1 Xạ trị ngoài

Trong một vài thập niên vừa qua, xạ trị chiếu ngoài cho ung thư cổ tử cung

đã có những tiến bộ đáng kể Những tiến bộ này bao gồm sự phát triển của những

kỹ thuật hình ảnh tinh sảo dẫn tới cải thiện khả năng xác định và vẽ các thể tích điều trị, cũng như sự phát triển của các hệ thống lập kế hoạch xạ trị, khả năng phát

xạ của các đời máy gia tốc giúp cải thiện sự phân bố liều lượng xạ trị theo hình dạng khối u Những sự phát triển này đều nhằm mục đích giảm liều tới cơ quan lành do vậy mà giảm độc tính và tác dụng phụ của xạ trị, đồng thời nâng liều cao tại khối u để tăng khả năng kiểm soát u tại chỗ, tại vùng Với mục tiêu như vậy, các kỹ thuật xạ trị liên tục được cải thiện từ xạ trị 3 chiều (3D-CRT) đến xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị điều biến thể tích hình cung (VMAT) Hơn thế nữa, việc sử dụng xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh (IGRT) đã cải thiện một cách đáng

kể những sai số trong quá trình cố định tư thế người bệnh và những thay đổi về giải phẫu trong quá trình điều trị bệnh

Xạ trị điều biến liều (IMRT) là tiến bộ của xạ trị theo hình dạng khối u, kỹ thuật này với sự thay đổi liều lượng trong các phần khác nhau của một trường chiếu để tạo ra sự phân bố liều lượng giống nhất với hình dạng khối u và giảm thiểu liều xạ vào tổ chức lành liền kề Kỹ thuật này đã được phát triển vào cuối những năm 1980 áp dụng trên những máy gia tốc có hệ thống ống chuẩn trực đa

lá (MLC) và thực hiện lập kế hoạch xạ trị nghịch đảo Kỹ thuật này được thực hiện bằng cách chia nhỏ trường chiếu xạ thành nhiều chùm tia nhỏ (beamlet) và thay đổi cường độ xạ trị trong mỗi chùm tia nhỏ

Xạ trị điều biến thể tích hình cung (VMAT) là một kỹ thuật xạ trị mới theo hình cung, cho phép trường chiếu xạ từ tất cả các góc (3600) nhờ vậy tạo ra sự phân phối liều xạ theo hình dạng khối u ở mức độ cao, cải thiện được khả năng đưa liều xạ cao và bao phủ được hết thể tích điều trị đồng thời bảo vệ được cơ quan nguy cấp so với kỹ thuật xạ trị thường quy VMAT khắc phục được nhược điểm do trường chiếu cố định của IMRT chính vì vậy VMAT giúp giảm thời gian chiếu xạ trong mỗi phân liều xạ trị, đồng thời giảm MU phát so với kỹ thuật IMRT như vậy giảm liều xạ tới mô lành còn lại Từ việc giảm thời gian phát xạ sẽ tạo điều kiện cho việc sử dụng thời gian cho áp dụng xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh (IGRT) Điều này có nghĩa là sự kết hợp hình ảnh trước hoặc trong lúc phát tia để kiểm tra sự chính xác của điều trị do vậy cho phép cải thiện sự chính xác của xạ trị Nhược điểm chính của IGRT chính là đòi hỏi thời gian và tăng lượng tia xạ bệnh nhân phải nhận nhất là khi thực hiện hàng ngày, tuy nhiên với kỹ thuật VMAT rút ngắn thời gian phát xạ và giảm số MU phát ra có thể bù đắp cho nhược điểm trên của IGRT Kỹ thuật VMAT lần đầu tiên được giới thiệu vào năm 2007

