Đề tài nghiên cứu khoa học cấp Cơ sở: Tổng hợp và thăm dò hoạt tính một số phức chất của platin (II) chứa dẫn xuất thế N(4)-Thiosemicacbazon

Phức platinI1 với phối tử thiosemicacbazon 6 2.1 Đặc điểm cau trúc thiosemicacbazon và phức Pt11 của chúng 7 2.2 Hoạt tinh sinh học của phối tử thiosemicacbazon va phức platin11 của nó I

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHAM TP HCM

BAO CÁO TONG KET

DE TAL KHOA HOC CAP CO SO

Mã số: CS 2014,19.44

Chủ nhiệm dé tải: TS DUONG BA VŨ

TP HCM, thang 10/2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOTRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM TP HCM

‘

BAO CAO TONG KET

ĐỀ TAI KHOA HOC CAP CƠ SỞ

TONG HOP VA THAM DO HOAT TINH MOT SO

PHỨC CHAT CUA PLATIN(H) CHỨA DAN XUAT THE

4'.'^-DANH SÁCH CÁC THÀNH VIÊN THAM GIA THỰC HIỆN DE TAI

VA CAC DON VỊ PHÓI HỢP CHÍNH

Các thành viên tham gia thực hiện dé tài

1 TS Dương Bá Vũ, Chủ nhiệm đẻ tải

2 CN Tran Bữu Đăng

Các đơn vị phôi hợp chính

1 Viện Hoa học Việt Nam

2 Viện Sinh học Việt Nam %

MỤC LỤC

DANH MỤC BANG |

DANH MỤC CÁC HINH ANH II

ĐANH MỤC CUM TỪ VIET TAT IV

THONG TIN KET QUÁ NGHIÊN CUU V

INFORMATION ON RESEARCH RESULTS VII

LÝ DO CHỌN DE TAI 1

CHƯƠNG l1: TONG QUAN 2

3

1 Phức cis-platin(H) và hoạt tính sinh học của chúng

1.1 Qua trình phat hiện giá trị sinh học của phức eis-platin(fI) tv

1.2 Phương pháp tông hợp phức cis và trans platin 3

1.3 Cơ chế hoạt động của phức cisplatin trong cơ thé 4

1.4 Sự phat triển phức cisplatin trong y học $

2 Phức platin(I1) với phối tử thiosemicacbazon 6

2.1 Đặc điểm cau trúc thiosemicacbazon và phức Pt(11) của chúng 7

2.2 Hoạt tinh sinh học của phối tử thiosemicacbazon va phức platin(11) của nó II

2.3 Một số phương pháp tông hợp dẫn xuất thé N(4)-thiosemicacbazon l4

CHƯƠNG I: NOI DUNG VA PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

1 Nội dung nghiên cứu 18

2 Phương pháp nghiên cứu 18

3 Hóa chat và dụng cy 18

3.1 Hoa chat 18

3.2 Dung cu 19

CHUONG III: THỰC NGHIEM VA THẢO LUẬN 20

1 Tong hop dẫn xuất thế N(4)-thiosemicacbazon 20

1.1 Tổng hợp 4-nitrobenzandchit-{N(4)-metyl, N(4)-phenyl thíosemicacbazon](HLI) 20

1.1.1 Tổng hợp cacboxy N-metyl, N-phenyl dithiocacbamat 20

1.1.2 Tổng hợp N-metyl, N-phenyl thiosemicachazit 21

1.1.3 Tổng hợp 4-nitrobenzandehit-(N(4)-metyl, N(4)-phenyl thiosemicacbazon] 21

1.2 Tông hợp Muoren-9-on-[N(4}44-methylpiperidy!) thosemicacbazon| CHL2)

vả 4`-hidroxi axctophenon-[N(4}-(4-metyipiperidy!) thiosemicnebazon| (HL3)

1.2.1 Tong hợp cacboxy N-(4-metylpiperidy!) dithioeacbamat

1.2.2 Tổng hop N-(4-metylpiperidy!) thiosemivacbazit

1.2.3 Tổng hợp fluoren-9-on-[N(4}-(4-methylpiperidyl) thiosemicuchazon]

1.2.4 Tổng hợp 4ˆ-hidroxi axetophenon-{ N(4)-(4-methylpiperidyl) thiosemicacbazon|

2 Tong hợp phức platin (11) chứa lần lượt HIL1, HL2, HL.3

2.1 Tổng hợp kali hexacloroplatinat(IV') K›:[PtCI,]

2.2 Tông hợp kali tetracloroplattnat\l1) K :{ PLCI,|

2.3 Tong hợp phức VỊ - [PtL.1):] - đị-(4-ntrobenzandehet-[N(41-meLvl,

N(4)-phenyl thiosemicacbazon])platn(l1)

2.4 Tong hợp phức V3 - [P1(L2);] - đị-(

Pluoren-9-on-[N(4)-(4-methylpipertdyl) thiosenucacbazont]) plating)

2.5 Tong hợp phức V3 - {P(L3)-j : di-{ 4ˆ-htdroxi

axctophenon-[N(4)-(4-methylpipertdyl) thiosemeachazon}) plaun(11)

3 Thu hoi Platin

3.1 Thu hỏi platin bing phương pháp hidrazinsunphat

3.2 Thu hỏi platin bằng cách phan huy « nhiệt độ cao

3.2.1 Thu hỏi platin từ nước rửa có chins platin da tạo phức chất

3.2.2 Thu hỏi platin từ các phức chất ran

3.3 3 Thu hỏi platin từ pray lọc có dinh các hợp chất của platin

4 Phân tích cấu trúc phối tử din xuất the N(4)-thiosemieacbazon

4.1 Sơ đỗ tông quát quy trình tông hợp phối tứ

4.2 Cơ chế chung của các giai đoạn tong hop phối tứ

4.6 3 Phối tư Hh? và HH ì 35

4.6.2.1 Đặc điểm 4-metylpiperidin tham gia phan ứng tao phối tứ 36

4.6.2.2 Đặc điểm 4 -hudroxs axctophenon tham gh ngưng tụ $9 4.6.2.3 Dic điểm Huoren-9-on tham gia ngưng tu 40

4,7 Phan tích phố “C-NMR, HSQC 43

4.7.1 Phối tư HI.| 4

4.7.2 Phối tư HL2 va HL3 4§

4.7.1 Đặc điểm 4-metylniperdm tham gia phan ứng tae phối tứ 45

4.7.3.3 Đặc điểm 4° -hidroxtaxctophenon tham gia ngưng tụ 46

4.723 Đặc điểm Nooren-9-on tham gia ngưng tu 46

5 Phần tích cấu trúc phức chất Platin(11) chứa din xuất thé N(4)-thiosemicacbazon 47

5.1 Tom tất quy trình tong hợp phức 4?

§.2 Xúc dink điệu kiện tong hợp phức chất 48

5.2.1 Chon dieu kiện nhiệt dé phan ứng 48

5.3.2 Chon điều kiện nóng: độ các chất tham giá phán ứng 49

§.2.3 Chụn điều kiện thời gian phan ứng 49

5.3.4 Chon điều kiện mối trường và tí lệ các chất tham gia phan ứng, 49

Š.3 Phan tích pho HRMS s0

5.4 Phan tích pho IR $Ị

5.5 Phan tích pho UV-vis 54

5,6 Phin tích pho 'H-NMR các phức VI, V2 va V3 s7

5,7 Tinh toán fy thuyết nắng lượng tổng cộng các phức 60

5.8 Hoạt tinh sinh hoe của các phức chat 63

CHUONG IV: KET LUẬN VA DE XUẤT 64

TALLIEU THAM KHAO

PHU LUC

DANH MỤC BANG

Bang |: Một so phức caplatin có tiềm nang y học 6

Bang 2) Chi số 1C., cua LE, L2, [PtCI(L3) [Ptah 3)-| và cisplatin l4

Bang 1: Hiệu suất phan ứng với ba phương pháp tng hợp khác nhau 15

Bang 4: Mot số đặc điểm cơ ban của phôi tư 28

Hang Š: Phản tích HRMS cua Wht H23 HE 3 29

Bang 6: Tin hiểu các dao động của nhom chức từ 3000 — 1600 cm! 30

Bang 7: Tin hiệu các dao động nhóm chức vụng dưới 1600 em Ì 3

Bang 8: Tín hiệu các dao động nhóm chức ving đưới 1600 env? (tiếp theo) 3

Bang 9; Các dat hap thụ cua HII HL2, HLS 32

Bang 1Ó: Tin hiệu proton cua hợp phan 4-metylpiperidin cua HL2 va HLS 37 Bang 11: Tin hiệu proton cus hợp phân Fluoren-9-on 40

