Luận văn thạc sĩ Hóa hữu cơ: Tổng hợp một số hợp chất N'-Arylidene-2-((3-ethyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide

Năm 2022, Mario Komar và các cộng sự đã ứng dụng dung môi eutectic sâu Deep Eutectic Solvents - DES cho quá trình tổng hợp các hợp chất 2-mercaptoquinazolin-43H-one.. Tổng hợp dẫn xuất

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHÁT

NGƯỜI HƯỚNG DÂN KHOA HỌC:

PGS.TS NGUYEN TIEN CONG

Thành phố Hồ Chi Minh - 2024

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan rang đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi,

có sự hỗ trợ từ Giáo viên hướng dẫn là PGS.TS Nguyễn Tiến Công Các nội dung nghiên cứu, kết quả trong đề tải là trung thực, chưa từng được ai công bé trong bat

cứ công trình nghiên cứu nào trước đây Các tài liệu, trích dẫn, số liệu đều có nguồn gốc rõ ràng được ghi trong phan tài liệu tham khảo.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về sự cam kết này.

Thành phố Hỗ Chí Minh, tháng 02 năm 2024

Tác giả

Đặng Thị Kim Ngoan

LOI CAM ON

Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thanh đến quý thay cô va cán bộ nhân viên Khoa Hóa Học, Phòng Sau Đại học Trường Đại học Sư Phạm Thành phố

Hồ Chi Minh đã tận tình giảng dạy, truyền đạt kiến thức, cũng như hỗ trợ, tạo điều

kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện luận văn

thạc sĩ

Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn trân quý nhất đến PGS TS Nguyễn Tiến Công, là giảng viên hướng dẫn của tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện luận văn Thay đã tận tình hướng dan, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm, kĩ năng cũng như đành nhiều thời gian cho tôi lời khuyên, nhận xét, chỉnh sửa giúp hoàn

thiện luận văn theo đúng kế hoạch đề ra.

Sau cùng xin phép gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến gia đình, bạn bè

và các bạn trong lớp cao học đã luôn quan tam, chia sẻ, động viên, giúp đỡ tôi trong

quá trình học tập và thực hiện luận văn thạc sĩ

Thành phố Hỗ Chí Minh, thang 02 năm 2024

Học viên

Đặng Thị Kim Ngoan

1.1 Giới thiệu về 2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one và các dẫn xuắt 4

1.1.1 Công thức cầu tạo của một số hợp chất quinazolinone :-‹.- 4 1.1.2 Tông hợp hợp chất 2-mercaptoquinazolin-4(3//)-one -e-cs2 4

1.1.3 Tông hợp dẫn xuất 2-mercaptoquinazolin-4(3/7)-one - 6

1.2 Giới thiệu về hydrazide và hydrazide N-thé ccccccccsessesssesssesssessesssesssesssesseseee ll

1.2.1 Công thức cấu tao hydrazide và hydrazide X-thễ - II 1.2.2 Tổng hợp hydrazide va hydrazide ¿V-thế 55c 55s cccsccvscrssrervee 12 Chpững2 THUC NGHIÊN 2n nooiioaaoeaeooaooaỷỷaee l4

2.2.3 Tông hợp 2-((3-ethyl-4-oxo-3,4-đihydroquinazolin-2- yl)thio)

acetohydrazide (C) c-ccecsssoes son song 1421055086156 81006606 l6

2.2.4 Tông hợp các hợp chất

M'-arylidene-2-((3-ethyl-4-oxo-3,4-đihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydraZ1d ni nheheớ 17

2.3 Nghiên cứu tính chất và cầu trúc s scz++vzzxxerzsrrxecrxerxxrrrsrrrecrree 19

Chương 3 KET QUA VÀ THẢO LUẬN, 2222222222222cccccvvzccrrrcsrrcee 20

3.1 Tông hợp 3-ethyl-2-mercaptoquinazolin-4(3/7)-one (A) csccc2 20

Fi Al Qe chế POMAT ANG cesscasccessccssccssssenssccssstnsssaccesccussccssscossscnsicassstessossssescsessseesi 20

3.3.2 Nghiên cứu cầu tTÚC -¿- 2-22 ©++z£E++ZELAZEL4EZLA4EZA212221222122ee 28

3.4 Tông hợp các hợp chất

M'-arylidene-2-((3-ethyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acctohydrazide (D1-Đ) c5 32

3.4.1 Cơ chế phản ứng 22-22-2222 SYEZ£SkteCSEEECEEEEEEEE2E2EE22E22ecEEeccvrerrvee 32 3.4.2 Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất (D1-D§) -c :c55ce: 32 KET LUẬN VA DE XUÁTT 2-S2CESS E112 11221112211 71117211721125 112111 7 43