và được mô tả là một kỹ thuật mới cho phép thay đổi đồng thời 3 yếu tố trong quá trình phát tia điều trị bao gồm: tốc độ quay của đầu máy gia tốc, hình dạng trường chiếu xạ do sự chuyển động của hệ thống ống chuẩn trực đa lá và suất liều xạ Kỹ thuật xạ trị hình cung lần đầu tiên được mô tả bởi Yu năm 1995 lấy tên gọi là xạ trị hình cung điều biến liều (IMAT) và kỹ thuật này yêu cầu sử dụng nhiều cung chồng lên nhau để đạt được sự phân bố liều phù hợp Với kỹ thuật VMAT hiện nay, toàn bộ thể tích điều trị có thể nhận được sự phân bố liều tối ưu chỉ bằng sử dụng một hoặc hai cung và một số tác giả xem VMAT là IMAT một cung với suất liều thay đổi Hiện nay có một vài hệ thống VMAT với tên gọi khác nhau (Rapid

Arc của hãng Varian, SmartArc của hãng Phillips và Elekta VMAT của hãng Elekta) VMAT sử dụng trong điều trị ung thư cổ tử cung đã giúp giảm liều vào trực tràng, bàng quang, ruột non nhờ đó mà giảm tỉ lệ biến chứng viêm trực tràng chảy máu, sự co thắt và giảm thể tích bàng quang, tắc/thủng ruột non từ 30 đến 70%

Hình 1.1 Hình ảnh chùm tia của kỹ thuật IMRT (9 trường chiếu) và kỹ thuật

VMAT (2 cung) trên cùng một bệnh nhân ung thư cổ tử cung

1.2.2 Xạ trị áp sát

Xạ trị áp sát là một phần thiết yếu trong điều trị ung thư cổ tử cung nhất là với giai đoạn tiến triển tại chỗ Nhờ cấu trúc giải phẫu, xạ trị áp sát trong khoang, bằng việc đặt nguồn phóng xạ vào buồng tử cung và trong âm đạo tiếp xúc với cổ

tử cung, đã trở thành một trong những kỹ thuật xạ trị hiệu quả nhất trong điều trị ung thư cổ tử cung Nhờ quy luật bình phương khoảng cách nghịch đảo, xạ trị áp sát cho phép nâng liều xạ cao tại u trong khi vẫn đảm bảo liều giới hạn tại cơ quan nguy cấp do có sự giảm nhanh liều theo khoảng cách từ nguồn phóng xạ

Song song với sự phát triển của các phương tiện chẩn đoán hình ảnh, xạ áp sát đã có những tiến bộ vượt bậc với sự ra đời của xạ áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh sử dụng chụp cắt lớp vi tính (CT) hoặc lý tưởng là sử dụng cộng hưởng từ (MRI) trong mô phỏng và lập kế hoạch xạ trị Năm 2000, Hiệp hội xạ trị ung thư

và xạ áp sát châu Âu (GEC- ESTRO) đã thành lập nhóm làm việc GEC-ESTRO GYN Working Group gồm những chuyên gia từ các trung tâm đi đầu trong lĩnh vực xạ trị áp sát ung thư phụ khoa Năm 2005, 2006 nhóm làm việc này đã công

bố hướng dẫn về vẽ thể tích và liều thể tích xạ trị trong xạ trị áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh (IGBT) ung thư cổ tử cung Đây là một bước tiến xa từ chỉ định điều trị theo liều điểm A sang chỉ định điều trị theo thể tích (HR-CTV, IR-CTV) Việc đánh giá liều xạ trên cơ quan nguy cấp (OAR) cũng tương tự từ liều điểm tham khảo theo ICRU 38 tới dựa theo đồ thị liều lượng thể tích (DVH) GEC-ESTRO GYN Working Group đã tạo ra mạng lưới thúc đẩy nghiên cứu và áp dụng xạ trị

áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh 3D Năm 2008, họ tiến hành nghiên cứu EMBRACE-I nhằm đánh giá hiệu quả điều trị của xạ áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh 3D Năm 2010, 2012, GEC-ESTRO GYN Working Group tiếp tục công bố khuyến cáo trong tái tạo và hình ảnh dụng cụ trong xạ trị áp sát Những khuyến nghị I đến IV của GEC-ESTRO GYN Working Group đã trở thành cơ sở nền tảng cho việc triển khai IGBT trên toàn thế giới và được đưa vào trong báo cáo mới của Ủy ban quốc tế về đo lường và đơn vị bức xạ ICRU 89 năm 2013 Năm 2015, viện năng lượng nguyên tử quốc tế (IAEA) cũng đưa ra hướng dẫn về việc chuyển đổi từ xạ áp sát 2D sang xạ áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh 3D Năm 2021, những

khái niệm của GEC-ESTRO/ICRU đã được điều chỉnh cho việc vẽ thể tích điều trị dựa trên hình ảnh CT

Lựa chọn xạ trị áp sát trong khoang đơn thuần, hoặc xạ trị áp sát trong khoang kết hợp với cắm kim trong mô tùy thuộc vào mức độ lan tràn của u, thể tích điều trị và cơ quan nguy cấp cũng như đặc điểm cấu trúc giải phẫu của người bệnh tại thời điểm xạ trị áp sát

Hình 1.2 Xạ áp sát trong khoang kết hợp cắm kim trong mô (sử dụng bộ

dụng cụ Vienna II)

Những nghiên cứu về xạ trị áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh so sánh với xạ trị 2D đã cho thấy giảm tỉ lệ tái phát tại chỗ và kết quả này kéo theo sự cải thiện về sống thêm cho bệnh nhân và giảm độc tính Chính vì vậy xạ áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh nên trở thành mô hình xạ trị chuẩn ở mỗi cơ sở xạ trị

Tuy nhiên xạ áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh đòi hỏi nhiều thời gian trong quá trình điều trị bao gồm vẽ thể tích điều trị, cơ quan nguy cấp và lập kế hoạch cho từng cá thể Đồng thời cũng đòi hỏi nguồn lực về máy móc và dụng cụ tương thích cho chụp MRI/ CT Giá thành cho mỗi đợt điều trị xạ áp sát dưới hướng dẫn hình ảnh cũng sẽ cao hơn so với xạ trị 2D

1.3 Tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị hóa xạ trị đồng thời

Tác dụng không mong muốn của xạ trị có thể xuất hiện ở bất cứ thời điểm nào trong quá trình xạ trị và nhiều năm sau xạ trị Tác dụng không mong muốn cấp là những tác dụng không mong muốn xuất hiện trong hoặc ngay sau quá trình điều trị Tác dụng không mong muốn muộn xuất hiện sau 3 tháng kể từ thời điểm kết thúc xạ trị Những biến chứng muộn này phản ánh sự thay đổi mô do ảnh hưởng của tia xạ và có thể kéo dài, không hồi phục Hóa xạ trị đồng thời với việc

sử dụng hóa chất đồng thời trong quá trình xạ trị nhằm tăng hiệu quả điều trị nhưng đồng thời cũng tăng tác dụng không mong muốn cấp

Tác dụng không mong muốn cấp về huyết học bao gồm thiếu máu, hạ bạch cầu, hạ tiểu cầu là những biến chứng thường gặp ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung

điều trị hóa xạ trị đồng thời Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết chủ yếu do ảnh hưởng của cisplatin lên tủy xương

Buồn nôn và nôn là triệu chứng hay gặp khi sử dụng các thuốc chống ung thư Với cisplatin, nôn đạt cường độ đỉnh ở thời điểm 48 đến 72 giờ sau dùng thuốc và có thể kéo dài 6 đến 7 ngày Buồn nôn và nôn cũng là phản ứng hay gặp khi bệnh nhân xạ trị vào vùng bụng nhất là bụng trên (30% đến 90%)