Bang L2: Dé chuyến dịch cacbon của HỦ.1, HỊ.3 và HLS 4 Bang 13: Dac điểm cơ ban cua VỊ, V2, V3 48

Bang 14: Dicu kiện lựa chọn tông hợp phức 49

Bang 15: Giá trị m z của pic ion phần tự va công thức phan tứ của VỊ,V23.V3 $0

Bang 16: Tin hiệu dao đồng cúc nhóm chức cua phức từ 3000-1600 em ` $2

Bang 17: Tin hiệu dao động cúc nhom chức cua phức dưới 1600 cm ` 53

Bang 18: Tin hiệu dao đồng các nhóm chức của phức dướt 1600 em’! (tiếp theo) $4

Bang 19: Đặc điểm các nhom chuyên dich electron $4

Bang 2U: Cúc dat hap thu cua VỊ, V3, V3 55

Bang 21> Fin hiệu proton cua VI, V2, V3 59

Bảng 22: Cae thông số tinh toán lý thuyết trên từng câu trúc phức chất 61

Bang 23: Kết qua phan trim gay độc lẻ báo ung thư tại nông độ 100 jig/ml 63

ĐANH MỤC CÁC HÌNH ANHHình |: Quá trình phát triển E.Coli

Hình 2: Quy trình tong hop césplatin

Hình 3:Quy trình tông hợp /zansplatin

Hình 4:Quy trình phân biệt césplatin va #ónsplatin

Hình 5; Công thức cấu tạo chung của thiosemicacbazon

Hinh 6: Can bằng giữa hai dạng thion va thiol trong dung dich

Hình 7: Thiosemieaebazon với dung lượng phối trí I

Hình 8: Cách phối trí thông thường cua thiosermticacbazon

Hình 9: Cầu tạo phức Pt(11) với một số thiosemicacbazon

Hình 10: Thiosemicacbazon với dung lượng phối trí 3

Hình |1: Thiosemicacacbzon với dung lượng phỏi trí 4

Hình 12 : Dang dime của phức Plaun(lH) với thiosemicacabazon

Hinh |3: Tập hợp siêu phân tử điển hình của phức Pull)

Hình 14: Một số thiosemicacbazon chứa quinoline

Hình L5: Một số thiosemicacbazon chứa isoquinolin va piridin

Hình 16: Xu hướng bán tông hợp

Hình 17:Phỏ MS của HL2

Hình 18:Ph6 IR cha HL3

Hình 19; Pho UV-vis của HLI, HL2, HL3

Hình 20: Pho ‘H-NMR của HLI

Hình 21: Cần bing giữa hai cấu dạng của 4-metylpiperidin

Hình 22:Pho ‘H-NMR vùng trường cao của HL2

Hình 23:Phỏ H,H-COSY vùng trường cao của HL2

Hình 24-Phô 'H-NMR vùng trưởng thấp của HL3

Phố | ISQC vùng trường cao cua HL?

Phó |ISQC vùng trường thập của HL

HRMS cua VI

Pho IR cưa V2 số với HL2

So độ MO trong phức

Pho UV-vis cua VEL V3, V3

Phó UV-vis của Vi sơ với HELI

Pho 'H-NMR của VỊ so với HLIĐiều do phản trim gấy độc tế bảo trên các dong tế bảo ung thu

45

46 46

DANH MỤC CUM TỪ VIET TAT

'H-NMR Phương pháp phô cong hướng: tir proton

"C-NMR Phương pháp phô công hướng tu cacbon-13

COSY Phương pháp phé công hương tir har chiếu proton-proton

d doublet (mũi đôi)

DMF Dimetyl formamit

DMSO Pimety! sunfoxtt

HRMS Phương pháp phd khỏi phan piai cao

HSoc Phương pháp phô công hướng tir bai chiều proton-cacbon (1 ndi)

IR Phương pháp phé hap thu hỏng ngoại

m multiplet (mũi da)

{ quartet (mũi bon)

` singlet (mũi đơn)

\ triplet (mũi ba)

UV-vis Phương pháp pho hap thu electron

IV

BO GIAO DUC VÀ DAO LAO CONG HOA SA HỘI CHỦ NGHĨA VIET NAM

IRUONG ĐH SƯ PHAM TP HCM Doe lắp- Tự do- Hạnh phúc

Tp HOM ngàn 28 thang 9 nam 2075PHONG TIN KET QUA NGHIÊN CỨU

1 thong tin chung

- Tên đẻ ta: Tang hợp va thăm dé hoạt tính một số phức chất của Platin(HH)

chứa dẫn xuất thé N(4)-thiosemicacbazon

- Mã số: CS 2014 1944

- Chu nhiệm dé tài TS, Dương Ba Vũ

- Cơ quan chu tri Trường Đạt học Su phạm TP, HCM

- Thén gian thực hiện: thang 9/2014 đến thang 9/2015

3 Mục tiêu:

Tổng hop va thâm dé kha nang gay đốc t bao ung thư một số phức chất của

Platen( Hl) chứa dẫn xuất the N(4)-thiosemicacbazon

3 Tinh mới và sang tao:

- Ba phối tư mới (HILL, H2, HLS) và ba phức chat mới đã được tổng hợp (VI,

V2 V3).

- Ba phối tư được tông hợp dựa trên sự cát tiên quy trình so với quy trình truyền

thông

4 Kết qua nghiên cúu:

- Đã tông hợp 3 phỏi tư và 3 phức chất tương ứng

+ 4-nitrobenzandehit-[N(41-metyl, N(4)-pheny! thiosemicacbazon] (HL1)

+ fuoren-9‹on-[NCH-(4-metylpipertdyl) thịosenuecaelsazon| (HH2)

+ 4ˆ-htdroxi axectophenon-[N(4)-(4-metylpiperidy!) thiosemicachazon] (HL3)

( dis-(4-nitrobenzandehit-| N(4)-metyl, N(4)-pheayl thiosemicacbazon]|)platin(11) (V1)

+ bis-(Nuoren-9-on-[N(4)-(4-methylpipendy!) thhosemicachazon})jplatin( i) (V2)

thes-(4'-hidroxtaxetophenon-| N(4)-44-methylpipendy thiosemicacbazon))platin( Il V3)

V

- Ding DFT va ham CAM-I3LYP., bộ cơ sở LANL2DZ kết qua tink toán cho

thay hẳu như kiêu phối trí đổi xứng như dy kiến - “ans chiếm wu thé.

- Ba nhức V2 va V3 được tiện hanh thứ hoạt tinh trên 3 dong tế bao Kết qua khảosit cho thấy V3 hoạt động hơn V2 Tuy nhiên, cả hai phức đều có hoạt tính thấp với badong tế bảo ung thư: HeLa, MCF-7, NCH 11460

5 Sản phẩm:

- | ba) báo khoa học,

- 3 phổi tử (HI.I màu đó, HL2 mau vàng cam, HLS màu vàng nhạt và 3 phức chất

tương ưng (V1 mẫu niu, V2 mau vũng, V3 mau vàng dam)

6 Hiệu qua, phương thức chuyên giao kết quá nghiên cứu va kha nang ap đụng

Thâm dò khả năng gây độc cha phức trên nhiều loại té bảo ung thư khác Từ két

qua đỏ có thẻ thực hiện thư nghiem i vivo.

VỊ

INFORMATION ON RESEARCH RESULTS

1 General information:

- Iroyect tiúe Synthesis and assay biological activities of some Platinum(!f)

complexes containing N(4)-substituted thiosemicarbazones

- Code number CS 2014.19.44

- Coordinator Dương Ba Vu, Ph.D.

- Implementing institution: Họ Chi Minh City University of Pedagogy

- Duration; From September 2014 to September 2015

2 Objective:

- Synthesis and assay biological activities of some Plaunum(lH) complexes

containing N(4)-substituted thiosenucarbazones

3 Creativeness and innovativeness

- Three new ligands (HIL1, HL2 and HL3) and complexes (VI, V2 and V3) were synthesized.

- The preparation of these ligands was innovated in comparision with the

vonventional approaches.