TÀI LIEU THAM KHẢO 5522222232 522355215112731127211721117211172110721 7e 45

PHU LLỤC -.22222 22111 2111221111111111111111111111 2 H gu HH0 x6 PLI

DANH MỤC CÁC TỪ VIET TAT

spectrocopy nhân proton

Carbon-13 nuclear magnetic

resonance spectrocopy nhân carbon

BIME Fourier-Transform infrared Pho hong ngoai bien doi

Fourier

spectroscopy

Singlet

Doublet

Doublet-doublet Mũi đôi-đôi

Doublet-doublet- Doublet Mũi đôi-đôi-đôi

‘eyww

THF Tetrahydrofuran

Phenyl

VEGFR-2 Vascular endothelial

growth factor receptor - 2

C.Albicans Candida albicans

E coli Escherichia coli

S aureus Staphylococcus aureus

S cerevisiae Saccharomyces cerevisiae

Giờ

DANH MUC CAC BANG BIEU

Khối lượng các dẫn xuất aldchyde thơm ác 17

Tính chat vật lí của các hợp chất (D1-D8) -zs©cseecs 18 Các tin hiệu phô FT-IR của các hợp chất (D1-D§) -: 34

Các tin hiệu phô 'H-NMR của các hợp chất (DI-D§) 37 Các tín hiệu phô '3C-NMR của các hợp chat (D1-D§) 40 Các tín hiệu trên phô khối lượng phân giải cao HR-MS của các hợp

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Quinazoline và Quinazolinone - c S1 vn KH kg ngư 4

Hình 1.2 Hai đồng phân cau dang syn và anti của acyl hydrazide N-thé 12 Hình 3:1, \Co:ché tổng hợp hợp chẤt (A) seisisessssesissesisscsisscesiscosiscosiscovssssveassieassivascavacs 20

Hình 3.2 Phô FT-IR của hợp chất (A) 2 -2-2+222+eec2+eeczxerccxeeccrseecree 20 Hình 3.3 Phố "H-NMR của hợp chất (A) ccsccseeserrerssersirrserrserssersee 21

Hình 3.4 Phd "3C-NMR của hợp chất (A) -2 -2-ccccscccesceceserrrssrrrssree 22

Hình 3.5 PhO HR-MS của hợp chat (A) - 2-22 ©ss25sc22scEzccxecexrrzscrrzcrsee 23

Hình 3:6 Cơ chế tông hợp hợp chất (B)ssssssssssssssssssssassssassesasssssssssssissosssvssssosssseassscsss 24

Hình 3.7 Phô FT-IR của hợp chat (B) - 2-22 Z2 t£EEE+EEZCEkeZExerzerrxzcrseee 24

Hình 3.§ Phổ !H-NMR của hợp chất (B) - 6 c2 SE 211g n1 11 c1 re, 25 Hình 3.9 Pho !2C-NMR của hợp chất (B) -2 2-cccczcccceccczecrccsscrcee 26

Hình 3.10 Pho HR-MS của hợp chat (B) - ¿-256c22vsc22vvccvvccrvsccrrsccrrsee 27

Hình 3.11 Cø chế tổng hợp hợp Ghifit\(C) ccssecsssesasssssssassssassescasecaavascassscassecasseaosonases 28

Hình 3.12 PhO FT-IR của hợp chất (C) 2-2 52+E<+Exz+x£ESezrxe+rxecxsrrxerrree 28

Hình 3.13 Pho 'H-NMR của hợp chất (C) sccssscssssssssscssssesssscssssessssecsssecsssecsessessses 29

Hình 3.14 Pho !*C-NMR của hợp chất (C) 2-22-22z©2zccczzecrzzerrzzerrcced 30 Hình 3.15 PhO HR-MS của hop chất (C) ccsssessssesssecssessssesssesssesssesessesssuesssecsseeeneeees 31 Hình 3.16 Cơ chế tông hợp các hợp chat (D1-D§) - 2-22 ccczecccee 32

Hình 3.17 Phỏ FT-IR của hợp chat (ID ]) 52-562 ©5s25sv52svecsecvszzrrsecrvs 32 Hình 3.18 Phỏ '!H-NMR của hợp chất (D l) -2-cccsscccvescrveeeeree 35

Hình 3.19 PhO 8C-NMR của hợp chất (IDI) -2-55- ssc5scccscerzcrxecesrrrsrrrece 38 Hình 3.20 Pho 8C-NMR dain rộng của hợp chất (D1) cccccsssecsssesssecesseessecsssesneeses 38 Hình 3.21 Pho HR-MS của hợp chất (DI) - 2-22 czccezcrxezcxszccszee 4I

DANH MUC CAC SO DO

Tông hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one của

X:.AÌBEBTSAẨW:¿:cc:cscccositcicig222212525125231202355583856355158555555338553585338858558385685556

Tông hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3/7)-one của Amita

Sơ đỏ tông hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3/7)-one của A.