Viêm ruột do xạ trị là những tổn thương ruột non và ruột già, thường xuất hiện trong quá trình điều trị hoặc sau điều trị Biểu hiện lâm sàng gồm triệu chứng đầy hơi, chướng bụng, tiêu chảy Đại tràng được cho là kém nhạy với tia xạ hơn là ruột non Viêm trực tràng do xạ trị là những tổn thương niêm mạc trực tràng do ảnh hưởng của tia xạ có liên quan rất ít hoặc không tới phản ứng viêm Viêm trực tràng cấp sau xạ trị xuất hiện trong thời gian xạ trị hoặc trong khoảng 6 tuần sau

xạ trị do tổn thương trực tiếp lớp niêm mạc chế nhầy Biểu hiện lâm sàng của viêm trực tràng cấp gồm tiêu chảy, đại tiện phân nhầy, mót rặn, đau buốt tại trực tràng và có thể đại tiện phân máu (ít gặp) Viêm trực tràng mạn tính sau xạ trị thường xuất hiện sau 9 đến 14 tháng sau xạ trị, tuy nhiên có thể xuất hiện bất cứ thời điểm nào sau xạ cho tới 30 năm sau phơi nhiễm với tia xạ Ngoài ra, bệnh nhân có thể có triệu chứng của tắc nghẽn do chít hẹp trực tràng với biểu hiện táo bón, đau trực tràng, mót rặn, đại tiện không kiềm chế được do tăng nhu động Biến chứng muộn của xạ trị lên đường tiết niệu là hệ quả của xạ trị dẫn tới sự thay đổi của lớp biểu mô và vi mạch dẫn tới những thay đổi về sinh lý của bàng quang Biểu hiện lâm sàng là tiểu gấp, tiểu nhiều, không nhịn tiểu được do sự co nhỏ của bàng quang và sự tăng hoạt động Tổng liều xạ trị cao có thể dẫn tới tổn thương tại chỗ và dẫn tới nguy cơ tiểu máu và loét Chít hẹp niệu quản là triệu chứng ít gặp nếu không có u xâm lấn Rò niệu đạo-âm đạo, rò bàng quang-âm đạo cũng có thể gặp trong những tổn thương tại chỗ do liều xạ cao

Độc tính lên âm đạo thường gặp ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung sau điều trị

xạ trị ngoài kết hợp với xạ trị áp sát Điều này dẫn tới rối loạn chức năng tình dục

và ảnh hưởng tới chất lượng sống Chít hẹp âm đạo là biến chứng muộn thường gặp nhất ở âm đạo sau xạ trị Âm đạo ngắn, đau khi giao hợp là triệu chứng thường gặp do hẹp vòm âm đạo và dính âm đạo Điều này có thể ảnh hưởng tới việc thăm khám phụ khoa theo dõi sau điều trị

Xạ trị trong ung thư cổ tử cung sẽ dẫn tới mãn kinh sớm, vô sinh do ảnh hưởng của tia xạ tới buồng trứng Buồng trứng rất nhạy với tia xạ dù với liều xạ thấp và phân liều nhỏ vì vậy với liều xạ trị triệt căn điều trị ung thư cổ tử cung thì buồng trứng sẽ mất chức năng nếu nằm trong vùng chiếu xạ Ở những phụ nữ trẻ dưới 40 tuổi, phẫu thuật nội soi chuyển vị trí buồng trứng có thể được thực hiện trước điều trị xạ trị ở những bệnh nhân có nguy cơ di căn buồng trứng thấp

Xạ trị không gây những biến chứng cấp lên hệ thống xương khỏe mạnh Biến chứng của xạ trị lên xương trưởng thành thường liên quan tới những thay đổi trong chuyển hóa và biểu hiện tiềm tàng sau nhiều năm Xạ trị vùng chậu có thể làm tăng nguy cơ rạn nứt ở xương chậu và xương cùng

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu tiến hành tuyển bệnh nhân từ tháng 4 năm 2021 tới tháng 12 năm

2021 tại bệnh viện K Bệnh nhân được điều trị và theo dõi sau điều trị tới tháng 8 năm 2024