4 Research results:

+ Three complexes of platinum (1!) containing N{4}-subsututed thiosemicarbazones, including:

+ 4-nitrobenzaldeliyde-[N(4)-methyl, N(4)-phenyl thiosermearbazone] (HE.

L thaoren-9-one-[Ni4)-(4-methylpiperidiny!) thiosemucatbazone] (HL2)

+ 4°-hydroxy acctophenone-{ N(4)-(4-methylpiperidiny]) thiosemicarbazone] (HL3)

+ dus44-nitrobenzaldechyde-[Ni4)-methyl,.N{4)-phenyl thiosemicarbazonc)) platinum(H) (V1)

t dvs4Mluvren-9-one-{N(4)-(4-methylpiperidinyl) thiosermearbazone}) platinum(Il) (V2)

this-{4"-hydieox yacetophennne-| N{4}-(4-methylpiperdinyl) thiosemicarbazone]) platinum(11) (V3)

- By using DFT/CAM-P3LYP/LANL2DZ, the computational results confirmed the

trans-complexes to be the predominant coordination.

- In cytotoxicity assay, two complexes V2, V3 showed weak activity (< 50%) against

HeLa, MCF-7, NCI 11460,

Vil

§ Products:

- A scientific article

-Three ligands (HLI-rcd, HL2-organe yellow, HL3-pale yellow) and three

coressponding complexes (V{-brown, V2-yellow, V3-dark yellow),

6 Effects, transfer alternatives of research results and applicability

Assay cytoxicity of complexes against other cancer cell line may be investigated.

According to these results, #1 vive experiments would be took place

Vill

LÝ DO CHỌN DE TÀI

Cúc hợp chất có hoạt tinh sinh học đã đã tro thánh lĩnh vực thu hút nhiều nghiên

cứu của các chuyên gia trên thé giới Trong đó việc nghiên cứu những phức chất của kim

loại chuyển tiếp đã giúp com ngưới biểu thêm về co chế hoạt động ức chế phat triển tế bảo

u trong cơ the người cũng như kha nang kháng độc của nó Khoảng 50 năm trở lại day,

phức chất c2s-platin va mội số phức vuông phẩng cua platin (1D) được chủ trong khai thắc

bur hoạt tính sinh học cao được ứng dụng ngày cảng rộng rãi trong việc dua ra các

phương pháp điều trị ung thứ, ức chế khối uu Vị vậy ma phức chất platin (11) với kha

nàng kháng tiềm an hứa hẹn sẻ mang đến cho hoá học, y học va sinh học mốt tương lãi

mới cho việc nghiên cứu chữa trị một sé loại bệnh: hiểm nghèo

Thiosemicacbazon va các dang thiosemicarbazon liên quan cé cau trúc tương tu

cũng có tiêm nâng hứa hen cho y học Những nam 50 cúa thé ki XX, báo cáo đầu tiên vẻ

kha nắng diét khuẩn lao va chữa bệnh phong của thiosemicacbazon đã được công bế Bên cạnh đón agười ta đã phát hiển một số phức chất chứa thiosemicacbazon với kim loại chuyên tiếp có kha nắng ức chế sự phát triển của một số loại tế bảo u va một số bệnh

khác, Hing tim công trình nghiên cứu vẻ chúng đã được đăng trên các tạp chi như

Poly-hedron, Inorganic Biochemistry, Journal of Inorganic Biochemistry, hay Molecules ,,

Với dé tài nghiền cửu phức chat platin (II) chứa các phối tử thiosemicacbazon,

chúng tôi hi vọng sẻ tông hợp được chúng và bude đầu thăm đò hoạt tinh sinh học trên

một số động tế bảo ung thu phd biến

CHUONG I: TONG QUAN

1 Phire cis-Platin(iL) và hoạt tinh sinh học cua chung

1.1 Qua trình phat hiện gia trị sinh học cua phức cis-Platin(11)

Barnett Rosenberg, nhà khoa học hoạt déng tại trường Đại học Michigan dã tiến

hành thí nghiệm xác định vai trò của đồng điện đến quả trình phân chia tế bao Dé kiểm

chứng điểu nảy, các tế bao Escherichia Coli (E-Coll) cay trong mỏi trường mon! clorua

rùi cho dong điện di qua điện cực trợ Platin cam sâu vào trong dung dich, Sau mot thời

gian, các tẻ bảo E.coli phát triển dang sợi dai, manh thay vi dang ông tru nguyen thuy

(a) Hinh dang nguyên thuy của E.coli;

(b) Hình dang E.coli khi bj ức chế bơi phức platin Nhiều thí nghiệm tương tự đã được tiền hành và cuối cùng di đến két luận răng

Sự thay đối hinh dang trên không phái do dong điện ma nguyên nhân chính là san phan thuy phản từ điện cực tro PÍaun Hàng loạt hơn 10 kim loại chuyên tiếp đã được đưa vào

nụluén cứu, nhưng trên thức tế mudi (NE) of PUCI,| có hoạt tinh cao nhật đổi với các vi

khuan gram am Rosenberg va cong sự cũng đã cho rang chỉ có dang cis cua phức

platin(IV) mới có khả nàng ức chế như trên; còa dang ứưøv thi hoàn toàn bắt hoạt Tử két qua đây triển vọng này nhiều nghiên cứu khả năng ức chế tẻ bảo u của phức cix-platin

được tiên hành, tiểu biểu là thí nghiệm khảo sát dong tế bao u Sarcoma 180 trên chuột

bạch của cí-[PtCH(NH:);| va ces-[PICLONH,))| Sau 6 thang thư nghiệm những chú

chuột van khỏe mạnh, không có bat kỷ dâu hiểu nào cua bệnh ung thu, Kẻ từ đó, cíxplattn

lÁ 2

được đưa vào dùng thir lâm sàn và tre thành một trong những loại thuốc chồng ung thư

hữu hiểu nhát hiện may {23

1,2 Phương pháp tổng hợp phức c¿y và #zas -platin (H)

Phức cisplatin lấn dau tiền được tổng hợp bởi Michel Peyrone vào năm 1845 vacấu trúc của nó tro thành vấn dé gây nhiều tranh cai Khoảng SƠ năm sau, lý thuyết về hóa

học phức chất của Alfred Wemer ra đời đã góp phan giải quyết cấu trúc phan của

cispla-tin và phân biệt hai đồng phân cis va trans với nhau Werner đã được trao giải Nobel Hóa

học cho công trình nảy vào nim 1913.

Theo [4.7.22] bạn dau, phức cisplatin được tổng hợp có độ tình khiết thấp, Do đỏ.

quy trình tông hop cisplatin được chú trọng nghiên edu cai tiền dé tăng hiệu suất vả ham

lượng Ngày nay các quy trính tong hợp csplaun déu dựa vào thành tựu của Dhara

-được công bỏ trén các tạp chí khoa học vào năm | 970,

Hình 2; Quy trình tông hợp ciyplatin

Quy trình nay đã vận dụng hiệu ứng mans do Chemyaev để nghị vào năm 1926.

Hiệu ứng mans được dùng dé giải thích các quan sát thực nghiệm rằng tốc độ thay thé các

phố: tử vào phức vuông phang hay bat điện phụ thuộc vảo nhóm thé đối diện với phối tử

đó (vị trí frany có ảnh hudng nhiều hơn so với vị trí cis), Nhiều nghiên cứu đã rút ra quy

luật gần đúng về anh hưởng fans giảm dẫn cua một sé phối tử phổ biển như sau:

CO,CN Cally + PR, HH City SCONE) 3> CÀH.:NO E,SCN © Br ct

Py.NH(,OH HO

Cũng dựa vào hiệu ứng trans, Reiset đã dé nghì quy trình tong hợp 6zesplatin vào

năm 1844 như sau:

Hình 3:Quy trình tông hợp fransplatin

Nam 1894, Kurnakow da phan biệt hat dong phan cis va trans này bằng cách lần lượt cho

tửng dòng phản phan ứng với thioure, Trong khi fransplatin tạo thanh kết tua miu trắng

trans-[PUNH Th) JC], không tan trong nước thi cisplatin tạo thánh dung dich mau vắng dim K :|ICTh),|

e “pe „NH› toutes (Thì Th wih è

Hình 4:Quy trình phân biệt cisplatin và azsplatin

1.3 Cơ chế hoạt động của phức cisplatin trong cơ thể

Cisplatin không bị biển đôi khi vào tế bảo u bằng con đường khuếch tản qua mảng

tế bảo Một so nghiên cửu gan đây cho rang cisplatin được vận chuyên qua mang tế bao u

4

nhé một loại potete vận chuyền Nơng độ cbsua trong not bảo kha thấp (4-20 mM) tạo

điều kiện cho suốt phốt tự clore ong phức ezsplatin bs thay thé dé đẳng bằng một phan tứ

nước, hink thanh ton đương hoạt đồng Chỉnh dang monoaqua nay liên kết với DNA

trong nhan tế bao Nĩ phán ứng với các bazơ DNA (thường là Guanin) tạo thành sản

phim cong đơn chức với DNA, Bên cạnh do, khi thuy phần phối tử cloro thứ hai rồi tạo liên kết với bazư DNA tạo ra sản phẩm cộng đĩng vịng nhị chức (chủ yêu la Guanin -

Guanin và Adenn - Giuanin) Những protein liên ket nay cĩ chức nang sip xép các ton

thương DNA cần sưa chữa và tin hiệu té bảo chet dé bar đầu cơng doan khỏi phục.

