Bài Giảng - Hóa Trị Liệu ( combo full slides 4 bài )

BÀI GIẢNG

HÓA TRỊ LIỆU

HOA TRI LIEU DIEU TRI LAO

VA BENH PHONG

BỘ môn Dược lực

Mục tiêu học tập

1 Trình bày được cơ chê tác dụng, tác dụng, dược

động học, chỉ định, tác dụng không mong muôn,

tương tác thuôc (nêu có) của

" Isoniazid (INH}

" Rifampicin

= Pyrazinamid

Mycobacterium

Mycobacterium tuberculosis = BK

Mycobacterium atypiques (Mycobacterium avium

complex, MAC) —> nhiém trung co’ héi trong HIV/AIDS

Mycobacterium leprae > benh phong

| Thudc khang lao chu yéu

Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý sử dụng

các thuoc chong lao

Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý sử dụng

cac thuoc chong lao

Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý sử dụng

các thuoc chong lao

Muc tiéu diéu tri

- Diét nhanh vi khuan lao

- Giảm thiêu hoặc ngăn ngừa xuất hiện kháng thuốc

- Loại trừ vi khuẩn để phòng tái phat

Đặc điểm bệnh học liên quan đến dược lý sử dụng

các thuốc chồng lao

Nguyên tắc điều trị lao

H1 Luôn phôi hợp thuộc (kháng thuốc nhanh, TK lao sông tiềm

ân nội bào)

¬ Dùng đúng liều để đạt nông độ điều trị trong máu và tránh

: Mới mắc: 2 SHRZ/6 HE hoặc 2 EHRZ/6HE

"Tai phat: 2 SHRZE/HRZE/5(RHE),

L] Điều tri có kiểm soat - DOT

Cơ chế tác dụng của thuốc chống lao

N “LO Macrolides:

N “ target 23S ribosomal RNA, inhibiting Mycolic

N a peptidyl transferase acid

/ ~s inhibit mycolic acid synthesis

Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao

beniotreie cell wall dormant/non-replicating state; ¬ nh prevents

drugs that block metabolic processes "Gì Tước: TP d rug to eee

have no effect during state of dormancy orm (pyrazinamide, isoniazid)

Cờ (exceptions: rifamycin, fluoroquinolone)

Mutations in DNA RNA Polymerase

Low pH randers oe repair genes lead to

drug inactive multiple drug resistance vs PM IN

(streptomycin) / ) VR

Drug exported from cell

before it reaches target (streptomycin, isoniazid, ethambutol)

Alteration of target protein structure

prevents drug recognition

(rifamycin, ethambutol, streptomycin, fluoroquinolone, macrolide)

Source: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC: Goodman &

Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition:

www.accessmedicine.com

Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc All rights reserved.

¬ Diệt khuẩn nội bào và ngoại bào

LÌ Dùng đơn độc dễ kháng (1/106)

¬ Không đề kháng chéo với các thuốc khác

Cơ chế tác dụng của isoniazid

Isoniazid N-acetyl isoniazid

\icotinoy radical Nicotinoyl-NAD adduct

NAD* Nicotinoyl-NADP adduct NADP+ (inhibitor of DHFR)

InhA: enoyl acyl carrier protein reductase DHFR dihydrofolate reductase

ISONIAZID (INH)

Dược động học

¬ Hắp thu tốt qua đường uỗống

Phân bồ rộng rãi, thâm nhập tốt vào DNT, hang lao Chuyễn hóa: acetyl hóa nhanh, chậm

L) Thai trừ qua than

ISONIAZID (INH)

Dược động học

ISONIAZID (INH)

Tac dụng không mong muốn

¬ Bệnh thần kinh trung ương và ngoại biên: vitamin B6

(25-50 mg/ngay) Than trong PN cho con bu

¬ Viêm gan, hoại tử tế bào gan: nguy cơ (tuôổi, nghiện

rượu, dùng cùng rifampicin)

LÌ Dị ứng

¬ Rồi loạn tạo máu, rỗi loạn tiêu hóa

ISONIAZID (INH)

Tương tác thuốc

Phenytoin

RIFAMPICIN

n Tác dụng: vi khuẩn nội bào, sạch khuẩn, dễ kháng thuốc Dược động học: thức ăn làm giảm hấp thu,

LÌ Tác dụng KMM:

- Ban da, nôn/buôn nôn,

- Độc gan hội chứng giả cúm,

- Giảm tiêu cầu

- Nhuộm màu phân/nước tiêu

RIFAMPICIN

Clofibrate Digitoxin Ketoconazole Oral contraceptives Prednisone

Quinidine Propranolol Rifampin Sulfonylureas

Rifampicin gay cảm ứng enzym gan làm giảm tác dung cua

nhiêu thuôc dùng cùng — rifambutin

PYRAZINAMID (PZA)

¬ Tác dụng: nội bảo, tác dụng tốt trong moi trường acid,

hiệu quả nhật trong 2 tháng đâu, dễ kháng thuốc

Z POA

‘ Selective defect in

/ efflux in M tuberculosis

/ /

| Tac dung cua PZA phai thong qua

PZA dan chat chuyén héa acid pyrazinoic

(POA)

PYRAZINAMID (PZA)

LÌ Tác dụng KMM:

- Độc gan: vàng da, tăng bilirubin

- Tang acid uric mau

© Sn Pyrazinamide

Ethambutol Uric acid

Dẫn chất chuyên hóa POA của PZA ức chê thải trừ

acid uric ở ông thận

ETHAMBUTOL = lao kháng thuốc, độc với

HOA TRI LIEU DIET AMIP

VA TRUNG ROI

Entamoeba histolytica trong manh sinh

thiet apxe gan

của một sô thuôc

DAN CHAT CUA 5-NITROIMIDAZOL

nitro imidazole

CH;

R

-CH,CH,SO,CH,CH; _tinidazole Fasigyne

DAN CHAT CUA 5-NITROIMIDAZOL

Chi dinh

- Nhiém amip lòng ruột và mô, tác động cả trên thé cap va man

- Nhiễm trùng roi âm đạo: dùng liều 2 g duy nhất

- Nhiễm Giardia lambia

- Nhiễm HP: kết hợp với amoxicillin hoặc clarithromycin

- Nhiễm khuẩn ky khí: Clostridium difficile, Bacteroides fragilis

- Rang miéng: Rodogyl = Spiramicin + metronidazol

- Ô bụng, hồ chậu

- Phụ khoa

- Nhiễm khuẩn máu

Các dẫn chất mới: dung nạp tốt hơn, t1/2 dài — rút ngắn thời gian điều trị

DAN CHAT CUA 5-NITROIMIDAZOL

Tac dụng không mong muốn

- Rồi loạn tiêu hóa: nôn, buôn nôn, vị kim loại

- TKTU (nặng): Co giật, mật điều hòa, bệnh não

- Phản ứng cai rượu

- Tương tác thuốc: ức chê enzym chuyên hóa

thuôc ở gan

HÓA TRỊ LIỆU DỰ PHÒNG

VÀ ĐIÊU TRỊ SÓT RÉT

Mục tiêu học tập

1 Kê tên được các nhóm thuốc sử dụng trong dự phòng và

điều trị sốt rét và đích tác dụng tương ứng trên chu kỳ phát triển của ký sinh trùng

Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định và tác

dụng không mong muốn của các thuốc: chloroquin, quinin, artemisinin và dẫn chất, primaquin

Giải thích được vai trò của các nhóm thuốc trong phác đô

hóa trị liệu

Phân tích được ưu điêm và hạn chế của các dẫn chất

artemisinin trong điều trị sốt rét

LÌ 4 loại Plasmodium gây bệnh: P falciparum, P vivax, P

ovale, P malariae

L] Thuong gap: P vivax, P ovale

¬ P falciparum: sôt rét ác tính, kháng thuốc, biên chứng

a

Thé phan liệt của P falciparum ky sinh trong héng cau

-— Sulfadoxin + pyrimethamin = Fansidar

——— Khang sinh: tetracyclin, doxycyclin

Pyrimethamine

HaC 3 \ / CH 3 HC—N

\

Cl NH NH>

LẺ

HạN Proguanil

Phenanthrene methanol

_CHạCHạCH;CHạ HOCHCH;CHẠN,

>»"

CHU KY PHAT TRIEN CUA KY SINH TRUNG SOT RET

Giai đoạn tiên hông câu

Giai đoạn ngoại hồng câu

Giai đoạn hồng câu

liệt ởmô = She

Thê ngủ (P.vivax, P ovale

ĐÍCH TÁC DỤNG CỦA CÁC THUỐC DIEU TRI

SÓT RÉT '

sae Thuốc diệt thể phân liệt

Thê phân trong mô (dự phòng tái phát)

© ¿ Thê ngủ (P.vivax, P ovale

hudc diét thé v6 tinh GD ngoai HC

(chong tai phat)

SOT RET

SOT RET

Tác động của thuốc phòng và điều trị sốt rét theo

từng giai đoạn phát triển của KST sốt rét

TAC DONG CUA THUOC

Thời kỳ/gan Thời kì/ hồng câu Thoa trùng TiênHC Thể ngủ Thể vô tính Thể giao tử

CHLOROQUIN (Nivaquin, Delagyl)

¬ Diệt thể giao tử — chỗng lây truyền

¬ Không tác dụng trên thể ngủ — kết hợp với primaquin

CHLOROQUIN

Cơ chế tác dụng của chloroquin

Plasmodium food vacuole

The parasite digests the host cell's To protect itself, the

hemoglobin to obtain essential Ey parasite ordinarily PLASMODIUM citeregees peace the +

amino acids solvisroilies tie IN RED BLOOD polymerization to hemozoin

The process releases large hemozoin, which nano bà ¬ the

is toxic to the parasite the parasite’s food

CHLOROQUIN

Chi định

L Điều trị sốt rét

LÌ Dùng đơn độc với P falciparum (khong khang)

Hiện đã bị thay thê bằng dihydroartemisinin/piperaquin (Hướng dẫn chân đoán và điêu trị sốt rét 2009)

¬ Kết hop véi primaquin véi P vivax va P ovale

¬ Điều trị amip và sán lá gan

L] Điều tri các bệnh tự miễn

CHLOROQUIN

Tac dung phu

Rồi loạn tiêu hóa

Phát ban da

Chóng mặt, đau đâu

Rồi loạn thị giác

QUININ

Tac dung

L] Diệt thể phân liệt trong hồng câu (trừ P

falciparum kháng thuốc) — cắt cơn sốt nhanh,

hiệu quả Có tác dụng trên cả chúng kháng

chloroquin

UO) Diét thé giao tty = chéng lây truyền

UO) Khéng tac dung trén thé ngủ

L1 Trên TKTU: Giảm đau, hạ sốt

L1 Trên tim mạch: ức chế tim, giãn mạch, hạ

HA (liều cao), chỗng loạn nhịp

C Cơ trơn: tăng co bóp cơ trơn tử cung

¬ Tiêu hóa: buôn nôn, nôn, tiêu chảy (liều cao)

Quinine

QUININ

Chi định

D Điều trị sốt rét nặng, sốt rét ác tính, sốt rét kháng thuốc

do P falciparum (kêt hợp với doxycyclin hoặc clindamycin):

tiem TM, theo doi ECG, HA

¬ Không dùng cho các thê Plasmodium khác

Không dùng để dự phòng

QUININ

Tac dung phu

L] Hội chứng nhiễm độc quinin

LU) Phan tng qua man

¬ Hạ đường huyết: tăng tiét insulin, than trọng bệnh nhân

nặng, PN có thai

¬ Rồi loạn thị giác, thính giác, tiêu hóa (dùng lâu dài)

L] Tăng co bóp cơ trơn tử cung nhưng vẫn dùng cho PN có thai

ARTEMISININ VA DAN CHAT

L]Ì Artemether: tan trong lipid,

artesunat tan trong nước,

dihydroartemisinin: dan chat

ARTEMISININ VA DAN CHAT

Vai trò của câu nỗi endoperoxid với hoạt tính kháng KST

Tạo sản phẩm gây độc (kết hợp với Fe++ trong Heme),

¬ Tạo các gốc oxy hóa

ARTEMISININ VA DAN CHAT

¬ Diệt thể phan liệt trong hồng câu: tác động nhanh, giảm số lượng lớn KST — giảm kháng thuốc, giảm thời gian làm sạch

KST trong máu

Tac dung trén ca P falciparum khang thuéc

Ít kháng chéo với các thuốc khác

¬ Độc tính thấp, dung nạp tốt, CCĐ: PN có thai 3 tháng đầu Nhược điểm: t1/2 ngắn — không dùng để dự phòng, tỷ lệ tai phat cao => phôi hợp thuốc

ARTEMISININ VA DAN CHAT

Artemisinin-based combination therapies (ACTs)

O Sét rét do P falciparum (lwa chon wu tién — phác đồ 2009): dihydroartemisinin/piperaquin; trong sốt rét ác tính: artesunat

PIPERAQUINE

Cl

t1/2 = 5 tuan, dai nhật trong các thuốc dùng phôi hợp trong

ACTs — hiệu quả nhất trong ngăn ngừa tái phat

PRIMAQUIN

D Diệt thê ngủ P vivax và P ovale => chong tai phat

D Diệt giao tử — chồng lây truyên

T Tác dụng phụ: thiêu máu tan máu ở BN thiêu G6PD

PRIMAQUIN

Cơ chế gây tan máu do primaqu

ở bệnh nhân thiêu hụt G6PD

8-Aminoquinoline CH,O N

in NADPH and GSH synthesis, making the cell more sensitive

to oxidative agents, such as

primaquine This causes hemolysis

The female mosquito picks

up gametocytes from an

infected human The sexual

cycle occurs in the mosquito, where sporozoites are formed

infection can also \ In the red blood cell, the

result from use

In the red blood

cell, the merozoite becomes a

trophozoite

Schizont

THUOC DIEU TRI GIUN SAN

Mục tiêu học tập

1 Kế tên được các nhóm thuốc sử dụng trong hóa trị liệu

điều trị giun sán

2 Trình bày được tác dụng, cơ ché tác dụng, chỉ định và tác

dụng không mong muôn của các thuốc điều trị giun sán

chinh: mebendazol, praziquantel

3 Phân tích được ưu điêm và hạn chế của các dẫn chất

benzimidazol trong điêu trị nhiễm giun.

Ký sinh ở ruột Miên Bắc 70-85%, miên Nam: 18-35%

Giun đũa (Ascaris lumbricoides) Miền Bắc: 36-87% (TE), 10% (người lớn) Giun kim (Enterobius vermicularis) Miền Nam: 20-50% (TE), 6-8% (người lớn)

Giun moc (Ancylostoma duodenale) 9

Giun tóc ( Trichuris trichiura) 1-2

Ký sinh ở ruột và tổ chức

Ký sinh ở tổ chức

2 San day

3 Sán lá

san lá ruột (Fasciolopsis busK!) 1-2

san la gan (Clonorchis sinensis) 1-2

San lá phổi (Paragonimus westerman) 1-2

(Thuốc điều trị giun sán)

( Albendazol )

(Thuốc điều trị giun sán)

Albendazol: Zentel, Alzental

Mebendazol: Vermox, Fugacar

Cơ chế tác dụng

- Ức chế tổng hợp vi ông — ức chế

sinh sản của giun

- Ức chế hấp thu glucose — thiêu

năng lượng cho hoạt động của

giun

- Kháng BZAs đã xuất hiện ngoài

tự nhiên

- Tác dụng chủ yêu trên giun ký

sinh trong đường tiêu hóa — cân

Albonico et al 1994 A lumbricoides 400mg 98:9 99-6 500mg 07-8 82:4

Hookworm stat 568 07⁄9 stat 224 09-3

T trichiura 10-5 733 14-2 81:6

Ismail et al 1991 A lumbricotdes 400 mg 9516 99-7 500 mg 07-4 99

N americanus — stat 100 100 — stat 90-0 100

T trichiura 318 87:2 30-2 79-5

Jongsuksuntigul et al 1993 A lumbricoides 400 mg 100 100 500mg 100 100

Hookworm stat 843 96:0 stat 30-2 70-4

" Albendazol hiệu quả hơn trên giun đũa và giun móc

(ty lệ khỏi va ty lệ sạch trứng giun)

= Phác đồ 3 ngày mebendazol hiệu quả hơn trên giun tóc

500 mg = a ` be et sót ` |

> weston CA | Civ

DẪN CHÁT CỦA BENZIMIDAZOL

Lựa chọn trên các đối tượng đặc biệt

- Độc tính trên bào thai và khả năng gây quái thai: dẫn chất

benzImidazol (trên động vật thực nghiệm)

" DỮ liệu lâm sàng: chưa ghi nhận được

» Chưa được nghiên cứu đây đủ trên trẻ em < 2 tuổi

Lựa chọn

= Phu nt co thai:

¥Y CCD trong 3 tháng đầu của thai kỳ

Y Co thé sv dung trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuồi: nguy co/loi ich

- Trẻ em dưới 2 tuổi: tư vân không chính thức của WHO (2003) cho trẻ em từ 1-2 tuổi: 200 mg liêu duy nhất albendazol

Nguồn: Urbani C and Albonico M Acta Tropica 2003; 86: 215-221

Cơ chế

- Tăng tính thâm của màng TB

voi Catt > coco —> liệt cơ

- Tạo không bảo trên da sán >

TDP chủ yếu do phản ứng với độc tố do sán chết giải phóng

Không nhai nát viên (mùi vị kim loại, kích ứng)