M Allaf@efy sccsssorsssssssonssecsessossssneraseccseserscenesoeessecsessorssensearenssenerss

Tông hợp các hợp chất 2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one ứng

dụng dung môi DES của Mario Komiar Si,

Tổng hợp một số dẫn xuất của

2-mercapto-3-phenylquinazolin-đ(3H):one:của Abdel Cawad i sssiisciisasissssissscsssoassescsasscssseassseaizsancsiserizes

Tông hợp một số hợp chất quinazolin-4(3H)-one của Al-majidi Chuyển hóa một số dẫn xuất của 2-mercapto-3-phenylquinazolin-

4(3H)-one của Gollapalli NagaRaju 5< ĂSĂSSseSeieeekrrke

Tông hợp các dẫn xuất ester của Abdel Ghany El-Helby Tông hợp 3-cthyl-2-mercaptoquinazoline-4(3/7)-one và các dan

xuất mới dang amide và lhydraZide < c«< se ceeeeeeeeeeeeeei Tổng hợp 2-(3-methyl-5-oxo-4, 5-dihydro-l/7-pyrazol-I-yl)

quinazolin-4(3H)-one của Srinivasa Redddy Bircddy

Tông hop 3-ethyl-2-substituted amino-3//-quinazolin-4-ones của

Beis Wisi SCOR OY (242401221412214122013116141221121114531315311483119426183291414614414945318123131221485

Tổng hợp hydrazide va hydrazide X-thể của

Kocyigit-Kaymak i0glu Bediaa ccccccccccccscesesecsesecssseecsseeessceeeceeseeeeseeneseeeee

Tông hợp N-acylhydrazone của Miranda 2ccseccscccsee Tổng hợp các hợp chat hydrazide của Lê Công Huân - Tổng hợp các hợp chất N'-arylidene-2-((3-cthyl-4-oxo-3.4-

đihydroquinazZolin-2-y[)thio)acetohydraZ1dC c csssseeeevee

MỞ ĐÀU

1 Lí do chọn đề tài

Trong những năm gần đây, ngành hóa học nói chung và hóa hữu cơ nói riêng

đang không ngừng phát triển và đạt được nhiều thành tựu vượt bậc Các công trình

nghiên cứu được công bố cho thay việc tông hợp các hợp chất di vòng ngày càng có

sự phát triển mạnh mẻ Các hợp chat dj vòng có nhiều ứng dụng trong rất nhiều lĩnh

vực như khoa hoc, kĩ thuật, y dược và đời sống Đặc biệt, việc tông hợp tạo nên các

hợp chất có được tính cao góp phần vào việc chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo,

nang cao sức khỏe của con người

Các hợp chất chứa dị vòng quinazoline và dẫn xuất đã được nghiên cứu và

xác nhận có nhiều được tính đặc biệt trong việc điều trị ung thư như ung thư phôi,

ung thư vú, ung thư tuyến giáp và các khối u khác [1-4] Ngoài ra, các hợp chất quinazolinone còn thẻ hiện các đặc tính sinh học đa dang như kháng khuẩn, kháng

nam [5-12], kháng viêm [13][14], chống sốt rét [15], đặc tinh kháng virus [16][17].

ức chế HIV [16], kháng lao [7][18], ức chế enzyme kinase [19-21], ức chế

thymidylate synthase [22](23], ức chế poly-(ADP-ribose) polymerase (PARP)

[24-26], chống động kinh, co giật, chỗng suy giảm trí nhớ [27] Một số hợp chất đã được đưa ra thị trường ở các dang thuốc chồng tăng huyết áp, thuốc chống béo phi, hay thuốc hạ huyết áp [28][29].

Các hydrazide N-thé có hoạt tính sinh học khá phong phú, bao gôm hoạt tinh

kháng khuân [30-41], kháng virus [42-52], ức chế tế bảo ung thư [49-52], giảm dau, chỗng viêm [53-65], chat làm giãn tĩnh mạch điều trị tăng huyết áp [66-71], hoạt

tính chéng co giật [72-77], chất chống oxy hóa [78-83], thuốc lợi tiêu [84], thuốc

chống sốt rét [85-87], chất ức chế yếu tô gây bệnh than [88], chất đối kháng nội tiết

16 [89], là chat chủ vận thụ thé [90], chất chống trypanosoma [91-94], tác nhân hạ đường huyết [95], tác nhân chống viêm khớp [95] hoạt tính kháng lao [30][97].

Chính vì ý nghĩa thực tiễn và tâm quan trọng trên và mong muốn tổng hợp được hợp chất mới có những đặc tính mới, góp phần ứng dụng trong lĩnh vực hóa học và y học nên tôi quyết định chon đẻ tài: “Tổng hợp một số hợp chất N’-

arylidene-2-((3-ethyl-4-0x0-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide”

ngoại, phô cộng hưởng từ hạt nhân và khối phổ phân giải cao.

3 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu: một số hợp chất hydrazide N-thé dạng

N’-arylidene-2-((3-ethyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide

Phạm vi nghiên cứu: Phương pháp tong hợp, cau trúc của các chất (xác định

qua phố hồng ngoại, phô cộng hưởng từ và khối phô phân giải cao) của các

chất tông hợp được.

4 Phương pháp nghiên cứu

Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan.

Tông hợp 2-((3-cthyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide

và chuyển hóa thành một số hợp chất đihydroquinazolin-2-vl)thio)acetohydrazide qua phan ứng với một số

X'-arylidene-2-((3-ethyl-4-oxo-3,4-aldehyde nhất định.