Phúc Plat với cấu hình tans thì hồn tồn khơng cĩ hoại tính sinh học cao như

cáu hình os Rosenberg va cơng sự cùng nhiều nghiên cứu sau nảy đã chỉ ra cing những

đặc điểm Khuyến cho cxpatin ku cĩ hoạt tinh cao hon #¿xplatun:

- Teansplatin by thuy phan nhanh gap 4 lan cryplatin

- Transplatin phán ứng với amoniac nhanh gap 30 lin césplatin

- Sau 4 gid’ a trong tẻ bảo máu, àsplatin phan ứng với gan 70% glutathion, edn

cisplatin chi phan ứng với khoảng 35% glutathion

Vor kha nang nhạy với mơi trường khi đưa vào cơ thẻ như thẻ, sraasplatin tro nén kém

hiệu qua trong việc ức che tế bảo u.

luy nhiên liệu pháp casplaun cũng eda nhiều han chế như sự kháng thuốc của một

xơ dịng tế bảo u, hay mơi trường nội bảo giau chất chứa nhĩm thiol, Theo thuyết Axit

-baze cứng mem của Pearson thí axit mềm PHI) để ding tạo phức bên với tâm bazơ

mềm như thel Do đĩ, trong mơi trường chứa nhiều ghutathion hay metallothionein,

cis-platin gần như bj bat hoạt [32].

1.4 Sự phát triên phức cisplatin trong y học

én cạnh giá trị xinh hoe day hửa hen, cisplatin cịn cĩ nhiều tác dụng phụ như gay

đĩc cho hệ than kinh, than, ủ tại, nơn mứa Vị vậy xu hướng nghiên cứu ngảy nay là cải

tiên cryplatin cĩ hoạt tinh cao, giám độc hại với cơ thẻ Nhiều nghiên cứu đã chị ra mơi

liên quan giữa cau trúc va kha năng ức ché tế bao ung thư Dé cĩ tiém nắng xinh học như

trén, phức platin can dap ứng ít nhất các tiêu chuẩn sau đây:

- Phức chat chửa 3 nhém amin ở vị trí cis cịn vị trí trans thi hồn tồn bat hoạt.

‘A

- Phức chất phái có hai nhóm dé xuất ớ vị trí cis Nhóm xuất đồng vai trò quan

trọng đối với giá trị sinh học và độc tỉnh cua thuốc.

+ Phức chất trung hòa điện

- Phức chat với phối tử amin chửa nhóm thé ankyl nhỏ có hoạt tinh sinh học cao hon Mỗi phối tử amin cần it nhất 1 proton lính động.

Bang 1: Một số phức cisplatin có tiêm nang y học

7 — Đặcđiểm

Nhóm xiclobutandicacboxylic bên hơn nhóm cloro

trong cisplatin nên cacboplatin phan ứng châm với cơ

thể Do đỏ giảm độc tinh va hoạt tính sinh học tăng

lên,

Ue chế tế bảo ung thu trực trang.

‘Han chế phan img với nhóm thiol có trong protein của

dich nội bảo, nhạy cảm với nhiều dong tế bảo u hơncisplatin.

Cấu trúc độc đảo; độ tan cao, hoạt tính mạnh, ít độc

Gây độc cho hệ thân kinh khi đưa vào chữa trị.

Điều trị ung thư tuyển tiên liệt,

2 Phức platin(1l) với phối tử thiosemicacbazon

Đi cùng sự phát triển của phức cisplatin, nhiều nghiên cửu những nằm $0 của thẻ

ki XX đã phát hiện một tiem nang day hira hen cho nên y học hiện đại của

throsemicacha-zon và cả phức chất của nó với kim loại chuyền tiếp, đặc biệt là platin(H)

6

2.1 Đặc điểm cau trúc thiosemicaebazon và phúc Pt) của chúng

Lheo | |, thiosemmeavbazon là dan xuất của thionre, được tạo thành khí ngưng tự

thuoxetiicacbazadt hay dan xuất the N(4) của thiosemicacbazit với andehit hoặc xeton thích

hợp Phiosemicachazon có công thức cầu tao (13 và khi ø N4) xuất hiện nhóm thẻ thi no lạt có cầu tạo IDE Theo TUPAC tên của đẳn xuất thé N3) thiosemicacbazon được thành lap bing cách thêm “thiosemicacbazonTM vào sau tên cua andchit hay xcton tham gia

ngưng te và cách đánh so khung thiosemicachazon cùng tuần theo hệ thông đánh số quy

ude cho hep chất này,

"Su 2

L

ih (H)

Hình 5: Công thức câu tạo chung của thiosemicacbazon

Trong do Ry, Ry, Ry, Ry có thé là H, ankyl, aryl, hay hệ thông vòng , ,

Sự có mat cua C=N làm cho thiosemicacbazon ton tại hai dang đồng phân hình học

E và Z Vẻ đó bén nhiệt động, đồng phan Í- chiếm ưu thé hơn trong hon hợp Cau trúc

khung € N-NH-CS-N luôn động phẳng với nguyện tự S nằm vị trí trans so với nhóm

az-ometn Ngoài ra, nhóm NEL-C=S trong phan tr thiosemieagbazon có thé bị tautome hóa.

Nghĩa là, trong dung địch, thiosemicachzon ton tại cân bing giữa hai dang thion (HH) va

thiol (EV) thính 6), Qua tinh thiol hóa xay ra là do hiểu ứng cộng hương trải dài trên

khung sướn thiosemicacbazon làm cho electron bat định xứ được giải téa mạnh trên toan

bộ hệ liên hep

Hình 6: Cân bằng giữa hai dang thion và thiol trong dung dịch

Trong trường hợp thiosemicucbazon cua nhân thom, sự bát dink xử của dam may

electron được trat rộng hơn Trong dung dịch thông thường dang thiol phản ly proton de

lao ra amon RS - Anion nay mới kì tác nhân chỉnh di phỏi trí với wn kim loại

Khi tham gia phỏi trí với ton Kam loại trang tâm, đặc tính lật the cua phức kim loại

của thiosemicacbazon phụ thuộc vào điện tích phỏi tir và dung lượng phỏi trí của phỏi tư

đó Da số các phan ứng tổng hợp phức kiêu nay déu được tiên bảnh ở pl trung bình Với

dung lượng phỏi trí là 1 thiosemicacbazon có the phối tri với nhóm jen kim loại ở dang

thon trung hòa điện thông qua nguyên tứ S hay N của azometin trong trường hợp kho

khăn vẻ mat lập the Theo [16,19] do án ngữ không gian lớn của nhóm ankyl trong phan

tự thiosemtecacbazon nén phức chat tạo thành có cầu hình wens, sự phot trí xây ra trên N

của nhóm azometin.