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 72 bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn IB3-IVA, giải phẫu bệnh UTBM vảy, UTBM tuyến, UTBM tuyến vảy, các cơ quan chức năng trong giới hạn cho phép Loại trừ bệnh nhân đã cắt tử cung bán phần, có chống chỉ định với chụp MRI, có 2 ung thư và/hoặc có các bệnh lý phối hợp nặng

2.3 Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu

* Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không nhóm chứng

* Cỡ mẫu: gồm bệnh nhân được lựa chọn theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại

trừ, khám và điều trị tại bệnh viện K

- Cỡ mẫu được tính theo công thức:

n={Z1−α/2√Po (1−𝑃𝑜)+𝑍1−𝛽/2√𝑃𝑎(1−𝑃𝑎)}

2

(𝑃𝑎−𝑃𝑜) 2Trong đó:

+ n: Cỡ mẫu (tổng số bệnh nhân cần nghiên cứu)

+ α: Mức ý nghĩa thống kê là xác suất của việc phạm sai lầm loại 1, lấy α=0,05 ứng với độ tin cậy 95%

+ 1-β: Lực mẫu do người nghiên cứu chọn Lấy 1-β=0,9

+ Po: chúng tôi sử dụng kết quả nghiên cứu của tác giả Richard Pötter và cộng sự (2007) trên nhóm bệnh nhân điều trị trong giai đoạn 1998-2000 xạ trị ngoài 3D và áp sát liều điểm A có tỉ lệ kiểm soát tại chỗ ở thời điểm 3 năm là 82%, chọn Po=0,82

+ Pa: chúng tôi sử dụng kết quả trong phân tích của tác giả Maximilian P Schmid và cộng sự (2023) từ dữ liệu nghiên cứu EMBRACE-I Tỷ lệ kiểm soát tại chỗ ở thời điểm 3 năm với liều xạ tại D90 của HR-CTV ≥ 85 Gy là 95% (CI 94-97), chọn Pa = 0,94

- Sử dụng phần mềm WHO sample size 2.0 theo công thức trên tính được n = 64, như vậy cỡ mẫu tối thiểu của nghiên cứu là 64 bệnh nhân

* Phương pháp chọn mẫu: tất cả bệnh nhân ung thư cổ tử cung đáp ứng tiêu

chuẩn lựa chọn và loại trừ nhập viện K điều trị trong giai đoạn từ tháng 4 năm

2021 tới tháng 12 năm 2021 được lựa chọn vào nghiên cứu với cỡ mẫu tối thiểu là

64 bệnh nhân

2.4 Nội dung nghiên cứu

2.4.1 Quy trình nghiên cứu

✓ Tuyển chọn bệnh nhân vào nhóm đối tượng nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân trong nhóm đối tượng nghiên cứu đều được hỏi bệnh, khám bệnh, sinh thiết u để chẩn đoán mô bệnh học, được chỉ định làm các xét nghiệm

2

/

1 − 



thường quy về huyết học, sinh hóa, siêu âm ổ bụng, chụp XQ ngực, điện tim, siêu

âm tin Bệnh nhân sẽ được chụp cộng hưởng từ (MRI) tiểu khung để đánh giá khối u trước điều trị và hạch chậu bịt Bệnh nhân được chụp CT tầng trên ổ bụng

để đánh giá hạch cạnh động mạch chủ bụng PET/CT được khuyến khích chụp để đánh giá giai đoạn trước điều trị Ngoài ra có những chỉ định xét nghiệm thêm tùy vào từng cá thể sau thăm khám lâm sàng

* Thể tích điều trị:

- Thể tích điều trị được định nghĩa dựa trên ICRU 50/62/83 và theo hướng dẫn của phác đồ EMBRACE II

- Hạch di căn được xác định là hạch có:

+ Và/hoặc: Đường kính trục ngắn ≥ 1cm trên CT hoặc MRI

+ Và/hoặc: Đường kính trục ngắn từ 0,5 đến 1 cm trên MRI kèm theo đặc điểm về hình thái: bờ không đều, tăng tín hiệu và/hoặc có hình tròn

- Thể tích các cơ quan nguy cấp và điểm tham khảo: bàng quang, trực tràng, đại tràng sigma, ruột non, chỏm xương đùi, thận, tủy sống, tá tràng, buồng trứng, điểm âm đạo (PIBS, PIBS±2)

* Liều lượng xạ trị:

Liều xạ tại PTV45 là 45 Gy trong 25 phân liều, 1 phân liều/ 1 ngày, 5 phân liều/1 tuần Bệnh nhân nghỉ xạ 2 phân liều liên tiếp trong tuần có thể được bù liều bằng xạ 2 phân liều một ngày cách nhau ít nhất 6 giờ Việc bù liều này nên chỉ được thực hiện trong tuần và liều xạ trị ngoài tại PTV45 không nên quá 10,8 Gy/1 tuần

Hạch trong tiểu khung (hạch bịt, chậu ngoài, chậu trong): Xạ trị ngoài nâng liều đồng thời với 25 phân liều x 2,2 Gy/phân liều = 55 Gy Liều này sẽ tương đương với 56 Gy EQD2 và cộng thêm 3 – 4 Gy xạ trị áp sát như vậy sẽ tương đương với 60 Gy EQD2

Hạch ngoài tiểu khung (hạch chậu chung, hạch cạnh động mạch chủ bụng):

xạ trị ngoài nâng liều đồng thời với 25 Gy x 2,3 Gy/phân liều = 57,5 Gy Liều này

sẽ tương đương với 59 Gy EQD2

Hóa chất đồng thời:

Cisplatin được truyền tĩnh mạch với liều 40 mg/m2 da hàng tuần với tổng số

5 tuần Hoãn truyền cisplatin trong trường hợp bạch cầu tổng < 2,5 G/l hoặc bạch cầu đa nhân trung tính <1,5 G/l hoặc tiểu cầu < 100 G/l Không điều trị cisplatin nếu mức lọc cầu thận < 50 ml/phút Kiểm soát nồng độ hemoglobin trong quá trình điều trị, có thể truyền máu để đảm bảo nồng độ Hb > 100 g/l

Xạ trị áp sát:

Việc lập kế hoạch và thực hiện xạ trị áp sát dựa trên hướng dẫn của

“ICRU89/GEC ESTRO report” Bệnh nhân được chụp MRI trước thời điểm xạ trị

áp sát và CT mô phỏng với bộ dụng cụ

* Chuẩn bị trước xạ trị áp sát:

- Khám lâm sàng trước xạ trị: Ngoài việc đánh giá toàn trạng bệnh nhân, việc khám phụ khoa trước xạ trị áp sát là hết sức cần thiết giúp đánh giá đáp ứng khối

u với xạ trị ngoài, đánh giá mức độ lan rộng của khối u tại thời điểm đặt áp sát, mức độ xâm lấn âm đạo, parametria và cấu trúc âm đạo để lựa chọn bộ dụng cụ đặt xạ trị áp sát phù hợp

* Thủ thuật đặt xạ trị áp sát:

- Theo quy trình kỹ thuật của bệnh viện

* Chụp CT Mô phỏng:

- Chụp CT mô phỏng cho bệnh nhân với lát cắt 3 mm từ mào chậu tới hết âm đạo

* Thể tích điều trị và cơ quan nguy cấp:

Vẽ thể tích điều trị và cơ quan nguy cấp được thực hiện trong mỗi lần xạ trị

áp sát

- CTV-HR: thể tích bia lâm sàng nguy cơ cao tại thời điểm xạ trị áp sát, bao gồm GTVres + toàn bộ cổ tử cung + phần u còn xâm lấn mô lân cận (được xác định dựa trên thăm khám lâm sàng + vùng “grey zone” trên phim MRI tại thời điểm trước áp sát)

- CTV-IR: thể tích bia lâm sàng nguy cơ trung bình tại thời điểm xạ trị áp sát bao gồm CTV-HR tích hợp với thể tích u thô tại thời điểm chẩn đoán (căn cứ trên phim MRI chẩn đoán) GEC ESTRO đề xuất mở biên 10 mm hai bên và trên dưới, 5 mm trước sau từ CTV-HR, tránh các cơ quan nguy cấp như bàng quang, trực tràng, khoang phúc mạc

- Cơ quan nguy cấp: bàng quang, trực tràng, đại tràng sigma, ruột non, điểm trực tràng-âm đạo, điểm bàng quang, PIBS, PIBS±2

Liều lượng xạ trị được quy đổi ra EQD2 gồm cả xạ trị ngoài và xạ trị áp sát với α/β=10 tại u và α/β=3 tại cơ quan nguy cấp, nửa thời gian tái tạo là 1,5h

Bảng 2.1 Liều lượng xạ trị ngoài + xạ áp sát

Liều tại thể

tích điều trị

D90 CTV-HR

D98 CTV-

HR

D98 CTVres

D98 CTV-IR

Điểm

A Mục đích kế

hoạch

>90 Gy

< 95 Gy >75 Gy >95 Gy >60 Gy >65 Gy Liều giới hạn >85 Gy - >90 Gy - - OAR

D2cc bàng quang

D2cc trực tràng

Điểm trực tràng-âm đạo

D2cc đại tràng sigma

D2cc ruột non Mục đích kế

hoạch <80 Gy <65 Gy <65 Gy <70 Gy <70 Gy Liều giới hạn <90 Gy <75 Gy <75 Gy <75 Gy <75 Gy

Theo dõi và đánh giá kết quả điều trị: khám định kỳ 3 tháng/ 1 lần

✓ Thu thập số liệu

✓ Xử lý và phân tích số liệu

✓ Viết báo cáo kết quả nghiên cứu

2.4.2 Các biến số và chỉ số nghiên cứu

2.4.2.1 Các biến số/chỉ số về kết quả điều trị

Tỉ lệ kiểm soát tại chỗ là tỉ lệ không xuất hiện những tổn thương tại chỗ cổ tử cung, tử cung, âm đạo, parametria dựa trên thăm khám lâm sàng, hình ảnh và sinh thiết nếu có thể

Tỉ lệ kiểm soát tại hạch (bao gồm cả hạch cạnh động mạch chủ bụng nếu trong trường chiếu xạ) là tỉ lệ không xuất hiện những tổn thương tại hạch chậu, hạch cạnh động mạch chủ bụng dựa trên hình ảnh

Tỉ lệ kiểm soát toàn thân (bao gồm hạch cạnh động mạch chủ bụng nếu không trong trường chiếu xạ) là tỉ lệ không xuất hiện những tổn thương di căn xa tại hạch không phải hạch chậu và/hoặc hạch cạnh động mạch chủ bụng nằm trong trường chiếu xạ, và/hoặc tại các cơ quan khác

2.4.2.2 Các biến số/chỉ số về tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị

Tác dụng không mong muốn cấp là những biến chứng xuất hiện trong quá trình điều trị hoặc trong vòng 3 tháng kể từ thời điểm kết thúc điều trị

Tác dụng không mong muốn muộn là những biến chứng xuất hiện từ thời điểm 91 ngày sau kết thúc điều trị

2.5 Công cụ và kỹ thuật thu thập số liệu

Thu thập số liệu, thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa trên hồ sơ bệnh án và thăm khám hỏi bệnh

2.6 Xử lý và phân tích số liệu

Số liệu nghiên cứu được xử lý và phân tích bằng phần mềm SPSS 25.0

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu được sự đồng ý và phê duyệt của Hội đồng đạo đức Trường Đại học

Y Hà Nội ngày 19 tháng 04 năm 2021, số chứng nhận ĐHYHN, với mã số IRBVN01.001/IRB00003121/FWA 00004148