Tinh chế các hợp chất tông hợp được bằng phương pháp kết tinh lại, sắc kí.

Xác định cầu trúc của các hợp chất tông hợp được thông qua các phỏ hồng

ngoại (FT-IR), pho cộng hưởng từ hat nhân (NMR), phô khói lượng

— _ Nghiên cứu câu trúc và tinh chat của các chất tong hợp được:

® Khao sát tinh chất vật lí (trang thái, màu sắc, dung môi kết tỉnh, nhiệt

độ nóng chảy) của các hợp chất tổng hợp được.

Chương 1 TONG QUAN

1.1 Giới thiệu về 2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one và các dẫn xuất

1.1.1 Công thức cấu tạo của một số hợp chất quinazolinone

Quinazoline là một hợp chat dj vòng thơm có công thức CsHsN2, có cấu trúc bicyclic gồm hai vòng thơm sáu cạnh hợp nhất, một vòng benzene và một vòng pyrimidine Quinazolinone là dan xuất của quinazoline với một nhóm keton ở vị trí

số 2 hoặc số 4 Tuỳ thuộc vào vị trí của nhóm keton có thê được phân thành ba loại:

quinazolin-2(1H)-one và quinazolin-4(3H)-one và quinazolin-4(1/.3/)-dione

(Hình 1.1) [98-99] Trong các hợp chất kế trên, quinazolin-4(3//)-one là phô biến nhất, dưới dạng chất trung gian hay sản phâm tự nhiên trong các con đường sinh

tông hợp [100], có hoạt tinh sinh học và đã được ứng dụng rộng rãi trong y học như

làm chất oxi hóa [101], chéng loạn thần kinh [102], chỗng viêm, giảm dau, ức chế

1.1.2 Tong hợp hợp chat 2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one

Hop chat 2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one đã được tông hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau Trong đó, phương pháp phô biến nhất là dùng tác nhân nucleophile như amine thơm hoặc anthranilic acid tấn công vào chất nên như

carbon disulfide hay isothiocyanate.

Nam 2007, V Alagarsamy cùng cộng sự đã thực hiện tông hop

2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3/7)-one bang cách cho aniline tác dụng với carbon disulfide,

khi có mặt sodium hydroxide trong DMSO tạo ra sodium dithiocarbamate Sau đỏ

sản phẩm tiếp tục được methyl hóa bằng dimethyl sulfate, tạo thành methyl

dithiocarbamate Cuối cùng đun hoi lưu với methyl anthranilate trong ethanol dé

thu được sản phẩm trong So đồ 1.1 Hiệu suất của quá trình đạt khoảng 80% [104].

So đồ 1.2 Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one của Amita Verma

Năm 2011, A M Alafeefy đã dùng triethylamine làm chất xúc tác cho phản

ứng của anthranilic acid với phenylisothiocyanate dé tông hợp

2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one giúp cải thiện hiệu suất và rút ngắn thời gian phản ứng (Sơ đồ 1.3) Hiệu suất của phản ứng nay đạt trên 80% và thời gian phản ứng được

giảm từ 8 giờ xuống 4 giờ khi sử dụng EtsN là xúc tác [1].

là

So đồ 1.3 So dé tong hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one của A M.

Alafeefy

Năm 2022, Mario Komar và các cộng sự đã ứng dụng dung môi eutectic sâu

(Deep Eutectic Solvents - DES) cho quá trình tổng hợp các hợp chất

2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one DES đã được sử dụng như một môi trường xanh và

thân thiện trong phản ứng của anthranilic acid và isothicyanate Từ đó các hợp chat

2-mercaptoquinazolin-4(3/7)-one đã được tông hop trong thời gian ngắn, thao tác

đơn giản, không sử dụng chất xúc tác và không can tính chế sản phẩm (Sơ dé 1.4)

Ar/R? = Me; Et; Allyl; Ph; Bn; 4-MeCgH,; 4-FCzHạ; 4-ClCghy; 4-BrCgH,; 3-OMeC Hy; 3-CICgH,

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp các hợp chat 2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one ứng dụng

dung môi DES của Mario Komar

1.1.3 Tổng hợp dẫn xuất 2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one

Năm 2011, Abdel Gawad và các cộng sự đã tiên hành tông hợp một số dẫn xuất của 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3//-one (Sơ dé 1.5) Các chất được

tông hợp đã cho thay có nhiều hoạt tính sinh học có giá trị Trong đó, điền hình là

chống co giật ở các hợp chất có nhóm bromo, piperazine hay pyridazine [107].

Sơ dé 1.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của

2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one của Abdel Gawad

Vào năm 2015, Al-majidi cùng các cộng sự đã tông hợp một số hợp chất

quinazolin-4(3/7)-one (Sơ dé 1.6) [108] Các hợp chất mới mang các đị yong chứa oxygen và nitrogen đã được tổng hợp một cách đơn giản và ít tốn kém Kết quả nghiên cứu, một số hợp chat có hoạt tính vừa và cao đối với các vi khuẩn và nắm

Sơ dé 1.6 Tông hợp một số hợp chat quinazolin-4(3H)-one của Al-majidi

Năm 2015, Gollapalli NagaRaju và các cộng sự đã thực hiện các chuyên hóa

một số hợp chat dẫn xuất của 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3/7)-one từ

3-(4-chlorophenyl)-6-iodo-2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one (So dé 1.7) [109] Một số

hợp chất mới được tông hợp đã cho thay hoạt tinh đáng chú ý với vi khuẩn gram âm

E.Coli, vi khuẩn gram dương S.Aureus và B.Subtilis, các loại nam S.Cerevisiae và

C.Albicans

eee NafC(;HẠOH ̬ ⁄ _ NaiCzH,OH _ eo a (COOC;Hs), nae ae A.

So đồ 1.7 Chuyển hóa một số dẫn xuất của

2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one cua Gollapalli NagaRaju

Một loạt các dan xuất 3-ethyl-2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one đã được tang

hợp bởi Abdel Ghany El-Helby cùng các cộng sự Theo đó, anthranilic acid của các

dẫn xuất với các nhóm thế khác nhau ở vòng benzene phản ứng với ethyl isocyanate,

sau đó là potassium hydroxide tạo ra muỗi potassium của quinazoline Muối potassium nảy tiếp tục phản ứng với các chloroacetate ester (So dé 1.8) Các dẫn

xuất dạng ester mới của 3-ethy]-2-mercaptoquinazoline-4(3/7)-one đã được đánh giá

về hoạt tinh chống co giật [110].

R= CeHs; CoHgCHg; C;oHạ; Ces N `R? fe)

So đồ 1.8 Tổng hợp các dan xuất ester của Abdel Ghany El-Helby

Năm 2021, Abdallah và các cộng sự đã dé xuất quy trình tông hợp mercaptoquinazoline-4(3//)-one va các dẫn xuất mới dang amide và hydrazide.

3-ethyl-2-Theo đó, dẫn xuất anthranilic acid được đun hôi lưu cùng ethyl isothiocyanate trong

ethanol tuyệt đối với sự có mặt EtN, tiếp tục xử lí bằng potassium hydroxide tạo

mudi tương ứng Cuối cùng, đun hỏi lưu muối potassium của quinazolinone với các hợp chất trung gian acetamide hoặc benzohydrazide thích hợp đẻ tạo thành các sản phẩm mong muốn (Sơ dé 1.9) [111].

Kết quả thử nghiệm, hai hợp chat (1) và (2) cho thấy hoạt tính chéng ung thư như ung thư biểu mô tế bao gan, ung thư tuyến tiền liệt và ung thư tuyến vú Trong đó, (1) cho thấy hoạt tính mạnh nhất khi thực hiện thử nghiệm ức chế tăng trưởng nội mô mạch máu VEGFR-2 và thử nghiệm hoạt tính chong ung thư [111].

So dé 1.9 Tang hợp 3-ethyl-2-mercaptoquinazoline-4(3H)-one và các dan xuất

tới dang amide va hydrazide

Năm 2021, Srinivasa Redddy Bireddy và các cộng sự đã tiến hành tông hợp

2-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1/-pyrazol-1-yl)quinazolin-4(3//)-one băng quy

trình đơn giản, thân thiện môi trường đặc biệt việc sử dụng phosphoric acid lam

chất xúc tác cho hiệu suất cao (So đồ 1.10) [112].

So dé 1.10 Tong hop 2-(3-methyl-5-oxo-4, 5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)

quinazolin-4(3H)-one cua Srinivasa Redddy Bireddy

Năm 2013, V Sheorey va các cộng sự đã tiến hành chuyên hóa nhóm

methylthio của hợp chất 3-cthyl-2-(methylthio)quinazolin-4(3//)-one với hydrazine hydrate trong dung môi ethanol Sau đó tiễn hành ngưng tụ nhóm amino của 3- ethyl-2-hydrazino-3/7-quinazolin-4-one (8) thu được các dẫn xuất 3-ethyl-2- substituted amino-3H-quinazolin-4-one (9a-e) với hiệu suất trên 80% (Sơ dé 1.1 1) Các sản phẩm thu được đã được thử nghiệm cho thay khả năng giảm đau, chong viêm rất hiệu quả [113].

1.2 Giới thiệu về hydrazide va hydrazide N-thé

1.2.1 Công thức cầu tao hydrazide va hydrazide N-thé

Acyl hydrazide là một dan xuất của carboxylic acid, trong đó nhóm -OH đã

được thay thế bằng nhóm -NHNH: Công thức chung của acyl hydrazide là RCONHNH; Khi thay thé các nguyên tử hydro của nhóm —NH; trong phân tử

hydrazide bằng các gốc hydrocarbon được gọi là hydrazide N-thé (N-substituted

hydrazide) hay hydrazone

Hydrazide N-thé có thẻ tôn tại dưới dang đồng phân hỗ biến chuyền hóa lẫn

nhau Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các hydrazide N-thé mỗi proton cho hai

bộ tín hiệu Hai tin hiệu này tương ứng với hai đồng phân cầu dang syn và anti hình thành do sự quay tự đo của 2 nhóm R và C=N quanh liên kết amide -C(=O)-NH-

(Hình 1.2) [114-115]

i Ầ| 1 -N R -H

RON SS ORTON

R?

Hình 1.2 Hai đồng phân cầu dạng syn và anti của acyl hydrazide N-thé

1.2.2 Tông hợp hydrazide và hydrazide N-thé

Năm 2006, Kocyiitit-Kaymakcioglu Bediaa và các cộng sự đã tiền hành tông

hợp hydrazide va hydrazide N-thé bat đầu từ quá trình ester hóa dẫn xuất bezoyl

chloride với phenol trong sodium hydroxide Sau đó, dun hỏi lưu cùng hydrazine

hydrate trong methanol khan theo quy trình được dé xuất năm 2004 [116] Cuối cùng, cho các dẫn xuất hydrazide thu được phản ứng với các dẫn xuất của aldehyde

có mặt của ethanol thu được các hydrazide N-thé (So đồ 1.12) [117]

Ar= phenyl/thiopohenyl, furanyl, pyrolyl =

R= H; Br Cl: F; NO; ON-Á_ )-coo

So đồ 1.12 Tổng hợp hydrazide và hydrazide N-thé của Kocyigit-Kaymakctoylu

Bediaa

Năm 2012, Miranda và các cộng sự đã tiễn hành tông hợp các acylhydrazone qua hai bước Bước dau, đun hoi lưu ethyl-4-hydroxy-2H-1,2-

N-benzothiazine-3-carboxylate-1,2-dioxide với hydrazine hydrate trong ethanol trong

2 giờ dé tạo thành hydrazide với hiệu suất 68% Bước hai, ngưng tu hydrazide vừa

mới tông hợp với các aldehyde thơm có mặt xúc tác acid đã tạo thành các hydrazide N-thé với hiệu suất 48-63% (So dé I.13) Các hợp chất được tông hợp được đánh giá về khả năng chống viêm và hoạt tính chống thụ cảm [118].

Ar= phenyl, 2-pridiny!, 4-(«4opropylphenyl,

4-dimethylaminopheny! ArCHO, ethanol

2-thiazolyl, 2-pipneny!, 3,5-diterbutyl-4-nydroxypneny! HCI catalyst

r.t 3O - 50 min

lòm dung Ar

đao

Sơ dé 1.13 T ong hợp N-acylhydrazone của Miranda

Năm 2019, Lê Công Huân va các cộng sự đã tiến hành tông hợp các hợp

chất hydrazide từ phản ứng của ethyl ester cúa acid carboxylic với hydrazine

hydrate trong dung môi ethanol Các acetohydrazide được hòa tan trong ethanol với

xúc tác acetic acid đậm đặc tiếp tục cho phản ứng với các đẫn xuất benzaldehyde hoặc isatin (So dé 1.14) Các dẫn xuất (Z)-N'-arylidene-2-(4-oxoquinazolin-4(3/)-

yl)acetohydrazide được tong hợp có hoạt tính chống ung thư ruột, ung thư tuyến

NZ EtOH, = EtOH Any

"xài EtOH ose 0

Chương 2 THỰC NGHIỆM

2.1 Sơ đồ thực nghiệm

Các hợp chất yl)thio)acetohydrazide được tông hợp theo So đồ 2 1.

Sơ đồ 2.1 Tong hợp các hợp chất

c Cách tiến hành

Cho 13.7 g (0.1 mol) acid anthranilic và 8.7 g (0.1 mol) isothiocyanatoethane

vào bình cầu 500 ml Tiếp tục thêm vào bình cầu 200 ml ethanol va 3.0 ml triethylamine Dun hôi lưu hỗn hợp trên bếp từ có lắp hệ thống sinh han ở 250 °C trong thời gian 4 giờ Sau khi phản ứng kết thúc, thu được chất rắn màu trắng Tiến hành lọc lấy chat rin, kết tinh trong dung môi DMF-HO (3:1) thu được tinh thể (A)

¢ 6.9 g (50 mmol) potassium carbonate (K›CO:)

¢ 6.125 g (50 mmol) ethyl chloroacetate

e 250 ml N.N-dimcthylformamide (DMF)

¢ Dung môi két tinh ethanol ( EtOH)

c Cách tiến hành

Cho 10.3 g (50 mmol) (A) va 6.9 g (50 mmol) potassium carbonate (K›CO:)

vào bình cầu 500 ml Tiếp tục thêm vào bình cầu 250 ml N.V-dimethylformamide

(DMF) Tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp trên bếp từ có lắp hệ thống sinh han trong

khoảng 30 phút cho chất rắn tan hoàn toàn Sau đó nhỏ từ từ 6.125 g (50 mmol) ethyl chloroacetate vào bình cau trong 2 giờ Tiếp tục đun hồi lưu phản ứng trong 5

Cho 5.84 g (20 mmol) và 100 ml ethanol vào bình cau 250 ml Lắp hệ thông

sinh han va tiến hành dun trên bếp từ ở 250 °C trong 30 phút để hòa tan hoàn toàn

chất rắn Sau đó thêm từ từ nhiều lần vào bình phan ứng 1.5 g (30 mmol) hydrazine

hydrate (N2Hs.H20) trong 3 giờ Tiếp tục tiền hành đun hồi lưu hỗn hợp trên thêm 2

giờ Sau khi phản ứng kết thúc, cho nước cất vào bình phan ứng va dé qua đêm Lọc

và thu lấy chất rắn, kết tỉnh trong dung môi ethanol thu được sản phẩm (C).

d Kết quả

© Thu được 3.78 g (C) tinh thê trắng

«Hiệu suất: 68%

e Nhiệt độ nóng chảy: 171 °C

Bảng 2.1 Khối lượng các dẫn xuất aldehyde thơm

Các dẫn xuất của aldehyde thơm X-CsHsCHO Khôi lượng

Benzaldehyde 0.106 g4-bromobenzaldehyde 0.185 g

4-chlorobenzaldehyde 0.141 g 4-fluorobenzaldehyde 0.114 ¢g

4-methylbenzaldehyde 0.120 g

4-nitrobenzaldehyde 0.151 g

4-methoxybenzaldehyde 0.136 gbenzo[d][ 1,3 ]dioxole-5-carbaldehyde (piperonal) 0.150 g

¢ 30 ml ethanol (EtOH)

¢ Dung môi kết tinh dioxane

c Cách tiến hành

Cho 0.278 g (1 mmol) (C) và 30 ml ethanol (EtOH) vào bình cầu 100 ml Lắp hệ thông sinh han va đun hỗn hợp trên bếp từ ở 250 °C cho đến khi chất ran tan hoàn toàn Sau đó, thêm vào bình cầu 1 mmol dẫn xuất aldehyde thơm X-CsHs- CHO Tiếp tục tiền hành đun hỗn hợp phản ứng trong 2 giờ Sau khi phản ứng kết

thúc, để nguội hỗn hợp phản ứng và lọc lấy chat rắn đem kết tinh trong dung môi

dioxane thu được sản phẩm (D1-D8).

d Kết quả

Kết qua tông hợp và một số tính chất vật lí của các hợp chất (D1-D8) được

trình bày ở Bang 2.2

Bảng 2.2 Tinh chất vật li của các hợp chất (D1-D8)

Hợp |X Dung môi Trạng thái- Khối lượng | Nhiệt độ

chất kết tinh Màu sắc Hiệu suất | nóng chảy

Chât răn 0.256 g 214 °Cmàu trắng 70%

đioxane Chat ran 220 °C

mau tringdioxane Chat ran ị 210 °C

3,4-OCH20 | dioxane Chat ran 0.275 g 203 °C

mau vang 67%

2.3 Nghiên cứu tính chat và cấu trúc

~ Điểm nóng chảy được đo trong ống mao quản trên thiết bị nóng chảy

Gallenkamp tại Phòng tong hợp hữu cơ - Trường Đại học Sư phạm Thành

phó Hé Chi Minh.

— Xác định phô hông ngoại (IR) của tat cá các hợp chất đã tông hợp trên máy

FTIR-§400S SHIMADZU và trên máy Shimadzu FTIR Affinity - 1S dưới

dang viên nén KBr, được thực hiện tai Khoa Hóa học — Trường Đại học

Khoa học tự nhiên — Dai học Quốc gia.

— Xác định phd 'H-NMR (500 MHz) và phé “C-NMR (125 MHz) của các chất

trên máy Bruker Avance tại phòng NMR, Khoa Hóa học Trường Đại học

Khoa học tự nhiên — Đại học Quốc gia Hà Nội.

Xác định phô HR-MS của các chất được ghi trên máy Bruker microtof-Q

10187, thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia

Tp H6 Chi Minh.

Chương 3 KET QUA VÀ THẢO LUẬN

3.1 Tong hợp 3-ethyl-2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one (A)

3.1.1 Cơ chế phan ứng

Theo quy trình được mô tả trong tai liệu tham khảo [1], hợp chat (A) được

tông hợp bằng cách cho anthranilic acid tác dụng với ethyl isothiocyanate trong dung môi ethanol với xúc tác triethylamine Cơ chế phản ứng như Hình

Phổ FT-IR của hợp chat (A) có các hap thụ đặc trưng lần lượt ở 3231 em!

3234 em! (vx.n¡), 3028 em (vcar vòng thơm), 1642 em! (vc-o), 1527 cm! (vc-y),

1485 cm" (vc-c vòng thơm).

Kết quả pho FT-IR của hợp chat (A) phù hợp với kết quả ở tài liệu [120] [121] Từ đó có cơ sở kết luận phản ứng tổng hop đã xảy ra và hợp chất (A) chủ

yếu tồn tại ở dang thione.

3.1.2.2 Pho cộng hướng từ hat nhân ‘H-NMR

12.997 966 1.259 1,244 1.239

EL ella’ Es Bf

13 12 11 10 9 8 6 5 4 3 2 4 ppm

Hình 3.3 Phố Phổ 'H-NMR của hợp chất (A) Theo kết quả phổ 'H-NMR cho thấy hợp chất (A) có tong cộng 10 proton

phù hợp với công thức dy kiến của hợp chat (A) Các proton được tách thành các tín

hiệu có cường độ tương đối 1: 1: 1: 2: 2: 3.

Proton của nhóm NH được quy kết cho tín hiệu ở từ trường yếu với độ

chuyên dich ổ = 12.91 ppm.

Cac proton của vòng thơm tương ứng với các tín hiệu 7.96 ppm (1H, dd,J/=1.Š Hz, J2=8.0 Hz), 7.74 ppm (1H, fđ,7;= 1.5 Hz, J= 7.5 Hz, J;= 8.5 Hz), 7.39

ppm (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.33 ppm (1H, ¢, J;=8.0 Hz).

to to

Tin hiệu ở 4.46 ppm ở dang quarter được quy kết cho proton của nhóm

-CH:-của nhóm ethyl với J= 7.0 Hz Proton có tín hiệu dang triplet ở 1.24 ppm được quy

kết cho proton của nhóm methyl -CH: với hãng số ghép J= 7.0 Hz.

Theo tải liệu tham khảo [121], kết quả phô 'H-NMR của hợp chat (A) phủ hợp với công thức dự kiến sau khi tông hợp của (A).

Các tín hiệu carbon ở vòng thơm như sau: 139.5, 135.8, 127.7, 124.9, 116.0,

115.9 ppm.

Kết quả phô "C-NMR của hợp chat (A), phù hợp với tài liệu đã được công

bố [121], điều đó cho phép chúng tôi đưa ra kết luận phan ứng đã xay ra và đã tong hợp thành công hợp chất (A).

3.2.2.1 Phổ hong ngoại FT-IR

Quan sát phô FT-IR của hợp chất (B), thấy rằng tín hiệu đặc trưng của liên kết N-H với độ chuyền dịch 3231 cnr! đã biến mat so với phỏ FT-IR của hợp chất

(A) Tín hiệu dao động hóa trị của liên kết C=O của nhóm ester ở 1735 cm" Ở

1676 cm' lả tín hiệu đặc trưng cho đao động hóa trị của liên kết C=O của nhóm

với công thức dự kiến của hợp chất (B) với cường độ là 1: 1: 2: 6: 3: 3.

Ở vùng từ trường cao, hai peak triplet với độ dịch chuyên lần lượt là 6=1.22

ppm va ð=1.30 ppm với hang số J=7.0 Hz tương ứng với proton của 2 nhóm -CHs.

Ở độ dịch chuyển từ 4.18-409 ppm được quy kết cho 6 proton của 3 nhóm

methylene -CH:-

Các proton còn lại nằm ở vùng dich chuyên từ 7.41 đến 8.08 ppm tương ứng

với các proton của vòng thơm: 7.45 ppm (2H, m), 7.78 ppm (1H, ddd, J//=1.Š Hz,

Phé C-NMR của hợp chất (B) so với hợp chat (A), quan sát thay sự mat đi tín hiệu ở 175.2 ppm của nhóm -C=S đạng thione của hợp chất (A) Trên phô của

hợp chat (B) lại xuất hiện tín hiệu ở 155.9 ppm đặc trưng của nhóm C=N Do đó,

cho thay rằng phản ứng đã xãy ra nên tín hiệu nhóm thione mat di thay vao là tin

hiệu của nhóm C=N ở vùng từ trường mạnh hơn d 155.9.

Ở vùng từ trường thấp, tin hiệu đặc biệt dé thấy như C=O trong nhóm ester

(ngoài dị vòng quinazolinone) 168.8 ppm, nhóm carbonyl C=O (amide) ở 160.6

ppm Còn lại là các tín hiệu của carbon ở vòng thom ở 147.1, 135.2, 126.9, 126.5,

126.2, 119.2 ppm

Ở vùng từ trường cao, hai tín hiệu của các nhóm methyl -CH: có độ dich

chuyển hóa học ở 14.6 và 13.5 ppm Tín hiệu methylene CH2 của nhóm

-OCH:CH: xuất hiện ở 61.6 ppm, peak của 2 nhóm -CH: còn lại ở 39.9 và 34.4

3.3 Tổng hợp 2-((3-ethyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2- yl) thio)

acetohydrazide (C)

3.3.1 Cơ chế phản ứng

Hợp chất (C) được tông hợp từ ester (B) cho phản ứng với hydrazine hydrate theo cơ chế thế nucleophile ở nhóm carbonyl (Sx2(CO)) trong đó tác nhân nucleophile là hydrazine [121] Cơ chế phan ứng như Hình 3 11.

3.3.2.1 Pho hông ngoại FT-IR