He 2 s“\ Tf T

we Z\ A

Hình 7: Thiosemicacbazon với dung lượng phoi trí I

Tuy nhiên, sự tạo phức vòng vắng thông qua nguyên tự N của nhóm azometin và S

của thion/thiol (dung lượng phối trí 2) thường xảy ra khi phối tứ này tạo thành anion bang

b)

cách ai phòng proton cưa nhom NT nhớ qua trình thot hóa Quả trình nay tiêu ton

Hình 8: Cách phôi trí thông thường cua thiosemicacbazon

rong công trình nghiện cứu của mình, tác gi] 16) đã đưa rà cầu tạo của 2 phức

PI(H) vất ferandehit 4-phenyl thưosenncacbazon va 2-axetyl piridin 4-phenyl

thiosenu-cachazon ohu sau

Nếu hợp phản thiosemicachazon có thêm di tổ hay thành phẩn có kha nẵng tạo

phỏi tri thi dung lượng phos trí của phối tứ này tăng lên Trong nghiên cửu của minh [26],

nhom nghiên cứu tại trường đại học Haward, Mỹ đã dé nghị cấu trúc một số phức P(11)

như su:

Ụ

=n" ‘s =n’ “s

i `

Hình 10: Thiosemicacbazon với dung lượng phối trí 3

Ngoái ra có thé ting dung lượng phối trí của thiosemicacbazon bằng cách ngưng tự hat phan tử thiosemicacbazit với một hợp chất dicacbonyl Thiosemicacbzon có dung lượng phỏi trí 4 được tông hợp theo quy trình hình I

Hình II: Thiosemicacachzon với đụng lượng phối trị 4

Ngoài ra, trong các nghiên cứu [19.20.30], các phức plaun(H) có kha nang tự polyme hoa

nhờ tương tác hidro nội phan tư, liên két z-x, Pt-Pt hay Pt-x tạo thành tập hợp: chat siêu

phan ur

Hình 12 : Dang dime của phức Platin(H) với thiosemicacabazon

t0

Hình 13: Tập hợp siêu phân tư điện hình cua phức P1(H) [32]

Nhìn chúng, cho dé có dung lượng phoi trí khác nhau hay thành phan nhóm thẻ

khác nhau trong phan từ, nhưng sự phỏi trí thường xay ra thông ba nguyên tự S cua nhóm

thion thiol xà N của azometin để tạo vòng nam cạnh ben vững.

Theo [30], s6 oxi hóa cua kim loại trang tắm vũng có anh hướng đến lập thê phức

chat do sé oxi hoa xác dink tinh cứng- mềm của chúng, Do dé, anh hướng nảy đóng vai

tr quan trong dén dé bên cus phức kim loạt với thiosemicacbazon Những ton kim loại

có spin thấp (d* hay d'”) như Pd), PUI), Hel) hình thánh phức bên với loại phối từnay do sự bình thành liên kết ø mạnh (PES là xự tương túc axit mềm — bazơ mềm) cũngnhư liên kết da-dat bứi các cấp electron cho từ kim loại đến phối tứ Vị vậy, đây cũng la lý

do ma phức chat PID) với thiosemicacbazon được lựa chon đẻ nghiền cứu.

2.2 Hoạt tinh sinh học cua phối tứ thiosemicacbazon và phức platin(I1) của nó

Hoạt tính sink học cua thịosenicacbazon nyoar việc phụ thuốc vào kha ning liên

hợp cua hệ con phụ thuộc vào giả trị của andehit hay xeton ban đầu, sự có mặt của nhóm

thẻ o vi tri N4), Andehit hay xeton cảng có tiém nang sinh học, nhóm thể cảng công kênh

0 N4) cang lam ting kha năng hoạt động cua chung Đây cũng lả mot trong những lý do

các andehit hay xeton cùng như nhóm thé ớ N(4) được sự dụng dé tông hợp phối tử đều

có many it nhất một nhân thơm.[^20]

Quinolin, X-hidroxyquinolinem, strytyiquinolin và các dẫn xuất của chúng đã được

nghiền cứu đẻ ức chế HIV-1, tác nhân chủng nắm khá mạnh [18] Các dan xuất của

quinolin được ngưng tu với thiosemicacbazit với mong muốn ting khá nẵng ức che đồng

tệ bảo HCT 116 (ung thư đường ruột) của thiosemicachazon,

Hình 14: Một số thiosemicacbazon chứa quinoline

Nhôm nghiên cứu tại Thái Lan [21], năm 2010 đã công hồ một loạt dẫn xuất

ben-voy! thiosemicacbazon cua (xoguinolin vá piridin có kha nẵng chồng sốt rét và một sd dong tế bảo ung thư như HuCCA-1, HepG2, A549 và MOLT-3

vao N(4) hoạt động nhất với chi số ICạ, = 0,004 pợ/ml, nhạy gap hang ngắn lần so với 3,

cao hon nhiều số với 1 vả 2 ở hình 15 Nhóm nghiên cứu đã kết luận rằng hiệu ứng không

gian của nhóm phenyl ki nước dong góp quan trọng trong việc thay đối hoạt tinh cua loại

hyp chất hữu cơ này,

Bên cạnh đó, nhiều nghiền cứu tận dụng những chat tách chiết từ thiền nhiên đẻ

đưa vào thánh phần thiosemicacbazon nhằm tối ưu hóa hoạt tinh sinh học cũng như đápứng yêu câu hỏa học xanh Xu hướng bán tong hợp cũng dan thu hút nhiều quan tắm

Nim 2012, nhóm nghiên cứu tại Bí [9] đã kết hợp citral có trong tinh dau của loàiCymbopogoncitratusis với thiosemicacbazil Trong so Š chất được khảo sát, so với 4 hợp

12

chat còn ha kháng có nhóm the hay nhóm the oho ứ NG#) thí chỉ có citral

4-phenyl-3-thìosenscacbazem có hoạt tinh dang kẻ nhất (ÍC.„ 1.96 #M), Day là bang chứng cho thay

sự anh hieng quan trong coat nhóm the N(4) đói với kha nắng hoạt động của bazon Con nhóm nghiên cửu tại Braxin [27] đã tông hợp nhiều thiosemicachazon vớinhóm the NOs) many avait kauUrenoie — một diteepen thiên nhiên có kha năng chong ang

thiosemicac-thư, chong HIV, giam cang thăng

tai

Hình 16: Xu hướng bán tông hợp

(a) citral 4-phenyl-3-thiosemicachazon;

(b) 2-nitrophenyl- N(4)-[ent-kauren-16f!-metyl-19-0ic] thiosemicachazon

Nhìn chung các chat vừa trình bay là mét số ít trong đây các thiosemicacbazon

chưa được nghiên cứu tính chát khí chúng di vao phối trí Hoạt tính sinh học của loạt chất

hữu co nay tầng bát ngờ khi tham gia phối trí với ion trưng tim Da sé các nghiên cửu tiênhành khao xát nhieu phire của Cuil), Feil), Com), NHI), Pd(1), déu cho kết quá kha

quan ở qui mỏ phong thi nghiệm Thue te, có it những nghiên cứu khai thác tiem năng cua

phức PHIL) với thiosemieacbazon, Phức platn(11) cua 2-axctylpyridin thiosemicacbazon

có kha nang làm chet các vi khuân pram dương cũng như kha nang chong nam khi lên

men Ngoại ra, phire nay còn tác động lên te đỏ trao đổi nhiềm sắc thé chị em, động học

phát triển tế bào lympho va vá ca dòng bạch cau P388, đặc biệt là kha năng chong ung thir

va Lam biến đổi cau trúc gen [20] So với các phức kim loại chuyén tiếp khác (với Pd, ICs

> 4-8 eM), phức piatt(TE) với benzandehit 4-plienvltliuosertntcacbazon hoạt động hiệu qua

nhất trong việc ức chẻ tê hảo ung thư phôi, ung thư máu, ung thư đường ruột với ÍC‹›

~ 0,01 uM [32] Theo [13], việc khảo sat hoạt tính cua 2-axetylpyridin thiosemicacbazon

(LI) 2-axetylpyridin-4-xiclohexyl thiosemivacbazon (L2)và phức platin(lI) được tiên

hanh va ket qua được ghi lạt trong bang sau.

lì

Bang 2: Chỉ số IC, của LI, L.2, [PtCH(L.2){, [PA(1.3);| va cisplatin

với một so dòng tế bảo u (IM)

làm ting hoạt tính sinh học của nó Hau như phức kiêu [P4(1.2):| kháng u tốt nhất, hiệu

qua hon nhiều so với kiêu [PtCI(1.2)] và tốt hon cả phỏi tử tự do pap hang nghìn lần.

Các phức PHI với S-nitrofuryl thiosemicachazon, — nitrofurfurylidene) thioscmicacbazon] platin(II) và § phức PIR với 345-

bis|4-etyl-1-95-nitrofuryljacrolein thioxemicacbazon đều chỏ khá năng chồng vi sinh vật trypanosomia hay trừng sốt rét châu Phi hữu hiệu hơn phối tư tự do trong khi các loại thuốc hiện có trên

thị trường điển hình nhí mfurtimox lại không thể chữa cách loại bệnh nảy Nguyên nhận

chính làm cho nifurtimox không được dùng là cơ chế khứ nhóm nitro thánh góc anionkém bén chứa những tiệu phân oxi độc tỉnh cao Con các phức platin của nitro thiosemi-

cacbazon tra: qua bai qua trình: khư sinh hog thiosemicacbazon và tương tác tao phức với

DNA sản phẩm cuối cùng là các gốc tự do hoạt động mạnh ức ché hoàn toán sự phát triển

các loại kí sinh trong mau người { 17}

Ngoát ứng dụng rộng rải trong lình vực y học, phức chat cua thiosemicacabazon

cũng được sử dụng trong phản tích định lượng phát triển điện hóa trong nghiên cứu thờigian (On tai của positron, ức chế sự ân mon nhôm trong dung dich axit clohidric ,[20]

2.3 Một số phương pháp tông hợp dẫn xuất thế N(4)-thiosemicacbazon

Một trong những cách phd biến dé tổng hop thiosemteacbazon lá tiến hành ngưng

tụ andehit hay xeton mong muốn với thiosemicacbazit sin có trên thị trường:

= ‘ wy Oe “nu

l4

Hiện nay, xu hướng mới dang sư dụng phương pháp lò vi sông dé tiến hành phan

Ứng ngưng tu này trong thon gian rất ngắn với hiệu suất rất cao 70-90% Trong nghiên cứu

[1 | hàng foot thiasemicachazon được tảng hợp bằng ba cách

(a) Điệu kien dune mót tự do, xúc tác CH COOEL, S00

(b) Điều kiến dung môi etanol, xúc tác CH COOML, vi sóng, 100W

(c) Điều kiện truyện thông: dun hồi lưu dụng dich

Hiệu suất và thời yuan tiến hành phan ứng với ba phương pháp khác nhau a, b c

được tom tắt qua bang 3 Nhìn chung, quá trình ngưng tụ giữa thiosenucacbzit với andehit hay xeton dưới sự bộ trợ của vi song đại hiệu suất cao (trên 80%) trong thời gian rất ngắn

(khoang 3 phat) [rong khi đó, phat mat hang giờ (rên 3 gid) thi qua trinh ngưng tụ xâybằng cách dun hội lưu có mat xúc tác axit hay bazơ - Hiệu suất cua phương pháp có điệnnay chi dat trung bình 80-70% và không ôn định,

Bang 3: Hiệu suất phan ứng với ba phương pháp tông hợp khúc nhau

= ˆ | | Thờigian | Hiệu suất

Thời gian (phút) za! St Chất| (phú | (%)

Tuy nhiên dé tạo được dẫn xuất thé N(4)-thiosemicacbazon, cần phái tong họp din

xuất the N(4)-thiosemicacbazit Dưới day là một sO xu hưởng thường được sư dụng đẻ

tong hợp N(4)-thiosemicacbazit trong phòng thí nghiệm

Theo [20.30], nhóm nghién cứu đi từ hỗn hợp amin, CS: va natn eloroaxetat trong

NaOH /ohiét độ phòng rồi khứ hóa sản phẩm bang hidrtzin hidrat ở 80°C Tuy nhiên.phương pháp nay gặp nhiều hạn chế do CS; rất để bay hơi, lá phan tứ phân cực kẻm nên

nd kém trong nước vả ca trong dung dich NaOH (dung moi phần cực mạnh) khien túc độ

phản ứng chậm va cho hiệu suất phan ứng thấp khi thực hiện trong thời gian đất Một

trong những cai tiến là tiến hành phan ứng công nucleophin trong NH; đặc, Thuận lợi cua

phương pháp nảy lá CS: tan tốt trong dung môi amoniac, chất rin tách ra trong quá trình

phan img nên để kiếm soát, cho hiệu suất cao hon Tuy nhiên, sản phẩm rin này kém bên

khí dé lâu trong không khí, nên sau khi tách nó ra khói dung dich phan ứng cản nhanh

chóng chuyên sang phân đoạn tông hợp tiếp theo

8

Ry I NeOH/25°C H1 NạH,

ìm +CS; + CICH:COON ˆ jeyNHVỤC ee BS: Pony AA yeti

Kí 2 HCU-NzC1 R

Khi dùng amin bậc 1, đặc biệt la amin thơm bắc |, giai đoạn đầu sẻ nhanh chong

xây ra sự đóng vòng tao một loai đị vòng năm cạnh có lndro của metylen link động (san

pham chính) nên khỏ thánh công dé tạo dẫn xuất thé N(4)-thiosemicacbazit như mong

muôn,

i X

NaOH.25

ArNH;†+ CS; + CICHzCOONa — xế ea) Kd

Dé tông hyp được dạng R-NH-C(=§)-NHNH: cach pho biến [20] là:

16

công trình mehidn cứu trước đầy, nhóm thể & và trí N4) được lựa chọn là những amin bậc

2: 4-mervipiperidin và N-metylanilin Các dan xuất thẻ này được tiến hành tông hợp ở hai

phan đoạn doe lấp, không đừng cách the amin |301 như trính bảy ở trên Mục dich củaviệc Lam nay giúp hạn chế sin phẩm tạp, không phai trai qua công đoạn sắc ki tách chất,

do do lắm Ging liệu xuất san phẩm.

7

CHƯƠNG I: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1 Nội dung nghiên cứu

Trong phạm vi đẻ tải này, chúng tôi tập trung nghiên cứu:

- Khảo sat quy trinh và điều kiện thich hợp tông hop dẫn xuất the N4) cacbazon

thưosenit Tổng hep ba phức PHIL) chứa phối tứ dẫn xuất thé N(4) thosenucaelsaZon

- Xúc định thành phan va cấu trúc cửa từng phối tứ va phức chat tong hợp bang IR.

UV-vis ‘H-NMR, COSY, 'ÌC-NMR, HSQC, HRMS

- Ding Hoa tink toán dé xuất cầu trúc vá một số thông 56 lien kết của các phân tứ

phức.

- Thăm đỏ kha nâng gay độc cua phức chất đối với mot số động tẻ bảo ung thu

2 Phương pháp nghiên cửu

Khảo sát phd IR, UV-Vis các phối tư va phức chất trên máy ETIR-§400S SHE

MADZU và PERKIN-ELMER LAMBDA 25 UV-VIS SPECTRUM phòng phan tích I,

Khoa hóa học trường Đại học Sư phạm TP Hà Chi Minh

Cae phé cộng hướng từ cua chất được kháo sát ('H-NME, |'C-NMR COSY,

HSQC) trên may Brucker 500 MIIz (trong DMSO) tại phong NMR, viên Hoa học, viện

Han lim Khoa học va Công nghệ Việt Nam, Ha Nội Pho khỏi lượng HRMS cua chúng

được ghi trên máy FT-ICR-MS, Varian 910 tại phòng NMR, viên Hóa học, viện Hàn lâm

Khoa học va Công nghệ Việt Nam, Ha Nội.

Việc tính toán lý thuyết nẵng lượng tông cộng cua từng phức với những kiêu phỏi

trí có the xảy ra bằng phương pháp Phiém hàm mat độ DFT (Density Funtional Theory)

vả ham CAM-P3L.YP, bộ cơ sở LANL2DZ Kết qua tinh toán được xuất bằng phản mem

GaussView S0

Khả năng gây độc của các phức chat đổi với các dòng tế bảo ung thư HeLa,

MCE-7 NCL H460 được tiến hành tại phòng thí nghiệm Sinh học phần từ - BO món Di truyền

trưởng Dat học Khoa học Tự nhiên TP Hỗ Chi Minh

Is

3 Hóa chất và dụng cụ

3.1 Hóa chât

Cacbondisunfia (d — 1,26 g/ml), dung địch amoniae 25%, axit axetic bang etanol

99% (Trung Quốc) N-metylaniline (d = 0,989 g/ml), nai cloroaxctat (Fluka),

Muoren-9-on, 4-metyipiperiding (ud = 0.838 g/ml), 4-nitrobenzandehit, 4°-hidroxi axetophenMuoren-9-on, hidrazin hydrat 50-60% (d = 1,02 g/ml) (Merck), platin kim loại, HNO, 63%, HCI 36%,

H:SO, 98%, NjHy.H,SO, (rắn), dioxan, DMF, axeton, dietyl ete, KCI rin, vaselin (Trung

3.2 Dung cy

- Coc thủy tinh 250 ml, 100 ml, 50 mi; ống dong 30 mi 25 ml; pipet 1ml;

- Binh cau chịu nhiệt 50 mi, 100ml 250 ml SO0m!;

- Hệ thống sinh han; mày khuấy từ, cá từ; đữa thủy tính, ông nghiệm;

- Bếp lò xo lưới amiang, ông mao quan, dén còn:

- Phểu lọc ahd, hệ thong lọc chin không, giấy lọc.

CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM VA THẢO LUẬN

I Tổng hợp dẫn xuất thé N(4)-thiosemieacbazon

So với tát liệu [20,30], thay vị ding dung địch NaOH trong giai đoạn tong hop cacboxy

dithiocachamat, chúng tôi sử dung dung dich NH, 25% nhằm tăng hiệu suất phan ứng và

để dang kiểm soát phan ứng, O day, chúng tôi định hướng sử dung amin bắc 2 làm nhom

thé ở vị trí N(4), diễn hình là 4-metylpiperidin Day là hướng di it có công trình nghiền

cứu liên hảnh.

1.1 Tổng hợp 4-nitrohenzandehit-[N(4)-metvl, N(4)-phenyl thiosemicacbazon|

(HL1)

1.1.1 Tổng hợp Cachoxy N-metyl, N-pheny! địthiocaebamat

Cho từ từ 21,6 ml (0.2 mol) N-metylanilin vào hỗn hợp 13ml CS, (0,2 mol) và 24

ml NH, 25% được khuấy déu trên may khudy từ ơ 0-10°C Sau 30 phút, khi chat rin mau

vàng tach ra khói dung dich, hồn hợp được tiếp tục khuấy liền tục ở 0-10"C trong 90 phút

nữa dé phán ứng xay ra hoan toàn Lọc nhanh, hòa tan chat rin thu được trong 400 ml

nước cat khuảy manh cho đến khi tạo thành dung dich dong nhất mau vắng rom Sau đó,nhỏ tử tử 50 ml dung dịch chứa 23,2 g CÍCH;COONh đến hết, Dung dich màu vắng romnhanh chóng nhạt mau vả tiếp tục được khuấy déu trong 5-6 giờ Dé yên dung dịch qua

đêm, chiết bo phan amin du băng dictylete Cuối cúng, axit hỏa dung dich mau vàng nhạtbing 10 ml HCL 36% Lọc kết tủa mau trắng, dich lọc tiếp tục được axit hóa tử tử cho đến

khi không còn xuất hiện kết tua trăng thi đứng, San phim được kết tính lại trong etanol.

36,5668 g cacboxy N-metyl, N-phenyl dithiocacbamat thu được có dang hình kim trong

suối liệu suất phản img 75.86%,

1.1.2 Tong hop N-metyl, N‹phenyl thiosemicachasit

Khuay deu 34,1 ¢ cacboxy N-metyl N-phenyl ddhiocacbamate trong 10 ml nước

cất và 28 ml NAL H:O đến khí dụng dich đóng nhất Dung địch được dun cách thuy ở

80°C Sau 30 phút chất răn mau tang tách ra dung dich từ không mau chuyển sang mau

tim Tiếp tục dun cách thay thêm 30 phút nữa Lọc lấy chất rắn, kết tinh lại trong ctanol,thu được 10.2484 y N-metyl N‹phenyl thiosemicachazit mẫu trắng, Hiệu suất phan ứng

1.1.3 Tong hop 4-nitrobenzandehit-{N(4)-metyl, N(4)-phenyl thiosemicacbazon|

Dun hỏi lưu hỗn hợp gom 181 mg N-metyl, N-phenyl thiosemicacbazit trong 10 ml etanol va Š giọt axit axetic bằng (hẳn hop 1) Nho tit từ hén hợp chứa IS] mg 4- nitrobenzandchit trong 30 ml ctanol nóng vào han hợp | Sau 60 phút, kết tia mau do bat

đều xuất hign Dun hỏi lưu hồn hợp trong 30 phút nữa, Không dun quả lâu dé tránh xự phá

huy cau trúc phốt tự, Dé nguội, lọc và két tình sin phẩm trong dioxan - nước tí lệ 1-1

1.2 Tông hợp ftuoren-9-on-[N(4)-(4-methylpiperidyl) thiosemicacbazon| (HL.2) và

4`-hidroxi axctophenon-[N(4)-(4-metylpiperidy!) thiosemicacbazon| (HL3)

1.2.1 Tông hợp cacboxy-N-(4-metylpiperidy!) dithiocacbamat

Cho từ từ 23,6 ml (0,2 mol) 4-metylpipendin vào hồn hợp 12ml CS; (0.2 mol) va

24 mi NH, 25% được khuấy đều trên máy khuảy từ ở 0-10°C, Sau 30 phút, khí chất rắn

MÀ

mau vắng tách ra khói dung dịch hon hợp được tiếp tục khuáy hén tục e 0<LUfC trong 9đphút nữa dé phản ứng xay ra hoàn toàn Lọc nhanh, hoa tan chất nin thủ được trong: 300

ml nước cát, khuấy mạnh cho đến khi tạo thành dung địch đông nhất màu vắng rom Sau

đó, nhỏ tir từ $0 ml dung dịch chứa 23,2 g CICH;COONa đến hết, Dung dich miu vàng

rơm nhanh chóng nhạt mau va trếp tục được khuấy đều trong 5-6 yd Dé yên dung dich qua đêm, lọc bó phần chat rin dạng bông trắng không tan Cuối cùng, axit hóa dung dich

màu vàng nhạt bảng 10 ml HCI 36%, Lọc kết tủa mau tring, dich loc tiếp tực được axit

hóa từ tứ cho đến khi không côn xuất hiện kết tia trắng thì dừng San phẩm được két tình

lai trong ctanol — nước tt lệ 1:1 36,6988 g cacboxy N-(4-metylpiperidy) dithiocacbamat

thu được có dang hình kim, mau tring Hiệu suất phán ứng 78.50%

Cachoxy N-(4-metylpiperidy?) địthiocacbamat

1.2.2 Tong hợp N-(4-metylpiperidy!) thiosemicacbazit

Khuay đều 22,1 g cacboxy N-(4-metylpperidyl) dithiocacbamat trong 10 ml nướccat và 25 ml NjHy.H,O đến khí dung dich đồng nhat Dung địch được dun cách thuy ở

80°C trong 60 phút, dung dich từ không màu chuyển sang mau tim Dé nguồi dung dịch

sau phan img, chat rin mau trang tách ra Loc Jay chat rắn, két tinh lại trong nước cát, thu

được 8.5672 g N-(4-metylpiperidyl) thiosemicachazt miu trang, Hiệu xuất phan ứng

1.2.3 Tong hợp Muoren-9-on-[N(4)-(4-meths Ipiperidy!) thiosemicacbazon|

Dun hor lưu hon hợp wom 173 me N-(4-metylpiperdyl) thiosemicacbazit trong 10

ml ctinol và Š giot axit axebe bảng (hon hep 3) Nho tứ từ hon hợp chứa 1.80 g

Fluoren-9-on trong 30 ml etanol nóng vào hon hop (2) Sau 2 giở thi ngừng dun hoi lưu để ngudi

tử tir nhiệt độ phòng, Tứ dung dich, chat rin mau com tách ra, lọc va kết tinh sin phẩm

trong DMF - nước tr lệ 21 Rita sản phẩm 2 lần bàng 200ml nước cat nóng dé lam toi

DEM còn dự Hiệu suất phan ứng 35.44% (1.2156 g tình thé hình kim)

1.2.4 Tong hợp 4°-hidroxi axctophenon-|N(4)-¢4-methylpiperidy!) thiosemicacbazon]

Dun hỏi lưu hôn hep góm 173 mẹ N-(4-metylpiperidy!) thiosemicachazit trong 10

ml ettnol va 5 giọt axit axetic bang (hon hợp 3) Nho từ từ hỗn hợp chứa 136 mg 4°.hidroxt axetophenon trong 30 ml etanol nóng vào hon hợp (3) Sau 2 giờ thi ngừng dun

hội lưu, de nguồi từ tử ở nhướt đó phòng, Tứ dung dịch, chất rắn mau trắng tách ra, lọc va

kết tinh Sin phẩm trong dioxan Hiệu suất phán ứng 42,32%6 (12314 g).

cH,

L32

2 Tông hợp phức platin(H) chứa lần lượt HELI, HI.3, HI.3

2.1 Tông hợp kali hexacloroplatinat(IV) K;|PtC1,|

Phương trình phan ung:

3Pt +} PSH) + 4HNO, - 3H -ỊPCL| + 3NO + SILO

H:[PICIL | + 2KCI K [MCh] + *HCI

Cho 20 ml HNO, đặc vào 10g platin đã cát vụn, dun nhẹ han hợp sao cho chi có bọt

khí nhỏ lần tan Tiếp tục thêm HCI đặc vào hôn hap đến b lệ mol HNO, HƠI — | - 4,5

dé tăng quá trình hoa tan platin Dung dich chuyên sang máu do da cam Tiếp tục dun nhọ

hẳn hop phan ứng dén kht platin đã hòa tan được một lượng dang kế, Gan phần dung dichsang coc khác Lượng platin con lại tiếp tục được hoa tan như trên

Dun nhẹ hồn hop thu được trên bếp cách thay đến thé tích nho và thêm vào dung

địch từng lượng HCI dé đuôi HNO, dư Lap tar nhiều lần cho đến khi không con khi NOthoát ra Cô dung dich đến thé tích nhỏ rồi cho thém nước edt dé đuối HCL Lap lại nhiều

lin cho đến khi không con HCE thoát ra (thứ bảng giấy quỳ) Lọc lay dung dich such cô

đến thé tích nho khoang 25 ml trên bếp cách thuy, Dé ngudi dung dich va thêm vào đómột lượng du KCI bảo hóa mới pha (ty lệ thẻ tích H›[PLCI,}: KCI lá 1) 2.5) dong thờikhuấy nhẹ Từ dung dịch tách ra những tinh thé vàng da cam K2[PtCh, Dé vén hon hop

phản ứng ở nhiệt độ phòng mot đêm Lọc thu tinh thẻ, rưa sản phẩm bảng dưng dịch KCI

loãng nước cắt etanol, axeton, lâm khó Hiệu suất phan ứng H = 80%

2.2 Tổng hợp kali tetracloroplatinat(11) k;[PtCt,|

Phương tinh phan ứng:

2K:[P\(ClL | + N:H/H:SO; 2K[PICH} * SHC) + H;SO; + N;

Can 10 g K›|PtCl,| cho vào bình tam giặc, thêm vào khoảng 250 ml nước cat Can

1,33 g N:H¿H:SO,, nghiền thật nhọ, hòa tan bang 20ml nước cất nông, Cho tir tir từng

giọt dung dich N;H¿ H;SO; đó vào dung dich và khuây mạnh trên máy khuay từ ở nhiệt

độ 70 + 80°C cho đến khi win hết lượng dung dịch NoHyH-SO,, Dung dich chuyên từ mau vắng da cam sang mau do tia dang thời xuất hiện vet kết tua màu đen Dun hop hợp đến si khoảng 5 : 10 phút Dé ngudi dung dich, néu tir dung dich con còn tách ra

K:|PtCl,} ở day binh hode dang vắng thi cho tiếp lương dung dich N‹H.H-SỐ, vao hỗn

hợp phan ứng va khuấy dev Tiếp tục dun thêm một thời gian cho phan ứng xay ra hoàn

toàn, Dé nguội dung dich, Lọc lấy dung dịch sạch, Có dung dich đến thẻ tích nhỏ (1⁄3 thểtích ban đấu) lại lọc K;{PICI„} còn dư Tiếp tục cô dung dịch đến khoảng 40ml, dé nguôi

dung địch, Từ dung dich tách ra những tink thẻ lãng trụ do thẩm Dé dung dịch qua môi

24

đem lúc và rưa san phán Bán nude cắt, etanol xà axeton Phin nước lọc được cô và làmtương tự như trên Két tink lại sản phẩm trong nước, Hiệu xuất phản ứng: ÑÍ %

2.3 Táng hợp phức VỊ |P1(-1);| : di-(4-nitrobenzandehit-| metyl,

N(4)-phenyl thiosemicachazon}) platin( Hl)

150 mg phối tự LE được hoa tan trong 20 mi dung dich bon hợp etanol - nước ti

lẻ >1 bằng cách dun hỏi lưu Sau 10 phat, để dung địch mau đó thu được về 40°C trên hep khuấy tứ, 100m K;PICH; đồng thời được hòa tan cắn thận trong 10 ml nước cất 3 lan

ơ nhiệt đồ phòng, Nho từ tự thật chậm dung dich K PIC], vào dung dịch phỏi tứ (1 giọt 3

phat), khuấy đều liên tục trong 3 giờ, Lọc kết tua màu nâu do tách ra từ dung dich, rửa

xạch nhiều Lin bang nước cát, dietyl ete cho đến khi dich lọc hoàn toán trong suốt Dé khỏ

san phẩm tự nhiên o nhiệt độ phòng.

2.4 Tông hợp phức V2 - |P((L2);|{ : di-( Muoren-9-on-|N(4)-(4-methylpiperidyl)

thiosemicachazon}) platdin(H)

160) mg phoi tư HL2 được hỏa tan tứ từ trong SO mi ctanol ở nhiệt độ phòng đến

khi dung địch mau cam đồng nhất hoản toàn 100 mẹ K›:PICH, đồng thai được khudy

mạnh trong 20 ml etanol:nước (H lệ 1:2) ở nhiệt độ phòng Nhỏ từ tử that chậm dung địch

K:PICl; vào dung địch phổi tứ (1 giọt § phút, khuấy déu liên lục trong 4 giờ Lọc kết tua

mau vàng tách ra tử dung dịch, rửa xạch nhiều lần bằng nước cat, dietyl ete cho đến khi

địch lọc hoàn toàn trong suét Dé khó sản phẩm tự nhiên ơ nhiệt độ phòng

2.5 Tông hợp phức V3 - |Pt(1.3);| : di-( 4`-hidroxi

axctophenon-[N(4)-(4-methylpiperidyl) thiosemicacbazon|) platin(H)

140 my phot tử HL3 được hỏa tan trong 20 ml dung dich hon hyp etanol - nước t

lệ 1:1 bang cách đun hỏi lưu Sau 10 phút, dé dung dich trong suốt thu được vẻ 40°C trên

bép khuấy tir, 100mg K:PtC1; đồng thời được hóa tan can thận trong 10 mi nước cắt 3 Lin

ở nhiệt độ phòng Nho từ từ thật chậm dung dich K,PtCl, vào dung dich phối tứ (1 giọt 3

phút), khuấy déu liên tục trong 3 gid Lọc kết tua mau vắng xanh tách ra từ dung dịch rưa

sạch nhiều lần bằng nước cắt, dietyl ete cho đến khí dich lọc hoàn toàn trong suốt Dé khô

- Thu hỏi platin

3.1 Thu hoi platin bằng phương pháp hidrazinsunphat:

san phẩm tự nhiên ở nhiệt độ phòng.

Nếu dung dich có chứa platin chưa tạo phức chất với các phos tự hữu cơ thi tên hànhthu hỏi platin bang phương phap hidrazinsunphat trong moi trường kiểm manh,

Cách tiên hành: Có nước rửa trên bếp cách thuỷ đến thé tích nhỏ, thêm vào từng:

lượng KOH dén môi trường pH = II : 13 Cho tử từ N›H,H;§O; vào dé phan ứng xảy rà

ém dịu Tử dung dịch xuất hiện chất rin mau den mịn va bot khi bay ra, Dun hẳn hợp

phan ứng thêm # gid dé phản ứng xảy ra hoán toàn, Lọc nóng, rửa san phẩm bảng nước

cat, ctanol axcton va lắm khô.

3.2 Thu hồi platin bằng cách phân huy ở nhiệt độ cao

3.2.1 Thu hoi platin tử nước rửa có chứa platin đã tạo phức chất

Nếu dung dich nước rửa có chứa platin đã tạo phức chat với các phối tử hitu cơ thịkhông tiên hãnh thu Pt theo phương pháp trên được do phan ứng xay ra không hoàn toán

Vi vậy ta phải tiên hành như sau: